专利名称：肚痛制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗停寒气滞，腹中冷痛，胸胁胀闷，呕逆吐酸的制剂组方及其制备工艺。
背景技术：
停寒气滞，腹中冷痛，胸胁胀闷，呕逆吐酸是临床常见的症状。目前，治疗此类疾病的中西药很多，中药多用肚痛丸。但实践中，肚痛丸的不足之处在于制备工艺陈旧，剂型为水蜜丸，使用不便，给老、幼和吞咽困难的病人带来不少麻烦。本发明采用高效提取技术，对肚痛丸制剂进行了改造，改造过程克服了中药制剂在剂型改造过程中面临的困难，如吸湿，不稳定，工艺繁琐等缺陷，经过筛选和工艺摸索，在中药配方不变的情况下，制备出了一种具有快速治疗作用的中药新制剂。
本方中药物以温理药和理气药为主，辅以化湿药，改变制备工艺后的制剂较之先前工艺更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药制剂及其制备工艺。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成豆蔻(去壳)25～1000份 干姜50～2000份 砂仁25～1000份荜茇10～400份厚朴(姜制)25～1000份 罂粟壳10～400份肉桂25～1000份 枳实(麸炒)50～2000份 木香50～2000份乌药25～1000份优选豆蔻(去壳)50份 干姜100份砂仁50份荜茇20份厚朴(姜制)50份 罂粟壳20份肉桂50份枳实(麸炒)100份 木香100份乌药50份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(1)取罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)其余药材，采取超临界萃取法(SPE-CO2)进行提取，粉碎成粗粉(过40目筛)，置超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，用β-CD包合，备用。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
方法b(1)取除罂粟壳外的药材，采取水蒸气蒸馏法进行提取，至挥发油不再增加为止，用β-CD包合，备用；(2)取罂粟壳，粉碎成细粉，入药。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶1～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它们的混合物，或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。
其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。
其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
(一)对实验性大鼠胃溃疡作用的研究1、方法1.1动物分组及模型的制备水浸一束缚法大鼠胃溃疡模型的制备取SD大鼠50只，雌雄各半，体重180～220g，适应性饲养一周，称重后按体重大小编号，随机分为5组正常对照组、损伤模型组、胃乐组、工艺①浸膏组、工艺②浸膏组，每组10只。正常组常规饲养，余四组分别灌服蒸馏水1ml/100g，胃乐药液(0.324g/kg)，工艺①浸膏组(9mg/kg)，工艺②浸膏组(27mg/kg)，每日一次，共7天。于给药第6天严格禁食24小时，可自由饮水，活动不受限制，实验前1小时禁水，正常对照组，禁食24小时后断头取血，开腹取胃。其余4组大鼠在末次给药30分钟后，乙醚浅麻下束于应激板上，待清醒后置于应激池中，应激4小时后取出，断头取血，开腹取胃。
胃溃疡模型取各组胃标本由腺胃部向胃内注入生理盐水6ml，并将其浸入1％甲醛溶液中固定，10分钟后沿胃大弯剪开胃，记录UI，分别计算溃疡抑制率及溃疡愈合百分率。然后置于10％中性甲醛溶液中固定24小时，于胃粘膜损伤明显处取0.5cm×1.0cm组织块，石蜡包埋，石蜡切片机行4um切片，HE染色，观察粘膜组织学改变。
水浸-束缚法胃溃疡大鼠UI判定按Guth标准记分；醋酸烧灼型胃溃疡大鼠UI用溃疡的最长径和最短径的均值表示。溃疡抑制百分率(模型组UI-用药组UI)/模型组UI×100％。溃疡愈合百分率(模型组溃疡直径均值总合-治疗组溃疡直径均值总合)/模型组溃疡直径均值总合×100％。
1.2统计学分析所有数据均用x±s表示，采用单因素方差分析，t检验，q检验，相关分析，数据采用SPSS10.0软件系统进行处理，P＜0.05为有显著性差异，P＜0.01为有极显著性差异。
2、结果2.1对大鼠胃溃疡组织形态的影响，结果见表1。
表1对大鼠胃溃疡模型UI的影响(x±s)
注与模型组比较**P＜0.01，与胃乐组比较#P＜0.01
2.2对实验性大鼠胃溃疡血清SOD活力和MDA含量的影响，见表2。
表2对实验性大鼠胃溃疡血清SOD活力和MDA含量的影响
与正常对照组比较**P＜0.01，*P＜0.05，与损伤模型组比较##P＜0.01，#P＜0.05。
胃溃疡大鼠模型组SOD活力较正常对照组明显降低(P＜0.01)，工艺①浸膏组较工艺②浸膏组、胃乐组SOD活力较模型组显著升高(P＜0.01或P＜0.05)，工艺①浸膏组较工艺②浸膏组、胃乐组有所升高，但无显著性差异(P＞0.05)。模型组的MDA含量较正常对照组明显升高(P＜0.01)，浸膏组、胃乐组MDA含量较模型组明显下降，有显著性差异(P＜0.01或P＜0.05)，三组之间差异不显著(P＞0.05)。
(二)毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗停寒气滞，腹中冷痛，胸胁胀闷，呕逆吐酸的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其温中散寒，理气止痛等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全。因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方豆蔻(去壳)250g干姜500g砂仁250g
荜茇100g厚朴(姜制)250g 罂粟壳100g肉桂250g枳实(麸炒)500g 木香500g乌药250gPEG400 50g制成 1000丸制备方法(1)取罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)其余药材，采取超临界萃取法(SPE-CO2)进行提取，粉碎成粗粉(过40目筛)，置超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，用β-CD包合，备用；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG400，放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方豆蔻(去壳)250g 干姜500g 砂仁250g荜茇100g 厚朴(姜制)250g 罂粟壳100g肉桂250g 枳实(麸炒)500g 木香500g乌药250g PEG400 50g制成 1000粒制备方法(1)取罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)其余药材，采取超临界萃取法(SPE-CO2)进行提取，粉碎成粗粉(过40目筛)，置超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，用β-CD包合，备用；(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，滴入冷却剂(液体石蜡)中，即得。
实施例3
本发明颗粒剂的制备方法处方豆蔻(去壳)1000g干姜2000g 砂仁1000g荜茇400g 厚朴(姜制)1000g 罂粟壳400g肉桂1000g 枳实(麸炒)2000g 木香2000g乌药1000g制成 1000g制备方法取除罂粟壳外的药材，采取水蒸气蒸馏法进行提取，至挥发油不再增加为止，用β-CD包合，备用；取罂粟壳，粉碎成细粉，与上述药粉及加入阿斯巴坦5.0g、糊精450.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方豆蔻(去壳)250g干姜500g 砂仁250g荜茇100g 厚朴(姜制)250g 罂粟壳100g肉桂250g 枳实(麸炒)500g 木香500g乌药250g制成 1000片制备方法取除罂粟壳外的药材，采取水蒸气蒸馏法进行提取，至挥发油不再增加为止，用β-CD包合，备用；取罂粟壳，粉碎成细粉，与上述药粉及加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇65.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成豆蔻(去壳)25～1000份 干姜50～2000份砂仁25～1000份荜茇10～400份 厚朴(姜制)25～1000份 罂粟壳10～400份肉桂25～1000份枳实(麸炒)50～2000份 木香50～2000份乌药25～1000份
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成豆蔻(去壳)50份干姜100份 砂仁50份荜茇20份 厚朴(姜制)50份罂粟壳20份肉桂50份 枳实(麸炒)100份 木香100份乌药50份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)其余药材，采取超临界萃取法(SPE-CO2)进行提取，粉碎成粗粉(过40目筛)，置超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，用β-CD包合，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取除罂粟壳外的药材，采取水蒸气蒸馏法进行提取，至挥发油不再增加为止，用β-CD包合，备用；(2)取罂粟壳，粉碎成细粉，入药。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1-9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(1)取罂粟壳，置于容器中，加入甲醇∶水(1∶1)的水溶液适量，超声提取一定时间，放至室温，加甲醇∶水(1∶1)溶液至刻度，摇匀，过滤，取滤液，回收即得；(2)其余药材，采取超临界萃取法(SPE-CO2)进行提取，粉碎成粗粉(过40目筛)，置超临界CO2萃取釜中，调节压力25MPa，温度50℃，流量30kg·h-1，提取时间2h，收集萃取物，用β-CD包合，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(1)取除罂粟壳外的药材，采取水蒸气蒸馏法进行提取，至挥发油不再增加为止，用β-CD包合，备用；(2)取罂粟壳，粉碎成细粉，入药。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇.400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗停寒气滞，腹中冷痛，胸胁胀闷，呕逆吐酸的制剂组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成豆蔻(去壳)25～1000份、干姜50～2000份、砂仁25～1000份、荜茇10～400份、厚朴(姜制)25～1000份、罂粟壳10～400份、肉桂25～1000份、枳实(麸炒)50～2000份、木香50～2000份、乌药25～1000份；优选豆蔻(去壳)50份、干姜100份、砂仁50份、荜茇20份、厚朴(姜制)50份、罂粟壳20份、肉桂50份、枳实(麸炒)100份、木香100份、乌药50份。该制剂的原料为国家标准肚痛丸处方上的药材。本发明通过制备工艺①和②将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。
文档编号A61K9/48GK1742978SQ200510105350
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司