1－芳基－4－取代的异喹啉的制作方法

专利名称：1－芳基－4－取代的异喹啉的制作方法
技术领域：
一般而言，本发明为关在具有有用的药理特性的1-芳基-4-取代的异喹啉。本发明进一步为关在利用此等化合物以治疗各种发炎及免疫系统疾病以及作为定位C5a受体的探针。
背景技术：
C5a，为74个氨基酸的胜肽，产生在利用补体C5转化酶裂解补体蛋白C5的补体级联反应中。C5a同时兼具过敏毒性(例如，紧缩支气管性与血管痉挛性)及趋化性效应。因此，具有造成血管及细胞方面的发炎性反应的活性。由在其为血浆蛋白，因此，通常几乎随时处在激励刺激的位置，而为引发所述的造成初始发炎性刺激的扩增及放大的复杂系列事件方面的重要介导物。CR5胜肽的过敏毒性及趋化性效应被认为经由其与C5a受体(CD88抗原)，一种52kD的膜结合G-蛋白偶合受体(GPCR)，的相互作用所调节。C5a为多形核白血球的强效化学吸引剂，携带嗜中性细胞、嗜碱细胞、嗜曙红细胞及单细胞至发炎及/或细胞受伤部位。C5a已知为多种发炎性细胞最具效力的趋化剂的其中一种。C5a也为多种抗细菌功能(例如吞噬作用)「先行准备」或预备嗜中性细胞。此外，C5a可刺激发炎性调节物(例如，组织胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素、及白三烯素)的释放，及刺激溶酶体酵素及其它胞毒成分自粒性细胞的释放。至在其它作用，C5a亦可促进被活化的氧自由基的制造及平滑肌的收缩。
相当多的实验证据暗示，在许多自体免疫疾病及发炎及相关病症中，C5a的含量增加。阻断C5a与其受体或其它试剂结合的拮抗剂，包括调节与C5a-受体交互作用相关的讯号传导的反向激动剂，可抑制病原性病症，包括化学趋化性、与促成所述的等发炎及自体免疫病症相关的过敏毒素活性。本发明提供此等试剂，以及具有进一步相关的优点。

发明内容
在特定方面中，本发明提供式I的1-芳基-4-取代的异喹啉或其药学上可接受的盐 其中R1选自氢、卤素、氰基、氨基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的(环烷基)烷氧基或任选经取代的杂环烷基；R2选自-NR4R5、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5、-C(RA’)＝CRARB或-CRARBQ；R3代表0至4个取代基，所述的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、任选经取代的氨基烷基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(杂芳基)C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)与R5结合，从而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自Rx、酮基或W-Z的取代基所取代；R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环；Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基，其中当R2为-NR4R5时，Ar为任选经取代的杂芳基；RA、RA’及RB，其相同或不同，每次出现时独立地选自(i)氢或羟基、或(ii)烷基、环烷基、或(环烷基)烷基，这些基团各自任选经一个或多个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；E为单一共价键、氧、或NRA；X每次出现时独立地选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出现时独立地选自3-至7-员的饱和、不饱和、或芳香族的碳环基或杂环基，这些基团任选经一个或多个独立地选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；Q为任选经取代的碳环或任选经取代的杂环基，这些基团为饱和、不饱和、或芳香族的，并包括3至18个编排在1、2、或3个通过键结而呈稠合、螺状或偶合的环中的环原子；m每次出现时独立地选自0至8的整数；以及n每次出现时独立地选自0、1或2的整数。
其它特定方面中，本文提供式II的1-芳基-4-取代的异喹啉类似物或其药学上可接受的盐
其中Ar为经取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基；A为OR4、NR4R5、或CR4(XRy)2；R1选自(i)氢、卤素、氨基或氰基；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx的取代基所取代；R3代表0至4个取代基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、任选经取代的氨基烷基、任选经取代的环烷基氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳烷氧基、任选经取代的杂环、任选经取代的杂环-氧基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或杂芳基C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)与R5结合，从而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自Rx、酮基或W-Z的取代基所取代；R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环；R8及R9独立地选自(i)氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或C3-C7环烷基C0-C4烷基；E为单一共价键、氧或NRA；X为单一共价键、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-或-NRB-；以及Ry为(i)氢；或在其它特定方面中，本发明提供式IX的1-芳基-4-取代的异喹啉类似物或其药学上可接受的盐 其中R1为选自氢、卤素、氰基、氨基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的(环烷基)烷氧基或任选经取代的杂环烷基；R3代表0至4个取代基，其各独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的胺烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、-O-(CRARB)m-XRA、-O-(CRARB)m-Y、-N(RB)-(CRARB)m-XRA或-N(RB)-(CRARB)m-Y；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或杂芳基C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)与R5结合，即与R4及R5所结合的氮结合，形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环成员的杂环，所述的杂环为被0至4个独立地选自Rx、酮基及W-Z的取代基所取代；R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环；Ar为任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基；RA及RB，可相同或不同，每次出现时独立地选自(i)氢、羟基、及(ii)烷基、环烷基及(环烷基)烷基，这些基团任选经一个或多个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；X每次出现时独立地选自-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NRB-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNRB-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出现时独立地选自3-至7-员的饱和、不饱和、或芳香族的碳环基或杂环基，其为任选经一个或多个独立地选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单-或二(C1-4烷基)氨基或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；m每次出现时独立地选自0至8的整数；以及n每次出现时独立地选自0、1及2的整数。
特定具体实施例中，本文所提供的C5a受体调节物对在C5a受体表现出高度亲合性(亦即，与C5a受体结合的亲合性常数小在1微摩尔)或对C5a受体表现出非常高度的亲合性(亦即，与C5a受体结合的亲合性常数小在100纳摩尔)。在特定的具体实施例中，此等调节物对人类的C5a受体所表现出的亲合性高在对大鼠或小鼠的C5a受体，较佳为至少5倍以上，更佳为10倍以上。化合物对C5a受体的亲合性例如，可藉由例如实施例16所提供的试验的放射性配位体结合试验予以决定。
在特定方面中，本文所述的调节物为C5a受体拮抗剂，例如反向激动剂。在标准的体外C5a受体-调节的趋化性试验(例如实施例11所提供的试验)或钙移动试验(例如实施例18所述)中，某些此等化合物所表现出的EC50为1微摩尔或以下，500nM或以下，100nM或以下，或25nM或以下。
其它方面，C5a受体拮抗剂实质上不含C5a受体激动剂活性(亦即，如在实施例17所述的GPT结合试验中表现出小在5％的激动活性)。
其它方面，本发明进一步提供包括至少一种如本文所述的C5a受体调节物的药物组合物，与生理上可接受的载剂或赋形剂组合。亦提供制备此等药物组合物的方法。此等组成物特别为用在治疗C5a-介导的炎症，例如与各种发炎有关的炎症以及免疫系统失调。
其它方面中，所提供的方法为抑制细胞的C5a受体的讯号-传导活性，包括将表现C5a受体的细胞与至少一种如本文所述的C5a受体调节物接触，因而可降低C5a受体的讯号传导作用。
又所提供的方法为在体外抑制C5a与C5a受体结合，包括在足以检测C5a与C5a受体结合的抑制的条件及量下将C5a受体与至少一种如本文所述的C5a受体调节物接触。
本发明进一步提供在人类患者中用在抑制C5a与C5a受体结合的方法，包括将表现C5a受体的细胞与至少一种如本文所述的C5a受体调节物接触。
其它方面中，本发明提供治疗所述的需要抗-发炎治疗或免疫调控治疗的患者的方法。此方法通常包括对所述的患者给予治疗有效量的本文所述的C5a受体调节物。本发明亦涵盖治疗罹患所述的等病症的人类、驯养的陪伴动物(宠物)或家畜动物。在特定的此等方面中，所提供的方法为在治疗患有纤维囊肿、类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注损伤、或支气管性气喘的患者，包括对所述的患者给予治疗有效量的本文所述的C5a受体调节物。又此等方面中，所提供的方法为在治疗患有中风、心肌梗塞、动脉硬化、缺血性心脏病、或缺血性-再灌注损伤，包括对所述的患者给予治疗有效量的本文所述的C5a受体调节物。
本发明进一步提供抑制C5a受体-介导的细胞趋化性(较佳为白血球(例如嗜中性细胞)趋化性)的方法，包括将哺乳动物的白血球细胞与治疗有效量的本文所述的C5a受体调节物接触。某些具体实施例中，所述的白血球细胞为灵长类白血球细胞，例如人类白血球细胞。
其它方面中，本发明提供利用本文所述的C5a受体调节物作为探针以定位受体的方法，尤其为C5a受体，。此定位作用可在，例如，在组织切片(例如，经由放射自显术)或在活体内(例如，经由正子射出断层扫描术，PET，或单正子射出计算机断层扫描术，SPECT，扫描及成像)达成。特定的此等方面中，本发明提供在组织样本中定位C5a受体的方法，包括(a)在允许所述的化合物与C5a受体结合的条件下，使含有C5a受体的组织样本与如本文所述的具有可检测标记的化合物接触；以及(b)检测所述的被结合的化合物。此方法可视需要进一步包括在检测前洗涤所述的被接触的组织样本的步骤。适合的可检测标记包含，例如，放射线标记如125I、氚、14C、32P、及99Tc。
本发明亦提供包装的医药制剂，包括(a)存在在容器中的本文所述的药物组合物；以及(b)使用所述的组成物治疗患有一种或多种与C5a受体调控有关的病症(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注损伤、支气管性气喘、中风、心肌梗塞、动脉硬化、缺血性心脏病、或缺血性-再灌注损伤)的患者的说明书。
又另一方面，本发明提供制备所述的本文所揭示的化合物的方法，包含中间物的方法。
参照下列详细的说明将可明了本发明的此等及其它方面。
具体实施例方式
如上述，本发明提供1-芳基-4-取代的异喹啉，其可调控C5a受体活化作用及/或C5a受体-介导的讯号传导。此等化合物可在体外或活体内各方面调控(较佳为抑制)C5a受体活性。
化学说明及专门用语通常本文所述的化合物为使用标准命名。至在具有不对称中心的化合物，应了解(除非另行指明)所有光学异构物及其混合物皆包含在本发明中。具有二个或多个不对称元素的化合物亦可呈非镜像异构物的混合物存在。此外，具有碳-碳双键的化合物可产生Z-及E-形，除非另行指明否则所述的化合物的所有异构物形式为包含在本发明中。当化合物以各种互变异构形式存在时，所列举的化合物非限在任何特定的互变异构物，而为欲包括所有互变异构形式。又所列举的化合物为包括其中一个或多个原子被同位素(亦即具有相同原子数但不同质量数的原子)取代的化合物。藉由一般实例，但非限制性，氢的同位素包含氚及氘以及碳的同位素包含11C、13C以及14C。
本文中利用通式说明的特定化合物包含变量符号(例如，R1至R5、R8至R13、Ar)。除非另行说明，此等式中的各变量符号为独立在任何其它变量符号而界定，且在式中出现超过一次的任何变量符号其在每次出现时为独立的界定。因此，例如，若一基团显示为被0至2个R*取代，则所述的基团可未被取代或最多被两个R*基团取代且R*每次出现独立地选自R*的定义。再者，应明了取代基及/或变量符号的组合仅可发生在此组合可产生稳定的化合物。
本文所使用的「1-芳基-4-取代的异喹啉」为指本文所提供的式I、式II及/或其它化学式的化合物以及其药学上可接受的盐类。应了解此等化合物可如所指示者进一步被取代(例如，1-芳基-3，4-二取代的异喹啉为包含在「1-芳基-4-取代的异喹啉」中)。
本文所列举的化合物的「药学上可接受的盐」为酸盐或碱盐，在此技艺中一般视为可适合用在与人类或动物的组织接触，不具有过量的毒性或致癌性，以及较佳为不具刺激性、过敏反应、或其它问题或复杂的因素。此等盐类包含碱性残基的无机及有机酸盐类或例如胺类，以及酸性残基的碱性物质或有机盐类例如羧酸。特定医药盐类包含，但非限在，酸的盐类，例如氢氯酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、羟乙酸、反丁烯二酸、硫酸、磺胺酸、氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH其中n为0至4，等。类似地，药学上可接受阳离子包含，但非限在钠、钾、钙、铝、锂以及铵。熟在此技艺的人士应明了本文所提供的化合物的其它药学上可接受盐类包含列在雷氏药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，p.1418(1985)者。通常，药学上可接受的酸盐或碱盐，可由含有碱或酸部分的母化合物藉由任何习知的化学方法合成。简言的，此等盐类可藉由将这些化合物的游离酸或碱与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中，或者两者的混合物中反应而予以制备；通常，以使用非水性介质为较佳，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
应了解式I或式II(及/或本文所提供的其它化学式)的各化合物可(但不必要)调制成水合物、溶剂化物或非-共价复合物。此外，其各种结晶形及同素异形体(polymorphs)亦包含在本发明的范畴中，如本文所提供的各化学式的化合物的前药。「前药」为一种化合物，其可能并不完全符合本文所提供的化合物在结构上的需求，但给予至患者后，其在体内被修饰，而产生式I、式II或本文提供的其它化学式的化合物。例如，前药可为本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包含化合物其中的羟基、胺或硫氢基(sulfhydryl)为与任何基团结合的，当给予至哺乳动物受者体内时，分别切断所述的键结而形成游离的羟基、氨基、或硫氢基。前药的实例包含，但非限在，本文所提供的化合物中醇及胺官能性基团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)、磷酸盐(酯)及苯甲酸盐(酯)衍生物。本文所提供的化合物的前药可由修饰所述的化合物中存在的官能性基团而制备，所述的修饰可在活体内被切断而产生母化合物。
「治疗有效量」(或剂量)为指给予至患者，产生可辨别的患者效益(例如，自欲治疗的病症提供可检测的缓解)的用量。此等缓解可利用任何适当的标准予以检测，包含减轻一或多种症状。通常治疗有效量或剂量在体液(例如血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴、细胞间隙液、泪液或尿液)中所产生的化合物的浓度足以在体外试验抑制白血球细胞的趋化性及/或改变C5a受体活性或活化作用如藉由体外钙移动试验所测量者。应明了所述的可辨别的患者效益可能在给予单一剂量后显而易见，或根据预定的疗法重复给予治疗有效剂量后才显见，此为根据所给予的化合物的指示。
本文使用的「取代基」为指共价键结至所欲分子中的原子的分子部分。例如，「环取代基」可为共价键结至为环成员的原子(较佳为碳或氮原子)的部分(例如卤素、烷基、卤代烷基或本文所讨论的其它取代基)。本文使用的「被取代」为指将指定原子上的任一个或多个氢原子以被指明的取代基中的选出物取代，惟并未超过被指定的原子的正常价数，以及所述的取代作用可产生稳定的化合物(亦即，可被单离、具有特征及可测试其生物活性的化合物)。当取代基为酮基(亦即，＝O)时，原子上的两个氢为被取代。当酮基为芳香族的碳原子的取代基时，可造成-CH-转变为-C(＝O)-因而丧失芳香族性。例如被酮基取代的吡啶基为吡啶酮。
「任选经取代」为指一基团可未被取代或在一个或多个任何可得的位置上，典型地为1、2、3、4或5位置，以一个或多个本文所揭示的适当取代基进行取代。任选的取代作用亦以「以0至X个取代基取代」表示，其中X为取代基的最大数目。
适当的取代基包含，例如，卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、迭氮基、CONH2、-COOH、SO2NH2、烷基(例如，C1-C8烷基)、烯基(例如，C2-C8烯基)、炔基(例如，C2-C8炔基)、烷氧基(例如，C1-C8烷氧基)、烷基醚(例如，C2-C8烷基醚)、烷硫基(例如，C1-C8烷硫基)、卤代烷基(例如，C1-C8卤代烷基)、羟烷基(例如，C1-C8羟烷基)、胺烷基(例如，C1-C8胺烷基)、卤代烷氧基(例如，C1-C8卤代烷氧基)、烷酰基(例如，C1-C8烷酰基)、烷酮(例如，C1-C8烷酮)、烷酰氧基(例如，C1-C8烷酰氧基)、烷氧羰基(例如，C1-C8烷氧羰基)、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、单-或二-(C1-C8烷基)磺酰氨基、烷基亚磺酰基(例如，C1-C8烷基亚磺酰基)、烷基磺酰基(例如，C1-C8烷基磺酰基)、芳基(例如，苯基)、芳烷基(例如，(C6-C18芳基)C1-C8烷基，例如苯甲基及苯乙基)、芳氧基(例如，C6-C18芳氧基例如苯氧基)、芳烷氧基(例如，(C6-C18芳基)C1-C8烷氧基)及/或3-至8-员杂环基例如熏草基、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢哌喃基、哌啶基、N-吗啉基或吡咯啶基。本文所提供的化学式中的特定基团可任选经1至3个，1至4个或1至5个独立地选择的取代基取代。
非位在两个字或符号中的破折号(「-」)为指取代基的附接点。例如，-CONH2为经由碳原子连接。
如本文所使用，「烷基」为包含支链及直链饱和脂肪族烃基；此处指明，此等基团具有指定的碳原子数。因此，本文使用的「C1-C6烷基」(或「C1-6烷基」)，为指具有1至6个碳原子的烷基。「C0-C4烷基」为指单一共价键(C0烷基)或C1-C4烷基。烷基包含具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)、以及1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基以及3-甲基戊基。在特定具体实施例中，较佳的烷基为甲基、乙基、丙基、丁基以及3-戊基。本文所界定的「胺烷基」为指被一个或多个-NH2取代基取代的烷基。本文所界定的「羟烷基」为指被一个或多个-OH取代基取代的烷基。
「亚烷基」为指二价烷基，如上述界定。C0-C4亚烷基为单一共价键或具有1至4个碳原子的亚烷基。
「烯基」为指直链或支链烃，包括一个或多个不饱和的碳-碳键，例如乙烯基及丙烯基。烯基包含C2-C8烯基、C2-C6烯基以及C2-C4烯基(其分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子)，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。
「炔基」为指直链或支链烃，包括一个或多个碳-碳三键。炔基包含C2-C8炔基、C2-C6炔基以及C2-C4炔基，其分别具有2至8、2至6或2至4个碳原子。炔基包含，例如，乙炔基及丙炔基。
如本文所使用，「烷氧基」为指经由氧桥附接的上述烷基、烯基或炔基。烷氧基包含C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基以及3-甲基戊氧基为代表性的烷氧基。类似地，「烷硫基」为指经由硫桥附接的上述烷基、烯基或炔基。
「烷酰基」为指经由羰基桥附接的上述界定的烷基。烷酰基包含C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基以及C2-C4烷酰基，这些基团分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。「C1烷酰基」为指-(C＝O)-H，其(以及C2-C8烷酰基)为包含在「C1-C8烷酰基」中。乙酰基为C2烷酰基。
「烷酮」为具有指定的碳原子数在至少一个位置被酮基取代的上述界定的烷基。「C3-C8烷酮」、「C3-C6烷酮」以及「C3-C4烷酮」分别为指具有3至8、至6或至4个碳原子的烷酮。例如，C3烷酮基具有结构-CH2-C(＝O)-CH3。
类似地，「烷基醚」为指经由碳-碳键连接的直链或支链醚取代基。烷基醚包含C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚以及C2-C4烷基醚，这些基团分别具有2至8、至6或至4个碳原子。例如，C2烷基醚具有结构式-CH2-O-CH3。
「烷氧基羰基」为指经由酮基(-(C＝O)-)桥接的烷氧基(亦即，具有一般结构-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧基羰基包含C1-C8、C1-C6以及C1-C4烷氧基羰基，在所述的基团的烷基部分，这些基团分别具有1至8、至6或至4个碳原子(亦即，所述的酮基桥接的碳不包含在所述的指定的碳原子数中)。「C1烷氧基羰基」为指-(C＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基为指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2。
如本文所使用，「烷酰氧基」为指经由氧桥连接的烷酰基(例如，具有一般结构-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰氧基包含C1-C8、C1-C6及C1-C4烷酰氧基，在所述的基团的烷基部分，这些基团分别具有1至8、至6或至4个碳原子。
「烷氨基」为指具有一般结构-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中各烷基可相同或不同。此等基团包含，例如，单-或二-(C1-C8烷基)氨基，其中各烷基可相同或不同且包含1至8个碳原子，单-或二-(C1-C6烷基)氨基及单-或二-(C1-C4烷基)氨基亦同。「单-或二-(C1-C4烷氨基)C0-C4烷基」为指藉由单一共价键(C0烷基)或C1-C4亚烷基连接的单-或二-(C1-C4烷基)氨基(亦即，具有一般结构-C0-C4烷基-NH-(C1-C4烷基)或-C0-C4烷基-N(C1-C4烷基)2，所述烷基各自相同或不同)。类似地，「单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基」为指经由烷氧基连接的烷氨基(亦即，式-O-(C1-C4烷基)-NH(C1-C4烷基)或-O-(C1-C4烷基)-N(C1-C4烷基)2的基团)。
「(C1-C6烷基)(2-乙酰胺)氨基」为指氨基其中一个氢以C1-C6烷基取代以及其它氢以2-乙酰氨基取代。
「胺羰基」为指一酰氨基(亦即，-(C＝O)NH2)。「单-或二-(C1-C6烷基)胺羰基」为指一酰氨基其中一或两个氢为以独立地选择的C1-C6烷基取代。此等基团亦可以「-C(＝O)NH(烷基)」或「-C(＝O)N(烷基)(烷基)」表示。
「卤素」为指氟、氯、溴、及碘。「卤代烷基」为经1个或多个卤素原子取代的支链或直链烷基(例如，「卤C1-C8烷基」具有1至8个碳原子；「卤C1-C6烷基」具有1至6个碳原子)。卤代烷基的实例包含，但非限在，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；以及单-、二-、三-、四-或五-氯乙基。典型的卤代烷基为三氟甲基或二氟甲基。本文所提供的特定化合物中，存在不超过5或3个卤代烷基。「卤代烷氧基」为指经由氧桥附接的上述界定的卤代烷基。「卤C1-C8烷氧基」具有1至8个碳原子。
「碳环」为任何具有1或2个稠合、侧接或螺环的各环具有3至8个原子且所有环成员皆为碳的饱和、部分饱和、或芳香族基团，。「碳环」包括芳香族基团例如苯基及萘基，以及包括芳香族及非芳香族环(例如，四氢萘基)的基团，以及具有饱和及部分饱和环(例如环己基及环己烯基)的基团。当指定取代作用时，碳环可在任何环原子上被取代而此取代作用可产生稳定的化合物。「C3-C10碳环」为指具有3至10个环成员的基团。「(C3-C10碳环)C0-C4烷基」为藉由单一共价键或C1-C4亚烷基连接的C3-C10碳环。
某些碳环为「环烷基」(亦即，饱和或部分饱和的碳环)。此等基团典型地包含3至约8个环碳原子；某些具体实施例中，这些基团具有3至7个环碳原子。环烷基的实例包含环丙基、环丁基、环戊基及环己基，以及被存在的一个或多个双或三键(例如，环己烯基)以及桥接或架接的饱和环基团(例如降冰片烷或金刚烷)修饰的基团。若被取代，任何环碳原子可被键结至任一指定的取代基。
名词「(环烷基)烷基」、「环烷基」以及「烷基」为如上所界定，以及所述的附接点为位在烷基。此名词包括，但非限在，环丙基甲基、环己基甲基以及环己基乙基。「(C3-C7环烷基)C0-C4烷基」为指藉由单一共价键或C1-C4亚烷基连接的3-至7-员环烷基。
类似地，「(环烷基)烷氧基」为指经由烷氧基连接的环烷基(亦即，式O-烷基-环烷基的基团)。
「环烷氧基」为指经由氧桥连接的上述界定的环烷基(例如，环戊氧基或环己氧基)。
其它碳环为「芳基」(亦即，包括至少一个芳香族环的碳环)。除了芳香族环的外，其它非-芳香族环亦可存在在芳基中。代表性的芳基包含苯基、萘基(例如1-萘基及2-萘基)、联苯基、四氢萘基及氢茚基。
「芳烷基」为指经由亚烷基连接的芳基。某些芳烷基为芳基C0-C2烷基，其中芳基为藉由单一共价键或亚甲基或伸乙基部分连接。此等基团包含，例如，其中苯基或萘基为经由键结或C1-C2烷基连接的基团，例如苯甲基、1-苯基-乙基及2-苯基-乙基。
「芳氧基」为指经由氧连接的芳基(亦即，具有一般结构-O-芳基的基团)。苯氧基为代表性的芳氧基。
「芳烷氧基」为指经由烷氧基连接的芳基(亦即，具有一般结构-O-烷基-芳基的基团)。
「杂原子」为除了碳以外的原子，例如氧、硫或氮。
「杂环」或「杂环基」指具有1或2个稠合、侧接或螺环，各环含有3至8个原子，且至少一环含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子，其余的原子为碳的饱和、部分未饱和或芳香族基团。某些杂环为3-至10员单环或双环基团；其它为4-至6-员单环基团。杂环状环可经由任何杂原子或碳原子附接而产生稳定的结构，以及若所得的化合物为稳定的，可在碳及/或氮原子上进行取代。任何氮及/或硫杂原子可任选经氧化，以及任何氮可任选经四级化(quatemized)。
变异物「(杂环)烷基」为指藉由单一共价键或亚烷基连接的杂环。此等基团包含，例如，(3-至10-员杂环)C0-C4烷基，所述的杂环包含3至10个环成员且为藉由单一共价键或C1-C4烷基连接。除非另行指明，否则此等基团的杂环部分可为饱和、部分饱和或芳香族性。「(4-至6-员杂环烷基)C0-C4烷基」为指具有4至6个环成员的杂环烷基其为藉由单一共价键或C1-C4亚烷基连接。
某些杂环为「杂芳基」(亦即包括至少一个具有1至4个杂原子的芳香族环的基团)。当杂芳基中S及O的总数超过1时，这些杂原子不会彼此相邻；杂芳基中S及O的总数较佳为不大在1、2或3，更佳为不大在1或2以及最佳为不大在1。杂芳基的实例包含吡啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、咪唑基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异恶唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、以及5，6，7，8-四氢异喹啉。
本文中所提及的其它杂环为「杂环烷基」(亦即，饱和或部分饱和的杂环)。杂环烷基具有1或2个环，各环具有3至约8个环原子，一般为5至7个环原子。杂环烷基的实例包含吗啉基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基。
杂环基的其它实例包含，但非限在丫啶基、丫辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、 基、 烯基、辛啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢糠基[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋占基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异 基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑啶基、恶唑基、恶唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶噻基、啡恶嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶恶唑(pyridooxazole)、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、醌啶基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、及舢基。
「C5a受体」为一种专一性地结合C5a胜肽的G-蛋白质偶合受体。特定较佳的C5a受体为人类，例如Gerard及Gerard(1991)Nature349614-17所述的可产生人类C5a受体PCR产物的序列的蛋白质产物。所述的人类C5a受体亦可为Boulay(1991)Biochemistry30(12)2993-99所述者(编码所述的受体的核苷酸序列可以GENBANK存取编号M62505而得)。非-灵长类C5a受体包含大鼠C5a受体(由GENBANK存取编号X65862、Y09613或AB003042的核苷酸序列编码)、犬C5a受体(由GENBANK存取编号X65860的核苷酸序列编码)、以及天竺鼠C5a受体(由GENBANK存取编号U86103的核苷酸序列编码)。
「C5a受体调节物」(本文中亦称为「调节物」)为可调控C5a受体活化作用及/或活性(亦即，C5a受体-介导的讯号传导，如利用本文所提供的C5a受体-介导的趋化性或钙移动试验所测量者)的任何化合物。某些具体实施例中，在标准C5a受体放射性配位体结合试验中此等调节物与C5a受体结合时可表现出小在1微摩尔的亲合常数；以及/或在标准C5a受体-介导的趋化性试验或钙移动试验中表现出小在1微摩尔的EC50。其它具体实施例中在此等试验中所述的C5a受体调节物可表现出小在500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM、或5nM的亲合常数或EC50。调节物可为C5a受体激动剂或拮抗剂，然而，为了本文所述的某些目的，与C5a结合的结果，所述的调节物较佳为可抑制C5a活化作用(亦即，所述的调节剂为拮抗剂)。此外，或者，调节剂可为C5a受体的反向激动剂。某些具体实施例中，本文所提供的调节剂可调节灵长类C5a受体，例如人类C5a受体，的活化作用及/或活性，所述的受体可为被选殖、以重组方式表现的受体或自然表现的受体。为了治疗任何特定物种的非-人类动物，较佳的化合物为可对特定物种的C5a受体表现出高亲合性者。
某些C5a受体调节物可在标准的体外C5a受体介导的趋化性试验中表现出高度活性，如本文实施例11所指明者。此等化合物在标准的C5a介导的趋化性试验中所表现出的EC50为4μM或以下，此试验中EC50较佳为1μM或以下，此试验中EC50更佳为0.1μM或以下，以及此试验中EC50甚至更佳为10nM或以下。
C5a受体的「反向激动剂」为一种化合物其可将C5a受体的活性降低至无所添加的C5a时的基础活性程度以下。反向激动剂亦可抑制C5a在C5a受体上的活性，及/或可抑制C5a与C5a受体的结合。所述的化合物抑制C5a与C5a受体结合的能力可藉由结合试验，例如实施例16所述的放射性配位体结合试验，予以测量。C5a受体的基础活性可由GTP结合试验决定，例如实施例17的试验。C5a受体活性的减少亦可由GTP结合试验或钙移动试验予以决定，例如实施例18的试验。
C5a受体的「中性拮抗剂」为一种化合物其可抑制C5a在C5a受体上的活性，但不会显着改变C5a受体的基础活性。C5a受体的中性拮抗剂可抑制C5a与C5a受体结合。
C5a受体的「部分激动剂」可将C5a受体的活性提升至高在无C5a时受体的基础活性程度，但不会将C5a受体的活性提升至由饱和程度的自然的激动剂，C5a，所引起的程度。部分激动化合物可抑制C5a与C5a受体结合。C5a受体的部分激动剂通常可提升C5a受体的活性，造成由受体-饱和浓度的自然的激动剂，C5a，所引起的活性程度提升5％至90％的程度。
C5A受体调节物如上述，本发明提供式I、II、及IX的1-芳基-4-取代的异喹啉类其可在各种情形中用在改变C5a受体活性，包含治疗患有与C5a受体调节有关的疾病或失调的患者，例如自体免疫失调及发炎病症。C5a受体调节物亦可用在各种体外试验(例如，受体活性的试验)，作为检测及定位C5a受体的探针以及作为配位体结合及C5a受体-介导的讯号传导的试验中的标准物。
式I、II、或IX的特定化合物包含其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、或(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基者。式I、II、或IX的其它化合物包含其中R1为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基者，或其中R1为氢、甲基、乙基或甲氧基的化合物。
式I、II、或IX的其它化合物包含其中R3代表0至2个取代基者，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、COOH、CONH2、SO2NH2、单-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基。某些其它化合物中R3为不存在，例如，异喹啉的碳环为未被取代者。式I、II、或IX的其它化合物包含其中R3为R3代表0至2个取代基者，所述取代基各自各独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、COOH、CONH2、或SO2NH2。
又式I、II、或IX的其它化合物包含其中R4为下列者(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并异噻唑基或四氢萘基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基取代；或(ii)与R5结合，即与R4及R5所结合的氮结合，形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环成员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自Rx、酮基或W-Z的取代基所取代；以及R5为
(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环。
式I、II、或IX的某些其它化合物中，Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。式I、II、或IX的某些其它化合物中，Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各任选经单-、二-、或三-取代。
又式I、II、或IX的其它化合物中，Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自由任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、或任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
式I、II、或IX的特定化合物包含其中A为NR4R5者以及本文中较佳为式II-a的化合物。式II-a的特定化合物包含其中R4为选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并环烯基C0-C4烷基、十氢萘基C0-C4烷基、苯并异噻唑基C0-C4烷基、四氢喹啉基C0-C4烷基及四氢萘基C0-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷酰基或C2-C4烷酰氧基的基团取代；以及R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳环)C0-C4烷基者。
本文所提供的式II-a的其它化合物包含其中R4与R5结合以形成含有1或2个稠合或螺环的饱和或部分饱和的杂环者；这些杂环被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。式II-a的某些其它化合物包含其中R4与R5结合以形成饱和的4-至7-员杂环者，这些杂环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。式II-a的某些其它化合物包含其中R4与R5组合以形成氮杂环庚烷基、吗啉基、升吗啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基、升哌啶基等者。
式II-a的某些其它化合物中，R4为与R5组合以形成杂环，所述杂环包括2个环，各环为被0至3个独立地选自由卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基所组成群的取代基所取代。式II-a的某些化合物其中R4为与R5组合以形成双环状杂环包含所述的杂环为四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、苯基咪唑基、吡啶恶嗪基、苯并恶嗪基等者。
本发明提供式II的化合物及其药学上盐类，所述的化合物为如式III 其中R3及R3a独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R13代表0至3个独立地选自下列的取代基(i)Rx；及(ii)苯基及吡啶基，这些基团各自被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基所取代；以及G为CH2、硫、氧或NRE；其中RE为(i)氢；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-员杂芳基环，这些基团各自被0至3个独立地选自Rx的取代基所取代。
式III的某些化合物中，G为氧。
式III的其它化合物中，R13代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基、乙基、苯基或苯氧基的取代基，所述的苯基或苯氧基各被0至3个独立地选自Rx的取代基所取代。
式II-a的某些化合物包含如式(IV)的化合物或其医药上可接受的盐类 其中R3及R3a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R10及R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基或C3-C7环烷基(C0-C2烷基)；以及R12代表0至3个独立地选自Rx、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或两相邻的R12基团可结合以形成稠合的5-至7-员碳环或杂环。
本发明提供式IV的某些化合物包含其中R12代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基的取代基者。
其它式IV的化合物包含其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各任选经单-、二-、或三-取代者。
式II-a的其它化合物包含如式(V)的化合物或其医药上可接受的盐类
其中R3及R3a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R12及R13独立地代表0至3个独立地选自Rx的取代基；R14为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2卤代烷基、(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-6烷氧羰基、CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；以及x为0、1、或2，或某些化合物中x为1。
式V的某些化合物包含其中R12及R13独立地代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基的取代基；以及R14为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7环烷基(C0-C2烷基)者。
本发明提供式V的某些化合物包含其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，这些基团各任选经单-、二-、或三-取代者。
又式II-a的其它化合物包含如式(VI)的化合物或其医药上可接受的盐类 其中R3及R3a独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；
R12及R13代表0至3个独立地选自Rx的取代基；G为CH2、NH、硫或氧；G3为N、CH、或CRx以及x为0、1、或2，或某些化合物中x为1。
本文提供的式II-a的其它化合物包含可满足式VII者 其中R3及R3a独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R12及R13独立地代表0至3个独立地选自Rx的取代基；G为CH2、NH或氧；以及x为0、1、或2，或某些化合物中x为1。
本文所提供的式VI或式VII的某些化合物中，R12及R13独立地代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基的取代基。式VI及式VII的其它化合物包含其中R12及R13独立地代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基的取代基者。
式VII的其它化合物包含其中R5为C1-C6烷基；以及R12及R13各代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基的取代基者。
本文所提供的式II的其它化合物包含其为在本文中界定为式II-b的化合物者，其中A为OR4；以及R4为C2-C6烷基、C2-C6烯基、苯基C0-C4烷基、萘基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或吡咯基C0-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基的取代基所取代。
式II-b的某些化合物包含其中R4为苯基、苯甲基、吡啶基或吡啶甲基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-C1-C4烷氨基(C0-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基的取代基所取代者。
又本文所提供的其它化合物包含可满足式VIII的式II-b者 其中D为CH或N；R3及R3a独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R21代表0至3个独立地选自Rx及LRd的取代基；或者两相邻的R21基团可结合以形成5-至7-员碳环状或杂环状环，这些杂环各自被0至3个独立地选自Rx的取代基所取代；L为单一共价键或-CH2-；以及Rd为哌嗪基、吗啉基、哌啶基或吡咯啶基。
本文所提供的式VIII的某些化合物包含其中R21代表0至3个独立地选自Rx及LRd的取代基；R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，这些基团各任选经单-、二-、或三-取代者。
又式VIII的其它化合物包含其中下式的基团 为选自萘基、四氢萘基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、氢茚基、吲哚基、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二恶烷基或苯并恶唑基，这些基团各自被0至3个独立地选自Rx的取代基所取代者。
任一式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些化合物包含其中Ar取代基为单-、二-、或三-取代的苯基、任选经取代的萘基、或任选经取代的杂芳基的化合物者。任一式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的其它化合物中，Ar选自单-、二-、或三-取代的苯基，或Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-、或三-取代。
任一式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些化合物包含Ar取代基为被1至3个独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基的残基取代的苯基的化合物。
式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些化合物包含R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、或(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基者。式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的其它化合物中，R1为氢、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基，或者R1为氢、甲基、乙基或甲氧基。
又式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的其它化合物包含其中R3代表0至2个取代基，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、COOH、CONH2、SO2NH2、单-或二-(C1-6烷基)氨基、或(氨基)C0-6烷基者。式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、或VIII的某些其它化合物中，R3代表0至2个取代基，所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、COOH、CONH2、或SO2NH2。
式IX的某些化合物，包含其中Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各任选经单-、二-、或三-取代者。式IX的某些其它化合物中，所述的Ar取代基为未被取代或被1至3个独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基或任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基的基团取代。
式IX的某些其它化合物中，Ar为吲唑基、吲哚基、或苯并咪唑基，这些基团各任选经1至3个独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基或任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基的残基所取代。
式IX的其它化合物包含其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-6烷基；以及R3代表0至2个取代基，各独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基或(氨基)C0-6烷基者。
又式IX的其它化合物包含其中R4为选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并环烯基C0-C4烷基、十氢萘基C0-C4烷基、苯并异噻唑基C0-C4烷基、四氢喹啉基C0-C4烷基或四氢萘基C0-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷酰基或C2-C4烷酰氧基的基团所取代；以及R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳环)C0-C4烷基者。
式IX的某些其它化合物中，R4与R5为结合形成含有1或2个稠合或螺环的饱和或部分饱和的杂环；所述的杂环被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。式IX的某些其它化合物中，R4与R5为结合形成饱和的4-至7-员杂环，所述的杂环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。式IX的某些特定化合物中，由R4与R5结合所形成的杂环为氮杂环庚烷基、吗啉基、升吗啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基或升哌啶基。
式I、II、IX及上述其它化学式的某些化合物中，「任选经取代的」残基为被0至4个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、-COOH、胺羰基、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6胺烷基、C1-6羟烷基、C1-6羧烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C3-6烷酮、C1-6烷基醚、单-或二-(C1-6烷基)氨基C0-6烷基、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)C(＝O)NH2、-(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代，其中n及Z为如上述。式I及上述其它化学式的其它化合物中，「任选经取代的」残基为被0至4个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基、-COOH、胺羰基、-SO2NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或单-或二-(C1-4烷基)氨基C0-4烷基的取代基所取代。类似地，某些化合物中，「单-、二-或三-取代的」残基为被1、2或3个独立地选自上述指定的基团的取代基所取代。
本文所提供的化学式的某些化合物，其具有二或多个立体中心，具有超过至少50％的非镜像异构形式。例如，此等化合物可能具有超过至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、或98％的非镜像异构形式。某些此等化合物具有超过至少99％的非镜像异构形式。
本文所提供的化学式的某些化合物，其具有一个或多个立体中心，具有超过至少50％的镜像异构形式。例如，此等化合物可能具有超过至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、或98％的镜像异构形式。某些此等化合物具有超过至少99％的非镜像异构形式。应了解单一镜像异构物(光学活性形式)可藉由非对称合成法、由光学上纯的前驱物合成或藉由消旋物的离析而得。消旋物的离析可藉由习知方法例如在离析剂存在下进行结晶作用，或者利用层析作用，例如掌性HPLC管柱而完成。
本文提供的1-芳基-4-取代的异喹啉及其医药上可接受的盐类在检测上可改变(调节)C5a受体活性及/或配位体结合，如利用标准体外C5受体-介导的趋化性试验(详述在实施例11)、放射性配位体结合(详述在实施例16)、或C5a受体-介导的钙移动试验(详述在实施例18)测定者。较佳的化合物在此等标准C5a受体-介导的趋化性试验、放射性配位体结合、及/或钙移动试验中可表现出EC50约500nM或以下，更佳为在此等试验中表现出EC50约250nM或以下，又更佳为在此等试验中表现出EC50约200、150、100、50、25、10、或5nM或以下。
利用C5a受体结合试验或功能试验(例如实施例中所述者)可方便地进行化合物的初始特征化，且可藉由在高效筛选装置中施用此试验而迅速执行。在已公开的文献，例如美国专利第5,807,824号中发现其它适用在测定小分子化合物对C5a受体结合及受体调控活性的试验，以及适用在测量其在活体内对C5a-引起的嗜中性球减少症的作用的试验，所述的篇专利所揭示的关在实施例6-9，第19-23栏，以及其讨论补体及发炎的第1-2栏为以参考资料合并在本文。熟在此技艺者应了解此等试验可轻易地适用在所认为适当的不同物种的细胞或动物。
在特定具体实施例中，较佳的化合物具有适当的医药特性，包含口服生体可用率(次致死或较佳为药学上可接受的口服剂量(较佳为小在2克，更佳为小在或等在1克)可提供一种可检测的活体内作用例如降低C5a-引起的嗜中性球减少症)、在亳微摩尔浓度及较佳为次-毫微摩尔浓度上抑制白血球趋化性的能力、低毒性(较佳的化合物为当其以C5a受体-调节量给予至受者时为不具毒性的)、副作用少(较佳的化合物为当以所述的化合物的C5a受体-调节量给予至受者时，所产生的副作用与安慰剂相当)、低血清蛋白结合作用、以及在体外及体内具有适当的半生期(较佳的化合物在体外表现出的半生期等在活体内半生期而允许Q.I.D.投药，较佳为T.I.D.投药，更佳为B.I.D.投药的半生期而最佳为每日投药一次)。化合物在体内分布至补体反应的位置亦须令人满意(例如，用在治疗CNS失调的化合物较佳为可穿透血脑障壁，而典型地以使用低脑浓度的化合物治疗末梢神被失调为佳)。
可使用此技艺中所知悉的例行性的分析法以评估此等特性，且鉴定出适合特定用途的最佳化合物。例如，用在预测生体可用率的分析法包含通过人类小肠细胞单层的运送，例如Caco-2细胞单层。人类中化合物穿透血脑障壁可由被给药(例如，静脉给药)的实验动物中的化合物的脑浓度加以预测。血清蛋白质结合作用可由白蛋白结合分析法加以预测，例如Oravcová等人(1996)所述的分析法，Journal ofChromatographyB6771-27。化合物半生期为与需要达到治疗有效量的化合物的给药频率成反比。化合物在体外的半生期可由Kuhnz及Gieschen(1998)Drug Metabolism and Disposition 261120-27所述的微粒体半生期分析法加以预测。
如上述，本文所提供的较佳化合物为非毒性的。通常，应以相对意义了解本文所使用的「非毒性」一词且其为指任何被美国食品药物管理局(FDA)批准可给予至哺乳动物(较佳为人类)的物质，或符合已建立的限制条件而可能被美国食品药物管理局(FDA)批准可给予至哺乳动物(较佳为人类)的物质。此外，极佳的非毒性化合物通常可符合一个或多个下列限制条件(1)实质上不会抑制细胞ATP的制造；(2)不会显着地延长心脏QT间隔；(3)不会造成实质上的肝脏肿大；或(4)不会造成肝脏酵素实质上的释出。
如本文所使用，「实质上不会抑制细胞ATP的制造」的化合物为指符合本文实施例20所述的限制条件。换句话说，如实施例20所述以100μM的此等化合物处理的细胞所表现出的ATP浓度为在未被处理的细胞中所测得的ATP浓度的至少50％。又更佳的具体实施例中，此等细胞所表现出的ATP浓度为在未被处理的细胞中所测得的ATP浓度的至少80％。
「不会显着地延长心脏QT间隔」的化合物为指一化合物以可在活体内产生治疗有效浓度的最低剂量的两倍剂量给予至天竺鼠、迷你猪或狗时，不会造成统计上显着的心脏QT间隔的延长(由心电图判定)。在特定较佳具体实施例中，以0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40、或50mg/kg的剂量非口服或被口给予时，不会造成统计上显着的心脏QT间隔的延长。「统计上显着」为指利用统计上显着性的标准参数式分析法(例如学生T试验(student’s Ttest))测定经由对照修正的结果若p＜0.1程度或更佳为p＜0.05程度则具有显着性。
「不会造成实质上的肝脏肿大」的化合物为指若以可在活体内产生治疗有效浓度的剂量的两倍剂量每天处理实验用的囓齿类(例如小鼠或大鼠)5-10天，其结果为肝脏对体重比的增加不大在相称的对照组的100％。又更佳的具体实施例中，此等剂量不会造成大在相称的对照组的75％或50％的肝脏肿大。若使用非-囓齿哺乳动物(例如，狗)，此等剂量不应造成肝脏对体重比的增加大在相称的未被处理对照组的50％，较佳为不大在25％，且更佳为不大在10％。此等分析法中较佳的剂量包含以非口服或被口给予0.O1、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40、或50mg/kg。
类似地，「不会促进肝脏酵素实质上释出」的化合物为指若以可在活体内产生治疗有效浓度的剂量的两倍剂量给予时，所述的剂量不会提高实验用囓齿类动物的ALT、LDH、或AST血清浓度达超过伪-处理对照组的100％。又更佳的具体实施例中，此等剂量不会提高此等血清浓度大在相称的对照组的75％或50％。或者，若在体外肝细胞分析法中，化合物「并未实质上促进肝脏酵素的释放」，亦即以等在化合物在活体内的治疗浓度的最低量的两倍剂量的浓度(在体外与肝细胞接触或培养的培养基或其它此等溶液的浓度得知)处理后，在培养基中并未检测到此等肝脏酵素有任何超过基值程度的释放，所述的基值程度为相称的伪-处理对照细胞的培养基中的浓度。在更佳的具体实施例中，当此等化合物为以化合物在活体内的治疗浓度的五倍、及较佳为十倍的浓度进行处理后，在培养基中并未检测到此等肝脏酵素有任何超过基值的释放。
其它具体实施例中，特定较佳的化合物在浓度等在所述的活体内治疗有效浓度的最低量时不会抑制或引起微粒体细胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性、或CYP3A4活性。
特定较佳的化合物在浓度等在所述的活体内治疗有效浓度的最低量时为非破坏性(clastogenic)或诱发突变性的(例如，利用标准分析法判定，如中国仓鼠卵细胞体外微核分析法、鼠淋巴癌分析法、人类淋巴细胞染色体异常分析法、囓齿动物骨髓微核分析法、沙门菌逆突变分析(Ames test)等)。其它具体实施例中，特定较佳的化合物在此等浓度时，不会引起姐妹染色分体互换(sister chromatid exchange)(例如，在中国仓鼠卵细胞)。
某些具体实施例中，较佳的化合物为以高专一性行使其受体-调节作用。此为指除了具有大在100毫微摩尔，较佳为大在1微摩尔，更佳为大在4微摩尔的亲合常数的C5a受体，所述的化合物仅结合、活化、或抑制特定受体的活性。本文亦提供高专一性的C5a受体调节化合物，相对在其它细胞受体，其可对C5a受体表现出200-倍以上的亲合性。此等受体包含神被传导物受体例如α-或β-肾上腺素受体、蕈毒碱(muscarinic)受体(尤其为m1、m2或m3受体)、多巴胺受体、及代谢性麸胺酸受体；以及组织胺受体及细胞激素受体(例如，介白素受体、尤其为IL-8受体)。此等受体亦包含GABAA受体、生物活性胜肽受体(除了C5a受体及C3a受体，包含NPY或VIP受体)、神被激素(neurokinin)受体、缓动素(bradykinin)受体、及激素受体(例如，CRF受体、促甲状腺素释放激素受体或黑色素-凝集激素受体)。以高专一性作用的化合物可表现出较少的非所欲的副作用。
某些具体实施例中，本文所提供的调节物不会在检测上以高亲合性或甚至中度亲合性结合所述的不会介导发炎反应的受体，例如GABA受体、MCH受体、NPY受体、多巴胺受体、血清素受体及VR1受体。此外，或者，某些较佳的C5a受体调节物对C5a受体所表现出的亲合性实质上高在对不会介导发炎反应的受体所表现出者(例如，至少五倍以上，至少十倍以上或至少100倍以上)。用在评估与所述的不会介导发炎反应的受体结合的试验包含，例如，详述在美国专利第6,310,212号者，其在实施例14，第16-17栏中所揭示的GABAA受体结合试验为以参考资料合并在本文，详述在美国专利申请案第10/152,189号者，其在实施例2，第104-105页中所揭示的MCH受体结合试验为以参考资料合并在本文，详述在美国专利第6,362,186号者，其在实施例19，第45-46栏中所揭示的CRF1及NPY受体结合试验为以参考资料合并在本文，详述在美国专利第6,355,644号者，其在第10栏中所揭示的多巴胺受体结合试验为以参考资料合并在本文，以及详述在美国专利第6,482,611号者，其在实施例4-5，第14栏中所揭示的VR1受体结合试验为以参考资料合并在本文。应了解本文提供的C5a受体调节物可能，但不需要，与一或多种其它已知的可介导发炎反应的受体(例如C3a受体及/或A3受体)结合。
特定较佳的化合物为C5a受体拮抗剂，其在本文所讨论的任何C5a受体-介导的功能试验中不具有显着的(例如，大在5％)激动活性。具体地，可评估此非所欲的激动活性，例如，在实施例17的GTP结合试验中，在无自然的激动剂，C5a，存在下测量小分子介导的GTP结合作用。类似地，在钙移动试验(例如，实施例18所述者)中，可在无自然的激动剂，C5a，存在下直接分析小分子化合物刺激钙浓度的能力。由本文提供的化合物所表现出的较佳的C5a激动活性的程度为小在由自然的激动剂，C5a，所引起的反应的10％、5％或2％。
亦较佳者为，某些具体实施例中，C5a受体调节物可抑制发炎性细胞(例如，嗜中性球)中C5a-引起的氧化爆发(oxidative burst，OB)的发生，其可利用体外嗜中性球OB试验方便地测定。
为了检测的目的，本文提供的化合物可被同位素-标示或放射线标示。因此，式I(或本文中具体列举的任何其它化学式)所列举的化合物可具有一个或多个原子其为被具有与一般可在自然界发现的原子质量或质量数不同的原予质量或质量数的相同元素的原子所取代。本文所提供的可存在在化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如，2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F或36Cl。此外，以重同位素(例如，氘，亦即2H)取代可提供因较稳定的代谢产生的特定治疗上的优点，例如增加活体内半生期或降低剂量需求且，因此，在某些状况下较适合使用。
药物组合物本发明亦提供包括一或多种本文所提供的C5a受体调节物与至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂组成的药物组合物。药物组合物可包括，例如，一或多种水、缓冲液(例如，中性缓冲盐水或磷酸缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚枫、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸(例如甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA或麸氨基硫)及/或防腐剂。如上述，本文所提供的药物组合物中亦可包含其它活性成分(但非必须)。
药物组合物可调制成任何适合的投药方式，包含，例如，局部、被口、被鼻、直肠或非被肠投药。本文所使用的非被肠的投药方式包含皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌内、脊髓、头颅内、膜内及腹膜内注射，以及任何相似的注射或输液技术。特定具体实施例中，以适用在口服形式的组成物较佳。此等形式包含，例如，锭剂、片剂、菱形锭剂、水性或油性悬浮液、分散性的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。又其它具体实施例中，本文所提供的组成物可调制成冻干物。在某些情形下(例如，在治疗皮肤病症例如灼伤或痒)可能以局部给予的调配物为佳。
为了提供美观及可口的制剂，被口给予的组成物可进一步包括一或多种成分，例如甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂。锭剂含有与生理上可接受的赋形剂混合的活性成分，且所述的赋形剂可适用在制造锭剂。此等赋形剂包含，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、粒化或崩解剂(例如，玉米淀粉或褐藻酸)、黏结剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)以及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可未被包覆或藉由已知技术将其包覆俾延长其在肠道中的崩解及吸收作用因而提供长时间持续性的作用。例如，可采用延长时间的物质，例如硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
口服配方亦可呈硬明胶胶囊的形式，所述的活性成分为与惰性固体稀释剂混合(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶胶囊的形式，所述的活性成分为与水或油介质混合(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)。
水性悬浮液包含与适用在制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此等赋形剂包含悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶、以及阿拉伯胶)；以及分散或湿润剂(例如，自然产生的磷脂(如卵磷脂)、环氧化物与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯类的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸与己糖醇酐的部分酯类的缩合产物(如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯))。水性悬浮液亦可包含一或多种防腐剂，例如，对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正-丙酯，一或多种着色剂、一或多种调味剂及/或一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可藉由将活性成分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中调制而成。所述的油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加诸如前述的甜味剂，及/或调味剂以提供可口的口服制剂。此等悬浮液可藉由添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)加以保存。
分散性的粉剂及粒剂适用在添加水的水性悬浮液制剂，提供与分散或湿润剂、悬浮剂及一或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散或湿润剂及悬浮剂如上所述者。亦可含有其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂及着色剂。
药物组合物亦可为水包油乳剂的形式。所述的油相可为植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或其混合物。适当的乳化剂可为自然-产生的树胶(例如，阿拉伯胶或黄耆胶)、自然-产生的磷脂(例如，大豆卵磷脂、及衍生自脂肪酸与己糖醇的酯类或部份酯类)、酸酐(例如，去水山梨醇单油酸酯)以及衍生自脂肪酸与己糖醇及环氧乙烷的部份酯类的缩合产物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯)。所述的乳剂亦可包括一或多种甜味剂及/或调味剂。
糖浆剂或酏剂可与甜味剂一起调制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。此配方亦可包括一或多种缓和剂、防腐剂、调味剂及/或着色剂。
局部给予的调配物典型地包括与活性剂组合的局部载剂，可具有或不具有其它选择性成分。适合的局部载剂及其它成分为此技艺中已知者，且应了解载剂的选择为根据特定物理形式及递送模式。局部载剂包含水；有机溶剂类例如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁二醇、异戊二烯二醇或丙二醇)；脂肪族醇类(例如，羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物及有机溶剂的混合物例如醇及甘油；脂质为主的物质例如脂肪酸、酰基甘油酯(包含油类，例如矿物油、以及天然来源或合成的脂肪)、磷酸甘油酯类、鞘脂类及蜡；蛋白质为主的物质例如胶原及明胶；硅为主的物质(非-挥发性及挥发性两种)；以及烃为主的物质例如微囊海绵(microsponge)及聚合物基质。组成物可进一步包含一或多种用在改善被施用的调配物的安定性或功效的成分，例如安定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂(gelling agent)、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透性加强剂、保湿剂及持续释放物质。此等成分的实例为详述在Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)以及Martin(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences。调配物可包括微胶囊，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、微脂粒、白蛋白微球、微乳剂、奈米颗粒或奈米胶囊。
局部调配物可制成各种任何物理形式包含，例如，固体、糊状物、乳霜、泡沫、乳状液、凝胶、粉末、水性液体及乳液。此等形式的物理外观及黏度为由所述的调配物中的乳化剂及黏度调整剂的含量来决定。固体通常为结实且非-可倾倒性的以及一般为调配为条状或棒状，或特定型式；固体可为不透明或透明的，以及视需要包含溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂及其它可增加或加强最终产物的功效的活性成分。乳霜及乳状液通常为彼此相似的，主要的不同处在在其黏度；乳状液及乳霜两者可为不透明、半透明或透明的以及被常包含乳化剂、溶剂、及黏度调整剂，以及保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂及其它可增加或加强最终产物的功效的活性成分。凝胶可在黏度范围下予以制备，自浓稠或高黏度至稀薄或低黏度。这些调配物，与乳状液及乳霜相似，亦可包含溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂及其它可增加或加强最终产物的功效的活性成分。液体比乳霜、乳状液、或凝胶更稀薄且被常不含乳化剂。液体的局部施用产物被常含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、香料、染剂/着色剂、防腐剂及其它可增加或加强最终产物的功效的活性成分。
局部施用的调配物中适合的乳化剂包含，但非限在，离子性乳化剂、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、非-离子性乳化剂如聚氧乙烯油酸酯、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-12(ceteareth-12)、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇聚醚醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯及甘油硬脂酸酯。适合的黏度调整剂包含，但非限在，保护胶体(protective colloid)或非-离子性树胶例如羟乙基纤维素、三仙胶、硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜜蜡、石蜡及棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组成物可藉由添加胶凝剂而形成，所述的胶凝剂例如甲壳素(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐类(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆(carbomer)或氨化的甘草酸盐。适合的界面活性剂包含，但非限在，非离子性、两性、离子性及阴离子性界面活性剂。例如，在局部施用的调配物中可采用一或多种硅氧聚合体(dimethicone copolyol)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA、以及椰子酰胺MEA、油脂甜菜碱(oleyl betaine)、椰子酰氨基丙基磷脂酰PG-氯化二硬脂基氯化物(dimonium chloride)、及十二酯硫酸铵。适合的防腐剂包含，但非限在，抗微生物剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、己二烯酸、苯甲酸、及甲醛，以及物理性安定剂与抗氧化剂例如维生素E、抗坏血酸钠/坏血酸及没食子酸丙酯。适合的保湿剂包含，但非限在，乳酸及其它羟酸类及其盐类、甘油、丙二醇、及丁二醇。适合的软化剂包含羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、新戊酸异硬脂酯(isostearyl neopentanoate)及矿物油。适合的香料及着色剂包含，但非限在，FD&C Red No.40及FD&C Yellow No.5。其它在局部施用的调配物中可包含的适合的添加剂成分包含，但非限在，研磨料(abrasive)、吸收剂、抗-结剂(anti-cakingagent)、抗-发泡剂、抗-静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇及草本萃取物例如甘菊萃取物)、黏结剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂(filmforming agent)、调节剂(conditioning agent)、推进剂(propellant)、遮光剂(opacifying agent)、pH调整剂及保护剂(protectant)。
凝胶调配物的适合的局部载剂的实例为羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨醇酯80(1.9％)。泡沫调配物的适合的局部载剂的实例为鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季铵盐52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比皆为重量百分比。
局部用组成物的典型的递送模式为包含利用手指涂擦；利用物理性涂抹器涂擦，例如布、纸巾、海绵、棉花棒或刷子；喷涂(包含喷雾、气雾或泡沫喷涂)；滴管施用；喷洒；浸渍；及冲洗。亦可使用被控制释放的载剂。
药物组合物可制备成无菌注射水溶液或油质悬浮液。所述的调节物，根据所使用的载剂及浓度，可悬浮或溶解在所述的载剂中。此等组成物可根据已知技艺利用上述适合的分散剂、润湿剂及/或悬浮剂予以调配。可采用的可接受的载剂及溶剂为水、1，3-丁二醇、林格氏(Ringer’s)溶液及等张的氯化钠溶液。此外，可使用无菌、固定油类(fixedoils)作为溶剂或悬浮介质。为了此目的可使用任何温和的固定油，包含合成性单-或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用在制备注射用组成物，以及可将佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂及/或缓冲剂溶解在所述的载剂中。
本文所述的C5a调节物可调制成吸入型调配物，包含喷洒剂、喷雾剂、或气雾剂。此等调配物为特别适用在治疗气喘或其它呼吸性病症。关在吸入型调配物，本文所提供的化合物可经由熟在此技艺者已知的任何吸入方法递送。此等吸入方法及装置，包含，但非限在，具有推进剂(例如CFC或HFA)或生理上及环境上可接受的推进剂的定剂量吸入器。其它适合的装置为呼吸管理吸入器、多剂量乾粉末吸入器、及气雾喷雾器。本方法中所使用的气雾调配物典型地包含推进剂、界面活性剂及共-溶剂以及填充在习知的气雾容器，所述的容器经由适合的计量阀予以密封。
吸入性组成物可包括液体或粉末状的组成物，其包含适合雾化及支气管内使用的活性成分，或包括经由气雾单位分配定剂量给予的气雾组成物。适合的液体组成物包括存在在水性、药学上可接受的吸入性溶剂，例如，等张盐水或无菌水，的活性成分。所述的溶液可经由泵或挤压-驱动的雾化喷洒分配器的方式给予，或经由任何其它用在造成或使所需剂量的液体组成物吸入至患者的肺中的习知装置而给予。适合给予的调配物，所述的载剂为液体者，例如，鼻喷洒剂或鼻滴剂，包含水性或油性的活性化成分。
适合鼻给予的调配物，所述的载剂为固体者，包含粗粉末，其粒子大小为，例如200至500微米的范围，其为以给予鼻粉的方式给予(亦即，藉由自接近鼻子的所述的粉末的容器快速吸入通过鼻道)。适合的粉末组成物包含，例如，所述的活性成分的粉末状制剂(所述的活性成分为均匀地与乳糖或其它支气管内给予可接受的惰性粉末混合)。所述的粉末组成物可经由气雾分配器给予或装入可破胶囊由患者将所述的胶囊插入一装置其可刺破所述的胶囊且以适合吸入的稳定的气流吹出所述的粉末。
所述的调节物亦可制备成栓剂形式(例如，用在直肠给予)。此等组成物可经由将所述的药物与适合的非-刺激性赋形剂混合而制备，所述的非-刺激性赋形剂在普通温度下为固体但在直肠温度下为液体因而可在直肠中溶化而释出药物。适合的赋形剂包含，例如，可可脂及聚乙二醇类。
药物组合物可调配成持续释放的调配物(亦即，调配物(例如胶囊)在给予后可缓慢释放所述的调节物)。此等调配物通常为利用已知技术予以制备以及经由，例如，口服、直肠、或皮下植入的方式给予，或在所欲的标的位置植入的方式给予。此等调配物中所使用的载剂具有生物兼容性，以及亦可具有生物可降解性；较佳地所述的调配物可提供相对恒定程度的调节物的释放。持续释放调配物中调节物的含量为根据，例如，植入位置、释放速率及所期望的持续释放时间以及欲治疗或预防的病症的性质。
除了或连同上述给予模式外，调节物可方便地添加在食物或饮水中(例如，给予至非-人类动物包含陪伴动物(例如狗及猫)及家畜)。所述的细成物可调配成动物的饲料及饮水俾使动物随着其饮食而摄取适量的组成物。所述的组成物亦可方便地呈现为预混物组成物以添加在饲料或饮水中。
调节物一般为以治疗上的有效量给予。较佳的全身性给药范围为自每日每公斤体重约0.1mg至约140mg(每日每位人类患者为约0.5mg至约7g)，口服剂量通常高在静脉内剂量的约5-20倍。活性成分的含量为根据欲处理的宿主及特定投药形式而改变，所述的活性成分可与载体物质结合产生单一剂型。剂量单位形式通常含有自约1mg至约500mg的活性成分。
本文亦提供被包装的药物组合物，其包括存在一容器中(较佳为密封者)的治疗有效量的至少一种C5a受体拮抗剂以及使用C5a受体拮抗剂治疗与C5a受体调节作用有关的病症(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注伤害、支气管性气喘、慢性肺阻塞症(COPD)、纤维囊肿、阿滋海默症、中风、心肌阻塞、动脉硬化、缺血性心脏病或缺血-再灌注伤害)的说明书。所述的活性剂可调配为投药用的单一医药制剂(例如，存在在相同的药物组合物)。或者，各活性剂可调配成个别投药，藉由相同或不同的投药途径。被包装的医药制剂中，治疗有效量可包装成单一剂量单位；或者为了方便可将多个剂量包装在一起。C5a受体调节物可存在在任何适合的容器中包含，但非限在，塑料、纸、金属或玻璃包装例如安瓿、瓶、玻璃小瓶、泡罩包装、注输袋、注射器、吸入器或管子。例如，口服给予的活性剂的被包装的医药制剂可包括含有锭剂列的泡罩包装。说明书可呈现在贴在容器上的卷标或外部包装上，或以药品说明书(package insert)提供。
用法本文提供的C5a受体调节物可在体外及活体内，各种状态下做为C5a受体的激动剂或(较佳为)拮抗剂，例如反向激动剂。某些观点中，C5a拮抗剂可在体外或活体内抑制C5a受体配位体(例如，C5a)与C5a受体的结合。通常，此等方法包括在水溶液中存在有C5a受体配位体及其它适合配位体与C5a受体结合的条件下，将C5a受体与足够浓度的一或多种本文所提供的C5a受体调节物接触的步骤。C5a受体可存在在悬浮液中(例如，存在在被单离的膜或细胞制备物中)，或存在在培养或被单离的细胞中。某些具体实施例中，C5a受体为由患者的细胞所表现，以及所述的水溶液为体液。通常，与所述的受体接触的C5a受体调节物的浓度应足以在体外抑制C5a与C5a受体的结合，例如，使用本文所述的钙移动试验或趋化性试验所测量者。
本文亦提供调控，较佳为抑制，C5a受体的讯号-传导活性的方法。此调控可经由在适合调控物与受体结合的条件下，将C5a受体(在体外或活体内)与治疗有效量的一或多利本文所提供的C5a受体调节物接触而达成。所述的受体可存在在溶液或悬浮液中、存在在培养或被单离的细胞制备物中或存在在患者中。讯号传导活性的调控可藉由检测钙离子的传导作用(亦称为钙移动或流动作用)，或藉由检测其对C5a受体-调节的细胞趋化性的影响而予以评估。本文所提供的C5a受体调节物较佳为以口服或局部给予的方式给予至患者(例如，人类)，且调控C5a受体讯号-传导活性时存在在所述的动物的至少一种体液中。
本发明进一步提供治疗患有与C5a受体调控反应有关的病症的患者的方法。如本文所使用，「治疗」包括疾病-修饰处理及症状性处理两者，其中任一者皆可预防(亦即，症状发作前，为了预防、延迟或减轻症状的严重性)或治疗(亦即，症状发作后，为了减轻症状的严重性及/或持续时间)。若C5a受体活性的调控造成病症或其症状的减轻则为「与C5a受体调控反应有关」的病症。患者可包含灵长类(尤其为人类)、被豢养的陪伴动物(例如狗、猫、马)及家畜(例如牛、猪、羊)，其剂量如上述。
与C5a受体调控反应有关的病症包含下列自体免疫病症-例如，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(以及相关的肾小球肾炎)、牛皮癣、克隆氏症(Crohn’s disease)、大肠激躁症、皮肌炎、多发性硬化症、支气管性气喘、天疱疮(pemphigus)、类天疱疮、硬皮病(scleroderma)、重症肌无力(myasthenia gravis)、自体免疫溶血性及血小板减少性状态，古柏氏症候群(Goodpasture’s syndrome)(以及相关的肾小球肾炎及肺出血)、组织移植排斥及移植器官的超急性排斥反应。
关在气喘的治疗，本文所提供的C5a受体拮抗剂可用在预防或减少急性早期气喘发作及此等气喘发作后的晚期反应的严重性。
发炎、发炎性矢调及相关病症-例如，嗜中性球减少症(neutropenia)、败血症、败血性休克、阿滋海默症、中风、与严重灼伤、肺伤害、及缺血-再灌注伤害有关的发炎、骨性关节炎、以及急性(成人)呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性肺阻塞症(COPD)、全身性发炎反应症候群(SIRS)、新生儿-发作的多为统发炎疾病(NOMID)、穆克-威尔症候群(Muckle-Well syndrome)、扁平苔癣、家族性的寒冷型自身炎症症候群(FCAS)、发炎性肠病(IBD)、结肠炎、纤维囊肿、腹主动脉瘤破裂及多发性器官功能不全症候群(MODS)。亦包含与胰岛素-依赖型糖尿病有关的病态后遗症(包含糖尿病性视网膜病)、狼疮性肾炎、海曼肾炎(Heyman nephritis)、膜性肾炎及其它形式的肾小球肾炎、接触型敏感性反应、及由血液与可造成补体活化的人工表面接触造成的发炎，例如，发生在，血液的体外循环期间(例如，血液透析期间或经由心-肺机器期间，例如，与血管手术有关者如冠状动脉绕道移植或心瓣膜重建)如体外循环后-透析症候群，或与接触其它人工器皿或容器表面(例如，心室辅助器、人工心脏机器、输血管、血液储存袋、血浆分离器、血小板分离器等)有关者。
心血管及脑血管失调-例如，心肌梗塞、冠状动脉栓塞、血管阻塞、术后血管再阻塞、动脉硬化、创伤性中枢神被为统伤害、以及缺血性心脏病。例如，为了降低心肌梗塞或栓塞的风险，对具有心肌梗塞或栓塞风险的患者(亦即，具有一个或多个被认可的关在心肌梗塞或栓塞方面的风险因子(例如，但非限在，肥胖、抽烟、高血压、高胆固醇血症、具有心肌梗塞或栓塞的先前或遗传病史)的患者)给予治疗有效量的本文所提供的化合物。
眼睛失调-例如，血管性视网膜病变、眼睛发炎、年龄有关的黄斑点退化、增殖性玻璃体视网膜病变、贝西氏病(Behcet’s disease)、春季型角结膜炎、视网膜微血管梗塞、视网膜出血、防止IFN-a治疗时的眼睛并发症、以及葡萄膜炎。
血管炎-例如，免疫性血管炎、显微镜下多血管炎、邱-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、伟格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)及荨麻疹性血管炎。
HIV感染及AIDS-本文所提供的C5a受体调节物可用在抑制HIV感染，延迟AIDS发展或降低HIV感染及AIDS的症状的严重性。
另一观点中，在器官移植至接受者患者前，C5a受体调节物可用在倾注一捐赠的器官。此倾注较佳为利用溶液(例如，药物组合物)进行，所述的溶液中含有足以在体外及/或活体内抑制C5a受体调控的作用的浓度的调节物。此倾注较佳为可降低器官移植后的一或多种发炎后遗症的严重性及频率，相较在对照(包含，无限制、病史对照)的移植接收者(其接受未被此种倾注的捐赠器官的移植物)中所发生者。
另一观点中，本文所提供的C5a拮抗剂可用在治疗阿滋海默症、多发性硬化、及与心肺绕道手术及相关手术有关的认知功能减退。此方法包括对患有一或多种上述病症的患者，或被认为具有发展出一或多种此等病症的风险者给予治疗有效量的本文所提供的C5a拮抗剂。
另一观点中，本发明的C5a受体调节物可用在治疗与怀孕(包含抗磷脂症)有关的失调。
适合的患者包含患有或可能患有本文中所指明的失调或疾病者。如本文所述可治疗的典型的患者包含哺乳动物，特别为灵长类，尤其为人类。其它适合的患者包含被豢养的陪伴动物例如狗、猫、马等，或家畜动物例如牛、猪、羊等。
一般，本文所提供的治疗方法包括对患者给予治疗有效量的一或多种本文提供的化合物。治疗方案为依据所使用的化合物及欲治疗的特定病症而异；在治疗大部分的失调方面，投药频率较佳为每日四次或以下。通常，剂量方案以每日2次较佳，每日1次更佳。然而，应了解，任何特定患者的特定剂量浓度及治疗方案为依据各种因素包含所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康情形、患者的性别及饮食、投药次数及途径、排泄率、任何共同-给予的药物及特定疾病的严重程度，以及开立药方的医生的判断。通常，较佳为采用足以提供有效治疗的最低剂量。一般为使用适合欲治疗或预防的病症的医疗或兽医标准以监测患者的治疗功效。
本文提供的某些治疗方法进一步包括对患者给予治疗有效量的一或多种本文提供的化合物或其类型并与至少一种抗-发炎或免疫调节药剂组合。
如上述，本文提供的某些化合物及组成物为作为C5a受体-介导的趋化性的抑制剂(例如，其可在此等趋化性的试验中作为标准物)。因此，本文提供抑制C5a受体-介导的细胞趋化性，特别为白血球(例如，嗜中性球)趋化性，的方法。此方法包括将白血球细胞(特别为灵长类白血球细胞，尤其为人类白血球细胞)与一或多种本文提供的化合物接触。较佳地所述的浓度足以在体外趋化性试验中抑制白血球细胞的趋化性，因此在对照试验中所观察到的趋化性程度显着高在，如上述，在已添加本文所述的化合物的试验中所观察到的程度。
依照嘱方的自约每日每公斤体重0.1mg至140mg的剂量程度为用在治疗或预防涉及致病的C5a活性的病症(约每日每人0.5mg至7g)。可与载剂物质组合而产生单一剂型的活性成分的量为根据欲治疗的宿主及特定投药模式而异。剂量单位型式通常包含自约1mg至约500mg间的活性成分。至在以被口、穿皮、静脉内、或皮下方式给予的化合物，较佳为给予足量的化合物以达到5ng(纳克)/mL-10μg(微克)/mL血清的血清浓度，更佳为应给予足够的C5a受体调节物以达到20ng-1μg/mL血清的血清浓度，最佳为应给予足够的C5a受体调节物以达到50ng-200ng/mL血清的血清浓度。至在直接注射至滑膜(用在治疗关节炎)，应给予足够的C5a受体调节物以达到约1微摩尔的局部浓度。
在独立的观点中，本发明提供本文所提供的化合物在体外及活体内的各种非-医药用途。例如，此等化合物可被标记而作为用以检测及定位C5a受体(存在在例如细胞制备物或组织切片、其制备物或分液的样本中)的探针。化合物亦可在C5a受体活性试验中作为阳性对照物，在测定候选药剂与C5a受体结合的能力中作为标准物，或在正电子发射断层摄影术(positron emission tomography，PET)成像或单光子发射计算机断层摄影术(single photon emission computerized tomography，SPECT)中作为放射性显迹物。此等方法可用在特征化活对象体内的C5a受体。例如，利用各利已知的技术(例如，如上述，以诸如氚的放射性核利予以放射性标记)将C5a受体调节物予以标记，然后与样本培养一段适合的培养时间(例如，由第一次试验的结合时间决定)。培养后，移除未结合的化合物(例如，藉由洗涤)，以及利用适合所采用的标记的任何方法来检测所述的被结合的化合物(例如，以自动放射显影术或闪烁计数检测放射线标记的化合物；分光法可用在检测冷光基团及萤光基团)。至在对照组，含有被标记的化合物及较多量(例如10-倍以上)未被标记的化合物的相符合的样本可以相同方式处理。当测试样本中存在的可检测标记量大在对照组时表示所述的样本中存有C5a受体。检测试验，包含在被培养的细胞或组织样本中C5a受体的受体自动放射显影术(受体定位)，可如Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley&Sons，New York中第8.1.1至8.1.9节所述般进行。
本文提供的调节物亦可用在各种已知的细胞分离方法。例如，将调节物连接至组织培养盘的内部表面或其它支持物上，以作为亲和性配位体俾固定且因而可在试管中单离出C5a受体(例如，单离受体-表现细胞)。在一较佳具体实施例中，连接至萤光标识(例如萤光素)的调节物为与细胞接触，然后藉由萤光活化细胞分类(Fluorescence activatedcell sorting，FACS)进行分析(或单离)。
化合物的制备制备1-芳基-4-取代的异喹啉的代表方法为显示在反应

图1-5。熟在此技艺者应了解可轻易地修饰下列反应图中的试剂及合成性转化作用以产生式I及式II的其它化合物。当需要保护基时，可采用视需要的去保护步骤。适合的保护基及保护及去保护的方法例如详述在T.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis者为已知。可轻易地明白需要保护/去保护的化合物及中间物。
下列反应图及实施例中所使用的缩写如下Ac2O乙酸酐
BOP 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐n-BuLi正-丁基锂CDCl3氘化氯仿DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷DEAD 迭氮羧酸二乙酯DIBAL-H 氢化二异丁基铝DIEA 二异丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙酰胺DMAP 4-N，N-二甲氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DPPF 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁EtOAc 乙酸乙酯h 小时HOAc 乙酸HPLC 高压液相层析1H NMR质子核磁共振Hz赫兹LAH 氢化锂铝LDA 二异丙基氨基锂LC/MS 液相层析/质谱术MEK 甲基乙基酮(2-丁酮)MHz 兆赫min 分钟MS质谱术(M+1) 质量+1NMP N-甲基-2-吡咯烷酮NBS N-溴琥珀酰亚胺δ化学偏移Pd(PPh3)4肆(三苯基膦)钯(O)POCl3氧氯化磷PrMgCl氯化正-丙基镁PTLC 制备性薄层层析THF 四氢呋喃TMSCN 三甲基硅烷基氰化物
18-C-618-冠-6醚反应图1.制备式I的化合物其中R2为NR4R5 a.)1.ClC02Et，2. ArMgBr b.)HN03，HOAc c.)HBr，HOAc d.)H2，Pd(C)，conc.HCl，MeOH e.)R’CO2H，NaBH4 f.)R5Br，t-BuOK/DMSO反应图1说明制备式I的化合物此处R2为NR4R5的方法。此方法的说明性实施例为由WO98/277066的实施例1提供其为以参考资料合并在本文。
反应图2.制备式I的化合物其中R2为NR4R5 a.)HNO3，HOAc b.)POCl3c.)SnCl2，Hcl d.)R’CHO，NaB(OAc)3H e.)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4反应图2说明制备式I的化合物此处R2为NR4R5以及Ar为在最后步骤引入的方法。步骤l中，经由乙酸中硝酸的作用，将8转变为硝基衍生物9。在步骤2中以氧氯化磷处理9而产生氯化合物10。在步骤3中以氯化锡(II)及盐酸处理而完成10中硝基的还原作用。步骤4藉由还原性胺化作用引入烷基取代作用而形成12。步骤5中藉由钯偶合反应将氯衍生物12转变为相对应的芳基异喹啉13。氯衍生物12为作为易变的中间物以利用各种标准偶合策略(例如以芳基硼酸类或芳基锡反应物进行钯催化的偶合反应)引入各种芳基。
反应图3.制备式I的化合物其中R2为-(CRARB)OR4，-CRARBNR4R5 a.)MeOH，HCl b.)NH4OH c.)POCl3d.)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4e.)LAH f.)SOCl2g.)R4R5NH，鹼反应图3显示制备式I的化合物其中R2为-(CRARB)OR4，或-CRARBNR4R5的方法。步骤1中，在甲醇中的酸性条件下，将14转变为酯衍生物15。在步骤2中以氢氧化铵处理15而产生胺化合物16。在步骤3中以氧氯化磷处理16而产生氯化合物17。步骤4中藉由钯偶合反应将氯衍生物17转变为相对应的芳基异喹啉18。以氢化锂铝将酯基团还原而得化合物19，接着在步骤6中以亚硫酰氯处理，而得氯化合物20。20成为21的转变为在碱存在下以相对应的胺完成。
反应图4.制备式I的化合物其中R2为-(CRARB)OR4，-CRARBNR4R5
a.)(COCl)2，DMSO，Et3N b.)R8MgBr c.)NaH，R4Br d.)SOCl2e.)R4R5NH反应图4说明制备式I的化合物其中R2为-(CRARB)OR4，或-CRARBNR4R5的方法。步骤1中，在史旺(Swern)条件下，将19氧化为醛22。在步骤2中加入格里纳(Grignard)试剂而得化合物24。步骤3’中藉由亚硫酰氯的初始处理，将衍生物23转变为相对应的胺，而提供一氯化合物其在胺存在下转变为25。
反应图5.制备式I的化合物其中R2为-(CRARB)OR4 a.)n-BuLi，THF，b.)DMF，c.)LAH，d.)SOCl2，e.)ROH，鹼，f.)Ar-B(OH)2，Pd(PPh3)4，鹼反应图5说明制备式I的化合物其中R2为-(CRARB)OR4，或-CRARBNR4R5的方法。步骤1中，26被过锂卤素交换，且与二甲基甲酰胺反应而产生醛27。步骤2中，以氢化锂铝还原接着以亚硫酰氯反应，而产生氯化合物28。以氧亲核试剂处理28接着在步骤3中藉由钯与芳基硼形式偶合而产生化合物29。
藉由上述反应图所说明的方法，制备式I及式II(及其它本文所提供的化学式)化合物的代表性实施例为提供在下列实施例中。除非另行说明，否则所有起始物及试剂皆为标准的商用等级，且不需进一步纯化即可使用，或其可藉由习知方法由此等物质轻易地制备而成。熟在有机合成的技艺者应了解可改变起始物及反应条件以得到所欲的终产物。
实施例实施例1.制备特定的起始物A.合成2，6-二乙基苯基硼酸 在-75℃下以1小时的时间将2，6-二乙基溴苯(38.2 g，180.2mmol)经由添加漏斗滴加至n-BuLi(2.0M在环己烷，99.1mL，198.2mmol)在THF的溶液中。添加后，将所述的反应混合物在-75℃搅拌30分钟；以40分钟的时间缓慢地添加硼酸三甲酯(28.1g，270.3mmol)。将反应混合物温热至室温一整夜。缓慢地加入2N HCl(250mL)以及将所得的混合物搅拌1h。分离有机层以及将水层以乙醚(2×200mL)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4脱水及在真空下移除溶剂。在残质中加入己烷(400mL)而形成白色沉淀物。过滤及在真空中干燥而得呈白色固体的2，6-二乙基苯基硼酸。1H NMR(CDCl3)7.22(t，1H)，7.04(s，2H)，4.65(s，2H)，2.64(q，4H)，1.22(t，6H)。
B.合成2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸 步骤1.制备醛类将2-溴-间-二甲苯(4.2g，23mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液在-78℃下滴加至四氯化钛(5.0mL，45mmol)与二氯甲基甲基醚(2.3mL，25mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中。滴加完成后，使混合物温热至室温以及在倒入冰水前搅拌4h。以二氯甲烷萃取所述的反应。将有机分液以水洗涤，脱水(Na2SO4)，及浓缩而得呈淡黄色固体的醛类，其不需进一步纯化即可用在下一步骤1H NMR(CDCl3)10.1(s，1H)，7.68(d，1H)，7.22(d，1H)，2.79(s，3H)，2.45(s，3H)。
步骤2.制备甲基醚将间-氯过氧基苯甲酸(68％，8.4g，33mmol)添加至上述醛(4.7g)在二氯甲烷(120mL)的溶液中。将所述的混合物在回流中搅拌一整夜以及在真空下浓缩。将残质溶在乙酸乙酯且依序以饱和的NaHCO3(3次)、饱和的NaHSO3、及水洗涤。将有机分液脱水(Na2SO4)及浓缩而得粗甲酸类。室温下将所述的甲酸类在乙醇(80mL)中以碳酸钾(4g)处理20分钟，接着过滤及浓缩而得相对应的醇类。将粗产物醇类溶在丙酮(160mL)与硫酸二甲酯(2.7mL，29mmol)，以及加入碳酸钾(8.0g，58mmol)。将所述的混合物在回流中搅拌5h。冷却至室温后，予以过滤，浓缩，及快速层析而得呈无色油的所欲的甲基醚。1H NMR(CDCl3)7.02(d，1H)，6.73(d，1H)，3.80(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)。
步骤3.制备2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸在-78℃下将2，4-二甲基-3-溴苯甲醚(3.3g，15mmol)在THF(15mL)的溶液滴加至正-丁基锂(11mL的1.6M在己烷，17mmol)在THF(35mL)的溶液中。30分钟后，加入硼酸三甲酯(2.3mL，20mmol)以及将所述的混合物温热至室温一整夜。将所述的混合物倒入至10％HCl且以乙酸乙酯萃取。将有机分液以饱和盐水洗涤，脱水(Na2SO4)，及浓缩而得呈棕色油的所欲产物。1H NMR(CDCl3)6.98(d，1H)，6.75(d，1H)，4.64(br s)，3.80(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
F.合成(S)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺 将氯甲酸乙酯(7.74g，71.3mmol)滴加至(S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基胺(10.0g，67.9mmol)与K2CO3(18.8g，136mmol)在CH3CN(100mL)的混合物中。将所得的混合物在室温搅拌一整夜。加入水(100mL)且以乙醚(2×100mL)萃取所述的混合物。将合并的萃取物以1N HCl(2×100mL)、水洗涤，脱水(Na2SO4)，及在真空中浓缩而得呈固体的(S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸乙酯。
在氮气下缓慢地将(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸乙酯(5.0g，22.8mmol)添加至LiAlH4(2.6g，68mmol)在THF(50mL)的悬浮液中。将所得的混合物在75℃加热2h。冷却时，在所述的混合物中加入Na2SO4·10H2O(15.0g)及乙醚(100mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，经由硅藻土过滤，及在真空下浓缩。在残质中加入1N HCl(20mL)及乙醚(20mL)。将有机层分离且丢弃。以1N NaOH碱化所述的水层且以CH2Cl2(2×25mL)萃取。将合并的萃取物以水(2x)洗涤，脱水(Na2SO4)，及浓缩而得呈油的(S)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺[α]RT＝-10.6(0.02，EtOH)。1H NMR(CDCl3)7.30(m，1H)，7.06-7.20(m，3H)，3.66(t，1H)，2.78(m，2H)，2.50(s，3H)，1.70-2.00(m，4H)。
在合成下列胺类时可应用类似的程序(R)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；(S)-乙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；(S)-丙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；(S)-氢茚-1-基-甲基-胺(±)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；以及(±)-氢茚-1-基-甲基-胺。
G.合成5-甲基吲哚-4-硼酸 缓慢地将发烟硝酸(＞90％黄色发烟HNO3)添加至以冰浴(高在冷冻点)冷却的2-溴-间-二甲苯(20g，150mmol)在乙酸(100mL)的溶液中。将所得的混合物温热至室温，搅拌1h，以及在80℃加热2h或直到反应为藉由GC/MS分析(依照小尺度基准检查)而完成。将反应混合物冷却至室温且倒入搅拌的冰/水。经由抽气过滤收集所得的黄色沉淀物以及风乾而得2，6-二甲基-3-硝基溴苯。
室温下在2，6-二甲基-3-硝基溴苯(20g，87mmol)在无水DMF(120mL)的溶液中加入布雷德里克(Bredereck’s)试剂(第三-丁氧基双(二甲氨基)甲烷)(16g，90mmol)。在N2下将反应混合物在120-125℃加热5h或直到大部分的起始物消耗掉(根据TLC)。使反应混合物冷却至室温，倒入水(300mL)中，且以二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的萃取物以无水硫酸钠脱水，过滤，及浓缩而得呈深棕色油的烯胺类的混合物。此物质不需纯化即可用在下一步骤。
将所述的粗混合物溶在乙酸/水(250mL，4∶1)，冷却至0℃以及以分批缓慢添加的锌粉(57g，870mmol)处理。反应完成后，将反应混合物在110℃加热4h。经由硅藻土衬垫过滤移除锌以及将滤液以二氯甲烷(100mL×3)萃取。将合并的萃取物以无水硫酸钠脱水，浓缩，及藉由硅胶快速层析术(EtOAc/己烷1∶20)纯化而得呈淡紫色油的4-溴-5-甲基吲哚。
在0℃及氩气下将搅拌的4-溴-5-甲基吲哚(800mg，3.8mmol)在无水乙醚(8mL)的溶液添加至氢化钾(560mg，4.2mmol，30％分散在矿物油)在无水乙醚(8mL)的悬浮液中。将所得的混合物冷却至-78℃以及缓慢地加入第三-丁基锂(4.9mL，1.7M在戊烷，8.4mmol)。将所得的奶油色混合物在-78℃搅拌1h。缓慢地加入硼酸三丁酯(3.1mL，11.4mmol)以及在缓慢地温热至室温前在-78℃搅拌所述的反应混合物1h。加入更多无水乙醚以帮助搅拌。搅拌24h后，将所得的黏稠混合物以乙醚稀释且在搅拌下将部份转移至预冷的1M磷酸(50mL)溶液。搅拌30分钟后，将所述的酸性混合物以乙醚(75mL×3)萃取以及将合并的萃取物以1N氢氧化钠萃取(20mL×4)。将合并的碱性萃取物以冰浴冷却，以1M磷酸酸化且以乙酸乙酯萃取(20mL×3)。将合并的萃取物以盐水(20mL)洗涤，以无水硫酸钠脱水，过滤及浓缩而得米黄色残质。将残质以己烷研制而得所欲的呈米黄色胶的5-甲基吲哚-4-硼酸。
H.合成6-异丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸 在-40℃下，以1h的时间将6-异丙基-2-甲基苯硼酸(8g)分批加入至90％HNO3(50mL)中，将内部温度维持在-30℃以下。添加后，将混合物在-40至-30℃间搅拌15分钟，然后倒到冰上，且以水稀释。经由过滤收集固体，以水洗涤且干燥而得呈白色固体的6-异丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸。1H NMR(DMSO-d6)7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，2.85(m，1H)，2.38(s，3H)，1.15(d，6H)。
I.合成5-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸
步骤1.制备4-溴-5-异丙基-1H-吲唑缓慢地将硝酸(30mL，发烟)添加至冰-冷却的2-异丙基-6-甲基-溴苯(10g，213mmol)在乙酸(60mL)的溶液中将所述的混合物在90℃加热1h以及冷却至室温。将反应混合物倒入至200mL冰-水且以CH2Cl2(3×60mL)萃取。将合并的萃取物以1N NaOH洗涤(3×40mL)然后以水洗涤(40mL)，脱水(Na2SO4)，及浓缩而得粗2-异丙基-6-甲基-5-硝基-溴苯，将其溶在AcOH(75mL)/EtOH(75mL)。在其中加入Fe粉(5.3g，95mmol)以及将所述的混合物回流2h。将混合物冷却至室温，以水稀释，且以固体Na2CO3中和。将混合物以EtOAc萃取，脱水(Na2SO4)，及在真空下浓缩。将残质藉由快速层析术(以Hex/EtOAc 4∶1洗提)纯化而得3-溴-4-异丙基-2-甲基-苯胺。在0℃下，将NaNO2(798mg，12mmol)在H2O(10mL)的溶液滴加至3-溴4-异丙基-2-甲基-苯胺(2.4g，11mmol)在HBF4(15mL)-H2O(15mL)的浆液中，以及将所述的混合物在0℃搅拌1h。过滤所得的固体，以冷水然后以Et2O洗涤，在减压下脱水而得呈米黄色固体的重氮盐。室温下将一部分的重氮盐添加至KOAc(1.5g，15mmol)与18-C-6(98mg，0.37mmol)在不含乙醇的CHCl3(70mL)的混合物中。搅拌所述的混合物1h以及藉由过滤移除所得的固体。将滤液以水洗涤，脱水(Na2SO4)，及在真空下浓缩。将残质藉由快速层析术(以Hex/EtOAc 4∶1洗提)纯化而得4-溴-5-异丙基-1H-吲唑。1H NMR(CDCl3)8.03(br s，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，3.55(m，1H)，1.24(d，6H)。
步骤2.制备5-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸在0℃下缓慢地将4-溴-5-异丙基-1H-吲唑(1.6g，6.9mmol)在Et2O(4mL)的溶液添加至KH(1.0g，30％分散在矿物油中，7.7mmol)在Et2O(20mL)的悬浮液中且搅拌所述的混合物20分钟。冷却至-78℃后，加入t-BuLi (8.9mL，1.7M在Hex，15mmol)以及将所得的混合物在-78℃搅拌40分钟。在其中加入B(On-Bu)3(5.6mL，21mmol)以及在室温搅拌所述的混合物24h。将反应混合物以1N H3PO4淬熄且以Et2O萃取。将合并的Et2O层以1N NaOH反萃取(3×10mL)。将合并的NaOH萃取物以1N H3PO4酸化且以EtOAc萃取。将EtOAc萃取物以饱和盐水洗涤，脱水(Na2SO4)，及浓缩而得5-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸。1H NMR(CDCl3)7.85(s，1H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，3.6(br s，2H)，2.88(m，1H)，1.32(d，6H)。
J.合成3-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸 步骤1.制备1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮-78℃下在n-BuLi(25mL，1.6M溶液在Hex，40mmol)在THF(100mL)的溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(6.8mL，40mmol)且搅拌所述的混合物20分钟。在其中加入3-溴氟苯(7.0g，40mmol)。在-78℃搅拌3h后，加入DMF(15mL，200mmol)以及将所述的混合物温热至室温且搅拌1h。将混合物以1N HCl淬熄且以EtOAc萃取。将合并的萃取物脱水(Na2SO4)，及在真空下浓缩。将残质以快速层析术(以Hex/EtOAc10∶1洗提)纯化而得2-溴-6-氟-苯甲醛。1H NMR(CDCl3)10.4 (s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)。
-78℃下将氯化异丙基镁(18mL，2M在Et2O，35 mmol)添加至2-溴-6-氟-苯甲醛(6.0g，30mmol)在THF(40mL)的溶液中以及在0℃搅拌所述的混合物1h。将所述的混合物倒至饱和的NH4Cl中且以EtOAc萃取。将所得的粗产物醇直接藉由史旺氧化作用(Swern oxidation)氧化而得1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。1H NMR(CDCl3)7.38(d，1H)，7.22(m，1H)，7.03(t，1H)，3.10(m，1H)，1.11(d，6H)。
步骤2.制备3-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸将1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.1g，4.5mmol)及无水井(0.17mL，5.4mmol)在乙二醇(10mL)的混合物在160℃加热16h。加入水且以CH2Cl2萃取所述的混合物。将合并的萃取物脱水(MgSO4)及在真空下浓缩。经由快速层析将残质纯化而得4-溴-3-异丙基-1H-吲唑。1HNMR(CDCl3)10.1(br s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.17(t，1H)，3.99(m，1H)，1.43(d，6H)。
根据类似在前述实施例所提供的方法将4-溴-3-异丙基-1H-吲唑转变为相对应的硼酸。1H NMR(CDCl3)7.44(d，1H)，7.32(t，1H)，7.05(d，1H)，3.56(m，1H)，1.38(d，6H)。LCMS(m/z)205.45(NM)+。
实施例2.合成1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-异喹啉 步骤1.制备1-氯-3-甲基-异喹啉-4-甲醛-78℃下将n-BuLi(12.3mL，1.6M在己烷，20mmol)滴加至4-溴-1-氯-3-甲基-异喹啉(4.6 g，18mmol)在THF(80ml)的溶液中且搅拌所述的混合物40分钟。然后缓慢地加入DMF(4.2ml，54mmol)。移除冰浴，以及持续搅拌15分钟。以1N-HCl将所述的混合物酸化至pH 2且以乙醚萃取。将合并的萃取物以Na2SO4脱水及在真空下浓缩。将残质在硅胶上进行层析而得1-氯-3-甲基-异喹啉-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)10.9(s，1H)，9.06(d，1H)，8.40(d，1H)，7.88(t，1H)，7.70(t，1H)，2.99(s，3H)。
步骤2.制备1-氯-4-氯甲基-3-甲基-异喹啉0℃下将LAH(3.6ml，1M在THF，3.62mmol)添加至1-氯-3-甲基-异喹啉-4-甲醛(744mg，3.62mmol)在THF(10ml)的溶液中。在周围温度搅拌30分钟后，将所述的混合物以少量的饱和的硫酸钠淬熄且经由硅藻土衬垫过滤。将滤液在真空下浓缩而得粗产物醇。在粗产物醇在DCM(5ml)的溶液中加入SOCl2(13ml，2M在DCM，25mmol)。在室温搅拌1h后，在真空下浓缩所述的混合物以及将残质在硅胶上进行层析而得1-氯-4-氯甲基-3-甲基-异喹啉。1H NMR(CDCl3)8.44(d，1H)，8.18(d，1H)，8.02(t，1H)，7.82(t，1H)，5.03(s，2H)，3.00(s，3H)。
步骤3.制备1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-异喹啉将1-氯-4-氯甲基-3-甲基-异喹啉(150mg，0.66mmol)的溶液添加至香旱芹酚(199mg，1.33mmol)与CsCO3(645mg，1.98mmol)在DMF(8ml)的混合物中。在室温搅拌一整夜后，加入水且以乙醚萃取所述的混合物。将合并的萃取物以饱和盐水洗涤，以Na2SO4脱水，及在真空下浓缩。将残质在硅胶上进行层析而得1-氯-4-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-异喹啉。将1-氯-4-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-异喹啉(220mg，0.65mmol)、5-异丙基吲唑-4-硼酸(173mg，0.85mmol)、Pd(PPh3)4(38mg，0.033mmol)、及Na2CO3(1.3ml，2M在H2O)在二恶烷(8ml)的混合物在100℃加热18h。冷却至室温后，加入水以及将所得的混合物以EtOAc萃取。将合并的萃取物以Na2SO4脱水及在真空下浓缩。将残质在硅胶上进行层析而得1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-3-甲基-异喹啉。
1H NMR(CDCl3)10.6(br s，1H)，8.18(d，1H)，7.68(t，1H)，7.54(d，1H)，7.53(s，2H)，7.42(s，1H)，7.36(t，1H)，7.14(d，1H)，7.06(s，1H)，6.86(d，1H)，5.59(s，2H)，3.01-2.94(m，1H)，2.91(s，3H)，2.78-2.71(m，1H)，2.20(s，3H)，1.32(d，6H)，1.22(d，3H)，1.13(d，3H)。
LCMS(m/z)464.3(MH)+实施例3.合成S-1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉-4-基甲基]-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺 将4-氯甲基-1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉(69mg，0.2mmol)、S-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺(97mg，0.6mmol)、及K2CO3(138mg，1mmol)在MeCN(5ml)的混合物在80℃加热16h。冷却后，加入水以及将所得的混合物以EtOAc萃取。将合并的萃取物以NaSO4脱水及蒸发。将残质在硅胶上进行层析以EtOAc/己烷(1∶1)洗提而得[1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉-4-基甲基]-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺。
1H NMR(CDCl3)8.41(d，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.53-7.47(m，3H)，7.38-7.31(m，2H)，7.13-7.07(m，3H)，4.30(AB q，2H)，4.18-4.13(m，1H)，2.94-2.68(m，3H)，2.91(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16-1.84(m，3H)，1.20(d，3H)，1.11(d，3H)。
LCMS(m/z)475.4(MH)+实施例4.合成4-(2，2-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉-6-醇 步骤1.制备6-甲氧基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮-78℃下将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(10g，60mmol)与碳酸二甲酯(10ml，120mmol)在THF(80ml)的混合物滴加至LDA(120ml，2M在庚烷/THF/乙基苯)。移除冰浴，以及4小时后，加入水(100ml)，且将所得的混合物搅拌一整夜。移除有机溶剂后，以c-HCl将残质酸化至pH2。过滤出所得的固体，溶在1N-NaOH(80ml)，然后以乙醚洗涤(2×30ml)。将水层以c-HCl酸化以及将所得的白色固体过滤而得2-羧甲基-4-甲氧基-苯甲酸。1H NMR(DMSO)12.3(br s，1H)，7.88(d，1H)，6.91(d，1H)，6.88(s，1H)，3.90(s，2H)，3.79(s，3H)。
0℃下缓慢地将吡啶(5.0ml，62mmol)添加至2-羧甲基-4-甲氧基-苯甲酸(10g，48mmol)在乙酸酐(80ml)的悬浮液中。搅拌16h后，加入乙醚(100ml)。收集所得的固体以及干燥而得4-乙酰基-6-甲氧基-异 -1，3-二酮。
将4-乙酰基-6-甲氧基-异 -1，3-二酮(10g，43mol)在NH4OH(60ml)的悬浮液在压力容器中以100℃加热2h。冷却后，将反应混合物倒入水中。过滤出白色固体，以水洗涤，及干燥而得6-甲氧基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮。1H NMR(CDCl3)11.0(br s，1H)，8.28(d，1H)，6.98(d，1H)，6.81(s，1H)，6.23(s，1H)，3.89(s，3H)，2.37(s，3H)。
步骤2.制备1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉-4-甲醛将一份的NBS(6.9g，40mmol)添加至冰-冷却的6-甲氧基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(6.7g，35mmol)在AcOH(100ml)的悬浮液中。移除冰浴，1h后，将所述的混合物在真空下浓缩。将残质以水(40ml)稀释且以10N-NaOH碱化至pH12。过滤出所得的固体以及干燥而得4-溴-6-甲氧基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮。1H NMR(CDCl3)8.10(d，1H)，7.14(s，1H)，7.08(d，1H)，3.89(s，3H)，2.37(s，3H)。
将4-溴-6-甲氧基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(9.3g，35mmol)在POCl3(50ml)的悬浮液回流1h。冷却至室温后，移除POCl3。将残质以水(50ml)稀释且以饱和的NaHCO3中和。过滤出所得的固体以及干燥而得4-溴-1-氯-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉。1H NMR(CDCl3)8.17(d，1H)，7.43(s，1H)，7.25(d，1H)，4.01(s，3H)，2.80(s，3H)。
-78℃下将n-BuLi(12mL，1.6M在己烷)滴加至4-溴-1-氯-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉(4.8g，17mmol)在THF(60ml)的溶液中。搅拌40分钟后。然后缓慢地加入DMF(4ml，51mmol)。使反应温热至0℃以及持续搅拌1h。然后以1N-HCl(30ml)淬熄所述的混合物且以EtOAc萃取。将合并的萃取物以Na2SO4脱水及蒸发。将残质在硅胶上进行层析以EtOAc/己烷(1∶4)洗提而得1-氯-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉-4-甲醛。1HNMR(CDCl3)10.8(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(d，1H)，7.29(d，1H)，4.01(s，3H)，2.99(s，3H)。
将1-氯-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉-4-甲醛(670mg，2.84mmol)、5-异丙基吲唑-4-硼酸(580mg，2.84mmol)、Pd(PPh3)4(164mg，0.14mmol)、及Na2CO3(4.3ml，2M在H2O)在二恶烷(15ml)的混合物在100℃加热18h。一般操作后接着在硅胶上进行快速层析而得342mg的1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)10.9(s，1H)，8.68(d，1H)，7.65-7.37(m，3H)，7.42(d，1H)，7.01(d，1H)，4.01(s，3H)，3.15(s，3H)，2.71-2.63(m，1H)，1.22(d，3H)，1.10(d，3H)。
步骤3.制备4-(2，2-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉-6-醇-78℃下缓慢地将BBr3(8.8g，35mmol)添加至1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉-4-甲醛(842mg，2.3mmol)在DCM(15ml)的溶液中。移除冷浴且将所述的混合物温热至室温，然后再搅拌1h。将反应混合物倒入冰-水混合物中且以NH4OH(6ml)处理。分离各层且以DCM萃取水层。将合并的有机层脱水(Na2SO4)及蒸发。将残质在硅胶上进行层析以EtOAc/MeOH(20∶1)洗提而得起始物及276mg的6-羟基-1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)10.9(s，1H)，8.87(s，1H)，7.62-7.42(m，4H)，6.99(d，1H)，3.09(s，3H)，2.73-2.67(m，1H)，1.23(d，3H)，1.22(d，3H)。
将6-羟基-1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉-4-甲醛(246mg，0.71mmol)、2，2-二甲基-吗啉盐酸盐(216mg，1.4mmol)、NaB(OAc)3H(451mg，2.1mmol)、及AcOH(30μL)在DCM(10ml)的混合物在室温下搅拌6h。加入1N-NaOH(5ml)且以DCM萃取所述的混合物。将合并的萃取物以Na2SO4脱水及在真空下浓缩。将残质在硅胶上进行层析以DCM/MeOH(10∶1)洗提而得4-(2，2-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基-异喹啉-6-醇。
1H NMR(CDCl3)7.69-7.56(m，3H)，7.28-7.28(m，2H)，6.93(d，1H)，3.89(s，2H)，3.72(t，2H)，2.72(s，3H)，2.63-2.43(m，5H)，1.23(s，6H)，1.18(d，3H)，1.10(d，3H)。LCMS(m/z)445.5(MH)+实施例5.合成3-[4-[1-(苯甲基-乙基-氨基)-丁基]-异喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚 步骤1.制备1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-甲醛在0℃下将氯甲酸烯丙酯(2.7ml，25mmol)滴加至被冷却的异喹啉(2.9g，23mmol)与溴化2，6-二甲基-3-甲氧基苯基镁(由7.3g的2，6-二甲基-3-甲氧基苯基溴与2.8g的镁块所制备)在THF(30ml)的混合物中。在室温搅拌2h后，将反应混合物以饱和的NH4Cl淬熄且以Et2O萃取。将合并的萃取物以饱和盐水洗涤，以Na2SO4脱水及浓缩而得1-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-1H-异喹啉-2-羧酸烯丙酯。
在0℃下缓慢地将POCl3(9.4ml，100mmol)添加至溶在DCM(20ml)的DMF(15ml，200mmol)中以及搅拌所述的混合物20分钟。0℃下在其中加入上述制备的化合物(6.9g，20mmol)在DCM(10ml)的溶液。在室温搅拌一整夜后，将所得的混合物以饱和的NH4Cl淬熄且以DCM萃取。将合并的萃取物以饱和盐水洗涤，以Na2SO4脱水及浓缩而得4-甲酰基-1-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-1H-异喹啉-2-羧酸烯丙酯其为溶在DCM(50ml)中。在其中加入Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)及吗啉(2ml，23mmol)。在室温搅拌1h后，将所述的混合物以DCM(50ml)稀释且冷却至0℃。分批加入DDQ(4.9g，22mmol)以及在0℃搅拌所述的混合物30分钟。缓慢地将反应混合物倒入至饱和的NaHCO3的溶液中且以DCM萃取。将合并的萃取物以饱和盐水洗涤及以Na2SO4脱水。将有机物浓缩，以及将残质在硅胶上进行层析而得1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-甲醛。
1H NMR(CDCl3)10.4(s，1H)，9.30(d，1H)，9.05(s，1H)，7.89(t，1H)，7.67(d，1H)，7.58(t，1H)，7.15(d，1H)，6.92(d，1H)，3.88(s，3H)，1.82(s，3H)，1.76(s，3H)。
步骤2.制备苯甲基-乙基-{1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-基]-丁基}-胺将得自步骤1的醛类(115mg，0.39mmol)、苯并三唑(50mg，0.41mmol)、及EtOH(0.5ml)在甲苯(8ml)的混合物在丁史塔克(Dean Stark)聚水器中回流加热2h。利用IR-Dancer完全移除溶剂以及将残质溶在THF(6ml)。冷却至0℃后，缓慢地加入n-PrMgCl(0.3ml，2M溶液在Et2O，0.59mmol)以及在周围温度下搅拌所述的混合物15分钟。加入水以及以EtOAc萃取所述的混合物。将合并的萃取物以Na2SO4脱水及浓缩。将残质在硅胶上进行层析而得呈无色油的苯甲基-乙基-{1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-基]-丁基}-胺。
1H NMR(CDCl3)位阻异构体的1∶1混合物8.63(s，1H)，8.43(d，1H)，7.64(t，1H)，7.52(d，1H)，7.42(t，1H)，7.26-7.19(m，5H)，7.10(d，1H)，6.88(d，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.80(2s，3H)，1.74(2s，3H)，1.28-1.19(m，2H)，1.02(t，3H)，0.92(t，3H)。
步骤3.制备3-{4-[1-苯甲基-乙基-氨基)-丁基]-异喹啉-1-基}-2，4-二甲基-酚-78℃下将BBr3(2ml，1M溶液在DCM，2.0mmol)添加至苯甲基-乙基-{1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-基]-丁基}-胺(95mg，0.21mmol)在DCM(8ml)的溶液中。缓慢地将所述的混合物温热至室温，以及2h小时后，将所述的混合物冷却至0℃。小心地加入MeOH(1ml)及1N-HCl(20μL)。在80℃加热10分钟后，使所述的混合物冷却然后以1N-NaOH碱化至pH10。将所得的混合物以DCM萃取，且将合并的萃取物以饱和盐水洗涤。以Na2SO4脱水及在真空下移除溶剂而得黄色残质，将其以PTLC纯化而得19mg的呈白色固体的3-{4-[1-苯甲基-乙基-氨基)-丁基]-异喹啉-1-基}-2，4-二甲基-酚。
1H NMR(CDCl3)位阻异构体的1∶1混合物8.65(d，1H)，8.42(brs，1H)，7.66(t，1H)，7.56(d，1H)，7.44(t，1H)，7.27-2.18(m，6H)，6.89-6.86(m，1H)，6.71(d，1H)，4.48-4.43(m，1H)，3.68(s，2H)，2.86-2.79(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.17-2.06(m，2H)，1.75(2s，3H)，1.63(2s，3H)，1.30-1.21(m，2H)，1.06-1.00(m，3H)，0.93(t，3H)。
LCMS(m/z)439.3(MH)+实施例6.合成3-[4-(1-乙氧基-丁基)-异喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚 步骤1.制备1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-基]-丁-1-醇-78℃下将n-PrMgCl(4.7ml，2M溶液在THF，9.36mmol)滴加至1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-甲醛(2.48g，8.51mmol)的溶液中以及将所述的混合物温热至室温。以饱和的NH4Cl淬熄后，将所述的混合物以EtOAc萃取。将合并的萃取物以饱和盐水洗涤，以Na2SO4脱水，及浓缩。将残质在硅胶上进行层析而得呈白色泡沫的1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-基]-丁-1-醇。
1H NMR(CDCl3)位阻异构体的1∶1混合物8.71(s，1H)，8.26(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.57(d，1H)，7.46(t，1H)，7.11(d，1H)，6.89(d，1H)，5.43-5.39(m，1H)，3.87(s，1H)，2.21(br s，1H)，2.09-2.01(m，2H)，1.80(2s，3H)，1.74(2s，3H)，1.70-1.46(m，2H)，1.01(t，3H)。
步骤2.制备3-[4-(1-溴-丁基)-异喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚0℃下将1-[1-(3-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-异喹啉-4-基]-丁-1-醇(117mg，0.33mmol)在DMF(2ml)的溶液添加至NaH(67mg，60％分散在矿物油，1.7mmol)在DMF(4ml)的悬浮液中。搅拌45分钟后，缓慢地加入EtI(0.26ml，3.3mmol)。在0℃搅拌10分钟后，使所述的混合物温热至室温以及继续搅拌1h。加入水且以Et2O萃取所述的混合物。将合并的萃取物以饱和盐水洗涤，以Na2SO4脱水，及浓缩而得所欲的醚类，其为溶在DCM(12ml)。冷却至-78℃后，滴加BBr3(3.2ml，1M溶液在DCM，3.2mmol)以及使所述的混合物温热至室温。搅拌1h后，小心地加入MeOH(3ml)及1N-HCl(50μL)。在80℃加热10分钟后，冷却所述的混合物然后以1N-NaOH碱化至pH10。将所得的混合物以DCM萃取以及将合并的萃取物以饱和盐水洗涤。以Na2SO4脱水及浓缩，接着进行快速层析而得呈黄色泡沫的3-[4-(1-溴-丁基)-异喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚。
1H NMR(CDCl3)位阻异构体的1∶1混合物8.81(s，1H)，8.31(d，1H)，7.82(t，1H)，7.64((d，1H)，7.52(t，1H)，7.20(br s，1H)，6.90(d，1H)，6.73(d，1H)，5.71-5.66(m，1H)，2.71-2.58(m，1H)，2.50-2.38(m，1H)，1.79(2s，3H)，1.68(2s，3H)，1.61-1.52(m，2H)，1.06(t，3H)。
步骤3.制备3-[4-(1-乙氧基-丁基)-异喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚将3-[4-(1-溴-丁基)-异喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚(110mg，0.29mmol)与c-HCl(30μL)在EtOH(12ml)的混合物回流加热18h。。移除溶剂后，将残质以DCM稀释且以1N-NaOH中和。分离各层以及以DCM萃取水层。将合并的有机层以Na2SO4脱水及浓缩。将残质在硅胶上进行层析而得伴随未反应的起始物的3-[4-(1-乙氧基-丁基)-异喹啉-1-基]-2，4-二甲基-酚。
1H NMR(CDCl3)8.62(s，1H)，8.39(d，1H)，7.71(t，1H)，7.62(d，1H)，7.47(t，1H)，6.85(d，1H)，6.68(d，1H)，4.89(t，1H)，3.53-3.44(m，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.78(s，3H)，1.65(s，3H)，1.61-1.35(m，2H)，1.25(t，3H)，0.97(t，3H)。
LCMS(m/z)350.2(MH)+实施例7.合成(1-氯-3-甲基-异喹啉-4-基)-二丙基-胺及其在化合物的平行合成的用途
步骤1.制备4-乙酰基-异 -1，3-二酮在0℃及搅拌下缓慢地将吡啶(20mL)添加至高邻苯二甲酸(35g)在乙酸酐(120mL)的浆液中。将所述的反应混合物在室温搅拌5h。加入乙醚(150mL)且经由抽气过滤收集所得的白色固体以及以乙醚润洗两次而得风乾后为23.8g。
步骤2.制备3-甲基-2H-异喹啉-1-酮在4-乙酰基-异 -1，3-二酮(23.8g)中缓慢地加入饱和的氢氧化铵水溶液(75mL)。在密封管中将所得的亮黄色悬浮液以95℃加热5h。使反应混合物冷却至室温且以水稀释(100mL)以及藉由抽气过滤收集所得的白色固体且风乾。1H NMR 300MHz(CD3Cl)11.23(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.30-7.70(m，3H)，6.32(s，1H)，2.19(s，3H)。
步骤3.制备3-甲基-4-硝基-2H-异喹啉-1-酮在0℃及搅拌下在3-甲基-2H-异喹啉-1-酮(20g)在乙酸(150mL)的溶液中缓慢地加入90％硝酸(发烟)(30mL)。使反应混合物温热至室温以及搅拌3h。加入水(150mL)以及藉由抽气过滤收集所得的黄色固体且风乾。1H NMR 300MHz(CD3Cl)12.05(br s，1H)，8.22(d，1H)，7.57-7.85(m，3H)，2.42(s，3H)。
步骤4.制备1-氯-3-甲基4-硝基-异喹啉将3-甲基-4-硝基-2H-异喹啉-1-酮(22g)与氧氯化磷(150mL)的混合物在110℃的加热下搅拌30分钟。藉由在减压下进行蒸馏以移除氧氯化磷以及以饱和的碳酸氢钠水溶液中和且以乙酸乙酯(150mL)萃取。将乙酸乙酯层以盐水洗涤，以无水硫酸钠脱水，过滤及蒸发而得24g的标题化合物。1H NMR 300MHz(CD3Cl)8.42(d，1H)，7.70-7.90(m，3H)，2.72(s，3H)。
步骤5.制备1-氯-3-甲基-异喹啉-4-基胺在1-氯-3-甲基4-硝基-异喹啉(1.7g)在浓HCl(15mL)的溶液中加入SnCl2二水合物(8.6g)。将所述的反应混合物在室温搅拌18h，倒入至冰-水中(100mL)以及经由添加1N NaOH碱化至pH～8。以EtOAc萃取所述的反应混合物(50mL×3)以及将合并的EtOAc萃取物以无水硫酸钠脱水，过滤及蒸发而得呈棕褐色固体的标题化合物。1H NMR 300MHz(CD3Cl)8.3(d，1H)，7.58-7.80(m，3H)，4.05(br s，2H)，2.58(s，3H)。
步骤6.制备(1-氯-3-甲基-异喹啉-4-基)-二丙基-胺在1-氯-3-甲基-异喹啉-4-基胺(1.23g)在DCM(25mL)的溶液中在搅拌下加入丙醛(9.2mL)及NaB(OAc)3H(6.8g)接着加入乙酸(0.1mL)。将所得的混合物在室温搅拌3h，使用饱和的碳酸氢钠水溶液予以碱化至pH～8且以DCM萃取(20mL×3)。将合并的萃取物以无水碳酸钠脱水，过滤及蒸发而得呈黄色油的标题化合物。1H NMR 300MHz(CD3Cl)8.24(dd，2H)，7.70(t，1H)，7.56(t，1H)，3.15(m，4H)，2.61(s，3H)，1.42(m，4H)，0.82(t，6H)。
步骤7.1-芳基-4-氨基异喹啉类的平行合成 将(1-氯-3-甲基-异喹啉-4-基)-二丙基-胺(0.1mL，0.2M在1，4-二恶烷)与芳基硼酸(0.2mL，0.2M在1，4-二恶烷)及磷酸钾(0.05mL的1M水溶液)合并。将所述的反应混合物置在氮气氛的手套箱中，加入Pd(PPh3)4(0.1 mL的0.01M溶液在甲苯)以及将所述的反应混合物在搅动下以80℃加热16h。使反应混合物在0.5mL的1N NaOH与0.5mL的EtOAc间分层。分离有机层且在SCX卡匣中以EtOAc(4mL)洗提接着以10∶1∶1的EtOAc/MeOH/Et3N(4mL)洗提而纯化，将溶剂蒸发后，可得所欲的1-芳基-4-氨基异喹啉。
实施例8.其它1-芳基-4-被取代的异喹啉类表I所示的化合物为根据上述反应图且进一步在上述实施例中所说明的程序予以制备。表I及实施例1-6中所有的化合物皆可在本文的实施例18所提供的钙移动试验中表现出2微摩尔或以下的IC50。
LC/MS数据为提供在表I中，连同滞留时间(分钟)及表示所使用的方法的数字(1，2或3)。LC/MS方法为如下述
方法1分析性HPLC/MS仪器利用Waters 600为列的帮浦(WatersCorporation，Milford，MA)、Waters 996二极管数组侦测器(DiodeArray Detector)以及Gilson 215自动取样器(Gilson Inc，Middleton，WI)、MicromassLCT飞行时间式电洒游离质量分析仪(time-of-flight electrospray ionization mass analyzer)进行分析。利用MassLynxTM4.0软件取得数据，与利用OpenLynx Global ServerTM，OpenLynxTM及AutoLynxTM进行处理。
分析性HPLC条件4.6×50mm，ChromolithTMSpeedROD RP-18e管柱(Merck Kgak，Darmstadt，Germany)；UV10光谱/秒，220-340nm总和；流速6.0mL/分钟；注射体积1μl；梯度条件-移动相A为95％水、5％甲醇与0.05％TFA；移动相B为95％甲醇、5％水与0.025％TFA，以及所述的梯度为0-0.5分钟10-100％B，停留在100％B1.2分钟，回复至10％B1.21分钟注射-对-注射循环时间(inject-to-inject cycle time)为2.15分钟。
分析性MS条件毛细电压(capillary voltage)3.5kV；锥形电压(conevoltage)30V；去溶化及原始温度分别为350℃及120℃；质量范围181-750具有扫描时间为0.22秒以及间扫描延迟(interscan delay)为0.05分钟。
方法2HPLC仪器利用Waters 600为列的帮浦(Waters Corporation，Milford，MA)、Waters 966二极管数组侦测器以及Gilson 215自动取样器(Gilson Inc，Middleton，WI)进行分析。利用MassLynx 4.0软件取得数据，与利用OpenLynx进行处理。
HPLC条件4.6×50mm，Chromolith SpeedROD管柱(Merck AEG)；UV5光谱/秒，220，254nm；流速6.0mL/分钟；注射体积1-10μl；梯度条件-移动相A为95％水、5％甲醇与0.05％甲酸；移动相B为95％甲醇、5％水与0.025％甲酸；梯度时间(分钟) ％B050.1 51.010021002.15
MS仪器LC-MS实验为使用Waters ZMD II质谱仪进行。
MS条件电洒正游离作用(electrospray positive ionization)；毛细电压3.5kV；锥形电压30V；去溶化及原始温度分别为250℃及100℃；质量范围120-800具有扫描时间为0.5秒以及间扫描延迟为0.1分钟。
方法3HPLC仪器利用Waters 600为列的帮浦(Waters Corp.)、Waters 996二极管数组侦测器以及Gilson 215自动取样器(Gilson Inc.)进行分析。利用MassLynx 4.0软件取得数据，与利用OpenLynx进行处理。
HPLC条件4.6×50mm，XTerra MS C18，5μm管柱(Waters Corp.)；UV 10光谱/秒，220，254nm；流速4.0mL/分钟；注射体积1-10μl；梯度条件-移动相A为95％水、5％甲醇与0.05％甲酸；移动相B为95％甲醇、5％水与0.025％甲酸；梯度时间(分钟) ％B0 50.152.01003.50 1003.51 5MS仪器LC-MS实验为使用Waters ZMD II质谱仪进行。
MS条件电洒正游离作用；毛细电压3.5kV；锥形电压30V；去溶化及原始温度分别为250℃及100℃；质量范围120-800具有扫描时间为0.5秒以及间扫描延迟为0.1分钟。
表I
































实施例9.口服及静脉内给予的医药制剂A.如下说明可制备含有C5a拮抗剂及抗-关节炎剂(其非为C5a受体拮抗剂)的锭剂成分 含量C5a受体拮抗剂 5mg-500mgC5a受体-失活治疗剂1mg-500mg稀释剂、黏结剂、崩解剂、润滑剂、赋形剂 适量200-400mgB.如下说明可制备以C5a受体拮抗剂作为唯一活性成分的锭剂成分 mg mgC5a受体拮抗剂 10 50微晶纤维素70.4 352粒状甘露醇15.1 75.5交联羧甲基纤维素钠3.015.0胶体二氧化硅 0.52.5硬脂酸镁(无法感触到的粉末)1.05.0总计(mg) 100500C.如下说明可制备含有C5a拮抗剂及C5a受体失活剂的锭剂成分 mgmgC5a受体拮抗剂1025C5a受体失活治疗剂1025微晶纤维素 40100
被修饰的食用玉米淀粉1.054.25硬脂酸镁1.250.5D.如下述可制备含有C5a受体拮抗剂及C5a受体失活剂的静脉内调配物成分 含量C5a受体拮抗剂0.5-10mgC5a受体失活治疗剂0.5-10mg柠檬酸钠 5-50mg柠檬酸 1-15mg氯化钠 1-8mg注射用水 添加至1.0升E.如下述可制备含有C5a受体拮抗剂及C5a受体失活剂的口服悬浮液成分 每5mL给药中的含量C5a受体拮抗剂 5-100mgC5a受体失活治疗剂 5-100mg聚乙烯吡咯烷酮150mg聚氧乙烯去水山梨醇单月桂酯25mg苯甲酸5mL中添加10mg溶在山梨醇溶液的苯甲酸(70％)实施例10.制备放射线标记的探针藉由利用包括至少一个放射性同位素原子的前驱物进行本发明化合物的合成而制备本文所提供的化合物作为放射性标记的探针。所述的放射性同位素较佳为碳(较佳为14C)、氢(较佳为3H)、硫(较佳为35S)、或碘(较佳为125I)中的至少一者。此等放射性标记的探针可方便地由专精在放射性标记的探针化合物的订制合成的放射性同位素供货商而合成。此等供货商包含Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRI International，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，West Sacramento，CA；ChemSynLaboratories，Lexena，KS；American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO；以及Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
被氚标记的探针化合物亦可方便地以催化性的方式予以制备其为藉由在氚化的乙酸中进行铂-催化的交换，在氚化的三氟乙酸中进行酸-催化的交换，或以氚气进行异质性-催化的交换。此等制备法亦可由前段所列举的任一供货商利用本文所提供的化合物作为受质而方便地进行客制化的放射性标记。此外，视需要，可将某些前驱物以氚气进行氚-卤素交换，进行不饱和键的氚气还原作用，或利用硼氚化钠进行还原作用。
实施例11.C5a受体介导的趋化性的试验此实施例提供C5a受体-介导的趋化性的标准试验。
在进行所述的试验前，将人类前单核球U937细胞(或纯化的人类或非-人类嗜中性球)以双丁酰cAMP处理48小时。单离后直接使用所述的人类嗜中性球或得自其它哺乳动物物种者。使细胞沉淀且再悬浮在含有0.1％胎牛血清(FBS)及10μg/mL钙黄绿素AM(一种萤光染料)的培养基中。然后将此悬浮液在37℃培养30分钟俾使细胞摄取所述的萤光染料。然后短暂地将所述的悬浮液离心使细胞沉淀，然后以约3×106细胞/mL的浓度再悬浮在含有0.1％FBS的培养基中。将各等份的此细胞悬浮液转移至干净的试管中，所述的试管中含有载剂(1％DMSO在含有0.1％FBS的培养基)或各种浓度的有兴趣的化合物，以及将其在室温下培养至少30分钟。在CHEMO TX 101-8，96孔盘(Neuro Probe，Inc.；Gaithersburg，MD)中进行趋化性试验。所述的盘的底孔被填充所述的含有0-10nM的C5a的培养基，所述的C5a较佳为衍生自与所述的嗜中性球或其它细胞相同的哺乳动物物种(例如，人类C5a与人类U937细胞)。所述的盘的顶孔填充有细胞悬浮液(被化合物或载剂-处理)。然后将所述的盘置在组织培养箱中60分钟。将所述的盘的上表面以PBS洗涤俾移除过量的细胞悬浮液。然后利用萤光读取器测定所述的移位至底孔中的细胞数。接着计算各化合物浓度的趋化性指数(被移位的细胞与所加载的细胞总数的比)以决定EC50值。
为了作为对照以确保所述的细胞在有兴趣的化合物存在下保有趋化能力，可在所述的盘的底孔中填充各种浓度的非经由C5a受体介导的趋化剂，例如酵母聚糖-活化的血清(ZAS)、N-甲酰基甲硫胺酰基-白胺酰基苯丙胺酸(FMLP)或白三烯B4(LTB4)，而非C5a，此情形下本文所提供的化合物较佳为未检测到抑制趋化性。上述试验中较佳的C5a受体调节物为对C5a介导的趋化性表现出小在1μM的EC50值者。
实施例12.C5a受体的表现人类C5a受体cDNA为藉由采用1)前置引子，其可加入Kozak核糖体结合位置与2)反置引子，其无加入其它序列，以及3)等份的Stratagene人类胎儿脑cDNA数据库作为膜板的PCR而得。所得的PCR产物的序列为详述在PCT国际申清案WO 02/49993中的SEQ ID NO1。将所述的PCR产物在Srfl位置次选殖至选殖载体pCR-Script AMP(STRATAGENE，La Jolla，CA)。然后将其以限制楣EcoRI及NotI切割且以供表现的适当方向次选殖至已被EcoRI及NotI切割的杆状病毒表现载体pBacPAK 9(CLONTECH，Palo Alto，CA)。
实施例13.用在C5a表现的杆状病毒制备物人类C5a(hC5a)受体杆状病毒表现载体为与BACULOGOLD DNA(BD PharMingen，San Diego，CA)一起共-转染至Sf9细胞中。进行转染后3天，采集所述的Sf9细胞培养的上清液。将含有重组病毒的上清液以Hink’s TNM-FH昆虫培养基(JRH Biosciences，Kansas City)(补充有Grace’s盐以及4.1mM L-Gln，3.3g/L LAH，3.3g/L超微滤酵母自溶液(yeastolate)以及10％热-失活的胎牛血清)(后文中称为「昆虫培养基」)进行一为列的稀释作用以及进行所述的重组噬菌斑的噬菌斑试验。四天后，收集重组噬菌斑且采集至1mL的昆虫培养基中进行增幅。使用各为1mL体积的重组杆状病毒(在第0继代)感染各个在5mL昆虫培养基中含有2×106Sf9细胞的T25烧瓶。在27℃培养五天后，自各T25感染物中采集上清液培养基以作为第1继代的接种体。
然后自七种重组杆状病毒选殖株中挑选两种进行第二轮的增幅作用，使用1mL第1继代的母液感染100mL昆虫培养基中的1×108细胞，其为分成2个T175烧瓶。感染后48小时，自各100mL制备物采集第2继代的培养基以及进行所述的噬菌斑试验以分析其力价。如下述藉由亲合性结合作用分析所述的得自第二轮增幅作用的细胞沉淀物以证实重组受体的表现作用。然后使用0.1的感染覆数(multiplicity of infection)感染1公升的Sf9细胞开始第三轮的增幅作用。感染后40小时，采集上清液培养基而得第3继代的杆状病毒母液。
利用DeMartino等人(1994)J.Biol.Chem.269(20)14446-14450的方法(在第14447页所揭示的结合试验以参考资料合并在本文)进行下述改变，用以分析其余细胞沉淀物的亲合性结合作用。放射线配位体为0.005-0.500nM的[125I]C5a(人类重组物)(New England Nuclear Corp.，Boston，MA)；使用hC5a受体-表现杆状病毒细胞取代293细胞；试验缓冲液含有50mM Hepes pH7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.1％BSA，pH7.4，0.1mM杆菌肽，以及100KIU/mL抑肽楣(aprotinin)；使用GF/CWHATMAN滤膜(使用前预先浸在1.0％聚乙烯亚胺中2小时)进行过滤；以及以5mL冷结合缓冲液(不含BSA、杆菌肽、或抑肽楣)洗涤所述的滤膜两次。
第3继代的杆状病毒母液的力价为藉由噬菌斑试验决定以及进行感染覆数、培养时程、结合试验实验以决定理想的受体表现条件。
已发现0.1的感染覆数以及72小时的培养时间为高达1-公升的Sf9细胞感染培养基中hCa5受体表现的最佳感染参数。
实施例14.杆状病毒感染将对数生长期的Sf9细胞(INVITROGEN Corp.，Carlsbad CA)以一或多种重组的杆状病毒母液感染接着在昆虫培养基中以27℃培养。所述的感染作用为仅以病毒指导的hC5a受体的表现作用进行或以此病毒与三种G-蛋白质次单位-表现病毒母液组合进行1)大鼠G□i2G-蛋白质-编码的病毒母液(BIOSIGNAL#V5J008)，2)牛b1 G-蛋白质-编码的病毒母液(BIOSIGNAL#V5H012)，以及3)人类g2 G-蛋白质-编码的病毒母液(BIOSIGNAL#V6B003)，其可得自BIOSIGNALInc.，Montreal。
所述的感染可方便地以0.11.0、0.50.5的感染覆数进行。在感染后72小时，藉由台盼蓝染色排除法分析细胞悬浮液样本的存活力，以及经由离心(3000rpm/10分钟/4℃)采集其余的Sf9细胞。
实施例15.纯化的重组昆虫细胞膜将Sf9细胞沉淀物再悬浮在均质缓冲液(10mM HEPES，250mM蔗糖，0.5μg/mL亮抑楣肽、2μg/mL印肽楣、200μM PMSF，以及2.5mM EDTA，pH7.4)以及使用POLYTRON均质器(设定30秒5次)予以均质。将均质物离心(536xg/10分钟/4℃)以沉淀细胞核。将含有被单离的膜的上清液移至干净的离心管中，进行离心(4,8000xg/30分钟/4℃)以及将所得的沉淀物再悬浮在30mL均质缓冲液中。重复此离心及再悬浮步骤两次。将最终的沉淀物再悬浮在冰冷的杜贝可氏(Dulbecco’s)PBS(含有5mM EDTA)且以冷冻等份储存在-80℃直到需要使用时。所得的膜制备物(后文称为「P2膜」)的蛋白质浓度可方便地使用布拉福(Bradford)蛋白质试验(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)予以测量。经由此测量，1-公升的细胞培养物典型地可产生100-150mg的总膜蛋白质。
实施例16.放射性配位体结合试验藉由杜恩司(Dounce)均质仪(紧的杵)将纯化的P2膜，由上述方法制得者，再悬浮在结合缓冲液(50mM HEPES pH7.6，120mM NaCl，1mMCaCl2、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH7.4，0.1mM杆菌肽，100KIU/mL抑肽楣)。
关在饱和结合分析，将膜(5-50μg)添加至含有0.005-0.500nM[125I]C5a(人类(重组)，New England Nuclear Corp.，Boston，MA)的聚丙烯管中达最终试验体积0.25ml。在300nM hC5a(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)存在下测定非专一性结合以及其占总结合的10％以下。为了评估鸟嘌呤核苷酸对受体亲合性的作用，在条件完全一样的试管中添加GTPγS其最终浓度为50μM。
关在竞争分析，将膜(5-50μg)添加至含有0.030nM[125I]C5a(人类)的聚丙烯管中。加入非-放射线标记的替代物以在浓度范围自10-10M至10-5M区别试验而得最终体积0.250mL。在300nM hC5a(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)存在下测定非专一性结合以及其占总结合的10％以下。在室温培养2小时后，藉由快速真空过滤终止所述的反应。将样本以预先浸渍(使用前预先浸在1.0％聚乙烯亚胺中2小时)的GF/C WHATMAN滤膜过滤以及以5mL冷结合缓冲液(不含BSA、杆菌肽、或抑肽楣)润洗两次。其余被结合的放射线活性为藉由γ计数定量。K1及希尔为数(Hill coefficient，nH)为藉由将测量值套入希尔方程式并藉由SIGMAPLOT软件的帮助而决定。
实施例17.由激动剂-引发的GTP结合由激动剂-刺激的GTP-γ35S结合(「GTP结合」)活性可用在鉴别激动性及拮抗性化合物以及在具有反向激动活性活性者中区别出中性拮抗性化合物。此活性亦可用在检测由拮抗性化合物介导的部分激动作用。此试验中欲分析的化合物为在本文中称为「测试化合物」。由激动剂-刺激的GTP结合活性为如下述测量使用四种独立的杆状病毒母液(一种为指导hC5a受体的表现，三种为指导异三聚体G-蛋白质的三种次单位的各个表现)如上述般感染Sf9细胞培养。
为了确定所述的受体/G-蛋白质-α-β-γ组合产生如GTP结合所测量的功能性反应，使用hC5a(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri，USA)作为激动剂，评估纯化的膜中(如上述所制备)激动剂-刺激的GTP结合作用。
藉由杜恩司均质仪(紧的杵)降P2膜再悬浮在GTP结合试验缓冲液(50mM Tris pH7.0，120mM NaCl，2mM MgCl2、2mM EGTA、0.1％BSA，0.1mM杆菌肽，100KIU/mL抑肽楣，5μM GDP)以及以30μg蛋白质/反应试管的浓度添加至反应试管中。在加入浓度范围自10-12M至10-6M的激动剂hC5a的增加的剂量后，经由加入100pM GTPγ35S，最终试验体积为0.25ml，以起始所述的反应。竞争实验中，加入非-放射线标已的测试化合物(例如，式I化合物)俾在浓度范围自10-10M至10-5M以及与10nM hC5a区别试验而得最终体积0.250mL。
中性拮抗剂为可将C5a-刺激的GTP结合活性降低至基准值，但不低在基准值的测试化合物，所述的基准值为未添加C5a或其它激动剂以及进一步无任伺测试化合物下此试验中与膜结合的GTP浓度。
相反的，未添加C5a时，某些较佳的化合物可将含有受体的膜的GTP结合活性降低至基准值以下，因此其特性为反向激动剂。若无C5a激动剂存在时一测试化合物呈现拮抗活性但未将GTP结合活性降低至基准值以下，其特性即为中性拮抗剂。
此试验中，在未添加hC5a下，可将GTP结合活性提升至基准值以上的拮抗性测试化合物即具有部分激动活性的特性。本文所提供的较佳的拮抗性化合物在此情形下不会将GTP结合活性提升至超过基准值的10％以上，较佳为不超过基准值的5％以上，以及最佳为不超过基准值的2％以上。
在室温培养60分钟后，藉由GF/C滤膜(预先浸在洗涤缓冲液，0.1％BSA)进行真空过滤以终止所述的反应，接着以冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.0，120mM NaCl)洗涤。所述的受体-结合(即为膜-结合)的GTPγ35S的量为藉由测量被结合的放射线活性而决定，较佳为藉由测量所述的被洗涤的膜的液体闪烁质谱。非-专一性结合作用为使用10mM GTPγS予以测定以及典型地为小在总结合的5％。数据为以高在基础(基准值)的百分比表示。此等GTP结合实验的结果为利用SIGMAPLOT软件(SPSS Inc.，Chicago，IL)进行分析。
实施例18.钙移动试验A.对C5a的反应在37℃下使U937细胞生长在分化培养基(1mM双丁酰cAMP在RPMI1640培养基其含有10％胎牛血清)中48小时然后重新接种在96-孔盘，所述的96-孔盘适用在FLIPRTM盘读取器(Molecular Devices Corp.，Sunnyvale CA)。在试验前使细胞再生长24小时(至70-90％的细胞汇合)。然后将细胞以克伯氏林格溶液(Krebs Ringer solution)洗涤。加入FLUO-3钙敏性染剂(calcium sensitive dye)(Molecular Probes，Eugene，OR)至10μg/mL以及在室温下与细胞一起培养在克伯氏林格溶液中1至2小时。然后洗涤所述的96孔盘以移除过量的染剂。利用FLIPRTM仪器(MolecularDevices)，监测在所述的细胞中添加人类C5a至最终浓度0.01-30.0nM期间的萤光反应，藉由在450nM激发及在530nM发射进行测量。为响应激动剂的刺激，被分化的U937细胞典型地表现出5,000-50,000任意萤光单位(Arbitrary fluorescent light unit)的讯号。
B.测定ATP反应的试验藉由添加ATP(而非C5a)至最终浓度为0.01至30μM刺激被分化的U937细胞(如上述「 A.对C5a的反应」予以制备及测试)。此刺激作用典型地可触发1,000-12,000任意萤光单位的讯号。当在所述的化合物存在或不存在下进行此对照试验时，某些较佳的化合物可产生小在10％，较佳为小在5％，以及最佳为小在2％的此钙移动讯号的改变。
C.鉴别受体调节剂拮抗剂及激动剂的试验熟在此技艺者将了解可轻易地采用上述的钙移动试验以鉴别对人类C5a受体具有激动或拮抗活性的化合物。
例如，为了鉴别拮抗性化合物，洗涤所述的被分化的U937细胞且如止述与Fluo-3染剂培养。测量所述的萤光讯号前1小时，将一部分的细胞与1μM浓度的至少一种欲测试的化合物培养。接着使用FLIPRTM盘读取器监测添加0.3nM(最终浓度)的人类重组C5a期间的萤光反应。相对在仅存在人类C5a时所测得的值，拮抗性化合物可使萤光反应降低至少2-倍。相对在仪存在人类C5a时所测得的值，较佳的拮抗性化合物可使萤光反应降低至少至少5-倍，较佳为至少10-倍，以及更佳为至少20-倍。未添加C5a时，激动性化合物可引起萤光的增加，所述的增加至少部分为由已知的C5a受体拮抗剂所阻断。
当如前段所述检验多种浓度的拮抗性化合物时，可测定为提供抑制50％的0.3nM C5a反应时所需的浓度(后文称为IC50)。所述的IC50值为藉由将抑制百分比套入下列方程式而计算，所述的抑制百分比为由得自FLIPR的相对萤光单位(RFU)对拮抗性化合物的浓度计算而得；y＝m1*(1/(1+(m2/m0)m3))此处y＝C5a-引起的讯号的％抑制，m0＝拮抗性化合物的浓度，m1＝最高浓度的拮抗性化合物所造成的C5a-引起的讯号的最大抑制作用，m2＝IC50，m3＝希尔斜率(Hill slope)。将数据套入此方程式使用最小平方回归决定IC50及希尔斜率。Ki为使用Cheng-Prusoff力程式计算Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)此处IC50为由上述决定，[L]为用在测试拮抗性化合物活性的C5a浓度，以及Kd为重组人类C5a的解离常数。
实施例19.评估小分子C5a受体拮抗剂的激动活性的试验某些较佳的式I化合物为在本文所讨论的任何C5a介导的功能性试验中不具有显着(例如，大在5％)的激动活性的C5a受体拮抗剂。此等激动活性可予以评估，例如，在上述C5a引起的GTP结合作用的试验，藉由无天然的激动剂，C5a，存在下测量小分子介导的GTP结合作用。类似地，在钙移动试验中(例如上述的试验)可直接分析小分子化合物在天然的激动剂，C5a，不存在下刺激钙移动程度的能力。本文所提供的某些化合物所表现出的C5a激动活性的较佳程度为小在10％，更佳为小在5％以及最佳为小在2％的由天然的激动剂，C5a，所引起的反应。
实施例20.MDCK毒性试验此实施例说明利用Madin Darby犬的肾脏(Madin Darby caninekidney，MDCK)细胞胞毒性分析以评估化合物的毒性。
在透明底部的96-孔盘(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中加入1μL的测试化合物，使所述的试验中化合物的最终浓度达10微摩尔、100微摩尔或2D0微摩尔。在对照组的孔中加入不含测试化合物的溶剂。
依照ATCC的产品资料单将MDCK细胞，ATCC编号CCL-34(美国菌种中心，Manassas，VA)，保存在无菌状态下。以胰蛋白楣处理长满的MDCK细胞、收集细胞以及以温的(37℃)培养基(VITACELL MinimumEssential Medium Eagle，ATCC目录#30-2003)将细胞浓度稀释为0.1×106细胞/ml。除了五个作为标准曲线对照组的孔外(对照组含有100μL不含细胞的温的培养基)，在各孔中加入100μL被稀释的细胞。然后将孔盘培养在37℃、95％O2、5％CO2的环境下2小时同时持续摇晃。培养后，在每孔中加入50μL的哺乳动物细胞溶解溶液(以PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP检测套组的成分取得)，将各孔以PACKARD TOPSEAL卷标封住，然后在适当的摇动器上使孔盘以约700rpm的速率摇晃2分钟。
相对在未处理的细胞，产生毒性的化合物会使ATP的生产降低。一般为使用PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP检测套组，产品编号6016941，根据制造商的指示来测量被处理与未处理的MDCK细胞中ATP的生产。将PACKARD ATP-LITE-M试剂与室温平衡。一旦平衡，使被冻乾的受质溶液重新还原在5.5mL的受质缓冲溶液(含在套组中)。将被冻乾的ATP标准溶液重新还原在去离子水得10mM的母液。至在五个对照组，在各标准曲线对照组孔中加入10μL的被一为列稀释的PACKARD标准品，而得连续各孔的最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM、以及12.5nM。在所有孔中加入PACKARD受质溶液(50μL)，然后予以封盖，将孔盘置在适当的摇动器上以700rpm的速率摇晃2分钟。将白色的PACKARD卷标贴在各孔盘的底部以及利用锡箔纸将孔盘包覆使样本适应黑暗以及置在暗处10分钟。然后在22℃利用冷光计数器(例如，PACKARD TOPCOUNT微孔盘闪烁及冷光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)测量冷光，以及自标准曲线计算ATP浓度。比较被测试化合物处理的细胞与未处理的细胞中的ATP浓度。被10μM的较佳测试化合物处理的细胞，显示其ATP浓度至少为未处理的细胞的80％，较佳为至少90％。当使用100μM的测试化合物时，被较佳测试化合物处理的细胞所显示的ATP浓度至少为未处理的细胞中所检测的ATP浓度的50％，较佳为至少80％。
权利要求
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1选自氧、卤素、氰基、氨基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的(环烷基)烷氧基或任选经取代的杂环烷基；R2选自-NR4R5、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5、-C(RA’)＝CRARB或-CRARBQ；R3代表0至4个取代基，所述的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、任选经取代的氨基烷基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(杂芳基)C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自RX、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)与R5结合，从而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环；Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基，其中当R2为-NR4R5时，Ar为任选经取代的杂芳基；RA、RA’及RB，其相同或不同，每次出现时独立地选自(i)氢或羟基、或(ii)烷基、环烷基、或(环烷基)烷基，这些基团各自任选经一个或多个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；E为单一共价键、氧、或NRA；X每次出现时独立地选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出现时独立地选自3-至7-员的饱和、不饱和、或芳香族的碳环基或杂环基，这些基团任选经一个或多个独立地选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；Q为任选经取代的碳环或任选经取代的杂环基，这些基团为饱和、不饱和、或芳香族的，并包括3至18个编排在1、2、或3个通过键结而呈稠合、螺状或偶合的环中的环原子；m每次出现时独立地选自0至8的整数；以及n每次出现时独立地选自0、1或2的整数。
2.一种式II的化合物或其药学上可接受的盐， 其中其中Ar为经取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基；A为OR4、NR4R5、或CR4(XRy)2；R1选自(i)氢、卤素、氨基或氰基；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx的取代基所取代；R3代表0至4个取代基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷氧烷基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、任选经取代的氨基烷基、任选经取代的环烷基氧基、任选经取代的芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的芳氧基、任选经取代的芳烷氧基、任选经取代的杂环、任选经取代的杂环-氧基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或杂芳基C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自RX、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)与R5结合，从而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环；R8及R9独立地选自(i)氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或C3-C7环烷基C0-C4烷基；E为单一共价键、氧或NRA；X为单一共价键、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-或-NRB-；以及Ry为(i)氢；或(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10碳环C0-C4烷基或(3-至10-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自可被0至6个独立地选自RX、酮基、-NH(C1-C6烷酰基)、-N(C1-C6烷基)C1-C6烷酰基、-NHS(On)C1-C6烷基、-N(S(On)C1-C6烷基)2、-S(On)NHC1-C6烷基或-S(On)N(C1-C6烷基)2的取代基所取代；W为单一共价键、-CRARB-、-NRB-或-O-；Z每次出现时独立地选自3-至7-员碳环或杂环，这些基团各自可被0至4个独立地选自卤素、酮基、-COOH、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基或-S(On)C1-C6烷基的取代基所取代；以及RA及RB每次出现时独立地选自(i)氢；或(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、饱和或部分饱和的(C3-C10碳环)C0-C4烷基或饱和或部分饱和的(3-至10-员杂环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至6个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、-COOH、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(On)C1-C6烷基、SO3H、-S(On)C1-C6烷基、-S(On)NHC1-C6烷基、-S(On)N(C1-C6烷基)C1-C6烷基或Z的取代基所取代；RC及RD独立地选自RA、羟基、C1-6烷氧基或酮基；RX每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羟烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基；m每次出现时独立地选自0至8的整数；以及n每次出现时独立地选自0、1或2的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为不存在。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、甲基、乙基或甲氧基。
7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表0至2个取代基，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基或(氨基)C0-6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表0至2个取代基，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基。
9.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基或任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
12.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并异噻唑基或四氢萘基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基取代；或(ii)与R5结合，进而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；以及R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环。
13.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为NR4R5。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并环烯基C0-C4烷基、十氢萘基C0-C4烷基、苯并异噻唑基C0-C4烷基、四氢喹啉基C0-C4烷基或四氢萘基C0-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷酰基或C2-C4烷酰氧基的基团取代；以及R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳环)C0-C4烷基。
15.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4与R5结合以形成含有1或2个稠合环或螺环的饱和或部分饱和的杂环；所述的杂环被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4与R5结合以形成饱和的4-至7-员杂环，所述的杂环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环为氮杂环庚烷基、吗啉基、升吗啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基或升哌啶基。
18.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4与R5结合以形成含有2个环的杂环；其中每一个环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基的取代基所取代。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环为四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、苯基咪唑基、吡啶恶嗪基或苯并恶嗪基。
20.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物如式III所示 其中R3及R3a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R13代表0至3个独立地选自下列的取代基(i)Rx；或(ii)苯基或吡啶基，这些基团各自被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基所取代；以及G为CH2、硫、氧或NRE；其中RE为(i)氢；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-员杂芳基环，这些基团各自被0至3个独立地选自Rx的取代基所取代。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G为氧。
22.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基、乙基、苯基或苯氧基的取代基，其中每一个苯基或苯氧基被0至3个选自Rx的取代基所取代。
23.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤索、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表0至2个取代基，所述取代基各自独立地选自羟基、甲基、乙基或甲氧基
25.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
27.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
28.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下列化学式 其中R3及R3a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R10及R11独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基或C3-C7环烷基(C0-C2烷基)；以及R12代表0至3个独立地选自Rx、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或两相邻的R12基团结合以形成稠合的5-至7-员碳环或杂环。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基的取代基。
30.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
31.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
33.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
34.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下列化学式 其中R3及R3a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R12及R13独立地代表0至3个独立地选自Rx的取代基；R14为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2卤代烷基、或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-6烷氧羰基、CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；以及x为0、1或2。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为1。
36.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12及R13独立地代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基的取代基；以及R14为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7环烷基(C0-C2烷基)。
37.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
38.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
40.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
41.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下列化学式 其中R3及R3a独立地电选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R12及R13代表0至3个独立地选自Rx的取代基；G为CH2、NH、硫或氧；G3为N、CH或CRx以及x为0、1或2。
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为1。
43.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12及R13独立地代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。
44.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
45.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
47.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
48.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下列化学式 其中R3及R3a独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R12及R13独立地代表0至3个独立地选自Rx的取代基；G为CH2、NH或氧；以及x为0、1或2。
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为1。
50.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G为CH2。
51.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12及R13独立地代表0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-C2烷基的取代基。
52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12及R13独立地代表0至2个独立地选自卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基的取代基。
53.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为C1-C6烷基；以及R12及R13各自代表0至2个独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。
54.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤索、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
55.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
57.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
58.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为OR4；以及R4为C2-C6烷基、C2-C6烯基、苯基C0-C4烷基、萘基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或吡咯基C0-C4烷基，这些基团各自经0至4个独立地选自Rx、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基的取代基所取代。
59.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为苯基、苯甲基、吡啶基或吡啶甲基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-C1-C4烷氨基(C0-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基的取代基所取代。
60.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基；R3代表0至2个取代基，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
61.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
62.根据权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
63.根据权利要求61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
64.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下列化学式 其中D为CH或N；R3及R3a独立地选自由氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羟基、卤素或氨基；R21代表0至3个独立地选自Rx或LRd的取代基；或者两相邻的R21基团可结合以形成稠合的各自被0至3个独立地选自Rx的取代基所取代的5-至7-员碳环或杂环；L为单一共价键或-CH2-；以及Rd为哌嗪基、吗啉基、哌啶基或吡咯啶基。
65.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R21代表0至3个独立地选自Rx或LRd的取代基；R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)-C0-C4烷基；R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
66.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基、任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基。
67.根据权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为单-、二-或三-取代的苯基，或者Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
68.根据权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为被1至3个残基取代的苯基，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C2-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
69.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的具有如下化学式的指定基团 选自萘基、四氢萘基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、氢茚基、吲哚基、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二恶烷基或苯并恶唑基，这些基团各自被0至3个独立地选自Rx的取代基所取代。
70.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-NR4R5；以及Ar为杂芳基。
71.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为不存在。
72.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基。
73.根据权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
74.根据权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、甲基、乙基、或甲氧基。
75.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表0至2个取代基，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基。
76.根据权利要求75所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表0至2个取代基，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基或C1-6烷氧基。
77.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
78.根据权利要求77所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被1至3个残基取代，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的向C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
79.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并异噻唑基或四氢萘基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基取代；或(ii)与R5结合，进而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；以及R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环。
80.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并环烯基C0-C4烷基、十氢萘基C0-C4烷基、苯并异噻唑基C0-C4烷基、四氢喹啉基C0-C4烷基或四氢萘基C0-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷酰基或C2-C4烷酰氧基的取代基所取代；以及R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳环)C0-C4烷基。
81.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4与R5结合以形成含有1或2个稠合或螺环的饱和或部分饱和的杂环；所述的杂环被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。
82.根据权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4与R5结合以形成饱和的4-至7-员杂环，所述的杂环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。
83.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环为氮杂环庚烷基、吗啉基、升吗啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基基、哌啶基或升哌啶基。
84.一种式IX的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为选自氢、卤素、氰基、氨基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的卤代烷基、任选经取代的卤代烷氧基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的环烷氧基、任选经取代的(环烷基)烷氧基、或任选经取代的杂环烷基；R3代表0至4个取代基，所述取代基各自独立地选自任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的羟烷基、任选经取代的氨基烷基、任选经取代的单-或二-烷氨基、-O-(CRARB)m-XRA、-O-(CRARB)m-Y、-N(RB)-(CRARB)m-XRA、-N(RB)-(CRARB)m-Y；R4为(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(杂环)C0-4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自RX、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy的取代基所取代；或(ii)与R5结合，进而与R4及R5所结合的氮一起形成具有1至3个环且各环中具有5至7个环员的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自RX、酮基或W-Z的取代基所取代；R5为(i)氢；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，这些基团各自被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基的取代基所取代；或(iii)与R4结合以形成任选经取代的杂环；Ar为任选经取代的萘基或任选经取代的杂芳基；RA及RB，其相同或不同，每次出现时独立地选自氢、羟基、或直链或支链烷基、环烷基、(环烷基)烷基，且视需要进一步被一个或多个独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z的取代基所取代；X每次出现时独立地选自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-、或-NRBS(O)n-；Y及Z每次出现时独立地选自3-至7-员的饱和、不饱和或芳香族的碳环基或杂环基，这些基团任选经一个或多个独立地选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)的取代基所取代；m每次出现时独立地选自0至8的整数；以及n每次出现时独立地选自0、1或2的整数。
85.根据权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基或三唑基，这些基团各自任选经单-、二-或三-取代。
86.根据权利要求85所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar被1至3个残基取代，所述的残基独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基。
87.根据权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为吲唑基、吲哚基或苯并咪唑基，这些基团各自任选经1至3个独立地选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C1-6烷氧基、任选经取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、任选经取代的(氨基)C1-6烷基、或任选经取代的单-或二-(C1-6烷基)氨基的残基所取代。
88.根据权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基；以及R3代表0至2个取代基，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基。
89.根据权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并环烯基C0-C4烷基、十氢萘基C0-C4烷基、苯并异噻唑基C0-C4烷基、四氢喹啉基C0-C4烷基或四氢萘基C0-C4烷基，这些基团各自被0至4个独立地选自Rx、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷基)、单-或二-C1-C4烷氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷酰基或C2-C4烷酰氧基的基团所取代；以及R5为C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳环)C0-C4烷基。
90.根据权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4与R5结合形成含有1或2个稠合或螺环的饱和或部分饱和的杂环，所述的杂环被0至4个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-6烷氧羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基的取代基所取代。
91.根据权利要求90所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4与R5结合形成饱和的4-至7-员杂环，所述的杂环被0至3个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-2烷氧羰基、或-CH2CO2-C1-2烷基的取代基所取代。
92.根据权利要求91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环为氮杂环庚烷基、吗啉基、升吗啉基、吡咯啶基、哌嗪基、升哌嗪基、哌啶基或升哌啶基。
92.根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐，其中所述化合物在标准体外C5a受体-介导的趋化性或钙移动试验中表现出的IC50为500nM或以下。
93.根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐，其中所述化合物在标准体外C5a受体-介导的趋化性或钙移动试验中的IC50为25nM或以下。
94.根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐，所述的化合物在GTP结合试验中表现出小在5％的激动活性。
95.一种药物组合物，共包括至少一种根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐，并与生理上可接受的载剂或赋形剂组合。
96.根据权利要求95所述的药物组合物，其中将所述的药物组合物调配成注射用液体、气雾剂、乳霜、凝胶、药丸、胶囊、糖浆、或透皮贴片。
97.一种抑制细胞C5a受体讯号-传导活性的方法，所述的方法包括将表达C5a受体的细胞与至少一种根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐接触，从而降低经由C5a受体的讯号传导作用。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述细胞在动物活体内接触。
99.根据权利要求97所述的方法，其中所述动物为人类。
100.一种在体外抑制C5a与C5a受体结合的方法，所述的方法包括在一定条件下在足以检测地抑制C5a与C5a受体结合的用量下，将C5a受体与至少一种根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐接触。
101.一种在人类患者体内抑制C5a与C5a受体结合的方法，所述的方法包括在足以检测地抑制C5a与体外表达克隆的C5a受体的细胞结合的用量下，将表达C5a受体的细胞与至少一种根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐接触，从而在患者体内抑制C5a与C5a受体的结合。
102.一种治疗患有类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注损伤、或支气管性气喘的患者的方法，所述的方法包括对所述患者给予治疗行效量的根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐。
103.一种治疗患有中风、心肌梗塞、动脉硬化、缺血性心脏病、纤维变性、心脏纤维变性或缺血性-再灌注损伤的患者的方法，所述的方法包括对所述患者给予治疗有效量的根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐。
104.一种治疗患有纤维囊肿的患者的方法，所述的方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐。
105.一种治疗患有炎症的患者的方法，所述的方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐。
106.一种抑制C5a受体-介导的细胞趋化性的方法，所述的方法包括将哺乳动物的白血球细胞与治疗有效量的根据权利要求1、2、或84中任一所述的化合物或其盐接触。
107.一种在组织样本中定位C5a受体的方法，所述的方法包括(a)在允许化合物与C5a受体结合的条件下，使含有C5a受体的组织样本与根据权利要求1、2、或84中任一所述的经可检测标记的化合物接触；以及(b)检测被结合的化合物。
108.根据权利要求107所述的方法，其中所述化合物为被放射线标记的。
109.一种包装的药物制剂，所述的制剂包括(a)装在容器中的根据权利要求96所述的药物组合物；以及(b)使用所述的组成物治疗患有炎症的患者的说明书。
110.一种包装的药物制剂，所述的制剂包括(a)装在容器中的根据权利要求96所述的药物组合物；以及(b)使用所述的组成物治疗患有类风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注损伤、或支气管性气喘的患者的说明书。
111.一种包装的药物制剂，所述的制剂包括(a)装在容器中的根据权利要求96所述的药物组合物；以及(b)使用所述的组成物治疗中风、心肌梗塞、动脉硬化、缺血性心脏病、或缺血性-再灌注损伤的说明书。
全文摘要
本发明提供式(I)及式(II)的1－芳基－4－取代的异喹啉类似物，(见图)其中R
文档编号A61K31/47GK1980895SQ200580022896
公开日2007年6月13日 申请日期2005年5月6日 优先权日2004年5月8日
发明者K·李, J·袁, G·D·梅纳德, A·哈奇森, S·米切尔 申请人:神经能质公司