作为a3和a1腺苷受体激动剂的嘌呤衍生物的制作方法

专利名称：：作为a3和a1腺苷受体激动剂的嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及A3和A1腺苷受体激动剂，包含这样的激动剂的药物组合物，及其使用方法，例如，用于治疗多种医学病症。
背景技术：
：细胞外的腺苷作为四种亚型的腺苷受体的局部调节剂，所述四种亚型的腺苷受体即，A1、A2A、A2B、和A3，它们涉及许多生理学和病理生理学过程。Fredholm等，Pharmacol.Rev.2001；53527-52。例如，腺苷减弱心脏和脑中局部缺血的影响。通过A2A腺苷受体起作用，它抑制延长的炎症；Ohta等，Nature2001；414916-920；并且引起血管扩张并抑制血小板聚集，由此对于应激下的器官增加可提供的氧量。对于A3腺苷受体选择性的腺苷激动剂作为脑保护的、心脏保护的和抗癌的试剂是引人注意的。vonLubitz等，Eur.J.Pharmacol.，1994，26359-67；Liu等，CardiovascRes.，1994，281057-61；Strickler等，J.Clin.Invest.，1996，981773-9；Fishman等，Oncogene，2004，232465-71。认为A3-选择性化合物将在心脏病、不孕症、肾病和中枢神经系统(CNS)病症的治疗性和/或预防性治疗中有用。考虑到A1和A2受体普遍存在的属性，A1和A2-选择性试剂在治疗应用中的潜在用途受到伴随的副作用的限制。相反，A3腺苷受体的分布是相当有限的，主要在CNS、脑、睾丸和免疫系统中发现，在那里它似乎涉及调节速发型超敏反应的介质从肥大细胞的释放(Ramkumar等，J.Biol.Chem.，268，16887-16890(1993))。A3腺苷受体的有限分布为预测A3-选择性化合物可以比A1-和A2-选择性化合物作为潜在治疗剂更有用提供了基础。因此，对于发现A3腺苷受体激动剂存在巨大的兴趣，如由这个领域中专利的活跃性所示；见，例如，美国专利5,773,423和5,688,774；和美国公布的专利申请号2003/0216412A1。因此，对于A3腺苷受体激动剂存在巨大需求，特别是对于A3腺苷受体的选择性在A1和A2腺苷受体之上的那些。还存在对于同时激活A3和A1受体的化合物的需求。本发明提供了这样的腺苷受体激动剂。从这里提供的发明描述，本发明的优点，还有另外的发明特征将是显而易见的。发明概述本发明提供A3选择性激动剂，特别是N-亚甲基卡巴腺嘌呤核苷(N-methanocarbaadeninenucleosides)，例如，在2、N6、2’、3’、4’、和5’-位置具有选择的取代基，包含这样的核苷的药物组合物，及其使用方法，例如，在选择性激活哺乳动物的A3腺苷受体的方法中，所述方法包括将有效量的本发明的核苷施用到哺乳动物。本发明也提供在心脏保护中使用的双重作用的A3和A1受体激动剂，例如，在治疗遭受缺血性损伤或处于局部缺血的风险中的患者的方法中。附图简述图1描述用于制备根据本发明实施方案的化合物的中间体化合物115的合成用反应方案。试剂和条件(a)DIBAL-H，CH2Cl2，-78℃；(b)甲基三苯基溴化鏻，KOBut，THF，-78℃至室温；(c)DMSO，(COCl)2，CH2Cl2，-78℃；(d)NaOCl；(e)N2CHCOOEt，SnCl2，CH2Cl2，室温；(f)1，1′-羰基二咪唑(1，1′-carbonyldiimidazole)，LDA，CH3COOEt，THF，-78℃；(g)TsN3，CH3CN，TEA，室温；(h)CuI，甲苯，回流；(i)NaBH4，MeOH，室温。图2描述根据本发明实施方案的化合物33和34的合成的反应方案。试剂和条件(a)p-TsOH，丙酮，回流；(b)结晶；(c)2，6-二氯嘌呤，DIAD，TPP，THF，室温；(d)3-碘代苄胺.HCl，TEA(用于5)，40％MeNH2水溶液(用于14)，反-2-苯基环丙基胺.HCl，TEA(用于33)，2，2-二苯基乙基胺(用于34)，在MeOH中室温；(e)40％的MeNH2水溶液；(f)MeOH中的10％CF3COOH，H2O，室温。图3描述根据本发明实施方案的化合物104的合成的反应方案。图4描述根据本发明实施方案的化合物15-33、35-36和55-59的合成的反应方案。图5描述根据本发明实施方案的用于某些化合物制备的中间体化合物60-80的合成用反应方案。图6描述根据本发明实施方案的用于某些化合物制备的中间体化合物81-83的合成用反应方案。图7描述两种结构系中的人腺苷受体的结合常数(Ki)的相互关系。X-轴表示在9-位具有核苷的化合物的Ki值。Y-轴表示具有9-位取代基的2-氯取代的5’-甲基uronamide的Ki值，所述9-位取代基是用Northern构象约束的环。对于A1(正方形)和A2(菱形)腺苷受体，观察的值落在预测的实线上；对于A3(三角形)，观察的Ki值落在预测的线下，从而指示通过包含所述受限的9-位取代基，A3选择性相对于A1和A2腺苷受体的选择性出乎意料地增强。图8描述在用人A1(■)或A3(σ)腺苷受体稳定转染的CHO细胞中，由本发明的化合物(化合物104)诱导的弗司扣林-刺激的环AMP生产的抑制。发明详述本发明基于下列概念，即具有环约束的腺嘌呤核苷类似物提供对A3腺苷受体的增强的结合亲和力以及改善的选择性。所述类似物含有(N)-亚甲基卡巴(二环[3.1.0]己烷)环系统，它是缺少醚氧的刚性核糖取代基。因此，本发明提供下式的化合物其中R1选自由下列基团组成的组C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8二环烷基C1-C6烷基、C7-C12二环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷基、杂环、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基、和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的芳基或杂环基部分任选由选自下列基团组成的组的一个或多个取代基取代卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和C6-C14芳基C1-C6烷氧基、及其任何组合；并且R1的烷基环烷基部分任选被选自由卤素、羟基、氨基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R2选自由下列基团组成的组氢、卤素、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C8环烷基C1-C6烷氧基、C3-C8环链烯氧基、C7-C12二环烷基C1-C6烷氧基、C7-C12二环链烯基C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、C6-C14芳基C3-C6环烷氧基、C6-C14芳基C1-C6烷基氨基、C6-C14芳基C1-C6烷硫基、C1-C6烷基C6-C14芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C6-C14芳基C1-C6烷氧基、卤代C6-C14芳氧基、卤代C6-C14芳基C1-C6烷氧基、C6-C14芳基C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷氧基C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环C1-C6烷氧基、肼基、和吡唑基，所述吡唑基任选用选自由C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14卤代芳基C1-C6烷基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C1-C6烷氧基苯基、C6-C14卤代芳基、和杂环、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R3和R4独立选自由羟基，氨基，硫羟(thiol)，脲基，C1-C6烷基羰基氨基，羟基C1-C6烷基，和肼基组成的组；R5选自由C1-C3烷基氨羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、和C2-C3链烯基组成的组；和R6是氢或氟；或其药物上可接受的盐；条件是(i)当R1是甲基，R2是氯，R3和R4是羟基，并且R5是甲基氨羰基时，R6不是氢；(ii)当R1是3-碘苄基，R2是氢或氯，R3和R4是羟基，并且R5是甲基氨羰基时，R6不是氢；并且(iii)当R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、杂环、或C7-C12二环烷基，R2是氢或卤素，R3和R4是羟基，并且R6是氢时，R5不是烷基氨基羰基。术语“芳基”指芳族部分例如苯基、萘基、蒽基、和联苯基。术语“杂环基”指包含碳和一个或多个杂原子例如O、N、和S以及任选氢的3-7元环；任选与一个或多个芳族环组合。杂环基团的实例包括吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡咯基(pyrolyl)、pyronyl、pyronyl、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、嘌呤基、嘧啶基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噁唑基、四唑基、四嗪基、苯并噁唑基、(2-或3-)吗啉基、硫代吗啉基(thiophorpholinyl)、喹啉基、和异喹啉基。所述烷基、烷氧基、烷基氨基基团可以是直链的或支链的。当用取代基例如卤素、氨基、烷基、羟基、烷氧基等取代芳基时，用所述取代基置换芳环氢并且这可以发生在任何可利用的氢上，例如2、3、4、5、和/或6-位，其中1-位是所述芳基基团连接到本发明化合物的点。术语“卤素”指氟、氯、溴、和碘。二环烷基的实例包括降冰片基(norbornyl)、对称-内降冰片基(s-endonorbornyl)、卡巴甲基环戊基(carbamethyl环戊基)、和二环己基。三环烷基的实例是金刚烷基(adamantly)。在一个实施方案中，R1选自由C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、和杂环基C1-C6烷基组成的组，其中R1的芳基或杂环基部分任选用选自由卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和C6-C14芳基C1-C6烷氧基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代。在另外的实施方案中，R1选自由C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基、二苯基C1-C6烷基、苯基C3-C8环烷基、二苯基C3-C8环烷基、和杂环基C1-C6烷基组成的组，其中R1的苯基或杂环基部分任选用选自由卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和苯基C1-C6烷氧基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代。优选地，R1选自由甲基、苄基、二苯基乙基、苯基环丙基、二苯基环丙基、和吡啶基甲基组成的组，其中R1的苯基或吡啶基部分任选用选自由卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和苯基C1-C6烷氧基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代。更优选地，R1是任选用选自卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和苯基C1-C6烷氧基，及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代的苄基。在具体实施方案中，R1是苄基。在另一个实施方案中，R1是甲基。在另外的实施方案中，R1选自由环戊基和7-降冰片基组成的组，当R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢时，它们都是A1和A3腺苷受体激动剂。R1的特定实例是用选自由下列基团组成的组的一个或多个取代基取代的苯基卤素、氨基、甲基、甲氧基、苯氧基、羟甲基、羟丙基、氨羰基甲氧基、和苄氧基、及其任何组合；优选卤素。取代的苄基基团的特定实例是3-碘苄基、3-溴苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、2，5-二氯苄基、2-氯-5-碘苄基、5-氯-2-甲氧基苄基、5-氯-2-(氨羰基甲氧基)苄基、5-氯-2-苄氧基苄基、5-碘-2-甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-(3-羟基丙炔基)苄基、2-氯-5-(3-羟基丙炔基)苄基、4-氨基苄基、和4-氨基-3-碘-苄基。R1的其它实例是环戊基、3-吡啶基甲基、反式-2-苯基-1-环丙基、和2，2-二苯基乙基。在上面讨论的任何实施方案中，R2优选选自由卤素、氨基、和C1-C6烷硫基组成的组，并且更优选选自由氯、碘、氨基、和甲硫基组成的组。其中R2是用杂环基取代的吡唑基，将它用任何杂环基团取代，例如，选自由吡啶基、喹啉基(quiloninyl)、异喹啉基、嘧啶基、和苯并噁唑基组成的组的一种。在上面讨论的任何实施方案中，R3和R4优选选自由羟基、氨基、硫羟、和脲基组成的组，并且更优选R3和R4是羟基。在上面讨论的任何实施方案中，R5优选选自由C1-C3烷基氨羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、和C3-C6环烷基氨基组成的组，更优选选自由甲氨基羧基、甲硫基甲基、卤甲基、氨甲基、羟甲基、和环丙基氨基组成的组，并且还更优选R5是甲氨基羰基。在上面讨论的任何实施方案中，R6优选是氢。本发明化合物的具体实例是这样的化合物，其中R1是甲基、R2是氨基、R3和R4是羟基、R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是环戊基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是7-降冰片基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是3-溴苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是3-氯苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是3-氟苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是2，5-二氯苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是2-氯-5-碘苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是5-氯-2-甲氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是5-氯-2-(氨羰基甲氧基)苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是5-氯-2-苄氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是5-碘-2-甲氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是2，5-二甲氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是2-甲基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是3-甲基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是3-(3-羟基丙炔基)苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是2-氯-5-(3-羟基丙炔基)苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是4-氨基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是4-氨基-3-碘苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是3-吡啶基甲基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是反2-苯基-1-环丙基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是2，2-二苯基乙基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；R1是3-氯苄基，R2是碘，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢；并且R1是3-氯苄基，R2是甲硫基，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。在本发明的2-氯、5’-N-甲基酰胺取代的化合物中，N6-(3-氯苄基)和N6-(3-溴苄基)类似物显示对人A3腺苷受体的Ki值分别为0.29和0.38nM。对于下列N6衍生物观察到其它亚毫微摩尔的亲和力2，5-二氯苄基、5-碘-2-甲氧基苄基、反-2-苯基-1-环丙基、和2，2-二苯基乙基。人A3腺苷受体与A1腺苷受体相比的选择性是(倍数)N6-(2，2-二苯基乙基)类似物34(1900)，N6-(2，5-二甲氧基苄基)类似物26(1200)，N6-(2，5-二氯苄基)和N6-(2-苯基-1-环丙基)类似物20和33(1000)，和N6-(3-取代的苄基)类似物17、18、28、和29(700-900)。典型地，与A2A和A2B腺苷受体相比获得甚至更大的选择性比。上面的(N)-亚甲基卡巴-5′-uronamide类似物是A3腺苷受体的完全激动剂，如弗司扣林-激发的腺苷酸环化酶在浓度为10μM的抑制所显示。N6-(2，2-二苯基乙基)衍生物令人惊奇地是(N)-亚甲基卡巴-5′-uronamide系列中的A3腺苷受体激动剂，虽然它是核糖系列中的拮抗剂。本发明也提供了下式的化合物其中(a)R1是用氨羰基氨基取代的C3-C8环烷基；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；并且R6是氢或卤素；(b)R1是C3-C8环烷基，任选用选自由卤素、羟基、氨基、氨羰基氨基，及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R2选自由C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；(c)R1是C3-C8环烷基，任选用选自由卤素、羟基、氨基、氨羰基氨基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4是卤素；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；或(d)R1是C3-C8环烷基，任选用选自由卤素、羟基、氨基、氨羰基氨基，及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R2选自由C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是卤素；或者其药物上可接受的盐。在段落的实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中R1是环戊基，任选用羟基、氨基、或氨羰基氨基取代。本发明还在某些实施方案中提供下式的化合物其中R1选自由下列组成的组其中R1连同所述化合物的N6H一起表示；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自有氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；并且R6是氢或卤素；或其药物上可接受的盐。在段落的实施方案中，本发明提供了这样的化合物，其中R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲基氨羰基，并且R6是氢。在一些其它实施方案中，本发明提供下式的化合物其中R1是杂环；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；或其药物上可接受的盐。在段落的实施方案中，本发明提供其中R1是四氢呋喃的化合物，例如，其中R1是下式的化合物其中R1连同N6H一起表示。在特定实施方案中，所述化合物具有下列取代基R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲基氨羰基，并且R6是氢。本发明的化合物，其中R1是充当A1和A3腺苷受体激活剂的环烷基或杂环基。A1和A3腺苷受体的激活作用可以导致PLC和PLD(磷脂酶C和D)的激活。PLC和PLD集中在蛋白激酶C(PKC)的激活上，其作为心脏保护的媒介。A1和A3腺苷受体的激动剂在整体局部缺血和再灌注损伤的完整小鼠心脏模型中显示抗局部缺血的心脏保护作用。可以通过任何适合的方法制备本发明的化合物，例如，Joshi等，227thACSNationalMeeting，August2002，Boston，MA，AbstractMEDI256的方法，所述方法基于两个关键步骤(1)在适当取代的糖类手性合成子上进行的分子内部环丙烷化反应(cyclopropanationreaction)和(2)异亚丙基的关键酸催化的异构化作用。也参见图1-6。可以通过任何适当的方法将取代基R1-R6引入或结合到所述分子中；参见，例如，美国专利5,773,423和5,688,774以及美国公开的申请号2003/0216412A1。此外，Can.J.Chem.，1970，48，570公开了通过氨基交换将环酮转化成氨基环烷的方法，并且Hughes，D.L.，Org.Reac.1992，42，335-656公开了Mitsunobu反应的方面，所述反应进行醇到伯胺具有构型反转的立体有择转化。将所述醇用三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯并通常用苯邻二甲酰亚胺处理，接着是肼解作用。这些方法可以用于引入本发明化合物中的3’-氨基。可以通过Elzein等，J.Med.Chem.，2004，47，4766-4773中所示的方法将吡唑基引入到腺嘌呤环的2-位中。本发明还提供包含如上所述化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。本发明提供包含药物上可接受的载体和有效量的一种或多种本发明的上述化合物或其盐的药物组合物，所述有效量例如治疗有效量，包括预防有效量。用在本发明药物组合物中的药物上可接受的盐的实例包括从无机酸和有机酸衍生的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、安息香酸、羟基乙酸、葡糖酸、琥珀酸、和芳基磺酸，例如对-甲苯磺酸。药物上可接受的载体可以是常规使用的那些的任一种并且仅由化学-物理考虑因素和给药途径所限制，所述考虑因素例如溶解度和与所述化合物缺乏反应性。本领域技术人员应当理解，除下面描述的药物组合物外，还可以将本发明的化合物配制成包合配合物，例如环糊精包合配合物，或脂质体。这里所述的药物上可接受的载体，例如，载体、辅剂、赋形剂、或稀释剂，对于本领域技术人员是已知的并且对于公众是容易得到的。优选所述药物上可接受的载体对活性化合物是化学惰性的那种并且在使用条件下不具有有害副作用或毒性的那种。将要通过特定的活性剂，还通过用于施用所述组合物的特定方法，部分确定载体的选择。因此，存在本发明药物组合物的广泛多样的适合剂型。下面用于口服的、气雾剂、非肠道的、皮下的、静脉内的、动脉内的、肌肉内的、腹膜间的(interperitoneal)、鞘内的、直肠的、和阴道的给药的剂型仅是例举性的并且决不是限制性的。适于口服的剂型可以由下列所组成(a)液体溶液，例如溶解在稀释剂例如水、盐水、或橙汁中的有效量的化合物；(b)胶囊、小药囊、片剂、锭剂、和药片，各自含有作为固体或微粒的预定量的活性成分；(c)粉末；(d)适当液体中的悬浮液；和(e)适合的乳剂。液体剂型可以包括稀释剂，例如水和醇，例如，乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇类(polyethylenealcohols)，或者添加或者不添加药物上可接受的表面活性剂、悬浮剂、或乳化剂。胶囊剂形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，所述类型含有，例如，表面活性剂、润滑剂、和惰性填料，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙、和玉米淀粉。片剂形式可以包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯树胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸，和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、芳香剂，和药理上相容载体的一种或多种。锭剂形式可以包含香味形式的活性成分，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，还有包含惰性基形式活性成分的锭剂，例如明胶和甘油，或除了所述活性成分外还含有本领域中已知的这类载体的蔗糖和阿拉伯树胶，乳状液，凝胶等。可以将本发明的化合物，单独或与其它适合的组分组合，制成经由吸入施用的气雾剂剂型。可以将这些气雾剂剂型放置在加压可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。也可以将它们配制成常压制备用药物，例如在雾化器或喷雾器中。适于肠胃外给药的制剂包括水和非水的等渗压的无菌注射溶液，所述溶液可以含有抗氧化剂、缓冲液、杀菌剂、和给予制剂与预定接受者血液等渗压的溶质，和水和非水的无菌悬浮液，所述悬浮液可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。可以将所述化合物在药物载体中的生理可接受的稀释剂中施用，诸如无菌液体或液体混合物，包括水，盐水，右旋糖和相关糖的水溶液，醇，诸如乙醇、异丙醇、或十六醇，二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，诸如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚，诸如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或者有或者没有加入药学上可接受表面活性剂的乙酰化脂肪酸甘油酯，诸如脂肪酸盐或清洁剂，悬浮剂，诸如果胶、卡波姆(carbomers)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素，或乳化剂及其它药物辅药。可被用在胃肠外的制剂中的油包括石油、动物性、植物性、或合成的油。油的特定实例包括花生、大豆、芝麻、棉籽、玉米、橄榄、矿脂、和矿石。供胃肠外制剂用的适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和异硬脂酸。油酸乙酯和十四烷酸异丙酯是适合的脂肪酸酯的实例。供胃肠外制剂用的适合的脂肪酸盐包括脂肪碱金属、铵、和三羟乙基胺盐，并且适合的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂例如，二甲基二烷基卤化铵、和烷基吡啶盐卤化物，(b)阴离子洗涤剂例如，烷基的、芳基的、和烯烃的磺酸盐或酯，烷基、烯烃、醚、和单酸甘油酯的硫酸盐或酯，和磺基丁二酸酯，(c)非离子型洗涤剂例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺、和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂例如，烷基-β-氨基丙酸酯、和2-烷基-咪唑啉季铵盐，和(3)其混合物。所述胃肠外制剂将在溶液中典型含有约0.5至约25重量％的活性成分。适合的防腐剂和缓冲液可被用于这样的制剂。为了减少或消除注射部位的刺激，这类组合物可以含有一种或多种非离子型表面活性剂，所述非离子型表面活性剂具有亲水-亲脂平衡(HLB)为约12至约17。这类制剂中表面活性剂的量在约5至约15重量％的范围内。适合的表面活性剂包括聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，诸如单油酸山梨醇酐酯和环氧乙烷与疏水性碱的高分子量加合物，由环氧丙烷与丙二醇的缩合形成。所述胃肠外制剂可以存在于单位-剂量或多-剂量密封容器中，诸如安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻-干燥(冻干的)状态，仅需要在使用之前立即加入无菌液体载体例如水用于注射。可以从上述种类的无菌粉末、粒剂、和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。可以将本发明的化合物制成可注射的剂型。可注射组合物用有效药物载体的必要条件是本领域普通技术人员已知的。见PharmaceuticsandPharmacyPractice，J.B.LippincottCo.，Philadelphia，Pa.，BankerandChalmers，eds.，pages238-250(1982)，和ASHPHandbookonInjectableDrugs，Toissel，4thed.，pages622-630(1986)。另外，可以通过与多种基质例如乳化基质或水溶性基质混合将本发明的化合物制成栓剂。适于阴道给药的制剂可以存在为含有除所述活性成分之外如本领域已知的适当的这类载体的阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫，或喷雾配方。本发明提供选择性激活哺乳动物中A3腺苷受体的方法，所述方法包括将包括预防有效量的治疗有效量的化合物施用到需要选择性激活它的A3腺苷受体的哺乳动物，所述化合物与A3受体结合以便刺激A3受体-依赖的响应。可以急性或慢性地施用所述化合物。本发明的方法在体内应用中具有特别的有效性。例如，可以将A3腺苷受体激动剂用于治疗任何疾病状态或病症，其涉及肌醇-1，4，5-三磷酸酯(IP3)、二酰甘油(DAG)、和自由基的释放和随后的花生四烯酸级联(cascades)。因而，可以依照本发明的方法治疗高血压(highbloodpressure)、运动活动过度、高血压(hypertension)、急性缺氧、抑郁、和不孕，其中一种上述化合物是急性施用的，例如，在症状发作或实现的大约几分钟至大约一小时之内。在慢性疾病状态和病症的治疗中所述方法也有用，特别是一种上述化合物的长期预防或治疗给药将防止症状发作或将减少恢复时间的那些病症和疾病状态。可以依照本发明方法长期治疗的疾病状态和病症的实例包括炎性病症，诸如脉管炎症和关节炎，变态反应，哮喘，伤口愈合，中风，心力衰竭，急性脊髓损伤，急性头部损伤或外伤，癫痫发作，初生儿缺氧(脑瘫；预防性治疗涉及经过胎盘循环的慢性照射)，由于动静脉畸形和闭塞的脑动脉疾病引起的长期缺氧，与兴奋毒性(excitotoxicity)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、及其它CNS疾病相关的严重神经系统紊乱，心脏病，肾病，和避孕。本发明的这些化合物可以是显著的脑防护剂。因此，上述化合物可用于治疗和/或防止多种病症，包括，例如，癫痫发作，暂时的缺血性休克，中风，源自血栓或脑溢血的病灶局部缺血，源自心脏停搏、创伤、初生儿瘫痪、低血容量性休克和高血糖症的全身局部缺血和有关神经病。例如，如果哺乳动物患有或具有与肌醇-1，4，5-三磷酸盐或二酰甘油的细胞释放有关的病症、失调、或疾病状态的危险，上述治疗方法是可应用的。当所述哺乳动物患有或具有活动过度的危险时，所述方法也是可应用的，并且结合到A3腺苷受体的化合物作为运动镇静剂起作用。当所述哺乳动物患有或具有高血压的危险时，本发明方法也是可应用的，并且结合到A3腺苷受体的化合物作为降血压剂起作用。当所述哺乳动物患有或具有焦虑的危险时，所述方法也是可应用的，并且结合到A3腺苷受体的化合物作为抗焦虑试剂起作用。当所述哺乳动物患有或具有大脑局部缺血的危险时，本发明方法也是可应用的，并且结合到A3腺苷受体的化合物作为脑保护剂(cerebroprotectant)起作用。当所述哺乳动物患有或具有癫痫发作的危险时，所述方法也是可应用的，并且结合到A3腺苷受体的化合物作为抗癫痫发作起作用。可以慢性地也可以急性地施用本发明方法。本发明方法包括将有效量的一种或多种上述本发明的化合物或药学上可接受盐或其衍生物单独或与一种或多种其它药物的活性化合物组合给药到需要所需A3受体-依赖的响应的动物，诸如哺乳动物，特别是人，所述有效量例如治疗有效量。在实施方案中，本发明提供用于激活哺乳动物中的A3和A1腺苷受体的方法，所述方法包括将有效量的一种化合物施用到所述哺乳动物，所述化合物具有对于两种所述受体的亲合性。因此，本发明为需要其的患者提供心脏保护的方法，所述方法包括以有效量的化合物将激动剂施用到所述患者以激活所述患者心脏中的A1和A3腺苷受体，所述激动剂具有对于A1和A3腺苷受体两者的亲合性。心脏保护包含预防或减少对心脏的缺血性损伤。本领域技术人员将理解将本发明的化合物施用到动物的适合方法是可利用的，并且，尽管超过一条路线可用于施用特定的化合物，但是特定的路线可以比另一条路线提供更直接和更有效的反应。因此，上述方法仅是例举性的并且决不是限制性的。在本发明上下文中施用到动物特别是人的所述剂量，经过合理的期限，应当足以在所述动物中达到预防或其它治疗响应。本领域技术人员将理解剂量将依赖多种因素，所述因素包括采用的特定化合物的效能，所述动物的年龄、种类、病症、和体重，还有所述疾病或病症的严重性/阶段。所述剂量的大小也将由给药的路线、时间选择和频率确定，还有任何不利的副作用和所需生理效应的存在、属性、和程度，所述副作用可以伴随特定化合物的给药。本领域技术人员应当理解，多种病症或疾病状态，特别是慢性病症或疾病状态，可能需要包括多次给药的延长治疗。可以通过本领域普通技术人员已知的常规范围发现的技术确定适合的剂量和给药方案。一般地，用少于所述化合物最佳剂量的较小剂量启动治疗。其后，通过小的增量增加所述剂量直到在所述情况下达到最佳效果。为了方便起见，如果需要，可以划分总的日常剂量并且在日间部分施用。以某些化合物的适当剂量并且用适合的给药，本发明提供了广泛选择性的A3腺苷受体-依赖的响应，还有A3和A1腺苷受体依赖的响应。例举性的剂量在约0.01至约100mg/kg治疗动物体重/天的范围内。优选的剂量在约0.1至约10mg/kg体重/天的范围内。本发明还提供对于激活细胞中的A3腺苷受体，或A3和A1腺苷受体两者的方法，所述方法包括将所述细胞与本发明化合物接触。所述接触可以发生在体内或体外。下列实施例进一步地阐明了本发明但是，当然，不应当以任何方式解释为限制它的范围。实施例1该实施例表示了根据本发明的实施方案制备一些所述化合物的方法。图1中所示的合成以商购的2，3-邻-异亚丙基-D-赤酮酸内酯(105)开始，根据公布的方法将其用DIBAL-H还原以提供2，3-O-异亚丙基-D-赤藓糖(106)。Gao等，J.Amer.Chem.Soc.1983，105，3661-3672。该内半缩醛与相应的亚甲基三苯基膦内鎓盐进行维蒂希烯化作用而以60％的收率得到开环的醇107。在这个阶段，在数种试验方法中选择Swern氧化方案以将107氧化成相应的醛108。发现得到的醛是不稳定的并且因此将其立即用于下一个反应。用亚氯酸钠将所述醛氧化成酸109，接着用2-硫代乙酸乙酯进行活化酸的Dieckmann缩合，得到作为可分离的非对映异构体混合物的所需β-酮酯110(59％)外加不需要的差向异构衍生物111(9％)。通过在氯化锡(II)存在下用重氮乙酸乙酯直接处理醛4a以来自醇107的36％总收率提供作为唯一产物的酮酯110而克服该差向异构问题。利用标准实验方案，将不饱和的酮酯110转化成重氮化合物112，其经历热诱导的分子内环丙烷化而得到二环[3.1.0]己-2-酮衍生物113和114，所需同分异构体113的有利的非对映异构比(3∶1)为组合的48％收率。色谱分离双环衍生物113并用NaBH4立体有择地还原而以72％的收率得到作为单一产物的醇115。通过X-射线确定115的结构，其明显证实构成(N)-亚甲基卡巴碳环核苷的本发明合成途径的适用性。经由Mitsunobu反应(图2)进行核碱基偶联。因此，将醇115进行酸催化的平衡以产生同分异构的丙酮化物116，将其通过从环己烷小心的结晶以90％收率(基于醇115的回收)离析。当必要的醇116用2，6-二氯嘌呤进行Mitsunobu偶联反应时，以36％收率提供浓缩产物117。用过量的CH3NH2处理117，接着通过丙酮化物基团的去保护提供真正的(N)-亚甲基卡巴核苷14(MRS2346)，它的光谱性质符合文献中描述的那些。Lee等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1333-1337。另外，在Et3N存在下117和3-碘苄胺的反应，接着是与过量的CH3NH2的反应，提供化合物119。通过标准方法除去所述丙酮化物，以74％收率产生其它目标产物5(MRS1898)。5的光谱性质符合文献中报道的相同化合物的那些。Lee等.如上。为了表示该路线的一般性，以合理的收率制备了其它新的N6-取代的(N)-亚甲基卡巴核苷，例如，33和34。从SigmaChemicalCo.(St.Louis，MO)和Aldrich(Milwaukee，WI)购买合成的试剂。用D2O、CDCl3、CD3OD、和DMSO-d6作为溶剂用VarianGemini-300光谱仪(300MHz)获得1H-NMR光谱。用具有APCI(大气压化学电离(AtmosphericPressureChemicalIonization))界面的Finnigan-ThermoquestLCQ测量低分辨率的质谱。用具有6-kVXe原子JEOLSX102光谱仪在甘油基质脱附后进行低分辨率和高分辨率的FAB(快速原子轰击(fastatombombardment))质谱。从商购的2，3-邻-异亚丙基-D-赤酮酸内酯(105)按照Cohen等(J.Amer.Chem.Soc.1983，105，3661-3672)的步骤以90％收率制备2，3-O-异亚丙基-D-赤藓糖(106)。(4R，5S)-(2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧戊环-4-基)甲-1-醇(107)。向含有甲基三苯基溴化磷的无水THF(60mL)溶液(7.85g，22mmol)中加入叔丁醇钾(2.2g，20.0mmol)。将得到的反应混合物在氮气下室温搅拌1h。在-78℃加入无水THF(20ml)中的内半缩醛36b(1.60g，10mmol)，并且使所述反应达到室温。在搅拌另外3h后，用饱和盐水(100mL)处理。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱(硅胶；EtOAc∶己烷，25∶75)纯化得到作为油状物的107(0.94g，60％)；[α]D25+41.2(c2.5CHCl3)[Rao等，J.Carbohydr.Chem.1996，15，975-984][α]D25+40.1]具有如Rao等中报道的相同光谱性质。(4S，5S)-3-[2，2-二甲基-5-乙烯基(1，3-二氧戊环-4-基)]-3-氧代丙酮酸乙酯110。方法A。从化合物107，根据Rao等，如上的工作制备酸109。将保持在0℃的THF(3mL)中的109(0.35g，2.03mmol)搅拌溶液用1，1’-羰基二咪唑(0.43mg，2.64mmol)处理。30min后，将温度升高至30℃并且另外的搅拌继续2h。冷却至室温后，在-78℃在1.5h期间内经由导管将该溶液加入到从EtOAc(0.6mL，6.14mmol)和无水THF(5mL)中的LDA(0.48g，6.1mmol)获得的-78℃的LiCH2CO2CH2CH3溶液。在相同温度下将所述反应用1NHCl(6.1mL)猝灭，在-78℃进一步搅拌10min，进行温热至0℃，调节至pH3，并且用EtOAc(80mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc，7∶1)纯化所述残渣得到作为清澈油状物的所需β-酮酯110(0.293g，59％)。还获得了作为清澈油状物的少量(4R，5S)-异构体111(0.038g，8％)。110IR(纯的)1748，1722cm-1；[α]25D＝-42.7°(c0.26，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ12.08(s，0.1H，D2O可交换的，烯醇的OH)，5.92-6.06(m，1H)，5.37-5.56(m，2H)，4.51-4.62(m，1H)，4.20-4.38(m，3H)，3.75(ABq，2H，J＝16.4Hz)，1.54-1.57(m，6H，2)，1.34-1.41(m，3H)；FABMSm/z(相对强度)185(7.2)，243(MH+，2)。111IR(纯的)1750，1721cm-1；[α]25D＝+29.9°(c1.23CHCl3)；δ12.00(s，1H，D2O可交换的，烯醇的OH)，5.72-5.90(m，1H)，5.30-5.57(m，2H)，4.85-4.99(m，1H)，4.22-4.33(m，2H)，3.69(d，1H，J＝16.4Hz)，3.43(d，1H，J＝16.4Hz)，1.70(s，3H)，1.48(s，3H)，1.32-1.40(m，3H)；FABMSm/z(相对强度)185(98)，243(MH+，38)。方法B.将无水CH2Cl2(20mL)中的无水DMSO(1.75g，22.4mmol)溶液加入到无水CH2Cl2(40mL)中的(COCl)2(1.52g，12mmol)溶液，已经在氮气气氛下将其冷却至-78℃。将得到的反应混合物在相同温度下进一步搅拌另一个15min，之后将无水CH2Cl2(15mL)中的醇107(1.27g，8mmol)的溶液经过10min小心加入，同时将温度保持在-78℃。将搅拌继续30min并且然后在相同温度加入无水Et3N(8.0g，80mmol)。将所述混合物进行温热至室温，随后加入CH2Cl2(100mL)，并且再次将它冷却至-78℃。将所述溶液用饱和NaCl(40mL)处理并且然后将所述反应混合物进行温热至室温。将所述有机层分离，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。将粗醛36d(3.0g)溶解在CH2Cl2(40mL)中并用SnCl2(5.10g，24mmol)和重氮乙酸乙酯(1.14g，10mmol)处理。将所述混合物在室温搅拌3h。将反应混合物通过Celite(20.0g)垫过滤，并且浓缩得到的有机层。将适意的酮酯通过柱色谱(硅胶；己烷∶EtOAc-己烷，95∶5)纯化而提供作为油状物的110(0.69g，36％)，具有如方法A下报道的相同光谱性质。(4S，5S)-3-[2，2-二甲基-5-乙烯基(1，3-二氧戊环-4-基)]-2-重氮-3-丙酮酸乙酯112.向乙腈(40mL)中的酮酯110(4.84g，20mmol)的搅拌溶液顺序加入甲苯磺酰叠氮化物(4.13g，21mmol)和Et3N(4.4g，40mmol)。在室温下将得到的反应混合物在搅拌下浓缩30min。通过柱色谱(硅胶；己烷∶EtOAc，95∶5)纯化重氮衍生物而得到作为油状物的112(3.75g，70％)；IR(纯的)2141，1713cm-1；[α]25D＝+81.0°(c2.02，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ5.77(ddd，1H，J＝17.3，10.1，7.3Hz)，5.70(d，1H，J＝7.6Hz)，5.45(dm，1H，J＝17.1Hz)，5.30(dm，1H，J＝10.2Hz)，5.05(t，1H，J＝7.5Hz)，4.36(q，2H，J＝7.1Hz)，1.74(s，3H)，1.51(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.1Hz)；FABMSm/z(相对强度)269(MH+，86)。在不用进一步纯化的情况下将该化合物用于下一步骤。(1S，3S，4S，5S)-3，4-邻-异亚丙基-2-氧代二环[3.1.0]-己烷羧酸乙酯113。在室温下向无水甲苯(15mL)中的重氮化合物36h(5.36g，20mmol)的搅拌溶液加入CuI(0.190g，1mmol)并且将所示反应混合物回流8h。将所述反应混合物冷却至室温，浓缩并通过柱色谱(硅胶；己烷∶EtOAc，75∶25)纯化而提供二环化合物113(1.72g，36％)和化合物114(0.57g，12％)。113IR(纯的)1751，1719cm-1；[α]25D＝+33.6°(c1.69，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ5.12(ddd，1H，J＝8.3，5.4，1.0Hz)，4.45(d，1H，J＝8.3Hz)，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，2.84(dt，1H，J＝8.3，5.3Hz)，2.18(dd，1H，J＝8.1，5.1Hz)，1.89(t，1H，J～5.2Hz)，1.59(s，3H)，1.39(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz)；FABMSm/z(相对强度)241(MH+，100).C12H16O5的分析计算C，59.99；H，6.71.实测C，59.95；H，6.80。114IR(纯的)1755，1722cm-1；[α]25D＝+67.9°(c1.12，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ4.8(d，1H，J＝5.1Hz)，4.38(dd，1H，J＝4.8，1.7Hz)，4.32(dq，2H，J＝7.1，1.5Hz)，2.96(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，2.21(ddd，1H，J＝8.8，5.7，1.7Hz)，1.53(s，3H)，1.45(s，3H)，1.37(t，3H，J＝4.1Hz)，1.35(不规则的t，1H)；FABMSm/z(相对强度)241(MH+，100).C12H16O5·0.45H2O的分析计算C，58.03；H，6.86.实测C，57.96；H，6.76。(1S，2R，3S，4S，5S)-3，4-邻-异亚丙基-2-羟基二环[3.1.0]己烷-羧酸乙酯115。在室温向甲醇(20mL)中的113(1.20g，5mmol)的搅拌溶液加入NaBH4(0.19g，5mmol)同时搅拌继续另外的1h。然后用丙酮(2mL)处理反应混合物并浓缩至干燥。通过柱色谱(硅胶；己烷∶EtOAc，70∶30)纯化所述残渣而得到作为白色固体的化合物115(0.87g，72％)；m.p.109℃(环己烷)；[α]D25＝+72.0°(c0.15，CH2Cl2)；1HNMR(CDCl3)δ4.95(t，1H，J＝7.5Hz)，4.88(t，1H，J＝6Hz)，4.60(t，1H，J＝7Hz)，4.12-4.24，(m，2H)，2.48(d，1H，J＝12Hz，OH)，2.16-2.26(m，1H)，1.48-1.61(m，5H)，1.32(s，3H)，1.26(t，3H，J＝6.5Hz).FABMSm/z(相对强度)243(MH+，100)。C12H18O5分析计算C，59.49；H，7.49，实测C，59.36；H，7.54。(1S，2R，3S，4S，5S)-2，3-邻-(异亚丙基)-4-羟基二环[3.1.0]己烷-羧酸乙酯116。将丙酮(20mL)中的37(0.48g，2.0mmol)和对-TsOH·H2O(0.19g，1mmol)的溶液回流8h。在加入NEt3(1mL)之后，在减压下浓缩所述溶液。残渣的快速柱色谱(硅胶；CHCl3∶MeOH，9∶1)提供基于NMR以6∶4比例的异构化醇115和116的混合物。通过从环己烷小心的结晶进一步纯化该粗混合物而获得作为无色晶体的必要纯的116(0.196g，41％)。循环残留的醇115。116m.p.80℃；[α]D25＝+124.0°(c0.15，CH2Cl2)；1HNMR(CDCl3)δ5.38(d，1H，J＝5.5Hz)，4.42-4.64(m，2H)，4.08-4.21(m，2H)，2.39-2.45(m，2H)，1.42-1.62(m，5H)，1.35(s，3H)，1.12(t，2H，J＝3.2Hz)；FABMSm/z(相对强度)243.1(MH+，100)。C12H18O5分析计算C，59.49；H，7.49.实测C，59.46；H，7.59。(1’S，2’R，3’S，4’R，5’S)-4′-(2，6-二氯嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-(异亚丙基)-二环[3.1.0]己烷羧酸乙酯117。在室温下将无水THF(2mL)中的三苯基膦(0.104g，0.4mmol)、2，6-二氯嘌呤(0.075g，0.4mmol)混合物用偶氮二羧酸二异丙酯(0.80g，0.4mmol)处理。搅拌20min后，将THF(1mL)中的116(0.048g，0.2mmol)的溶液加入并且将所述混合物进一步搅拌8h。通过柱色谱(硅胶；CHCl3∶MeOH，9∶1)的残渣的浓缩和纯化提供作为白色固体的117(0.029g，36％)；m.p.104℃；[α]D25＝+34°(c0.1，CH2Cl2)；1HNMR(CDCl3)δ8.09(s，1H)，5.85(d，1H，6.5Hz)，4.91(s，1H)，4.72(d，1H，J＝5.5Hz)，4.05-4.38(m，2H)，2.14-2.2(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，1.52-1.62(m，4H)，1.15-1.38(m，6H)；FABMSm/z(相对强度)413.1(MH+，100).C17H18Cl2N4O4分析计算C，49.41；H，4.39；N，13.56.实测C，49.14；H，4.64；N，13.26。(1′S，2′R，3′S，4′R，5′S)-{4′-[2-氯-6-(甲氨基)嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-(异亚丙基)二环[3.1.0]己基}-N-甲基甲酰胺118。将MeOH(2mL)中的37b(0.041g，0.1mmol)的搅拌溶液用CH3NH2(0.5mL，40％)水溶液在室温下处理8h。将所述反应混合物浓缩至干燥并且通过制备的TLC利用CHCl3∶MeOH，9∶1作为流动相纯化所述产物而得到作为白色固体的118(0.022g，60％)；m.p.221℃；[α]D25＝+10.0°(c0.05，MeOH)；1HNMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，6.92(brs，1H)，6.08(s，1H)，5.65(d，1H，J＝5.4Hz)，4.63-4.84(m，2H)，3.11(brs，3H)，2.95(d，3H，J＝3.8Hz)，1.95-2.06(m，1H)，1.61-1.66(m，1H)，1.56(s，3H)，1.08-1.24(m，4H)；FABMSm/z(相对强度)393.1(MH+，100).C17H21ClN6O3分析计算C，51.98；H，5.39；N，21.39.实测C，51.71；H，5.86；N，20.82。(1′S，2′R，3′S，4′R，5′S)-{4′-[2-氯-6-(甲氨基)嘌呤-9-基)]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己基}-N-甲基甲酰胺(14)。将含有10％三氟乙酸/MeOH(5mL)的酰胺118(0.016g，0.04mmol)和水(0.5mL)的混合物在70℃加热3h。除去所述溶剂并且通过用甲苯的共蒸发干燥所述残渣。利用制备的TLC(CHCl3∶MeOH，9∶1)纯化所述残渣而提供作为白色固体的14(0.010g，71％)；m.p.248℃dec.；[α]D25＝+16.0°(c0.05，CH2Cl2)；1HNMR(DMSO-d6)δ8.22(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.55(brs，1H)，5.38(d，1H，J＝2.5Hz)，4.80-4.94(m，2H)，4.61(s，1H)，3.76-3.86(m，2H)，3.30(brs，3H)，2.74(d，3H，J＝2.5Hz)，1.74-1.83(m，1H)，1.61(t，1H，J＝2.4Hz)，1.21-132(m，1H)；FABMSm/z(相对强度)353.07(MH+，100).C14H17ClN6O3·0.25H2O分析计算C，47.06；H，4.94；N，23.52.实测C，47.06；H，5.24；N，23.98。(1′S，2′R，3′S，4′R，5′S)-(4′-{2-氯-6-[(3-碘苯基)氨基]嘌呤-9-基}-2′，3′-邻-(异亚丙基)二环[3.1.0]己基)-N-甲基甲酰胺119。将MeOH(2mL)中的117(0.042g，0.1mmol)溶液用3-碘苄基氯化胺(0.078g，0.15mmol)和Et3N(0.5ml)处理并在室温下搅拌3h。将所述反应混合物浓缩至干燥并通过快速柱色谱(硅胶；CHCl3∶MeOH，9∶1)纯化得到的残渣。将中间产物溶解在MeOH(3mL)中，用过量的CH3NH2(0.5ml，40％)水溶液处理，并且在室温下搅拌6h。在蒸发至干燥和制备的TLC纯化(CHCl3∶MeOH，9∶1)后获得作为白色固体的115(0.028g，46％)；m.p.156℃)；[α]D25＝+7.50°(c0.04，MeOH)；1HNMR(CDCl3)δ7.61-7.78(m，3H)，7.38(d，1H，J＝5.4Hz)，7.09(t，1H，J＝5.7Hz)，6.82(brs，1H)，6.35(brs，1H)，5.63(d，1H，J＝6.3Hz)，4.65-4.82(m，3H)，2.91(d，3H，J＝2.5Hz)，2.02-2.11(m，1H)，1.11-1.92(m，8H)；FABMSm/z(相对强度)595.1(MH+，100).C23H24ClIN6O3·0.5H2O分析计算C，45.75；H，4.17；N，13.92.实测C，45.92；H，4.16；N，13.89。(1′S，2′R，3′S，4′R，5′S)-[4′-(2-氯-6-{[(3-碘苯基)甲基]氨基}嘌呤-9-基)-2’，3’-二羟基二环[3.1.0]己基]-N-甲基甲酰胺(5)。将MeOH(5mL)含有10％三氟乙酸的酰胺119(0.024g，0.04mmol)和水(0.5mL)的混合物在70℃加热3h。除去所述溶剂，并且通过与甲苯的共蒸发干燥所述残渣。利用制备的TLC(CHCl3∶MeOH，9∶1)纯化所述残渣而提供作为白色固体的5(0.016g，74％)；m.p.230℃)；[α]D25＝+7.0°(c0.1，MeOH)；1HNMR(DMSO-d6)δ8.84(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.78(s，1H)，7.42-7.62(m，2H)，7.36(d，1H，J＝3.5Hz)，7.14(t，1H，J＝4.5Hz)，5.44(d，1H，J＝4.8Hz)，4.75-4.91(m，2H)，4.56-4.69(m，2H)，3.86-3.92(m，1H)，2.67(d，1H，J＝2.5Hz)，1.81-1.89(m，1H)，1.61-165(m，1H)，1.23-1.29(m，1H)FABMSm/z(相对强度)555.1(MH+，100).C20H20ClIN6O3·0.5H2O分析计算C，42.61；H，3.75；N，14.91.实测C，42.54；H，3.76；N，14.52。(1′S，2′R，3′S，4′R，5′S)-(4′-{2-氯-6-[(反-2-苯基环丙基)氨基]嘌呤-9-基}-2′，3′-邻-(异亚丙基)二环[3.1.0]己基)-N-甲基甲酰胺120。利用对于119的合成所述的相同程序，不同之处在于反-2-苯基环丙基胺的使用，获得了作为固体的化合物120(0.023g，48％)；m.p.168℃；[α]D25＝+4.0°(c0.1，MeOH)；1HNMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.19-7.38，(m，5H)，6.98(brs，1H)，6.18(bs，1H)，5.68(d，1H，J＝5.2Hz)，5.76-5.82(m，3H)，2.91(d，1H，J＝3.6Hz)，2.18-2.23(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)，1.54-1.78(m，5H)，1.22-1.34(m，5H)；FABMSm/z(相对强度)495.3(MH+，100).C25H27ClN6O3·0.25H2O分析计算C，58.02；H，5.75；N，16.24.实测C，58.17；H，5.46；N，15.85。(1′S，2′R，3′S，4′R，5′S)-(4′-{6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-氯嘌呤-9-基}-2′，3′-邻-(异亚丙基)二环[3.1.0]己基)-N-甲基甲酰胺121.利用对于119的合成所述的相同程序，不同之处在于2，2-二苯基乙基胺的使用，获得了作为固体的化合物121(0.023g，42％)；m.p.145℃；[α]D25＝+8.0°(c0.1，MeOH)；1HNMR(CDCl3)δ7.21-7.78(m，11H)，6.83(brs，1H)，6.26(brs，1H)，5.66(d，1H，J＝5.6Hz)，4.21-4.83(m，5H)，2.91(d，3H，J＝4.8Hz)，1.97-2.03(m，1H)，1.23-1.78(m，8H)；FABMSm/z(相对强度)559.3(MH+，100).C30H31ClN6O3·H2O分析计算C，63.43；H，5.68；N，14.79.实测C，63.19；H，5.71；N，15.05。(1′S，2′R，3′S，4′R，5′S)-(4′-{2-氯-6-[(反-2-苯基环丙基)氨基]嘌呤-9-基}-2′，3′-二羟基二环[3.1.0]己基)-N-甲基甲酰胺(33).从化合物120出发并且按照对于5的合成所描述的相同程序，获得了作为固体的化合物33(0.013g，72％)；m.p.230℃dec；[α]D25＝+19.0°(c0.1，MeOH)；1HNMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.23-7.38(m，5H)，6.92(brs，1H)，6.31(brs，1H)，4.98(d，1H，J＝4.8Hz)，4.83(s，1H)，4.08-4.29(m，2H)，2.92(d，3H，J＝4.8Hz)，2.08-2.23(m，1H)，1.62-1.96(m，2H)，1.21-1.44(m，3H)；FABMSm/z(相对强度)455.2(MH+，100).C22H23ClN6O3·0.5H2O分析计算C，56.96；H，5.21；N，18.12.实测C，57.17；H，4.93；N，16.47。[(2，2-二苯基乙基)氨基]-2-氯嘌呤-9-基}二羟基二环[3.1.0]己基)-N-甲基甲酰胺(34).从化合物121出发并且按照对于14的合成所描述的相同程序，获得了作为固体的化合物34(0.014g，70％)；m.p.232℃dec；[α]D25＝+6.0°(c0.1，MeOH)；1HNMR(CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.21-7.38(m，10H)，6.83(brs，1H)，5.97(brs，1H)，4.96(d，1H，J＝4.8Hz)，4.80(brs，1H)，4.02-4.38(m，4H)，2.91(d，3H，J＝4.8Hz)，2.12-2.21(m，1H)，1.21-1.39(m，2H)；FABMSm/z(相对强度)519.3(MH+，100).C27H27ClN6O3·H2O分析计算C，60.39；H，5.44；N，15.65.实测C，60.61；H，5.34；N，15.64。如图4-6中所示合成了化合物15和17-36。大多数类似物含有2-氯取代基，虽然也包括2-氨基(15)、2-碘(35)、和2-烷硫基(36)基团。一般合成路线遵循Joshi等，如上的方法。从异亚丙基赤酮酸内酯105在8个步骤中制备5′-位置含有羰基的保护的(N)-亚甲基卡巴环系统116。利用Mitsunobu偶联缩合化合物37和核碱基(nucleobase)前体，2，6-二氯嘌呤。然后通过用过量的适当的胺例如取代的苄胺处理而进行117的6-氯的取代，以提供系列的保护的核苷5′-酯39-54。在N6位置的适当取代之后，将5′-酯用过量的甲胺处理，并且在酸处理时将所述异亚丙基基团从2′-和3′-羟基除去而提供化合物16-33。在这个研究中使用的多种苄胺衍生物，当不是商购的时，是通过图5中所示的方法合成的。从相应的苄基溴化物制备2，5-二氯苄胺64和2-氯-5-碘苄胺65。通过与CCl4中的N-溴代琥珀酰亚胺的溴化从2-氯-5-碘甲苯制备化合物60。Wilson等，J.Med.Chem1989，32，1057-1062。在60℃用N，N-二甲基甲酰胺中的苯邻二甲酰亚胺钾处理60和61以95％收率获得作为白色固体的化合物62和63。用肼去保护以80％收率得到64和65。Treu等，Molecules2002，7，743-750。从5-碘水杨醛66开始制备5-碘-2-甲氧基苄胺68。因此，在N，N-二甲基甲酰胺中的K2CO3存在下用甲基碘将化合物66甲基化并且随后，通过在乙酸铵存在下用NaCNBH4的还原氨基化将甲酰部分转化成甲氨基。Williams等，JOC1989，52，2615-2617。通过Sonogashira-型反应利用CuI和(Ph3P)PdCl2作为催化剂以高收率合成化合物72和73。Sonogashira等，Tet.Lett.1975，4467-4470。对于5-氯-2-苄氧基苄胺76和5-氯-2-(氨羰基甲氧基)苄胺80二者的制备，将5-氯-2-羟基苯甲酰胺74用作原材料。在N，N-二甲基甲酰胺中的K2CO3存在下将化合物74用苄基溴化物处理以98％收率获得5-氯-2-苄氧基苯甲酰胺75。最后，将酰胺75用四氢呋喃中的LiAlH4还原成相应的胺76。用四氢呋喃中的LiAlH4将化合物74还原以88％收率得到5-氯-2-羟基苄胺77。该制备显示在报道的程序上的改进，基于5-氯-2-羟基苯甲醛肟的氢化。Tucker等，J.Med.Chem.，1998，41，3210-3219。将胺77保护成叔丁基氨基甲酸酯78，并且将所述羟基在N，N-二甲基甲酰胺中的K2CO3存在下用2-溴乙酰胺烷基化。随后的用二氯甲烷中15％三氟乙酸的氨基去保护得到作为白色固体的终产物80。可以在2-位置由除氯之外的基团取代并且通过实现适当的2-取代的核碱基与(N)-亚甲基卡巴糖部分116的缩合而提供保护的核苷酯55和56图4。用3-氯苄胺和甲胺的继续处理接着是随后的酸水解而得到2-碘和2-硫甲基类似物35和36。备选地，通过首次将2-氨基取代的核碱基与116缩合，接着与过量的甲胺直接相互作用和随后的水解而获得2-氨基取代的类似物而提供15。通过文献程序制备必需的6-氯-2-碘嘌呤，Brun等，Tet.Lett.，2001，428161-8164，同时如图6中所描述制备6-氯-2-甲硫基嘌呤。因此，将2，2-二甲基丙酸6-氯-2-甲硫基嘌呤-9-基-甲酯(Kim等，J.Med.Chem.，2003，46，4974-4987)81用叔丁基亚硝酸盐重氮化，并且用过量的二甲二硫截留得到的重氮中间体而提供82，将其在用NaOH水溶液水解新戊酰甲氧基保护基之上得到必要的2-甲硫基嘌呤83。材料和装置。从Sigma(St.Louis，MO)购买化合物11，并且如所报道制备化合物3和4。Gallo-Rodriguez等，J.Med.Chem.1994，37，636-646；Kim等，J.Med.Chem.1994，37，3614-3621。如所报道制备化合物9和10。Ohno等，Bioorg.med.chem..2004，12，2995-3007；Tchilibon等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，2021-2034。从Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)购买试剂和溶剂。用VarianGemini300光谱仪利用CDCl3、CD3OD或DMSO-d6作为溶剂获得1HNMR光谱。将化学位移表示为来自TMS的ppm低磁场。将熔点用Thomas-Hoover装置(A.H.ThomasCo.)测定并且是未修正的。利用装有Luna5μRP-C18(2)分析柱(250×4.6mm；Phenomenex，Torrance，CA)的Hewlett-Packard1100HPLC检验化合物的纯度。系统A线性梯度溶剂系统在20min内H2O/CH3CN从95/5至20/80；流速是1mL/min。系统B线性梯度溶剂系统在20min内5mMTBAP/CH3CN从80/20至20/80，然后等度(isocratic)进行2min；流速是1mL/min。通过具有二极管阵列检测器的UV吸收检测峰。用于生物活性测试的全部衍生物在HPLC系统中显示＞96％纯度。在来自Aldrich的预涂有硅胶F254(0.2mm)的铝片上进行TLC分析。在从甘油基质脱附之后用具有6-kVXe原子的JEOLSX102光谱仪或者在具有WatersAtlantisColumnC18的LC/MS1100Agilent，1100MSD上进行低分辨率的质谱。在蛋白质组学优化的Q-TOF-2(Micromass-Waters)上利用外部校准利用聚丙氨酸进行高分辨率质谱。基于已知的仪器性能还有在系列测量期间的时间间隔测量的标准化合物观测质量的趋势，观测的质量准确度是预期的那些。报道的质量是对于质量精度中该时间依赖的位移未修正的观测质量。溴甲基-2-氯-5-碘苯(60)。将无水CCl4(5mL)中的2-氯-5-碘-甲苯(0.5g，1.98mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.422g，2.35mmol)和过氧化二苯甲酰(21.5mg，0.089mmol)的混合物搅拌并加热回流3h。在冷却后，过滤所述混合物，并且将红色滤出液用硫代硫酸钠饱和溶液(2×10mL)洗涤。用盐水将有机相洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶(石油醚)上的快速色谱纯化所述残渣，而得到作为白色固体的60(361mg，55％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49(s，2H).MS(m/e)(正的FAB)332.1(M+H)+，m.p.94-95℃。N-(2-氯-5-碘苄基)苯邻二甲酰亚胺(63)。将无水DMF(20mL)中的溴甲基-2-氯-5-碘-苯(60)(400mg，1.2mmol)和苯邻二甲酰亚胺钾(693mg，1.5mmol)搅拌并加热至80℃保持3小时。冷却后，将所述悬浮液过滤并真空浓缩，并且将所述残渣在水(30mL)和Et2O(30mL)之间分配。将水相用醚(20mL×3)萃取。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到63(455mg，95％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.92-7.86(m，2H)，7.78-7.75(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.93(s，2H).MS(m/e)(API-ES)397.9(M)+，m.p.134-136℃。N-(2，5-二氯苄基邻苯二甲酰亚胺)(62)。通过如化合物63相同的程序制备化合物62。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.93-7.89(m，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.32(d，J＝6Hz，1H)，7.21-7.16(m，2H)，4.96(s，2H).MS(m/e)(API-ES)306.12(M)+，m.p.145-146℃。2-氯-5-碘-苄胺盐酸盐(65)。将化合物63(350mg，0.88mmol)溶解在无水EtOH(15mL)中并加入肼(0.1mL)。将搅拌的混合物回流24h，冷却并EtOH蒸发。将所述残渣溶解在Et2O(3mL)中并用HCl/Et2O处理。将沉淀的盐酸盐过滤并用无水Et2O(3×2mL)研磨，获得200mg的产物(收率75％)。1HNMR(D2O，300MHz)δ7.88(s，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，4.27(s，2H).MS(m/e)(正的FAB)268.1(M-Cl)+，m.p.207-210℃。2，5-二氯苄胺盐酸盐(64)。通过如化合物65相同的程序制备64。1HNMR(D2O，300MHz)δ7.59-7.47(m，3H)，4.33(s，2H).MS(m/e)(正的FAB)177.1.(M-Cl)+，m.p.＞220℃。2-甲氧基-5-碘苯甲醛(67)。将5-碘-水杨醛(1.0g，4.0mmol)溶解在DMF(10mL)中并且将K2CO3(0.828g，6.0mmol)和CH3I(1.14g，8.0mmol)加入到搅拌的溶液。将所述混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液真空浓缩，并且将所述残渣在水(30mL)和Et2O(30mL)之间沉淀。分离水相并且用醚萃取(20mL×2)。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到67(1.02g，98％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.3(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.26(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，3.91(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)262.1(M+H)+，m.p.140-142℃。2-甲氧基-5-碘苄胺(68)。将NaCNBH3(170mg，2.66mmol)以一份加入到无水甲醇(6mL)中的67(500mg，1.9mmol)和乙酸铵(1.5g，19.4mmol)的搅拌溶液。将得到的混合物在室温搅拌48h。加入浓HCl直到pH＜2。将甲醇蒸发并且将得到的白色残渣溶解在水(10mL)中并用Et2O(2×10mL)洗涤。然后将水相用KOH水溶液(45％)碱化，用NaCl饱和并用CH2Cl2(10mL×4)萃取。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到作为黄色油状物的68(200mg，40％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.55-7.45(m，2H)，6.46-6.58(m，1H)，3.82-3.72(m，5H)，1.63(brs，2H).MS(m/e)(正的FAB)264.1(M+H)+，m.p.95-97℃。3-(3-羟基丙炔基)-苄胺(72)。在氮气气氛下将碘化亚铜(1.06mg，0.0056mmol)加入到无水二乙胺(7mL)中的(PPh3)2PdCl2(7.84mg，0.011mmol)和3-碘苄胺(262mg，1.12mmol)的混合物中。然后加入无水二乙胺(3mL)中的炔丙醇(41.2μL，0.73mmol)溶液。在室温将得到的溶液搅拌3h。将所述溶剂真空浓缩并且将所述残渣在水(20mL)和CHCl3(20mL)之间沉淀。将水相分离并用CHCl3(20mL×2)萃取。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述残渣通过PTLC(氯仿/甲醇9∶1)纯化而得到72(106mg，90％收率)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.39-7.26(m，4H)，4.48(s，2H)，3.85(s，2H)，1.73(brs，2H).MS(m/e)(正的FAB)162.1(M+H)+。2-氯-5-(3-羟基丙炔基)-苄胺(73)。利用化合物65作为原材料通过如化合物72相同的程序制备化合物73。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.48(s，1H)7.28-7.25(m，3H)，4.48(s，2H)，3.92(s，2H)，1.92(brs，2H).MS(m/e)(正的FAB)196.1(M+H)+。5-氯-2-(甲氧基苄基)-苯甲酰胺(75)。将5-氯-2-羟基-苯甲酰胺(1.5g，8.7mmol)溶解在DMF(120mL)中并且将K2CO3(1.38g，10mmol)和苄基溴(1.71g，10mmol)加入到搅拌溶液。将所述混合物在室温搅拌过夜。将所述悬浮液真空浓缩，并且将所述残渣在水(30mL)和Et2O(30mL)之间沉淀。分离水相并且用乙醚(20mL×2)萃取。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上的快速色谱(石油醚/乙酸乙酯90/10)纯化所述残渣而得到作为白色固体的75(2.15g，95％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.20(d，J＝3Hz，1H)，7.67(brs，1H)，δ7.44-7.38(m，6H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，5.85(brs，1H)，5.17(s，2H).MS(m/e)(正的FAB)262.1(M+H)+.m.p.110-112℃。5-氯-2-(甲氧基苄基)-苄胺盐酸盐(76)。在氮气气氛下将THF(10mL)中的75(1.0g，3.83mmol)溶液加入到无水四氢呋喃(20mL)中的LiAlH4(280mg，7.37mmol)悬浮液并且将所述混合物回流3h。在冷却后，用硫酸钠的饱和溶液破坏过量的LiAlH4。将所述混合物在MgSO4上过滤并真空浓缩所述滤出液。将所述残渣在水(30mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。分离水相并且用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述残渣溶解在Et2O(5mL)中并且用HCl/Et2O处理。将沉淀的盐酸盐过滤并用无水Et2O(3×2mL)研磨，得到760mg的产物(收率70％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ7.50-7.33(m，7H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.13(s，2H).MS(m/e)(API-ES)248(M-Cl)+.m.p119-121℃。5-氯-2-羟基-苄胺(77)。在氮气气氛下将THF(10mL)中的5-氯-2-羟基苯甲酰胺74(1.5g，5.7mmol)溶液加入到无水四氢呋喃(30mL)中的LiAlH4(437mg，11.5mmol)悬浮液并将所述混合物回流3h。在冷却后，用硫酸钠的饱和溶液破坏过量的LiAlH4。将所述混合物在MgSO4上过滤并真空浓缩所述滤出液。将所述残渣在水(30mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。将水相分离并且用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将获得的固体从乙醇再结晶获得787mg的纯产物(收率88％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.10(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.10(brs，2H)，1.61(brs，2H).MS(m/e)(API-ES)158(M+H)+，m.p.160-162℃。(5-氯-2-羟基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(78)。将化合物77(300mg，1.9mmol)溶解在MeOH(12mL)中的10％的三乙胺的无水溶液中并加入二叔丁基氨基甲酸酯(1M，在THF中，3.8mL，3.8mmol)。将所述溶液在45℃搅拌1h且然后真空浓缩。将所述残渣用硅胶上的快速色谱(石油醚/乙酸乙酯90/10)纯化，而得到作为白色固体的78(350mg，80％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.02(brs，1H)，δ7.1~(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.23(brs，1H)，4.17(d，J＝6.9Hz，2H)，1.44(s，9H).MS(m/e)(API-ES)258(M+H)+，m.p124-126℃。(2-氨基甲酰甲氧基-5-氯-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(79)。将5-氯-2-羟基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯78(210mg，0.8mmol)溶解在DMF(6mL)中并且将K2CO3(138mg，1mmol)和2-溴乙酰胺(138mg，1mmol)加入到所述搅拌的溶液。将所述混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩所述悬浮液，并且将所述残渣在水(20mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。将水相分离并用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机相经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述残渣通过硅胶上的快速色谱(石油醚/乙酸乙酯80/20)纯化，而得到作为白色固体的79(226mg，90％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(brs，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.54(brs，1H)，4.78(brs，1H)，4.47(s，1H)，4.36(d，J＝6.3Hz)，1.43(s，9H).MS(m/e)(API-ES)337.0(MNa)+.m.p142-143℃。5-氯-2-(氨羰基-甲氧基)-苄胺(80)。将化合物79(200mg，0.63mmol)在室温用CH2Cl2中的15％的TFA溶液处理45min。将所述溶液真空浓缩并加入水(10mL)。将水相用Et2O洗涤，用2NNaOH的水溶液碱化，并用CHCl3(10mL×3)萃取获得130mg的白色固体(80)(收率96％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.37(brs，1H)，7.29-7.22(m，2H)，6.82(d，J＝9.3Hz，1H)，5.44(brs，1H)，3.8(s，2H)，3.89(s，2H).MS(m/e)(API-ES)215(M+H)+，m.p.135-137℃。用于合成化合物39-54和16-33的一般程序。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-溴苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(39)。将3-溴苄胺盐酸盐(122mg，0.55mml)加入到甲醇(3mL)中的117(50mg，0.12mmol)和三乙胺(1mL)的溶液。将所述混合物在室温搅拌3h。将它真空浓缩至干燥并且将所述残渣用PTLC(氯仿/甲醇15∶1)纯化而得到39(55mg，82％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31-7.18(m，2H)，6.18(brs，1H)，5.87(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85-4.71(m，4H)，4.32-4.16(m，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.55-1.49(m，4H)，1.35(t，J＝7.8，3H)，1.29(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)564.1(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氟苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(40)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.65(s，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.15-6.57(m，3H)，6.22(brs，1H)，5.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(brs，3H)，4.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.34-4.17(m，2H)，3.48(d，J＝5.1Hz，1H)，2.24-2.18(m，1H)，1.75-1.69(m，1H)，1.55(s，3H)，1.34(t，J＝7.8，3H)，1.29(s，3H).MS(m/e)(ASI-ES)502.1(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氯苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(41)。1HNMR(CDCl3，300MHz)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.42(m，3H)，1.44-1.83(m，8H)，2.20-2.26(m，1H)，4.05-4.38(m，2H)，4.82-4.94(m，3H)，5.38(d，J＝4.5Hz，1H)，5.86(d，J＝8Hz，1H)，6.15(brs，1H)，7.21-7.40(m，4H)，7.67(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)518.1(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2，5-二氯苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(42)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.68(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.28(brs，1H)，5.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(brs，3H)，4.7(d，J＝6Hz，1H)，4.32-4.16(m，2H)，2.21-2.19(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)554.1(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2-氯-5-碘-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(43)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.85(s，1H)，7.67(s，1H)，7.57-7.53(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(brs，1H)，5.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(brs，3H)，4.73(d，J＝6Hz，1H)，4.33-4.14(m，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.29(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)644.1(M)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-氯-2-甲氧基苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(44)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.23(m，6H)，1.36-1.81(m，5H)，1.09-1.23(m，1H)，3.86(s，3H)，4.08-4.41(m，2H)，4.60-4.83(m，3H)，5.30(s，1H)，5.85(d，J＝4.5Hz，1H)，6.21-6.29(m，1H)，6.81(d，J＝12Hz，1H)，7.21-7.42(m，3H)，7.67(brs，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)548.1(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-氯-2-(氨基羰基甲氧基)-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(45)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.12(brs，1H)，5.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(brs，1H)，5.01-4.85(brs，3H)，4.73(d，J＝6Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.34-4.21(m，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.34(t，J＝7.8Hz，3H)，1.29(s，3H).MS(m/e)(API-ES)591.1(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-氯-2-苄氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(46)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.62(s，1H)，7.39-7.30(m，6H)，7.18(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，6.33(brs，1H)，5.86(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.85(brs，3H)，4.70(d，J＝6Hz，1H)，4.32-4.19(m，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.34(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)624.2(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-碘-2-甲氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(47)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.71-7.64(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，6.21(brs，1H)，5.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.75-4.69(m，2H)，4.32-4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.34(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)640.1(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2，5-二甲氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(48)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.62(s，1H)，7.03(s，1H)，7.79(s，2H)，6.39(brs，1H)，5.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.83-4.69(m，4H)，4.31-4.19(m，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.21-2.17(m，1H)，1.73-1.68(m，1H)，1.55-1.49(m，4H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)544.2(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2-甲基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(49)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(s，1H)，7.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，6.07(brs，1H)，5.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.83-4.69(m，4H)，4.32-4.16(m，2H)，2.37(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)498.3(M)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-甲基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(50)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(s，1H)，7.26-7.09(m，4H)，6.27(brs，1H)，5.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.83-4.71(m，4H)，4.30-4.20(m，2H)，2.33(s，3H)，2.22-2.17(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.34(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)498.3(M)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-(3-羟基丙炔基)-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(51)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(s，1H)，7.38(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，6.73(brs，1H)，5.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.82-4.70(m，4H)，4.46(d，J＝6Hz，2H)，4.32-4.20(m，2H)，2.41(brs，1H)，2.23-2.18(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.55-1.50(m，4H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)538.2(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2-氯-5-(3-羟基丙炔基)-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(52)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.63(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32-7.22(m，2H)，6.63(brs，1H)，5.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88-4.79(m，3H)，4.71(d，J＝4.8Hz，1H)，4.45(d，J＝6Hz，2H)，4.32-4.19(m，2H)，2.35(brs，1H)，2.23-2.18(m，1H)，1.75-1.68(m，2H)，1.55(s，3H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)572.1(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(4-氨基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(53)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.59(s，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，2H)，6.12(brs，1H)，5.87(d，J＝8.4Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.73-4.58(m，3H)，4.33-4.20(m，2H)，3.17(brs，2H)，2.26-2.18(m，1H)，1.75-1.69(m，1H)，1.56-1.50(m，4H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)499.2(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(54)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.66(brs，1H)，8.54(brs，1H)，7.73(d，J＝6.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.34-7.27(m，1H)6.26(brs，1H)，5.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(brs，3H)，4.72(d，J＝4.8Hz，1H)，4.45(d，J＝6Hz，2H)，4.33-4.20(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.75-1.70(m，2H)，1.56(s，3H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)，1.28(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)485.2(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-溴苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(17)。将酯39(45mg，0.08mmol)溶解在甲醇(3mL)中并用甲胺的水溶液(1mL，40％)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，然后将所述溶剂蒸发至干燥，并且将白色残渣用PTLC(氯仿/甲醇9∶1)纯化而得到uronamide17(19.6mg，40％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.68(s，1H)，7.51(s，1H)，7.31-7.19(m，2H)，6.83(brs，1H)，6.30(brs，1H)，5.67(d，J＝6.9Hz，1H)，4.79-4.78(m，4H)，2.92(d，J＝4.5Hz，3H)，2.07-2.02(m，1H)，1.70-1.65(m，2H)，1.55(s，3H)，1.27(s，3H).MS(m/e)(正的FAB)549.1(M+1)+。将上面的中间体(18mg，0.03mmol)用MeOH(5mL，10％)中的三氟乙酸溶液和H2O(0.5mL)处理并且将所述混合物在70℃加热3h。将所述溶液冷却并通过在真空中与甲苯共蒸发除去所述溶剂至干燥。将白色残渣用PTLC(氯仿/甲醇9∶1)纯化而得到终产物17(10mg，70％)。1HNMR(CDCl3，300MHz).δ7.83(s，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.31-7.17(m，2H)，6.90(brs，1H)，6.63(brs，1H)，4.95-4.78(m，5H)，4.07(d，J＝6Hz，1H)，2.90(d，J＝5.1Hz，3H)，2.24-2.19(m，1H)，1.72(brs，2H)，1.36-1.32(m，1H).HRMS(M+1)+计算507.0547，实测507.0686。HPLC(系统A)20.4min(99％)(系统B)，12.9min(99％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氯苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(18)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.17-1.39(m，1H)，1.45-1.61(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.81(d，J＝4.5Hz，1H)，3.91-4.08(m，2H)，4.78-5.05(m，5H)，6.71(brs，1H)，7.04(brs，1H)，7.11-7.29(m，4H)，7.74(s，1H)，HRMS(M+1)+计算463.0974，实测463.1052.HPLC(系统A)14.8min(99％)(系统B)，12.5min(99％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氟苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(19)1HNMR(CDCl3，300MHz)，7.84(s，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.15-6.95(m，3H)，6.86(brs，1H)，6.56(brs，1H)，4.88-4.80(m，4H)，4.08(d，J＝6Hz，1H)，2.91(d，J＝5.1Hz，3H)，2.27-2.23(m，1H)，1.78(brs，2H)，1.36-1.32(m，1H).HRMS(M+1)+计算447.1347，实测447.1378.HPLC(系统A)13.6min(99％)(系统B)，16.8min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2，5-二氯苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(20)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(s，1H)，7.60(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.04(brs，1H)，6.61(brs，1H)，5.12-4.92(m，1H)，431-4.22(m，1H)，3.03(d，J＝5.1Hz，3H)，2.31-2.27(m，1H)，1.54-1.46(m，1H).HRMS(M+1)+计算497.0662，实测497.0797.HPLC(系统A)17.2min(98％)(系统B)，13.8min(97％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2-氯-5-碘-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(21)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(brs，1H)，6.43(brs，1H)，4.96-4.80(m，3H)，4.13-4.08(m，2H)，2.91(d，J＝5.1Hz，3H)，2.24-2.19(m，1H)，1.72(brs，2H)，1.36-1.32(m，1H).HRMS(M+1)+计算589.0018，实测589.0250.HPLC(系统A)16.6min(98％)(系统B)，14.6min(97％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-氯-2-甲氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(22)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.42(m，2H)，2.21-2.27(m，1H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，3.86(s，3H)，4.01-4.22(m，2H)，4.65-4.83(m，3H)，4.95-5.01(m，1H)，6.42(brs，1H)，6.81(d，J＝12Hz，1H)，6.95(brs，1H)，7.21-7.43(m，3H)，7.81(s，1H).HRMS(M+1)+计算493.1080，实测493.1158.HPLC(系统A)15.1min(99％)(系统B)，12.9min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-氯-2-(氨羰基甲氧基)-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(23)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.04(s，1H)，7.38(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，5.07(d，J＝6.3Hz，1H)4.59(s，2H)，4.99(d，J＝6.3Hz，1H)2.99-2.68(m，5H)，2.05-2.02(m，1H)，1.38-1.34(m，1H).HPLC(系统A)12.3min(97％)(系统B)，9.1min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-氯-2-苄氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(24)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.41-7.31(m，6H)，7.18(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.90-6.84(m，2H)，6.57(brs，1H)，5.09(s，2H)，4.87-4.77(m，5H)，4.07(d，J＝6Hz，1H)，2.90(d，J＝5.1Hz，3H)，2.54-2.21(m，1H)，1.92(brs，2H)，1.36-1.32(m，1H).HRMS(M+1)+计算569.1471，实测569.1625.HPLC(系统A)17.2min(98％)(系统B)，16.7min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(5-碘-2-甲氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(25)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.94(brs，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(brs，1H)，4.97-4.57(m，5H)，4.07(m，1H)，3.85(s，3H)，2.91(d，J＝5.1Hz，3H)，2.24-2.19(m，1H)，1.94-1.85(brs，2H)，1.38-1.33(m，1H).HRMS(M+1)+计算585.0514实测585.0639.HPLC(系统A)18.7min(98％)(系统B)，13.9min(99％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2，5-二甲氧基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(26)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，6.99-6.97(m，2H)，6.78-6.75(m，2H)，6.90(brs，1H)，6.63(brs，1H)，4.91(d，J＝6.3Hz，1H)，4.77-4.74(m，3H)，4.05(d，J＝6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，2.90(d，J＝5.1Hz，3H)，2.21-2.15(m，3H)，1.36-1.32(m，1H).HRMS(M+1)+计算489.1653实测489.1771.HPLC(系统A)17.5min(98％)(系统B)，11.3min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2-甲基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(27)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.31(d，J＝6.9Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.97(brs，1H)，6.20(brs，1H)，5.07(brs，1H)，4.79(brs，2H)，4.34(brs，1H)，4.11(d，J＝6Hz，1H)，3.14(brs，1H)，2.92(d，J＝5.1Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.19-2.14(m，3H)，1.97(brs，1H)，1.38-1.33(m，1H).HRMS(M+1)+计算443.1598实测443.1704。HPLC(系统A)14.3min(99％)(系统B)，12.1min(99％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-甲基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(28)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.23-7.09(m，4H)，6.93(brs，1H)，6.42(brs，1H)，4.95(d，J＝6.3Hz，1H)，4.794.70(m，3H)，4.09(d，J＝6Hz，1H)，2.91(d，J＝5.1Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.22-2.17(m，1H)，1.97(brs，2H)，1.37-1.31(m，1H).HRMS(M+1)+计算443.1598实测443.1633.HPLC(系统A)14.5min(99％)(系统B)，12.0min(99％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-(3-羟基丙炔基)-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(29)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.02(s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(brs，1H)，7.33-7.22(m，2H)，5.62(brs，1H)，5.20(brs，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.94(brs，1H)，4.80(s，1H)，4.67(d，J＝6Hz，1H)，4.45-4.31(m，1H)，3.96(brs，1H)，2.97(d，J＝5.1Hz，3H)，2.27-2.24(m，1H)，2.07(brs，1H)，1.36-1.32(m，1H).HRMS(M+1)+计算483.1547实测483.1596.HPLC(系统A)16.8min(97％)(系统B)，9.2min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(2-氯-5-(3-羟基丙炔基)-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(30)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，7.38-7.26(m，2H)，5.37-5.26(m，1H)，4.80-4.75(m，2H)，4.65-4.59(m，1H)，4.50-4.41(m，2H)，4.02(brs，1H)，3.72-3.70(m，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.99(d，J＝5.1Hz，3H)，2.29-2.23(m，1H)，2.01(brs，1H)，1.36-1.32(m，1H).HRMS(M+1)+计算517.1158实测517.1278.HPLC(系统A)17.3min(98％)(系统B)，11.1min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(4-氨基-苄基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(31a)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.02(s，1H)，7.15(d.J＝8.1Hz，2H)，6.70(d.J＝8.1Hz，2H)，5.09(d，J＝6.6Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.61(s，2H)，4.02(d，J＝6.6Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.07-2.05(m，1H)，1.40-1.35(m，1H).HRMS(M+1)+计算444.1551实测444.1688.HPLC(系统A)10.8min(98％)(系统B)，7.1min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-吡啶基甲基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(32)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ8.57(s，1H)，8.37(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(d.J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，5.05(d，J＝6.6Hz，1H)，4.76(brs，3H)，3.97(d，J＝6.6Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.04-1.99(m，1H)，1.35-1.295(m，2H).HRMS(M+1)+计算430.1394实测430.1467.HPLC(系统A)9.9min(99％)(系统B)，2.7min(97％)。2，2-二甲基丙酸6-氯-2-甲硫基嘌呤-9-基甲酯(82)。将二甲二硫(0.94g，10mmol)和亚硝酸叔丁酯(90％，1.14g，10mmol)加入到乙腈(2mL)中的2，2-二甲基丙酸2-氨基-6-氯嘌呤-9-基-甲酯81(0.566g，2mmol)的搅拌溶液，并且将得到的反应混合物在室温搅拌8h。将所述反应混合物真空浓缩，并且将得到的粗产物进行硅胶柱色谱(AcOEt/石油醚＝1/10)，其提供82(0.364g，55％)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.19(s，1H)，6.12(s，2H)，2.65(s，3H)，1.17(s，9H).MS(m/e)(正的-FAB)315(M+1)+。6-氯-2-甲硫基嘌呤(83)。将2N的NaOH(2mL)水溶液加入到异-PrOH(10mL)和THF(25mL)中的2，2-二甲基丙酸6-氯-2-甲硫基嘌呤-9-基甲酯(82)(0.314g，1mmol)溶液并且将得到的反应混合物在室温搅拌12hr。将所述反应混合物在减压下浓缩并且将获得的残渣用硅胶柱色谱(AcOEt/石油醚＝3/7)纯化得到83(0.112g，56％)1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.54(s，1H)，2.58(s，3H)MS(m/e)(正的-FAB)200.9(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-氯-2-碘-嘌呤-9-基]-2′，3′-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(55)。将DIAD(0.202g，1mmol)加入到THF(3mL)中的三苯基膦(0.262g，1mmol)和6-氯-2-碘嘌呤(0.175g，0.63mmol)的溶液，并且将所述反应混合物搅拌10min。将THF中的醇116(0.121g，0.5mmol)溶液加入到所述反应混合物，并且将所述混合物进一步搅拌10h。真空除去所述溶剂，并且将获得的残渣用硅胶柱色谱(AcOEt/石油醚＝4/6)纯化得到55(0.136g，54％)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.30-136(m，4H)，1.57(s，6H)，1.75-180(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，4.1-4.2(m，2H)，4.75(d，J＝14Hz，1H)，4.92(s，1H)，5.85(d，J＝15Hz，1H)，7.98(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)505.0(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-氯-2-甲硫基-嘌呤-9-基]-2′，3′-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(56)。将DIAD(0.202g，1mmol)加入到THF(3mL)中的三苯基膦(0.262g，1mmol)和6-氯-2-甲硫基嘌呤83(0.125g，0.63mmol)的溶液并且将所述反应混合物搅拌10min。在此时间后将THF中的醇116(0.121g，0.5mmol)加入到所述反应混合物并且进一步搅拌10hr。真空除去所述溶剂并且将获得的残渣用硅胶柱色谱(AcOEt/石油醚＝4/6)纯化得到56(0.112g，53％)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.25-1.55(m，4H)，1.56(s，6H)，1.75-1.82(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.64(s，3H)，4.18-4.29(m，2H)，4.82(d，J＝12Hz，1H)，4.92(s，1H)，5.85(d，J＝11Hz，1H)，7.90(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)425.10(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-氯-2-氨基-嘌呤-9-基]-2′，3′-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(57)。将DIAD(0.202g，1mmol)加入到THF(3mL)中的三苯基膦(0.262g，1mmol)和2-氨基-6-氯嘌呤(0.169g，1mmol)的溶液并且将所述反应混合物搅拌10min。在此时间后将THF中的醇116(0.121g，0.5mmol)加入到所述反应混合物并且进一步搅拌10hr。真空除去所述溶剂并且将获得的残渣用硅胶柱色谱(AcOEt/石油醚＝5/5)纯化得到57(0.041g，21％)1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.55(m，6H)，1.52(m，4H)，1.75-1.85(m，1H)，2.12-2.24(m，1H)，4.11-4.24(m，2H)，4.67(d，J＝11Hz，1H)，4.77(s，1H)，5.23(brs，2H)，5.88(d，J＝12Hz，1H)，7.72(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)394.2(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氯苄基氨基)-2-碘-嘌呤-9-基]-2′，3′-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(58)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.22(m，4H)，1.23-1.79(m，7H)，2.18-2.24(m，1H)，4.10-4.21(m，2H)，4.66-4.87(m，3H)，5.30(s，1H)，5.85(d，J＝4.5Hz，1H)，6.05-6.16(m，1H)，7.21-7.26(m，4H)，7.58(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)610.1(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氯苄基氨基)-2-碘-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(35)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.22(m，1H)，1.65-1.70(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)，2.94(d，J＝4.5Hz，3H)，4.02-4.23(m，2H)，4.61-4.82(m，3H)，5.02-5.12(m，1H)，6.22-6.31(m，1H)，6.61-6.72(m，1H)，7.11-7.21(m，4H)，7.76(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)515.2(M+1)+.HPLC(系统A)15.7min(98％)(系统B)，13.5min(99％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氯苄基氨基)-2-甲硫基-嘌呤-9-基]-2′，3′-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(59)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.15-1.40(m，7H)，1.42-1.81(m，5H)，2.53(s，3H)，4.15-4.38(m，2H)，4.78-4.92(m，4H)，5.84(d，J＝8.5Hz)，6.02(brs，1H)，7.19-7.40(m，4H)，7.56(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)555.0(M+1)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(3-氯苄基氨基)-2-甲硫基-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(36)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.12-1.18(m，1H)，1.62-176(m，1H)，2.22-2.29(m，1H)，2.51(s，3H)，2.90(d，J＝3.5Hz，3H)，4.16(d，J＝4.5Hz，1H)，4.65-4.98(m，4H)，6.21-6.32(m，1H)，6.71-6.81(m，1H)，7.11-7.42(m，4H)，7.72(s，1H)，MS(m/e)(正的-FAB)475.1(M+1).HPLC(系统A)15.4min(98％)(系统B)，13.1min(99％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-甲氨基-2-氨基-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(15)。将CH3NH2水溶液(0.5mL，40％)加入到MeOH中的化合物57(0.039g，0.1mmol)的搅拌溶液并且将所述反应混合物搅拌12h。将它浓缩至干燥，并且将所述残渣溶解在含有10％三氟乙酸/MeOH(4mL)和H2O(0.5mL)的混合物中在70℃加热3h。除去所述溶剂，并且通过与无水甲苯的共蒸发干燥所述残渣。将所述残渣利用制备的TLC(CHCl3-MeOH，80∶20)纯化而得到15(0.011g，36％)1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.11-1.23(m，1H)，1.45-1.58(m，1H)，1.62-1.78(m，1H)，2.65(d，J＝3.5Hz，3H)，2.91(brs，3H)，3.18(d，J＝4hz，1H)，3.84-3.88(m，1H)，4.56(s，1H)，4.75(d，J＝10Hz，1H)，5.08(t，J＝4.5Hz，1H)，5.24(d，J＝6.5Hz)，5.82(brs，2H)，7.1(brs，1H)，7.55-7.75(m，2H)，MS(m/e)(正的-FAB)334.1(M+1).HPLC(系统A)6.6min(98％)(系统B)，5.0min(98％)。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(环戊基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-邻-异亚丙基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸乙酯(102)。将环戊胺(45.5mg，0.53mmol)加入到甲醇(3mL)中的101(45mg，0.11mmol)和三乙胺(1mL)溶液。将所述混合物在室温搅拌3h。然后将它真空浓缩至干燥并且通过PTLC(氯仿/甲醇20∶1)纯化而得到102(43mg，85％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(s，1H)，5.95(brs，1H)，5.87(d，J＝7.2Hz，1H)，5.37(d，J＝6.6Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.72(d，J＝6.9Hz，1H)，4.62-4.51(m，2H)，2.60-2.43(m，2H)，2.23-2.10(m，4H)，1.79-1.70(m，5H)，1.56(s，3H)，1.35(t，J＝7.8，3H)，1.32-1.24(m，6H).MS(m/e)(正的API-ES)462.1(M+H)+。(1′S，2′R，3′S，4′S，5′S)-4′-[6-(环戊基氨基)-2-氯-嘌呤-9-基]-2′，3′-二羟基-二环[3.1.0]己烷-1′-羧酸甲基酰胺(104)。将酯102(35mg，0.07mmol)溶解在甲醇(3mL)中并用甲胺水溶液(1mL，40％)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，然后将所述溶剂蒸发至干燥，并且将白色残渣用PTLC(氯仿/甲醇9∶1)纯化而得到uronamide103(15.6mg，50％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.68(s，1H)，6.97(brs，1H)，6.02(brs，1H)，5.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.79-4.76(m，2H)，4.61-4.54(m，1H)，2.91(d，J＝5.1Hz，3H)，2.17-2.11(m，2H)，2.04-1.81(m，2H)，1.78-1.65(m，5H)，1.58-1.48(m，5H)，1.27(s，3H).MS(m/e)(正的API-ES)447.2(M+1)+。将上面的中间体(14mg，0.03mmol)用MeOH(5mL，10％)和H2O(0.5mL)中的三氟乙酸溶液处理并且将所述混合物在70℃加热3h。将所述溶液冷却并且通过真空中与甲苯共蒸发将溶剂除去至干燥。将白色残渣用PTLC(氯仿/甲醇9∶1)纯化而得到终产物104(10.1mg，80％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(s，1H)，6.96(brs，1H)，6.19(brs，1H)，5.06(brs，1H)，4.88(brs，1H)，4.80(s，1H)，4.61-4.48(m，1H)，4.07(d，J＝6.6Hz)，3.62(m，1H)，2.91(d，J＝4.8Hz，3H)，2.58-2.10(m，7H)，1.77-1.53(m，4H).MS(m/e)(正的API-ES)407.1(M+1)+。实施例2该实施例阐明了根据本发明实施方案的化合物的一些生物性质。[125I]N6-(4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5′-N-甲基uronamide(I-AB-MECA；2000Ci/mmol)，[3H]R-PIA(R-N6-[苯基异丙基]腺苷，34Ci/mmol)，[3H]CGS21680(2-[p-(2-羧乙基)苯乙基氨基]-5′-N-乙基甲酰胺基-腺苷，47Ci/mmol)和[3H]环AMP(40Ci/mmol)是来自AmershamPharmaciaBiotech(Buckinghamshire，UK)。将表达重组人A3腺苷受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞在添加10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2μmol/ml谷胺酰胺和800μg/ml遗传霉素的DMEM中培养。将表达大鼠A3腺苷受体的CHO细胞在DMEM和F12(1∶1)中培养。通过胰蛋白酶化收获细胞。在匀化和悬浮后，将细胞在500g离心10min，并且将沉淀再悬浮在含有10mMMgCl2、1mMEDTA和0.1mg/mlCHAPS的50mMTris·HCl缓冲液中。将所述悬浮液用电匀化器匀化10秒，并且然后在4℃在20,000g再次离心20min。在3单位/ml的腺苷脱氨酶存在下将得到的沉淀再次悬浮在缓冲液中，并且将所述悬浮液贮存在-80℃直到结合实验。利用电匀化器将来自Wistar大鼠的纹状体(Striatal)和前脑组织在冰冷的50mM、pH7.4的Tris·HCl缓冲液中匀化。在4℃将匀浆在20,000g离心10min，并且在新鲜的缓冲液中洗涤所述沉淀。将最后的沉淀贮存在-80℃直到结合实验。利用Bradford测定法测量蛋白质浓度。Bradford等，Anal.Biochem.1976，72，248-254。A1和A2A受体的结合测定。为了结合到大鼠A1受体，用大鼠脑膜培育放射性配体[3H]CCPA(0.5nM)。为了结合到人A1受体，将[3H]R-PIA(N6-[(R)-苯基异丙基]腺苷，2nM)与来自稳定表达人A1受体的CHO细胞的膜(40μg/管)在50mMTris.HCl缓冲液(pH7.4；MgCl2，10mM)中以总测定体积为200μl在25℃温育60min。利用10μM的CPA(N6-环戊基腺苷)测定非特异性结合。对于人A2A受体结合，在25℃下将来自稳定表达人A2A受体的HEK-293细胞的膜(20μg/管)与[3H]CGS21680(2-[p-(2-羧乙基)苯基-乙基氨基]-5’-N-乙基甲酰胺基-腺苷，15nM)在含有10mMMgCl2的200μl50mMTris.HCl，pH7.4中温育60min。将NECA(10μM)用于定义非特异性结合。用GF/B过滤器通过过滤终止反应。利用[125I]4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5′-N-甲基uronamide进行A3腺苷受体的结合测定。竞争性结合测定(Olah等，Mol.Pharmacol.1994，45，978-982)中的每个管含有100μl膜悬浮液(20μg蛋白质)、50μl[125I]4-氨基-3-碘苄基)腺苷-5′-N-甲基uronamide(1.0nM)、和50μl的增加浓度的含有10mMMgCl2，1mMEDTA的Tris·HCl缓冲液(50mM，pH8.0)中的测试配体。利用所述缓冲液中的10μM5′-N-乙基甲酰胺基-腺苷测定非特异性结合。将所述混合物在37℃培育60min。利用MT-24细胞收集器(Brandell，Gaithersburg，MD)在减压下通过WhatmanGF/B过滤器的过滤终止结合反应。将过滤器用9ml冰冷的缓冲液洗涤三次。在Beckman5500Bγ-计数器中测定放射性。如下进行环AMP积累测定。用竞争性蛋白质结合方法测量细胞内的环AMP水平。Nordstedt等，Anal.Biochem.1990，189，231-234；Post等，MethodsMol.Biol.2000，126，363-374。将表达重组人和大鼠A3或人A1腺苷受体的CHO细胞通过胰蛋白酶化收获。在离心和培养基中再悬浮后，将细胞在1.0ml介质中平铺在24-孔板中。24hr后，除去培养基并将细胞用含有50mMHEPES、pH7.4的1mlDMEM洗涤三次。然后在咯利普兰(10μM)和腺苷脱氨酶(3单位/mL)存在下将细胞用激动剂和/或测试化合物处理。在45min后将弗司扣林(10μM)加入到所述培养基，并且将温育继续另外15min。通过除去上清终止所述反应，并且将细胞在加入200μL的0.1M冰冷HCl后溶解。将细胞溶解产物再悬浮并贮存在-20℃。为了测定环AMP的生产，用K2HPO4/EDTA缓冲液(K2HPO4，150mM；EDTA，10mM)中的[3H]环AMP(2nM)、20μL的细胞溶解产物、和30μL0.1MHCl或50μL的环AMP溶液(0-16pmol/200μL用于标准曲线)温育蛋白激酶A(PKA)。通过WhatmanGF/C过滤器的快速过滤分离结合的放射性并用冷缓冲液洗涤一次。通过液体闪烁光谱测定法测量结合的放射性。抗缺血心脏保护。进行小鼠心脏的Langendorff灌注。用60mg/kg戊巴比妥钠(i.p.)麻醉小鼠，并在冰冷的灌注缓冲液中将心脏切除。将主动脉插入导管并在55mmHg的压力下以Langendorff模式逆行灌注。为了评价等容功能，将流体填充的聚乙烯塑料膜气囊经由左心房插入到左心室。将气囊连接到流体填充的压力变换器以测量左心室发展的压力(LVDP)、+dP/dt、-dP/dt、和心率。为了诱导正常体温的全身局部缺血和再灌注，停止主动脉的逆行灌注，并将心脏浸没在保持在37℃的水套浴中的相同灌注缓冲液中。在35-min局部缺血和30-min再灌注后，通过定量LVDP、+dP/dt、和-dP/dt测定左心室功能的恢复。为了定量所述梗死，在120-min再灌注后将所述心脏用灌注缓冲液中的1％三苯基四唑鎓氯化物逆行灌注10分钟，如TTC着色所需，进行从坏死细胞的吡啶核苷酸的冲洗。然后将所述心脏在相同的TTC缓冲液中浸没另外10分钟。将所述心脏冷冻，从顶至底切成六或七个1mm的切片，并且通过计算机形态测量法(Image-ProPlus，5.0版，MediaCybernetics，Inc，SilverSpring，MD)扫描测量梗死尺寸。将梗死尺寸定量为标准化到总心室面积的坏死面积。为了评价腺苷受体激动剂的抗缺血心脏保护效果，将溶解在DMSO中并稀释在缓冲液中的媒介物(灌注缓冲液中的0.1％DMSO)或化合物104(30nM)在正常体温的全身局部缺血/再灌注之前以Langendorff模式施用五分钟。统计分析利用Prism5.0软件(GraphPAD，SanDiego，CA，USA)计算结合和功能参数。利用Cheng-Prusoff方程将从竞争曲线获得的IC50值转化成Ki值。Cheng等，Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108。数据表示成下面表1中的平均±标准误差。表1.在人A1、A2A、A2B和A3腺苷受体(ARs)和小鼠A3ARs方面的腺苷衍生物的潜能和在CHO细胞中表达的人A3ARs方面的最大激动剂效果。a和化合物104.a)利用用编码人或大鼠ARs的cDNA稳定转染的贴壁CHO细胞进行全部AR实验。在10μM测定人A3AR的百分比激活。如方法中所述利用[3H]R-PIA或[3H]CGS21680作为放射性配体进行该研究中的对人A1和A2AARs的结合。来自本研究的值表示为平均±s.e.m.，n＝3-5。b)相对于10μMCl-IB-MECA(A3)，在10μM的百分比活性。c)来自Ohno等的数据，如上d)来自Gao等的数据，J.Med.Chem.2002，45，4471-4484；Biochem.Pharmacol.2003，65，1675-1684.e)来自Lee等的数据，如上f)来自Tchilibon等的数据，如上g)来自Jacobson等的数据，Drug.Devel.Res.2003，58，330-339.h)来自Jacobson等的数据，NucleosidesandNucleotides1998，17，969-986.i)来自Kim等的数据，如上ND未确定化合物104在结合到人和大鼠A1腺苷受体中是均等的，Ki值分别为18.3和17.4nM。同样，化合物104的亲和性在人和大鼠A3腺苷受体是类似的，Ki值分别为3.7和5.8nM。在无损转染的CHO细胞中的3′5′-环-腺苷单磷酸盐(cAMP)的弗司扣林-刺激的生产的抑制的浓度响应曲线表明，化合物104是对于人A1(EC50＝8.2nM)和A3(EC50＝2.8nM)腺苷受体具有几乎相等功能潜能的双作用的完全激动剂。在局部缺血的无损小鼠心脏模型中测试化合物104和30nM的灌注化合物104发挥有效的抗-缺血心脏保护效果(表2)。灌注混合的激动剂直到诱导局部缺血。左心室发展压力的恢复、+dP/dt、-dP/dt和心率在用混合的激动剂104处理后全部显著改善。在用三苯基四唑鎓氯化物(TTC)着色后，在用104处理的组中，利用计算机形态测量法测定的梗死尺寸显著减小。相比于媒介物处理的对照中的23±8％，用104处理的组中的百分比坏死是15±7％，n＝6。表2.局部缺血/再灌注a的小鼠心脏模型中的左心室功能的恢复a)在35全身局部缺血接着是再灌注后获得的值。b)DMSO，n＝16。c)使用浓度为30nM的104(最初溶解在DMSO中)，n＝6。d)％局部缺血/再灌注之前的基线。e)两尾的(two-tailed)。在图8中用人A1(■)或A3(σ)腺苷受体稳定转染的CHO细胞中由化合物104诱导的弗司扣林-刺激的环AMP生产的抑制。在10μM咯利普兰和3单位/mL腺苷脱氨酶存在下进行全部实验。将弗司扣林(10μM)用于刺激环AMP水平。对应于100％的cAMP水平是220±30pmol/mL。显示的数据来自重复进行的一个实验，并且典型属于两个独立实验给出类似结果。A1或A3腺苷受体的EC50值分别是8.2和2.8nM。将100％值标准化成NECA(10μM)作为A1或A3腺苷受体完全激动剂的最大效果。将这里引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请、和专利，通过参考结合在这里，其结合的程度好象各自参考是独立并具体表示为通过参考结合的并且在这里是整体陈述的。在描述本发明的上下文中术语“一(a)”和“一(an)”以及“定冠词(the)”以及类似的指示物的使用(特别是在下列权利要求的上下文中)应当解释为包括单数和复数两者，除非在这里另外指出或显然由上下文抵触。所述术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”以及“含有(containing)”在不另外注解的情况下应当解释为开放术语(即，意思是“包括(including)但不限于”)。在这里值的范围的列举仅意欲作为独立涉及属于所述范围的各自单独的值的简写方法，除非在这里另有陈述，并且将各自单独的值结合到本说明书中好象它是独立叙述于此的。这里所描述的全部方法可以以任何适合的顺序进行，除非在这里另有陈述或另外显然由上下文抵触。提供在这里的任何和全部实例的使用，或例举性术语(例如，“例如(例如)”)，仅意欲更好地阐明本发明并且不形成对本发明范围的限制，除非另外主张。不应当将本说明书中的术语分析为指示任何对于本发明的实施是必要的非-权利要求的要素。在这里描述了本发明的优选实施方案，包括为实施本发明的发明人所知的最佳方式。那些优选实施方案的变化对于本领域普通技术人员在阅读上述描述之上是显而易见的。本发明的发明人期待技术人员酌情采用这类变化，并且本发明的发明人希望本发明以不同于这里所具体描述的方式实施。因此，如由适用法律所准许，本发明包括后附于此的权利要求中叙述的主题物质的全部修改和等价物。权利要求1.一种下式的化合物其中R1选自由下列基团组成的组C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8双环烷基C1-C6烷基、C7-C12二环烷基C1-C6烷基、C7-C14三环烷基C1-C6烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环C1-C6烷基、杂环、4-[[[4-[[[(2-氨基C1-C6烷基)氨基]-羰基]-C1-C6烷基]苯胺]羰基]C1-C6烷基]C6-C14芳基、和C6-C14芳基C3-C8环烷基，其中R1的芳基或杂环基部分任选由选自下列基团组成的组的一个或多个取代基取代卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和C6-C14芳基C1-C6烷氧基、及其任何组合；并且R1的烷基或环烷基部分任选由选自卤素、羟基、氨基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R2选自由下列基团组成的组氢、卤素、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C8环烷基C1-C6烷氧基、C3-C8环链烯氧基、C7-C12二环烷基C1-C6烷氧基、C7-C12二环链烯基C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、C6-C14芳基C1-C6烷氧基、C6-C14芳基C3-C6环烷氧基、C6-C14芳基C1-C6烷基氨基、C6-C14芳基C1-C6烷硫基、C1-C6烷基C6-C14芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C6-C14芳基C1-C6烷氧基、卤代C6-C14芳氧基、卤代C6-C14芳基C1-C6烷氧基、C6-C14芳基C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷氧基C6-C14芳基C1-C6烷氧基、杂环基C1-C6烷氧基、肼基、和吡唑基，所述吡唑基任选用选自由C1-C6烷基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14卤代芳基C1-C6烷基、氨羰基、C1-C6烷基氨羰基、C1-C6烷氧基苯基、C6-C14卤代芳基、和杂环基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R3和R4独立选自由羟基，氨基，硫羟，脲基，C1-C6烷基羰基氨基，羟基C1-C6烷基，和肼基组成的组；R5选自由C1-C3烷基氨羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、肼基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C3-C6环烷基氨基、羟基氨基、和C2-C3链烯基组成的组；和R6是氢或氟；或其药物上可接受的盐；条件是(i)当R1是甲基，R2是氯，R3和R4是羟基，并且R5是甲基氨羰基时，R6不是氢；(ii)当R1是3-碘苄基，R2是氢或氯，R3和R4是羟基，并且R5是甲基氨羰基时，R6不是氢；并且(iii)当R1是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C6-C14芳基C1-C6烷基、杂环基、或C7-C12二环烷基，R2是氢或卤素，R3和R4是羟基，并且R6是氢时，R5不是烷基氨基羰基。2.权利要求1的化合物，其中R1选自由C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基C1-C6烷基、C6-C14二芳基C1-C6烷基、C6-C14芳基C3-C8环烷基、和杂环基C1-C6烷基组成的组，其中R1的芳基或杂环基部分任选用选自由卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和C6-C14芳基C1-C6烷氧基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代。3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自由C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基C1-C6烷基、二苯基C1-C6烷基、苯基C3-C8环烷基、二苯基C3-C8环烷基、和杂环基C1-C6烷基组成的组，其中R1的苯基或杂环基部分任选用选自由卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和苯基C1-C6烷氧基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代。4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1选自由甲基、环戊基、苄基、二苯基乙基、苯基环丙基、二苯基环丙基、和吡啶基甲基组成的组，其中R1的苯基或吡啶基部分任选用选自由卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和苯基C1-C6烷氧基、及其任何组合组成的组一个或多个取代基取代。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是任选用选自由卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯氧基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6链烯基、羟基C2-C6炔基、氨羰基C1-C6烷氧基、和苯基C1-C6烷氧基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代的苄基。6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1是苄基。7.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1是用选自由卤素、氨基、甲基、甲氧基、苯氧基、羟甲基、羟基丙炔基、氨羰基甲氧基、和苄氧基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代的苄基。8.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1是甲基、环戊基、或7-降冰片基(7-norbornyl)。9.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自由3-碘苄基、3-溴苄基、3-氯苄基、3-氟苄基、2，5-二氯苄基、2-氯-5-碘苄基、5-氯-2-甲氧基苄基、5-氯-2-(氨羰基甲氧基)苄基、5-氯-2-苄氧基苄基、5-碘-2-甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-(3-羟基丙炔基)苄基、2-氯-5-(3-羟基丙炔基)苄基、4-氨基苄基、和4-氨基-3-碘-苄基组成的组。10.权利要求4的化合物，其中R1是3-吡啶基甲基。11.权利要求4的化合物，其中R1是反-2-苯基-1-环丙基。12.权利要求4的化合物，其中R1是2，2-二苯基乙基。13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2选自由卤素、氨基、和C1-C6烷硫基组成的组。14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R2选自由氯、碘、氨基、和甲硫基组成的组。15.权利要求1-14任一项的化合物，其中R3和R4独立选自由羟基、氨基、硫羟、和脲基组成的组。16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R3和R4是羟基。17.权利要求1-16任一项的化合物，其中R5选自由C1-C3烷基氨羰基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氨基C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、和C3-C6环烷基氨基组成的组。18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R5选自由甲氨基羰基、甲硫基甲基、卤甲基、氨甲基、羟甲基、和环丙基氨基组成的组。19.权利要求1-18任一项的化合物，其中R5是甲氨基羰基。20.权利要求1-19任一项的化合物，其中R6是氢。21.权利要求1-20任一项的化合物，其中将所述吡唑基用选自由吡啶基、喹啉基(quiloninyl)、异喹啉基、嘧啶基、和苯并噁唑基组成的组的杂环基取代。22.权利要求1的化合物，其中R1是甲基，R2是氨基，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。23.权利要求1的化合物，其中R1是3-溴苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。24.权利要求1的化合物，其中R1是3-氯苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。25.权利要求1的化合物，其中R1是3-氟苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。26.权利要求1的化合物，其中R1是2，5-二氯苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。27.权利要求1的化合物，其中R1是2-氯-5-碘苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。28.权利要求1的化合物，其中R1是5-氯-2-甲氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。29.权利要求1的化合物，其中R1是5-氯-2-(氨羰基甲氧基)苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。30.权利要求1的化合物，其中R1是5-氯-2-苄氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。31.权利要求1的化合物，其中R1是5-碘-2-甲氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。32.权利要求1的化合物，其中R1是2，5-二甲氧基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。33.权利要求1的化合物，其中R1是2-甲基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。34.权利要求1的化合物，其中R1是3-甲基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。35.权利要求1的化合物，其中R1是3-(3-羟基丙炔基)苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。36.权利要求1的化合物，其中R1是2-氯-5-(3-羟基丙炔基)苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。37.权利要求1的化合物，其中R1是4-氨基苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。38.权利要求1的化合物，其中R1是4-氨基-3-碘苄基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。39.权利要求1的化合物，其中R1是3-吡啶基甲基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。40.权利要求1的化合物，其中R1是反-2-苯基-1-环丙基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。41.权利要求1的化合物，其中R1是2，2-二苯基乙基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。42.权利要求1的化合物，其中R1是3-氯苄基，R2是碘，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。43.权利要求1的化合物，其中R1是3-氯苄基，R2是甲硫基，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。44.权利要求1的化合物，其中R1是环戊基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。45.权利要求1的化合物，其中R1是7-降冰片基，R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲氨基羰基，并且R6是氢。46.一种如下式的化合物其中(a)R1是用氨羰基氨基取代的C3-C8环烷基；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；(b)R1是任选用选自由卤素、羟基、氨基、氨羰基氨基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代的C3-C8环烷基；R2选自由C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；(c)R1是C3-C8环烷基，其任选用选自由卤素、羟基、氨基、氨羰基氨基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4是卤素；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；或(d)R1是C3-C8环烷基，其任选用选自由卤素、羟基、氨基、氨羰基氨基、及其任何组合组成的组的一个或多个取代基取代；R2选自由C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是卤素；或其药物上可接受的盐。47.权利要求46的化合物，其中R1是环戊基，其任选用羟基、氨基、或氨羰基氨基取代。48.一种如下式的化合物其中R1选自由下列基团组成的组其中R1连同化合物的N6H一起表示；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷基氨基组成的组；R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；或其药物上可接受的盐。49.权利要求48的化合物，其中R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲基氨羰基，并且R6是氢。50.一种如下式的化合物其中R1是杂环基；R2选自由氢、卤素、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、和C1-C6烷基氨基组成的组，R3是羟基；R4选自由氨基、羟基、和卤素组成的组；R5是C1-C3烷基氨羰基；和R6是氢或卤素；或其药物上可接受的盐。51.权利要求50的化合物，其中R1是四氢呋喃基。52.权利要求51的化合物，其中R1是其中R1连同N6H一起表示。53.权利要求52的化合物，其中R2是氯，R3和R4是羟基，R5是甲基氨羰基，并且R6是氢。54.包含权利要求1-53任一项的化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。55.一种用于激活哺乳动物中A3腺苷受体的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-53任一项的化合物施用到所述哺乳动物。56.一种用于激活细胞中A3腺苷受体的方法，所述方法包括将所述细胞与权利要求1-53任一项的化合物接触。57.权利要求56的方法，其中所述接触是在体内。58.权利要求56的方法，其中所述接触是在体外。59.一种用于激活哺乳动物中A3和A1腺苷受体的方法，所述方法包括将有效量的权利要求46-53任一项的化合物施用到所述哺乳动物。60.一种对需要其的患者进行心脏保护的方法，其包含将具有对A1和A3腺苷受体二者的亲和性的激动剂以有效量的权利要求46-53任一项的化合物施用到所述患者以激活所述患者心脏中的A1和A3腺苷受体。61.权利要求60的方法，其中所述心脏保护包含防止或减少对心脏的缺血性损伤。全文摘要本发明公开了下式的(N)－亚甲基卡巴腺嘌呤核苷，作为高度有效的A文档编号A61P9/00GK101056879SQ200580036320公开日2007年10月17日申请日期2005年9月2日优先权日2004年9月9日发明者肯尼思·A·雅各布森,巴尔钱德拉·V·乔希,苏珊娜·奇利邦申请人:美国政府卫生与公共服务部