双阳离子3,5－二苯基异噁唑类的合成和抗原虫活性的制作方法

专利名称：双阳离子3,5－二苯基异噁唑类的合成和抗原虫活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用新的双阳离子3，5-二苯基异噁唑化合物抗微生物感染的方法、新的双阳离子3，5-二苯基异噁唑化合物的合成方法以及这些新的双阳离子3，5-二苯基异噁唑化合物本身。
缩写δ＝化学位移Ac＝乙酰基AcO ＝乙酰氧基AcOH ＝乙酸Ac2O＝乙酸酐Am＝脒AmOH ＝偕胺肟Aq. ＝含水的Ar ＝氩Bu＝丁基℃＝摄氏度calcd ＝计算值cm＝厘米conc. ＝浓缩的Cs2CO3＝碳酸铯Dec ＝分解点DIBAL ＝氢化二异丁基铝DMF ＝二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲亚砜D2O ＝氧化氘ESI ＝电喷雾离子化EtOAc＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇g ＝克h ＝小时HAT ＝人非洲锥虫病HCl ＝氯化氢或盐酸HPLC ＝高压液相色谱Hz＝赫兹ip＝腹膜内kg＝千克KO-t-Bu ＝叔丁醇钾L.d. ＝杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)M ＝摩尔Me＝甲基MeO ＝甲氧基MHz ＝兆赫mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩尔m.p. ＝熔点MS＝质谱MTBE ＝甲基叔丁基醚Na2CO3＝碳酸钠
Na2SO4＝硫酸钠NBS ＝N-溴琥珀酰亚胺NH2OH·HCl ＝盐酸羟胺NMR ＝核磁共振p ＝对位Pd-C ＝10％炭载钯Pd2Cl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯P.f. ＝恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)P.falciparum ＝恶性疟原虫po＝口服psi ＝磅/平方英寸spp. ＝种T.brucei brucei ＝布氏布氏锥虫(Trypanosoma bruceibrucei)T.b.gambiense ＝布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma bruceigambiense)T.b.r.＝布氏罗得西亚锥虫(Trypanosomabrucei rhodesiense)T.cruzi ＝克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)THF ＝四氢呋喃TLC ＝薄层色谱TMS ＝三甲基甲硅烷基TMSA ＝(三甲基甲硅烷基)乙炔tR＝保留时间UV＝紫外
背景技术：
二十世纪30年代首次报道了芳族联脒的抗微生物活性。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Bindersas Antimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH、New York，2003)，416-460中。此后，双阳离子分子作为潜在的新的治疗活性剂受到相当大的关注。尽管进行了这些努力，这一类分子中却只有1942年首次报道的喷他脒有重要的人应用价值，该报道参见Ashley，J.N.等，J.Chem.Soc.，103-106，(1942)。目前喷他脒用于针对一期人非洲锥虫病(HAT)、锑耐药性利什曼病，以及作为AIDS相关的卡氏肺囊虫(P.carinii)肺炎(PCP)的二线药物。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents，在SmallMolecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic AcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，416-460中。然而，喷他脒必须经肠胃外给药，并且导致潜在的严重副作用。此外，在寄生虫中正在出现耐药性。因此，本领域中一直需要改进，以获得针对上述代表性病原体或针对其它病原体具有期望的抗微生物活性的其它化合物。

发明内容
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中
R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；s和t各自独立地是0至1的整数，其中s和t中至少一个是1；y和z各自独立地是0至3的整数；X1和X2各自选自 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；条件是式(I)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
在一些实施方案中，s、t、y和z各自是1；X1和X2与A环和B环的m和/或p碳连接；R1和R2分别与A环和B环的o碳连接；并且式(I)的化合物具有选自如下的结构
在一些实施方案中，本发明提供含有式(I)的化合物的药物制剂。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物的方法。
在一些实施方案中，本发明提供本文以上所述的活性化合物，即式(I)的化合物用于制备治疗微生物感染的药物的用途。
因此，本发明的目的是提供在需要用其治疗的个体中治疗微生物感染的方法和组合物，所述微生物感染例如但不限于由锥虫种(Trypanosoma species)(spp.)和恶性疟原虫引起的微生物感染，所述锥虫种包括但不限于布氏罗得西亚锥虫、布氏冈比亚锥虫、布氏布氏锥虫和克氏锥虫。本发明的另一个目的是提供用于治疗微生物感染的化合物的合成方法，所述微生物感染例如但不限于由锥虫种和恶性疟原虫引起的微生物感染，所述锥虫种包括但不限于布氏罗得西亚锥虫、布氏冈比亚锥虫、布氏布氏锥虫和克氏锥虫。
本文上述的、本发明全部或部分阐述的本发明的某些目的以及其它目的和方面将随着进一步的描述以及与本文下面所述的具体实施例的结合而变得清楚。
具体实施例方式
下面将参考所附的实施例更加充分地描述本发明，实施例中显示了代表性的实施方案。但是，本发明也可以以其它的形式实施，而不应理解为限于本文所述的实施方案。实际上，提供这些实施方案是为了使本发明的公开全面、完整，并向本领域技术人员充分传达这些实施方案的范围。
除非另外定义，本文使用的所有科技术语均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义具有相同的含义。本文提及的全部出版物、专利申请、专利和其它参考文献均以全文引入作为参考。
在说明书和权利要求书的全文中，如果给定的化学式或名称存在旋光异构体、立体异构体和外消旋混合物，则该化学式或名称将包括全部的异构体和混合物。
I.定义本文使用的术语“烷基”是指线性(即“直链”)、支链或环状的、饱和或至少部分不饱和的、某些情况下完全不饱和的(即烯基和炔基)C1-20烃链，包括端值，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支链”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性烷基链连接的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在其它实施方案中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以任选被一个或多个可以是相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。可以沿烷基链任选插入一个或多个氧原子、硫原子或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(本文也称之为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，本文使用的术语“取代的烷基”包括本文定义的烷基，其中烷基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基替代。
本文使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环、共价连接的多芳族环或与同一基团例如但不限于亚甲基或亚乙基连接的多环芳族基团。所述同一连接基团还可以是羰基，例如二苯甲酮中的羰基，或氧，例如二苯醚中的氧，或氮，例如二苯胺中的氮。术语“芳基”特别包括杂环芳族化合物。芳族环可以包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在特别的实施方案中，术语“芳基”是指含有约5至约10个碳原子例如5、6、7、8、9或10个碳原子的环状芳族基，包括5-和6-元烃环和杂环芳族环。
芳基可以任选被一个或多个可以是相同或不同的芳基取代基取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基和-NR′R″，其中R′和R″可以各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和芳烷基。
因此，本文使用的术语“取代的芳基”包括本文定义的芳基，其中芳基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基替代。
芳基的特别实例包括但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
本文使用的术语“查耳酮”是指包含以下通式的分子 本文使用的通常由下式代表的结构 是指环结构，例如但不限于含有R取代基的3-碳、4-碳、5-碳、6-碳等的脂族和/或芳族环状化合物，其中R基团可以存在或不存在，且当R基团存在时，一个或多个R基团可以各自在该环结构的可用的一个或多个碳原子上被取代。R基团存在与否以及R基团的数目由整数n的值确定。如果多于一个R基团，则每个R基团在环结构的可用碳原子上被取代，而不在另一个R基团上被取代。例如，其中n是0-2的整数的如下结构 包括但不限于下面的化合物基团
其中n是1的下面结构 包括下面的化合物基团 其中这一(1)个R取代基可以连接在苯并呋喃母结构上未被另一个指定的取代基占据的任何碳原子上，在这种情况下，碳6被X取代，而碳2被Y取代。
环状环结构中代表键的虚线表示该键在环中可以存在也可以不存在。也就是说，环状环结构中代表键的虚线表示该环结构选自饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物含有连接基团。本文使用的术语“连接基团”含有与两个或多个其它化学基团特别是芳基连接以形成稳定结构的化学基团如呋喃基、亚苯基、噻吩基和吡咯基。
当芳族环或杂环芳族环中的指定原子被定义为“不存在”时，该指定的原子被直接键替代。当连接基团或间隔基团被定义为不存在时，该连接基团或间隔基团被直接键替代。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。亚烷基可以是直链、支链或环状的。亚烷基也可以任选是不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着亚烷基可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或取代或未取代的氮原子(本文也称之为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如前所述的烷基。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地是0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，R是氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子，还可以具有6-20个碳原子。
本文使用的术语“酰基”是指其中羧基中的-OH被另一个取代基替代的有机酸基团(即由RCO-代表的基团，其中R是本文定义的烷基或芳基)。因此，术语“酰基”特别包括芳基酰基基团如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基。酰基的特别实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非芳族单环或多环的环系统。环烷基可以任选是部分不饱和的。环烷基也可以任选被本文定义的烷基取代基、氧代和/或亚烷基取代。沿环烷基链可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或取代的或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，从而提供杂环基。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢化萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和降金刚烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。本文使用的术语“烷氧基”可以指线性、支链或环状的，饱和或不饱和的C1-20氧-烃链，包括端值，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述，包括取代的芳基。本文使用的术语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基以及烷基、取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，包括取代的芳基和取代的烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。芳烷氧基的实例是苄氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。烷基氨基的实例包括乙基甲基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基团。芳氧羰基的实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。芳烷氧羰基的实例是苄氧羰基。
“氨甲酰基”是指H2N-CO-基团。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′中一个是氢，另一个是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如前所述。
“酰基氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基如前所述。
“芳酰基氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如前所述。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基团。
术语“羧基”是指-COOH基团。
本文使用的术语“卤(halo)”、“卤化物”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氧(oxo)”是指其中碳原子被氧原子替代的本文前述的化合物。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“硫(thio)”是指其中碳或氧原子被硫原子替代的本文前述的化合物。
术语“硫酸根”是指-SO4基团。
当使用术语“独立地选自”时，所指的取代基(例如R基团如R1和R2或X和Y基团)可以相同也可以不同。例如R1和R2可以都是取代的烷基，或者R1可以是氢而R2可以是取代的烷基等。
除非本文另外说明，命名的“R”、“R’”、“X”、“Y”、“Y’”、“A”、“A’”、“B”、“L”或“Z”基团通常具有本领域承认的与该名称相应的结构。为举例说明，下面定义了如上所述的某些代表性的“R”、“X”、“Y”和“A”基团。这些定义旨在补充和例证，而不是排除在阅读本发明时对于本领域普通技术人员而言清楚的定义。
术语“回流”及其语法上的变化形式是指在连有冷凝器的容器如反应瓶中使液体如溶剂沸腾，从而由于在冷凝器的内壁上的蒸汽冷凝而有利于持续沸腾而不丢失液体。
术语“非质子溶剂”是指既不能接受质子也不能提供质子的溶剂分子。典型的非质子溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)和甲苯。某些非质子溶剂是极性溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。某些非质子溶剂是非极性溶剂。非极性非质子溶剂的实例包括但不限于乙醚、脂族烃如己烷、芳烃如苯和甲苯以及对称卤化烃如四氯化碳。
术语“质子溶剂”是指含有与电负性原子如氧原子或氮原子键合的氢原子的溶剂分子。典型的质子溶剂包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
术语“酸酐”是指有机酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.新化合物本发明在一些实施方案中描述一系列双阳离子二芳基异噁唑的合成以及它们的抗微生物活性，包括但不限于针对由锥虫种和恶性疟原虫引起的感染的抗微生物活性。本文使用的术语锥虫种包括归类在锥虫属下的微生物，包括但不限于布氏罗得西亚锥虫、布氏冈比亚锥虫、布氏布氏锥虫和克氏锥虫。
II.A.式(I)的化合物本文描述的化合物是新的式(I)的二芳基异噁唑化合物或其药学可接受的盐
其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；s和t各自独立地是0至1的整数，其中s和t中至少一个是1；y和z各自独立地是0至3的整数；X1和X2各自选自 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；条件是式(I)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
在一些实施方案中，X1和X2各自是 且R3、R4和R5各自是H。在一些实施方案中，R5是异丙基。在一些实施方案中，R3是羟基。在一些实施方案中，R3是酰氧基。在一些实施方案中，R3和R5一起是C2烷基且R4是H，这样X1和X2各自是 在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、氯、硝基和甲氧基。
在一些实施方案中，s和t各自是1。在一些实施方案中，X1通过与A环m碳的直接键与A环连接。在一些实施方案中，X1通过与A环p碳的直接键与A环连接。在一些实施方案中，X2通过与B环m碳的直接键与B环连接。在一些实施方案中，X2通过与B环p碳的直接键与B环连接。因此，当s和t各自是1时，X1和X2分别与A环和B环连接的不同组合产生至少四种式(I)的区域异构类似物，它们在本文中称为式(Ia-Id)。
因此，在式(I)的化合物的一些实施方案中，s、t、y和z各自是1；X1和X2基团与A环和B环的p碳连接；R1和R2分别与A环和B环的o碳连接，且式(I)的化合物具有如下的结构 其中
R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐；条件是式(Ia)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
在一些实施方案中，R3、R4和R5各自是H，R1和R2中至少一个选自硝基、卤素、烷基和烷氧基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，s、t、y和z各自是1；X1与A环的p碳连接而X2与B环的m碳连接；R1和R2分别与A环和B环的o碳连接，且式(I)的化合物具有如下的结构
其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，s、t、y和z各自是1；X1与A环的m碳连接而X2与B环的p碳连接；R1和R2分别与A环和B环的o碳连接，且式(I)的化合物具有如下的结构
其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，s、t、y和z各自是1；X1与A环的m碳连接而X2与B环的m碳连接；R1和R2分别与A环和B环的o碳连接，且式(I)的化合物具有如下的结构
其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自5-(4-脒基苯基)-3-苯基异噁唑；3-(4-脒基苯基)-5-苯基异噁唑；3，5-双[4-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑；
3，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3，5-双(4-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑；3-(3-脒基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑；3-[3-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑；3-[4-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基-2-硝基苯基)-异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-异噁唑；
3，5-双(3-脒基苯基)异噁唑；3，5-双[3-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑；3，5-双[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(5-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3，5-双(5-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑；3，5-双[5-(N-异丙基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；3，5-双[5-(2-咪唑啉基)-2-甲氧基苯基]异噁唑；3，5-双[4-(N-羟基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；和3，5-双[4-(N-乙酰氧基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物包括药学可接受的盐。在一些实施方案中，药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，药学可接受的盐包括乙酸盐。
II.B.前药在代表性的实施方案中，本文公开的化合物是前药。前药是指给予受者能够(直接或间接地)提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残余物的化合物。例如，与代谢物种类相比，当将前药给予个体时，这些前药(例如通过使口服给予的化合物更容易被吸收入血)而能够提高本发明的化合物的生物利用度或者能够增加母体化合物向生物房室(例如脑或淋巴系统)中的递送。本文公开的一些化合物(例如54和55)是前药。
II.C.药学可接受的盐此外，本文描述的活性化合物可以作为药学可接受的盐给予。这些药学可接受的盐包括葡糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硝酸盐、硫酸盐、马来酸盐和盐酸盐。本文描述的化合物的盐可以通过例如使碱性化合物与期望的酸在溶液中反应来制备。反应结束后，加入适量该盐不溶的溶剂使盐从溶液中结晶出来。在一些实施方案中，如下文中详细描述的那样，通过将氯化氢气体通入游离碱的乙醇溶液中来制备偕胺肟化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，如下文中详细描述的那样，从适当的N-羟基类似物直接制备本发明公开的联脒化合物和/或相应的N-甲氧基类似物。因此，在一些实施方案中，药学可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，药学可接受的盐是乙酸盐。
III.药物制剂式(I)的化合物及其药学可接受的盐、与式(I)的化合物相应的前药及其药学可接受的盐本文中全部称为“活性化合物”。本文还提供含有上述活性化合物的药物制剂。这些药物制剂含有在药学可接受的载体中的本文所述的活性化合物。药物制剂可以制备用于以下更详细讨论的口服、静脉或气雾剂给予。另外，本发明提供冻干且可复制形成药学可接受的制剂用于例如通过静脉内注射或肌内注射给药的活性化合物。
在本文描述的实施方案的范围内使用的任何具体活性化合物的治疗有效剂量将随化合物的不同以及患者的不同而有所变化，并将取决于患者的状况和给药途径。一般的建议是剂量在约0.1-约50mg/kg时具有疗效，所有的重量包括其中使用盐的情况都基于活性化合物的重量计算。考虑到高剂量水平的毒性，可以将静脉内剂量限于较低水平，例如达到约10mg/kg，所有重量包括其中使用盐的情况都基于活性化合物的重量计算。对于口服给药，可以使用约10mg/kg-约50mg/kg的剂量。通常对于肌内注射，可以使用约0.5mg/kg-5mg/kg的剂量。对于静脉内给药或口服给药，优选剂量为1μmol/kg-50μmol/kg，更优选22μmol/kg和33μmol/kg的化合物。治疗持续时间通常是2-3个星期或直至症状基本得到控制的时间内每天一次。可以预防性给予个体较低剂量和/或给定剂量降低频率的治疗以预防感染复发例如症状的再次出现或再发或降低感染复发的发生率，或者在从未受到感染但却由于与可能引起感染的微生物接触的可能性增加而具有被感染风险的个体中预防感染。与微生物接触的可能性的增加可能是来自正处于已知该微生物流行的地区的个体。
根据本发明的方法，本文描述的药学活性化合物可以作为固体或液体口服给药，或作为溶液剂、混悬剂或乳剂经肌内或静脉内途径给药。或者，这些化合物或盐可以作为脂质体混悬剂经吸入、静脉内或肌内给药。当经吸入给药时，所述活性化合物或盐应该是具有粒径约0.5-约5微米，优选约1-约2微米的大量固体粒子或微滴的形式。
本文提供的其它实施方案是适于静脉内或肌内注射的药物制剂。所述药物制剂含有在任何药学可接受的载体中的本文所述的式(I)的化合物、本文所述的前药或其药学可接受的盐。如果期望使用溶液剂，则对于水溶性化合物或盐而言水是所选的载体。对于水溶性化合物或盐，有机载体如甘油、丙二醇、聚乙二醇或者它们的混合物可以是合适的载体。在后一实例中，有机载体可以含有大量的水。然后将两实例的任一实例中的溶液以本领域技术人员已知的合适的方法除菌，通常用0.22微米滤膜过滤。除菌后，将溶液分配至合适的容器如无热原玻璃小瓶中。分配优选通过无菌方法进行。然后在小瓶上盖上无菌瓶盖，如果期望的话，可以将小瓶中的内容物冻干。
除式(I)的化合物或它们的盐或前药外，所述药物制剂还可以含有其它添加剂，如pH调节剂。具体而言，有用的pH调节剂包括酸如盐酸、碱或缓冲剂如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，该制剂还可以含有抗微生物防腐剂。有用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苄醇。通常当该制剂装在用于多剂量使用的小瓶中时使用抗微生物防腐剂。本文描述的药物制剂可以使用本领域熟知的技术进行冻干。
在本文所述的另一个实施方案中，提供于密封容器中的单元剂量形式的含有式(I)的化合物或其盐的稳定无菌可注射用制剂。所述化合物或盐以冻干物的形式提供，能够用合适的药学可接受的载体复制形成适合将其注射给予个体的液体制剂。该单位剂量形式通常含有约10mg-约10g的化合物或盐。当该化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足量的生理学可接受的乳化剂以使该化合物或盐在含水载体中乳化。一种这样有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
可以从本文公开的水不溶性化合物或其盐制备其它的药物制剂，如水基乳剂。在这种情况下，所述制剂将含有足量的药学可接受的乳化剂以将期望量的该化合物或其盐乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
本文提供的另外的实施方案包括本文公开的活性化合物的脂质体制剂。形成脂质体混悬剂的技术在本领域中是熟知的。当所述化合物是水溶性盐时，可以使用常规脂质体技术将其引入脂质囊泡中。在这种情况下，由于活性化合物的水溶性，该活性化合物将基本上被引入脂质体的亲水中心或核心。所使用的脂质层可以具有任何常规成分，并可以含有胆固醇或不含胆固醇。当感兴趣的活性化合物不溶于水时，仍使用常规脂质体形成技术，可以将盐基本上引入形成脂质体结构的疏水性脂质双层中。两种情况下，均可以通过例如使用标准超声法和匀浆技术减小所制备的脂质体的粒径。
本文公开的含有活性化合物的脂质体制剂可以经冻干制备为冻干物，它可以用药学可接受的载体如水复制后再成为脂质体混悬剂。
本发明还提供适合于作为气雾剂经吸入给药的药物制剂。这些制剂含有期望的本文所述的化合物或其盐的溶液或悬浮液，或者该化合物或盐的大量的固体粒子。可将期望的制剂装入小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或使用超声能量形成大量的含有该化合物或盐的液体微滴或固体粒子来进行。液体微滴或固体粒子的粒径应在约0.5-约10微米的范围内，更优选约0.5-约5微米。可以通过本领域已知的任何适当的方法如微粉化加工所述固体化合物或其盐来获得固体粒子。固体粒子或液体微滴的粒径最优选为约1-约2微米。在这方面，雾化器可商购获得以实现这一目的。所述化合物可以使用美国专利5,628,984中所述的方式经可呼吸吸入的粒子的气雾混悬剂给药，该专利全文引入本文作为参考。
当适合于作为气雾剂给药的药物制剂是液体形式时，该制剂将含有于含有水的载体中的水溶性活性化合物。可以存在表面活性剂以使该制剂的表面张力降至足够低，使得当雾化时形成粒径在期望范围内的微滴。
如所述，本文既提供水溶性活性化合物也提供水不溶性活性化合物。本文使用的术语“水溶性”用于定义在水中溶解的量为约50mg/mL或以上的任何成分。此外，本文使用的术语“水不溶性”用于定义在水中的溶解度低于约20mg/mL的任何成分。在一些实施方案中，可能期望水溶性化合物或盐，而在另一些实施方案中则可能期望水不溶性化合物或盐。
IV.治疗微生物感染的方法患有微生物感染的个体可以通过本文描述的方法治疗。这些感染可能由多种微生物引起，包括真菌、藻类、原虫、细菌和病毒。可以使用本发明方法治疗的微生物感染的实例包括但不限于由锥虫种(例如布氏罗得西亚锥虫、布氏冈比亚锥虫、布氏布氏锥虫和克氏锥虫)、疟原虫种(例如恶性疟原虫)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、卡氏肺囊虫、贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、杜氏利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicanaamazonensis)。本文使用的术语锥虫种和疟原虫种分别包括归类在锥虫属和疟原虫属下的微生物。本发明方法可用于治疗这些病症，因为它们抑制这些病症的发病、发展或传播，使病症消退、治愈病症或者改善患病个体或存在接触该病症风险的个体的一般健康状况。
治疗微生物感染的方法包括向需要用其治疗的个体给予本文所述的活性化合物。如上所述，这些活性化合物包括式(I)的化合物、它们的相应前药以及这些化合物和前药的药学可接受的盐。
关于本发明描述的方法的实施方案，式(I)的化合物定义为具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；s和t各自独立地是0至1的整数，其中s和t中至少一个是1；y和z各自独立地是0至3的整数；X1和X2各自选自
其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐；条件是式(I)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
在一些实施方案中，X1和X2各自是 且R3、R4和R5各自是H。在一些实施方案中，R5是异丙基。在一些实施方案中，R3是羟基。在一些实施方案中，R3是酰氧基。在一些实施方案中，R3和R5一起是C2烷基且R4是H，这样X1和X2各自是
在一些实施方案中，s、t、y和z各自是1，且式(I)的化合物具有选自如下的区域异构结构 在一些实施方案中，式I的化合物以药学可接受的盐的形式给药。在一些实施方案中，药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，药学可接受的盐包括乙酸盐。
在一些实施方案中，微生物感染包括由锥虫种，包括但不限于布氏罗得西亚锥虫、布氏冈比亚锥虫、布氏布氏锥虫和克氏锥虫引起的感染。在一些实施方案中，微生物感染包括恶性疟原虫感染。
在一些实施方案中，将式(I)的化合物给予存在微生物感染的个体。在一些实施方案中，将式(I)的化合物预防性给予以预防微生物感染或预防微生物感染的复发。因此，在一些实施方案中，式(I)的化合物预防性给予以预防以下感染之一或降低以下感染之一的发生率(a)具有感染风险的个体中的微生物感染；(b)微生物感染的复发；和(c)它们的组合。
本发明的许多实施方案中所治疗的个体期望是人个体，但是应理解本文描述的方法对于所有的脊椎动物物种都有效，所有的脊椎动物都意欲包括在术语“个体”中。本文描述的方法在治疗和/或预防温血脊椎动物中的感染性疾病特别有用。因此，这些方法可以用作哺乳动物和鸟类的治疗方法。
更特别地，本文提供的是治疗哺乳动物如人以及由于濒临灭绝而对人重要的动物(如西伯利亚虎)、对人具有经济价值的动物(农场中饲养的供人消费的动物)和/或对人具有社会价值的动物(宠物或动物园中的动物)，例如除人以外的肉食动物(如猫和狗)、猪类(猪(pig)、大猪(hog)和野猪)、反刍动物(如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)以及马的方法。本文还提供鸟类的治疗，包括濒临灭绝的、动物园中的鸟类以及禽类，更特别是家养的禽类即家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等的治疗，因为它们对人而言也具有重要经济价值。因此，本文描述的方法的实施方案包括对家畜的治疗，所述家畜包括但不限于家猪(猪和大猪)、反刍动物、马、家禽等。
V.双阳离子3，5-二苯基异噁唑类的一般合成方法本文以下提供的合成方法包括制备本发明公开的化合物的新方法的代表性实施方案。本文下面所示的路线1-5简述了这些方法，代表性但非限制性的详述在实施例中描述。
本发明的脒类可以从相应的腈制备。本文描述制备本发明公开的脒类的腈前体的两种一般方法。第一种方法包括Claisen-Schmidt缩合(参见下面的路线1)。第二种一般方法(参见下面的路线2)包括氰基苯乙炔和苯甲醛氯肟的环加成。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物及其药学可接受的盐的方法，该方法包括(a)使芳基醛和芳基酮在第一极性溶剂中缩合，形成查耳酮；(b)使所述查耳酮与卤素在第一非质子溶剂中接触，形成二卤代查耳酮；(c)使所述二卤代查耳酮与盐酸羟胺和碱在第一质子溶剂中接触，形成二芳基异噁唑；(d)使所述二芳基异噁唑与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒。
在一些实施方案中，该方法包括(a)使所述二芳基异噁唑在第二非质子溶剂中与下列物质之一接触(i)与氰化亚铜接触，形成二氰化物；(ii)与氰化锌和四(三苯基膦)钯接触，形成二氰化物；及(iii)与烷基锂接触，然后与甲苯磺酰氰接触，形成二氰化物；以及(b)使所述二氰化物与强酸和醇接触，然后与胺和醇接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒。
在一些实施方案中，所述芳基醛包括3-溴苯甲醛。在一些实施方案中，所述芳基醛包括4-溴苯甲醛。在一些实施方案中，所述芳基醛包括3-氰基苯甲醛。在一些实施方案中，所述芳基醛包括4-氰基苯甲醛。
在一些实施方案中，所述芳基酮包括3’-溴苯乙酮。在一些实施方案中，所述芳基酮包括4’-溴苯乙酮。在一些实施方案中，所述芳基酮包括3’-氰基苯乙酮。在一些实施方案中，所述芳基酮包括4’-氰基苯乙酮。
在一些实施方案中，所述强酸包括盐酸。
在一些实施方案中，所述卤素包括溴。
在一些实施方案中，所述碱包括氢氧化钠。
在一些实施方案中，所述胺包括氨。在一些实施方案中，所述胺包括异丙胺。在一些实施方案中，所述胺包括乙二胺。在一些实施方案中，所述胺包括碳酸铵。
在一些实施方案中，所述第一极性溶剂选自烷基醇和乙腈。
在一些实施方案中，所述第一非质子溶剂包括氯仿。
在一些实施方案中，所述第一质子溶剂包括烷基醇。在一些实施方案中，所述烷基醇选自乙醇和甲醇。
在一些实施方案中，所述第二非质子溶剂是二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，所述醇包括乙醇。
在一些实施方案中，所述烷基锂包括叔丁基锂。
在一些实施方案中，本发明提供制备式(I)的化合物及其药学可接受的盐的方法，该方法包括(a)在双三丁基氧化锡和三乙胺之一存在下，使苯乙炔和苯甲醛氯肟在第一非质子溶剂中接触，形成二苯基异噁唑；(b)使所述二苯基异噁唑与以下物质之一接触(i)与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒；(ii)与盐酸羟胺和碱接触，形成式(I)的化合物，其中式(I)的化合物是二偕胺肟；(iii)在第二非质子溶剂中与氰化亚铜接触，形成二氰化物，然后与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒；(iv)在第二非质子溶剂中与氰化锌和四(三苯基膦)钯接触，形成二氰化物，然后与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒；(v)在第二非质子溶剂中与烷基锂接触，然后与甲苯磺酰氰接触，形成二氰化物，然后与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒；在一些实施方案中，该方法还包括(a)使所述二偕胺肟与乙酸酐和乙酸接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是二-N-乙酰氧基脒；和(b)使所述二-N-乙酰氧基脒与10％炭载钯、乙酸和醇接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒。
在一些实施方案中，所述苯乙炔包括3-乙炔基苄腈。在一些实施方案中，所述苯乙炔包括4-乙炔基苄腈。
在一些实施方案中，所述氯肟包括从3-氰基苯甲醛制备的氯肟。在一些实施方案中，所述氯肟包括从4-氰基苯甲醛制备的氯肟。在一些实施方案中，所述氯肟包括从3-溴苯甲醛制备的氯肟。
在一些实施方案中，所述强酸包括盐酸。
在一些实施方案中，所述醇包括乙醇。
在一些实施方案中，所述第一非质子溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，所述第一非质子溶剂包括苯。在一些实施方案中，所述第一非质子溶剂包括氯仿。
在一些实施方案中，所述第二非质子溶剂包括DMF。
在一些实施方案中，所述胺包括氨。在一些实施方案中，所述胺包括异丙胺。在一些实施方案中，所述胺包括乙二胺。
实施例引入以下的实施例以为本领域普通技术人员实践本发明的代表性实施方案提供指导。根据本发明的公开内容和本领域的一般技术水平，本领域技术人员能够理解以下的实施例旨在用于例证的目的，在不偏离本发明的范围的前提下可以使用多种改变、修改和替代。
实施例1-3的方法和材料用Thomas-Hoover毛细管熔点装置(Thomas Scientific，Swedesboro，New Jersey，United States of America)测定未校正熔点。用Varian Gemini 2000(300MHz)或Varian 390(90MHz)光谱仪(Varian，Inc.，Palo Alto，California，United States of America)记录1H NMR谱。除非另外说明，光谱在300MHz下并于DMSO-d6(含0.05％TMS)中记录。使用前即刻将无水EtOH用Mg/I2蒸馏。其它无水溶剂购于Aldrich Chemical Co.，Inc.Milwaukee，Wisconsin，United States ofAmerica，在Sure/SealTM(Aldrich Chemical Co.，Inc.)容器中，没有进一步纯化而使用。用硅胶TLC或反相HPLC监测反应混合物。
萃取混合物的有机层根据需要用酸性或碱性洗液中和，用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4或MgSO4干燥，然后减压蒸发。用Davisil级633、60A型硅胶(200-425筛)进行重力柱色谱或闪蒸柱色谱分析。用Hewlett-Packard 1090 Series II色谱仪(Hewlett-Packard Co.，PaloAlto，California，United States of America)记录HPLC分析色谱图，使用ZorbaxRx C8柱(4.6×75mm，3.5μm)(Agilent Technologies，Inc.，Palo Alto，California，United States of America)和UV光电二极管阵列检测器在230nm、254nm、265nm、290nm和320nm处检测。报告的波长是观察到主要产物最强信号的波长。流动相由含有甲酸(80mM)、甲酸铵(20mM)和三乙胺(15mM)的CH3CN(0-75％)在水中的混合物组成。柱温40℃下流速保持在1.5mL/min。在方法A中，CH3CN的浓度在6分钟内从0-22.5％线性增加，然后在4分钟内从22.5-56.25％线性增加，然后保持1分钟。在方法B中，CH3CN的浓度在10分钟内从22.5-75％线性增加，然后保持2分钟。
在Varian ProStar色谱工作站上进行制备反相HPLC，该工作站配备有两个带有50mL泵头的PS-215泵(Varian，Inc.，Palo Alto，California，United States of America)、Dynamax Microsorb C18(60)柱(41.4×25cm，8μm)、PS-320可变波长UV-可见光检测器和PS-701馏分收集器。流动相由含有甲酸(40mM)和甲酸铵(10mM)的CH3CN(0-75％)在水中的混合物组成。流速保持在40mL/min。针对每种化合物对检测波长和流动相梯度进行优化。用ZorbaxRx C8柱(4.6×75mm，3.5μm)和在后的流动相在Agilent Technologies 1100色谱仪(Agilent Technologies，Inc.，Palo Alto，California，United States ofAmerica)上对选择的馏分进行纯度分析。将合并的纯化馏分进行减压蒸发，在水中复制，用VirTis BenchTop 2K冻干器(VirTis，Gardiner，New York，United States of America)进行冻干。用Agilent Technologies1100 Series LC/MSD Trap光谱仪(Agilent Technologies，Inc.，Palo Alto，California，United States of America)记录低分辨率电喷雾离子化(ESI)质谱。用Atlantic Microlab，Norcross，Georgia，United States of America进行元素分析，除非另外说明，分析结果均在计算值的±0.4％内。
实施例1将腈转化为联脒和联脒盐酸盐的一般方法如下面路线1-4中所示的方法制备3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑(3)和一系列新的类似物1-2和4-43。化合物1和2是3的对位单脒基类似物。改变位置(间位或对位)和脒基的性质以及在任一芳族环上引入取代基产生四组区域异构类似物(3-12、13-21、22-31和32-43)。
从相应的腈制备化合物1-43。用改良的Pinner合成法(路线1和2)制备单脒1和2和双阳离子化合物3-11、13-43。参见Tidwell，R.R.等，J.Med.Chem.，33(4)，1252-1257(1990)；Patrick，D.A.等，Eur.J.Med.Chem.，34，575-583(1999)。用乙醇HCl处理腈之后，用氨、异丙胺或乙二胺处理亚胺酯(imidiate)中间体得到相应的目标化合物脒、(N-异丙基)脒和咪唑啉。尝试在类似条件下制备联脒12未取得成功，估计是因为二腈53f在反应介质中的溶解度极低。或者，用羟胺处理53f得到偕胺肟54。这一中间体经O-乙酰化为55，然后在乙酸/乙醇中经催化性氢化得到联脒12。参见Anbazhagan，M.等，Heterocycles，60(5)，1133-1145(2003)。所有的化合物1-43都以它们的盐酸盐形式分离。
如所报导制备单脒1和2的腈前体。参见Chrisope，D.R.等，J.Heterocylic Chem.，18(4)，795-798(1981)；Baumstark，A.L.等，J.Heterocylic Chem.，17，1719-1721(1980)。双阳离子化合物3-43的腈前体通过如本文下面即将描述的实施例2和3中所述的两种一般方法制备。
实施例2Claisen-Schmidt路线制备双阳离子异噁唑类路线1 `试剂和条件(a)aq.NaOH、EtOH或MeOH或CH3CN；(b)Br2、CHCl3；(c)NH2OH·HCl、aq.NaOH、EtOH或MeOH；(d)CuCN、DMF；(e)Zn(CN)2、Pd(PPh3)4、DMF；(f)t-BuLi、THF，然后甲苯磺酰氰、THF；(g)EtOH、无水HCl、1，4-二噁烷，然后适当的胺、EtOH。
第一种方法包括Claisen-Schmidt缩合反应。现参考以上刚描述的路线1，许多必需原料、苯甲醛44a、b、d、e和苯乙酮45a、b、d、e均可商购获得。本文以下描述醛44f(路线4)的制备。分别通过44b和45b的硝化制备醛44c和酮45c。参见Sobrio，F.等，Bioorg.Med.Chem.，8，2511-2518(2000)；Simpson，J.C.E.等，J.Chem.Soc.，646-657(1945)。甲氧基酮45d从相应的酚制备。参见Hamilton，C.J.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，1115-1123(2002)。苯甲醛44和苯乙酮45之间发生缩合反应得到二溴查耳酮46a-k和二氰基查耳酮461-n其中46a、g、l以前有过报导。参见Miyatake，K.等，J.Polym.Sci.，Part A，Polym.Chem.，39(21)，3770-3779(2001)；Sunshine，N.B.等，J.Org.Chem.，28(10)，2517-2522(1963)和Maduski，T.P.，Jr.等，J.Med.Chem.，41(1)，53-62(1998)。Claisen-Schmidt反应的结果对于原料特别是醛上的取代基的性质和位置敏感。查耳酮46a-d是在室温下在乙醇中醛44a和适当的酮制备的。在其它情况下，使用不同的溶剂或较低的反应温度得到更高的收率或避免副反应物产生。例如，甲氧基醛44d和酮45b在乙醇中的反应得到查耳酮46i和化合物47(45b和46i的1，4-加成产物)的1∶9的混合物(HPLC)。用乙腈代替乙醇作为溶剂选择性地得到查耳酮46i的形成。
如所报导，查耳酮46a经溴化得到α，p-二溴酮48a。参见Suman等，Indian J.Chem.，Section B，34B，8，743-746(1995)。化合物46b-n经类似的处理得到酮48b-n，除类似物48i外其它情况均收率很高。用盐酸羟胺处理中间体48的醇溶液或悬浮液，然后用氢氧化钠处理以实现环合生成二溴异噁唑49a-k和二氰基异噁唑50a-d。参见Baumstark，A.L.等，J.Heterocylic Chem.，17，1719-1721(1980)。(以前已有用相似或不同的方法制备化合物49a、e和50a的报导)。参见Dann，O.等，Liebigs Ann.Chem.，160-194(1975)；Popat，K.H.等，J.IndianChem.Soc.，80(7)，707-708(2003)。加入碱后立即将回流的反应混合物冷却至室温或在较低温度下进行整个反应获得升高的收率。
将二溴异噁唑49a-k转化为它们的二氰基类似物50a、c、e-n。如所报导，在回流的DMF中用氰化亚铜(I)处理49a得到二腈50a。参见Dann，O.等，Liebigs Ann.Chem.，160-194(1975)。使用相似的方法制备类似物50c、f-j、l、m。在其它情况下需要不同的反应条件。使二溴硝基异噁唑49c与在DMF中的氰化锌和四(三苯基膦)钯(0)反应得到二腈50e。参见Tschaen，D.M.等，Synth.Commun.，24(6)，887-890(1994)。在THF中用叔丁基锂处理二溴甲氧基异噁唑49i，然后用甲苯磺酰氰处理得到二腈50k。参见Kimberly，J.R.等，J.Org.Chem.，60(9)，2948-2950(1995)。
实施例3乙炔-氯肟偶联路线制备双阳离子异噁唑类路线2 试剂和条件(a)(Bu3Sn)2O、CH2Cl2或C6H6；(b)Et3N、CHCl3；(c)EtOH、无水HCl、1，4-二噁烷，然后适当的胺、EtOH；(d)NH2OH·HCl、t-BuOK、DMSO；(e)CuCN、DMF；(f)Ac2O、AcOH；(g)H2、10％Pd/C、AcOH、EtOH。
第二种一般方法在以上刚描述的路线2中描述，包括在双三丁基氧化锡，参见Moriya，O.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，413-417(1994)；Moriya，O.等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，17-18(1991)，或在三乙胺，参见Thomsen，I.等，Acta Chem.Scand.(B)，319-313(1988)存在下，氰基苯乙炔51和苯甲醛氯肟52在非极性溶剂中环加成，得到异噁唑二腈53a-h、k-s和溴腈53i。用氰化亚铜(I)处理后者得到二腈53j。参见Friedman，L.等，J.Org.Chem.，26，2522-2524(1961)。该方法还提供另外的路线制备用路线1中提供的第一种方法制备的二腈50a、b、g、k。如以下路线3中所示的方法制备苯乙炔合成子51a-g。原料60a、e、g可商购获得。60a经硝化得到60b。参见Borsche，W.，L.等，Chem.Ber.，49，2222-2243(1916)。后者被还原为苯胺56，参见Blanksma，J.J.等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，66，365-373(1947)，苯胺经重氮化，然后用氯化亚铜(I)处理得到氯苯60c。用三氟甲磺酸酐处理4-溴-3-羟基苄腈制备三氟甲磺酸酯60d。芳基碘60f的制备从已知的醛57向碘衍生物58的转化开始。参见Lulinski，P.等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，73(4)，951-956(2000)。用盐酸羟胺处理58得到醛肟59，用乙酸酐将醛肟脱水后得到腈60f。将芳基卤或三氟甲磺酸酯60a-g用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理，参见RoescH、K.R.等，J.Org.Chem.，66，412-420(2001)，或者用2-甲基-3-丁炔-2-醇处理，参见Bleicher，L.S.等，J.Org.Chem.，63，1109-1118(1998)，分别得到中间体61a-f或62a-f，其中61a、d和62a以前已报导。参见Dirk，S.M.等，Tetrahedron，59(3)，287-293(2003)；Bleicher，L.S.等，J.Org.Chem.，63，1109-1118(1998)。乙炔51(其中51a、e以前已知)，参见Blackburn，B.K.等，J.Med.Chem.，40(5)，717-729(1997)；Dulog，L.等，Liebigs Ann.Chem.，9，1663-1671(1995))，分别用在乙腈或在甲苯中的氢化钠中的碳酸铯处理中间体61或62来获得。参见Bleicher，L.S.等，J.Org.Chem.，63，1109-1118(1998)。在用在甲醇中的碳酸钾处理化合物61b后，使用在乙腈中的碳酸铯以将中间体61脱保护，参见Blackburn，B.K.等，J.Med.Chem.，40(5)，717-729(1997)，未能得到产物51b。使用2-甲基-3-丁炔-2-醇的途径对于除硝基类似物51b以外的所有苯乙炔51提供更经济的制备。
路线3 试剂和条件(a)发烟HNO3、H2SO4；(b)Fe、AcOH、EtOH；(c)NaNO2、aq.HCl，然后CuCl；(d)NaIO4、I2、AcOH、Ac2O、H2SO4；(e)NH2OH·HCl、Py、EtOH；(f)Ac2O；(g)TMSA、Pd2Cl2(PPh3)2、CuI、Et3N；(h)TMSA、PPh3、Pd(PPh3)4、CuI、哌啶；(j)2-甲基-3-丁炔-2-醇、Pd2Cl2(PPh3)2、CuI、Et3N；(k)2-甲基-3-丁炔-2-醇、10％Pd/C、PPh3、CuI、aq.K2CO3/DME；(l)Cs2CO3、aq.CH3CN或MeOH；(m)NaH、甲苯。
苯甲醛氯肟合成子52的合成在以下的路线4中描述。8个醛44e-f和74a-f中，只有44e和74d可商购获得。醛44f的制备从已知的4-甲基-3-硝基苄腈63向甲氧基化合物64的三步转化反应开始。参见Reiner，J.E.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，1203-1208(2002)。用1当量的N-溴琥珀酰亚胺对64的α-溴化对于单溴加合物和二溴加合物之间具有很低的选择性，但使用2.5当量进行类似的反应则几乎只得到二溴化物65。硝酸银对二溴化物65进行氧化得到醛44f。参见Hill，R.A.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，2209-2215(1987)。o-硝基甲苯63与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在DMF中反应得到烯胺66，用高碘酸钠在THF中将烯胺氧化裂解，参见Riesgo，E.C.等，J.Org.Chem.，61，3017-3022(1996)，通过比以前报导的方法更简便的制备方法得到醛74a。参见Dann，O.等，Liebigs Ann.Chem.，3，409-425(1984)。醛74b以前也已制备。参见Schultz，E.M.等，J.Med.Chem.，19(6)，783-787(1976)。通过原方法的改良方法，制备74b更简便的方法从氯甲苯67开始，经α-溴化得到68，参见Gilbert，A.M.等，J.Med.Chem.，43，1203-1214(2000)。参见Liu，P.等，Synthesis，14，2078-2080(2001)。68与2-硝基丙烷和乙醇钠在乙醇中反应得到74b。参见Mallory，F.M.等，Tetrahedron，57，3715-3724(2001)。将可商购获得的醛69和醛71(参见Hino，K.等，Chem.Pharm.Bull.，36(6)，3462-3467(1988)，其已从可商购获得的70经Sandmeyer反应制备)分别转化为甲基酯72和73。用在甲基叔丁基醚中的Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)(Aldrich Chemical Co.，Inc.，Milwaukee，Wisconsin，United States ofAmerica)、吡咯烷和叔丁醇钾将酯分别转化为醛74c和74e。参见Abe，T.等，Tetrahedron，57，2701-2710(2001)。44d经脱溴脱氰制备氰基醛74f。参见Laali，K.K.等，J.Org.Chem.，58，1385-1392(1993)。使用在水/乙醇或吡啶/乙醇中的盐酸羟胺将醛44e-44f和74a-74f转化为肟衍生物75a-h(其中75a、e以前已知)，参见Quan，M.L.等，J.Med.Chem.，42(15)，2752-2759(1999)。根据报导的对于52e的方法，用在DMF中的N-氯琥珀酰亚胺处理肟得到氯肟52a-H。参见Liu，K.-C.等，J.Org.Chem.，45，3916-3918(1980)。未经进一步纯化，氯肟52与乙炔51反应。
路线4
试剂和条件(a)H2、10％Pd/C、EtOH；(b)NaNO2、aq.H2SO4；(c)CH3I、NaH、DMF；(d)NBS、过氧化苯甲酰、CCl4；(e)AgNO3、aq.EtOH；(f)DMFDMA、DMF；(g)NaIO4；aq.THF；(h)亚磷酸二乙酯、(i-Pr)2Net、THF；(j)2-硝基丙烷、NaOEt、EtOH；(k)NaNO2、aq.HCl、然后CuCN、KCN；(l)MeOH、H2SO4；(m)DCC、DMAP、MeOH、CH2Cl2；(n)Red-Al、t-BuOK、吡咯烷、MTBE；(o)NH2OH·HCl、H2O/EtOH或Py/EtOH(p)NCS、DMF。
实施例4代表性胍类和“反向”脒类的合成路线5
试剂和条件(a)TMSA、Pd2Cl2(PPh3)2、CuI、Et3N；(b)Cs2CO3、aq.CH3CN；(c)NH2OH·HCl、H2O/EtOH；(d)NCS、DMF；(e)(Bu3Sn)2O、CH2Cl2；(f)H2、10％Pd/C、EtOH；(g)化合物A、TEA、Hg(Cl)2、DMF；(h)HCl.EtOH/CH2Cl2；(j)化合物A、CH3CN、EtOH。
Ref.ABergeron，R.J.等，J.Org.Chem.，52(9)1700-1703(1987)。
Ref.BStephens，C.E.等，J.Med.Chem.，44(11)，1741-1748(2001)。
合成方法和支持分析数据脒1-11和13-43的一般方法。在干燥的配备有进气管、温度计和干燥管的三颈烧瓶中将腈加入已用0℃的氯化氢饱和的无水EtOH和1，4-二噁烷的混合物中，并在冰盐浴中冷却。然后，将反应混合物密封，缓慢暖至室温并搅拌直至腈不再检测到。将反应混合物用醚稀释。将粗亚胺酯在惰性气体下滤出，并在高真空下用KOH干燥。然后将亚胺酯(或其等分试样)立即与于EtOH中的适当的氨或适当的胺反应。将反应混合物用醚稀释，并将粗脒滤出。通过制备HPLC纯化化合物3-9、11、13-18、20-21、23-24、27、29、31、33、35-46、38和42-43，并使用含水HCl或乙醇HCl转化为它们的二盐酸盐。其它的化合物使用类似或所述的其它的溶剂直接纯化。
5-(4-脒基苯基)-3-苯基异噁唑盐酸盐(1)根据在苯中的一般方法从5-(4-氰基苯基)-3-苯基异噁唑(1.70g，6.90mmol)，参见Chrisope，D.R.等，J.Heterocylic Chem.，18(4)，795-798(1981)制备，得到固体(0.82g，40％)熔点262-265℃；1H NMR(90MHz)δ9.63(br s，2H)，9.50(br s，2H)，8.08(m，6H)，7.82(s，1H)，7.60(m，3H)。分析(C16H13N3O·HCl·0.2H2O)C，H，N。
3-(4-脒基苯基)-5-苯基异噁唑(2)如上面刚描述的从3-(4-氰基苯基)-5-苯基异噁唑(2.10g，8.50mmol)，参见Chrisope，D.R.等，J.Heterocylic Chem.，18(4)，795-798(1981)制备，得到固体(0.87g，34％)熔点287-292℃；1H NMR(90MHz)δ9.60(br s，3H)，8.13(m，6H)，7.94(s，1H)，7.60(m，3H)。分析(C16H13N3O·HCl·0.2H2O)C，H，N。
3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(3)从腈50a(1.48g，5.47mmol)、EtOH(5mL)和1，4-二噁烷(60mL)制备。参见Dann，O.等，Liebigs Ann.Chem.，160-194(1975)。将粗亚胺酯(2.31g，97％)滤出并在EtOH/NH3(50mL)中搅拌过夜，得到白色固体(0.84g，41％)熔点＞350℃(dec.，lit.)，参见Dann，O.等，Liebigs Ann.Chem.，160-194(1975)；1H NMRδ9.55(br s，3H)，9.28(br s，3H)，8.17(d，J＝8.7Hz，4H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，8.04(s，1H)；MSm/z 306(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR3.96min(在265nm下100面积％)。分析(C17H15N5O·2HCl)C，H，N，Cl。
3，5-双[4-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑二盐酸盐(4)从腈50a(2.18g，8.05mmol)制备。将粗亚胺酯的等分试样(1.20g，2.78mmol)和异丙胺(2.2mL，26mmol)在EtOH(25mL)中反应过夜，得到白色粉末(0.51g，40％)熔点304-307℃；1H NMRδ9.78(m，2H)，9.62(br s，2H)，9.28(brs，2H)，8.16(d，J＝8.3Hz，4H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，4.12(m，2H)，1.30(d J＝6.5Hz，2H)；MS m/z390(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR6.06min(在265nm下100面积％)。分析(C23H27N5O·2HCl·2.75H2O)C，H，N，Cl。
3，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑二盐酸盐(5)。将上述亚胺酯的等分试样(1.25g，2.86mmol)在乙二胺(3mL，45mmol)和EtOH(25mL)的混合物中搅拌过夜，得到米色固体(0.66g，54％)熔点＞350℃(dec.)；1H NMRδ7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，4H)，7.25(s，1H)，4.01(s，8H)；MS m/z 358(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.96min(在290nm下100面积％)。分析(C21H19N5O·2HCl·0.3H2O)C，H，N，Cl。
5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(6)从腈53a(1.57g，4.96mmol)制备，得到白色固体(0.67g，32％)熔点＞350℃(dec.)；1H NMRδ9.78(br s，2H)，9.60(br s，4H)，9.37(br s，2H)，8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.2Hz，1H)8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(s，1H)；MS m/z 351(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR3.96min(在254nm下100面积％)。分析(C17H14N6O3·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(7)从腈53b(1.53g，5.01mmol)制备，得到白色固体(0.78g，38％)熔点＞350℃(dec.)；1H NMRδ9.71(br s，2H)，9.60(br s，2H)，9.49(br s，2H)，9.38(br s，2H)，8.25(m，4H)，8.04(m，3H)，7.94(s，1H)；MS m/z 340(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.43min(在265nm下100面积％)。分析(C17H14ClN5O·2HCl·0.4H2O)C，H，N，Cl。
5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(8)从腈50b(0.55g，1.84g)制备。然后将粗亚胺酯与碳酸铵(2.20g，22.90mmol)在EtOH(30mL)中反应过夜，得到浅黄色固体(0.27g，36％)熔点336-337℃；1H NMRδ9.40(br s，7H)，8.25(d，J＝8.2Hz，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.75(d，J＝0.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.6和1.0Hz，1H)，4.14(s，3H)，；MS m/z 336(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.64min(在265nm下100面积％)。分析(C18H17N5O2·2HCl·1.5H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(9)从腈53c(1.00g，3.17g)制备，得到白色固体(0.32g，24％)熔点350℃(dec.)；1H NMRδ9.55(br s，7H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.1和1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(s，1H)；MS m/z 351(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR3.77min(在265nm下100面积％)。分析(C17H1N6O3·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(10)从腈53d(1.00g，3.28mmol)制备。将粗产物溶解在异丙醇中，并将溶液用醚稀释，得到白色粉末(0.55g，41％)熔点350℃(dec.)；1H NMRδ9.71(br s，2H)，9.62(br s，2H)，9.49(br s，2H)，9.40(br s，2H)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H)，8.21(s，1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(s，1H)；MS m/z 340(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.29min(在265nm下100面积％)。分析(C17H14ClN5O·2HCl·H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(11)通过腈53e(0.94g，3.16mmol)制备，得到白色固体(0.35g，28％)熔点335-337℃(dec.)；1H NMRδ9.48(br s，8H)，8.22(d，J＝8.5Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.73(br s，1H)，7.58(dd，J＝8.1和1.3Hz，1H)，4.06(s，3H)；MS m/z 336(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.25min(在290nm下100面积％)。分析(C18H17N5O2·2HCl·1.1H2O)C，H，N，Cl。
3，5-双(4-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑二盐酸盐(12)。将N-乙酰氧基中间体55(1.11g，2.31mmol)和10％Pd/C(0.60g，0.56mmol)在AcOH和EtOH(各100mL)中的混合物在60psi下氢化2.5h。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并将滤液蒸发至干。将粗产物的等分试样(0.20g)悬浮于EtOH(50mL)中，用EtOH/HCl(2mL)处理。将黄色固体滤出(0.13g，等分试样的73％，全部的13％)熔点＞350℃(dec.)；1H NMRδ9.64(br s，2H)，9.62(br s，2H)，9.34(br s，4H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，4.12(s，3H)，4.05(s，3H)；MS m/z 366(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR5.02min(在265nm下100面积％)。分析(C19H19N5O3·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
3-(3-脒基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(13)从腈50c(2.62g，9.66mmol)制备。将亚胺酯的等分试样(2.27g，湿)用EtOH/NH3处理，得到灰白色固体(0.19g，10％)熔点212-215℃(dec.)；1H NMRδ9.52(br s，4H)，8.48(m，1H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)；MS m/z 306(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR3.99min(在290nm下100面积％)。分析(C17H15N5O·2HCl·H2O)C，H，N.Cl。
3-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑二盐酸盐(14)通过用异丙胺处理上述的亚胺酯的等分试样(2.16g，湿)来制备，得到淡黄色晶体(0.85g，37％)熔点＞350℃；1H NMRδ9.75(brs，6H)，8.37(s，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，4.19(m，2H)，1.32(d，J＝6.2Hz，1H)，1.31(d，J＝6.1Hz，1H)；MS m/z 390(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR5.92min(在265nm下99.0面积％)。分析(C23H27N5O·2HCl·H2O)C，H，N，Cl。
3-[3-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑二盐酸盐(15)通过用乙二胺处理13制备中所使用的亚胺酯的等分试样(1.80g，湿)来制备，得到黄色固体(0.80g，45％)。熔点248-251℃(dec.)；1HNMRδ8.85(m，1H)，8.27(m，4H)，8.15(m，3H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，4.05(s，1H)，4.03(s，1H)；MS m/z 358(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.96min(在290nm下100面积％)。分析(C21H19N5O·2HCl·1.5H2O)C，H，N，Cl。
5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(16)从腈53g(0.50g，1.58mmol)制备，得到白色固体(0.14g，21％)熔点225-225℃；1H NMRδ9.84(br s，2H)，9.64(br s，2H)，9.59(br s，2H)，9.37(br s，2H)，8.63(d，J＝1.8Hz，1H)；8.46(m，1H)，8.36(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，8.30(dm，J＝8.1Hz，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(dm，J＝8.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.84(t，J＝7.8Hz，1H)；MS m/z 351(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.11min(在230nm下100面积％)。分析(C17H1N6O3·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(17)从腈53h制备，得到白色固体(0.16g，23％)熔点242-245℃；1H NMRδ9.72(brs，2H)，9.67(br s，2H)，9.49(br s，2H)，9.40(br s，2H)，8.54(m，1H)，8.36(dm，J＝8.0Hz，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.04(m，1H)，8.02(m，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)；MS m/z340(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.52min(在230nm下100面积％)。分析(C17H14ClN5O·2HCl·0.2H2O)C，H，N，Cl。
5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(18)从腈50d(0.67g，2.47mmol)制备，得到白色固体(0.12g，14％)熔点241-246℃；1H NMRδ9.67(br s，4H)，9.37(br s，4H)，8.50(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2和1.8Hz，1H)，4.16(s，3H)；MS m/z 336(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR3.92min(在230nm下100面积％)。分析(C18H17N5O·2HCl·1.3H2O)C，H，N，Cl。
3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(19)从腈50e(1.18g，3.73mmol)制备，得到白色固体(0.15g，12％)熔点238-240℃；1H NMRδ9.85(br s，1H)，9.60(br s，3H)，9.35(br s，1H)，8.43(d，J＝1.9Hz，1H)，8.37(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.5和2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(s，1H)；MS m/z 351(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.05min(在265nm下100面积％)。分析(C17H1N6O2·2HCl·1.45H2O)C，H，N，Cl。
3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(20)从腈53j(0.41g，1.35mmol)制备，得到白色固体(0.18g，33％)熔点348℃；1HNMRδ9.68(br s，2H)，9.61(br s，2H)，9.40(br s，4H)，8.28(br s，1H)，8.21(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，8.05(dd，J＝8.5和1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(s，1H)；MS m/z 40(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.55min(在265nm下100面积％)。分析(C17H14ClN5O·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(21)从腈50f(0.90g，2.99mmol)制备，得到白色固体(0.25g，22％)熔点272-275℃；1H NMRδ9.40(br s，7H)，8.34(d，J＝2.6Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08(dd，J＝8.9和2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.49(d，J＝9.1Hz，1H)，4.05(s，3H)；MS m/z 336(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.31min(在290nm下100面积％)。分析(C18H17N5O2·2HCl·0.8H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(22)从腈50g(1.25g，4.61mmol)制备，得到白色固体(1.02g，58％)熔点336-338℃；1HNMRδ9.53(br s，8H)，8.48(br s，1H)，8.26(d，J＝7.7Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.85(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)；HPLC(方法A)tR4.09min(在265nm下100面积％)。分析(C17H15N5O·2HCl·2.3H2O)C，H，N，Cl。
3-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑二盐酸盐(23)从腈50g(0.35g，1.28mmol)制备，得到白色固体(0.22g，38％)熔点340-343℃ dec；1H NMRδ9.90(d，J＝8.4Hz，1H)，9.82(d，J＝7.9Hz，1H)，9.73(br s，1H)，9.66(br s，1H)，9.41(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.35(br s，1H)，8.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8和7.8Hz，1H)，4.15(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H)；HPLC(方法A)tR5.97min(在254nm下100面积％)。分析(C23H27N5O·2HCl·1.2H2O)C，H，N，Cl。
3-[4-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑二盐酸盐(24)从腈48g(0.35g，1.28mmol)制备，得到白色固体(0.39g，70.％)熔点315-317℃ dec；1H NMRδ10.92(br s，4H)，8.75(br s，1H)，8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，8.21(s，4H)，8.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.99(br s，2H)，7.91(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)，4.06(m，8H)；HPLC(方法A)tR5.01min(在265nm下100面积％)。分析(C21H19N5O·2HCl·2H2O)C，H，N，Cl。
5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(25)从腈53k(0.72g，2.36mmol)制备，得到白色固体(0.48g，50％)熔点356-358℃dec；1H NMRδ9.75(br s，2H)，9.63(br s，2H)，9.49(br s，2H)，9.41(br s，2H)，8.49(br s，1H)，8.25(m，2H)，8.10-7.95(m，5H)；HPLC(方法A)tR4.67min(在254nm下100面积％)。分析(C17H14ClN5O·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(26)从腈50h(0.85g，2.82mmol)制备，得到白色固体(0.85g，74％)熔点240-242℃；1H NMRδ9.46(br s，8H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(dd，J＝8.8和2.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14(s，3H)；HPLC(方法A)tR4.50min(在265nm下100面积％)。分析(C18H17N5O2·2HCl·3.1H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(27)从腈53l(0.78g，2.47mmol)制备，得到白色固体(0.26g，25％)熔点236℃dec；1H NMRδ10.0-9.20(br s，8H)，8.63(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.2和8.2Hz，1H)，7.73(s，1H)；HPLC(方法A)tR3.92min(在254nm下100面积％)。分析(C17H14N6O3·2HCl·0.8H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(28)从腈53m(0.77g，2.47mmol)制备，得到白色固体(0.34g，33％)熔点210℃dec；1H NMRδ9.58(br s，8H)，8.54(s，1H)，8.32(d，J＝7.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.2和8.2Hz，1H)，7.80(s，1H)；HPLC(方法A)tR4.41min(在254nm下100面积％)。分析(C17H14ClN5O·2HCl·1.1H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(29)从腈53n(1.00g，3.32mmol)制备，得到白色固体(0.29g，22％)熔点288℃ dec；1H NMRδ9.69(br s，4H)，9.43(br s，4H)，8.52(s，1H)，8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.08(s，3H)；HPLC(方法A)tR4.42min(在265nm下100面积％)。分析(C18H17N5O2·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基-2-硝基苯基)异噁唑二盐酸盐(30)从腈53o(0.70g，2.03mmol)制备，得到白色固体(0.10g，11％)熔点260℃ dec；1H NMRδ9.70-9.20(br s，8H)，8.62(s，1H)，8.48(d，J＝1.6Hz，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8和1.6Hz，，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，4.10(s，3H)；HPLC(方法A)tR4.51min(在254nm下100面积％)。分析(C18H16N6O4·2HCl·0.8H2O)C，H，N，Cl。
3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑二盐酸盐(31)从腈53p(0.78g，2.35mmol)制备，得到白色固体(0.36g，35％)熔点330℃ dec；1H NMRδ9.63(br s，2H)，9.48(br s，2H)，9.34(br s，2H)，9.18(br s，2H)，8.44(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.9和2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝1.3Hz，，1H)，7.57(dd，J＝8.1和1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.11(s，3H)，4.05(s，3H)；HPLC(方法A)tR5.01min(在254nm下100面积％)。分析(C19H19N5O3·2HCl)C，H，N，Cl。
3，5-双(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(32)从腈50i(0.58g，2.15mmol)制备，得到白色固体(0.40g，62％)熔点365-367℃；1H NMRδ9.60(br s，4H)，9.32(d，J＝6.8Hz，4H)，8.42(br s，2H)，8.27(d，J＝7.7Hz，2H)，7.99(d，J＝7.7Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.86(t，J＝7.7Hz，1H)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H)；HPLC(方法A)tR3.92min(在254nm下98.8面积％)。分析(C17H15N5O·2HCl·2H2O)C，H，N，Cl。
3，5-双[3-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑二盐酸盐(33)从腈50i(0.58g，2.15mmol)制备，得到白色固体(0.33g，42％)熔点260℃ dec；1HNMRδ9.83(br s，2H)，9.65(br s，2H)，9.29(d，J＝4.1Hz，2H)，8.29(brs，2H)，8.24(d，J＝7.7Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.86(m，4H)，4.09(m，2H)，1.31(d，J＝6.6Hz，12H)；MS m/z 390.5(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR5.83min(在254nm下100面积％)。分析(C23H27N5O·2HCl·1.5H2O·0.2EtOH)C，H，N，Cl。
3，5-双[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑二盐酸盐(34)从腈50i(0.58g，2.15mmol)制备，得到白色固体(0.37g，54％)熔点373-374℃；1HNMRδ11.02(s，4H)，8.74(s，2H)，8.28(d，J＝7.1Hz，2H)，8.19(d，J＝7.7Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.91(m，2H)，4.06(s，8H)；HPLC(方法A)tR5.00min(在254nm下100面积％)。分析(C21H19N5O·2HCl·0.5H2O)C，H，N，Cl。
5-(5-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(35)从腈50j(0.42g，1.33mmol)制备，得到白色固体(0.05g，9％)熔点222℃dec；1H NMRδ9.83(s，2H)，9.60(s，2H)，9.55(s，2H)，9.30(s，2H)，8.48(s，1H)，8.40(s，1H)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(m，2H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(t，J＝7.7Hz，1H)，7.82(s，1H)；MS m/z 351(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.35min(在254nm下100面积％)。分析(C17H14N6O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(36)从腈53q(0.50g，1.64mmol)制备，得到白色固体(0.33g，58％)熔点347℃ dec；1H NMRδ9.67(s，2H)，9.62(s，2H)，9.38(s，2H)，9.32(s，2H)，8.48(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35(d，J＝7.1Hz，1H)，7.99(m，4H)，7.83(t，J＝7.7Hz，1H)；HPLC(方法A)tR4.68min(在254nm下100面积％)。分析(C17H14N5OCl·2HCl·0.3H2O)C，H，N，Cl。
5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(37)从腈50k(0.19g，0.64mmol)制备，得到白色固体(0.12g，46％)熔点240℃ dec；1H NMRδ9.66(s，2H)，9.47(s，2H)，9.34(s，2H)，9.18(s，2H)，8.47(m，2H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(t，J＝7.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.12(s，3H)；HPLC(方法A)tR4.63min(在254nm下100面积％)。分析(C18H17N5O2·2HCl·0.7H2O)C，H，N，Cl。
3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(38)从腈50l(0.24g，0.76mmol)制备，得到白色固体(0.08g，25％)熔点220℃dec；1H NMRδ9.81(s，2H)，9.61(s，2H)，9.52(s，2H)，9.33(s，2H)，8.39(m，3H)，8.25(m，2H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(s，1H)；MS m/z 351(游离碱的MH+)；HPLC(方法A)tR4.11min(在254nm下97.59面积％)。分析(C17H14N6O3·2HCl·1H2O)C，H，N，Cl。
3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(39)从腈53r(0.60g，1.96mmol)制备，得到淡黄色固体(0.39g，48％)熔点239-140℃；1H NMRδ9.66(s，4H)，9.40(s，4H)，8.50(s，1H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.84(dd，J＝8.7和7.7Hz，1H)，7.80(s，1H)；HPLC(方法A)tR4.69min(在254nm下100面积％)。分析(C17H14N5O·2HCl·1.5H2O·0.3EtOH)C，H，N，Cl。
3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑二盐酸盐(40)从腈50m(0.34g，1.13mmol)制备，得到淡黄色固体(0.15g，33％)熔点210℃ dec；1H NMRδ9.64(s，2H)，9.42(s，2H)，9.35(s，2H)，9.12(s，2H)，8.47(s，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝7.7，2H)，7.83(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05(s，3H)；HPLC(方法A)tR4.46min(在254nm下100面积％)。分析(C18H17N5O2·2HCl·0.6H2O)C，H，N，Cl。
3，5-双(5-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑二盐酸盐(41)从腈53s(0.70g，2.11mmol)制备，得到淡黄色固体(0.34g，44％)熔点240℃ dec；1HNMRδ9.54(s，2H)，9.50(s，2H)，9.28(s，2H)，9.23(s，2H)，8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8和2.2Hz，2H)，7.50(t，J＝8.8Hz，2H)，7.43(s，1H)，4.11(s，3H)，4.03(s，3H)；HPLC(方法A)tR5.19min(在254nm下96.04面积％)。分析(C19H19N5O3·2.1HCl·2.2H2O)C，H，N，Cl。
3，5-双[5-(N-异丙基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑二盐酸盐(42)从腈53s(0.70g，2.11mmol)制备，得到白色固体(0.33g，30％)熔点185℃dec；1H NMRδ9.70(m，2H)，9.57(d，J＝10.9Hz 2H)，9.18(d，J＝13.2Hz，2H)，8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8和2.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(s，1H)，4.11(m，2H)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，1.29(m，12H)；HPLC(方法A)tR7.07min(在254nm下100面积％)。分析(C25H31N5O3·2.4HCl·1.6H2O·0.2EtOH)C，H，N，Cl。
3，5-双[5-(2-咪唑啉基)-2-甲氧基苯基]异噁唑二盐酸盐(43)从腈53s(0.70g，2.11mmol)制备，得到白色固体(0.44g，42％)熔点210℃dec；1H NMRδ10.95(s，2H)，10.91(s，2H)，8.67(d，J＝2.2Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.8和2.2Hz，2H)，7.54(t，J＝8.8Hz，2H)，7.47(s，1H)，4.12(s，3H)，4.04(s，3H)，4.01(s，4H)，4.00(s，4H)；HPLC(方法A)tR6.16min(在254nm下100面积％)。分析(C23H23N5O3·2.2HCl·2.5H2O·0.1EtOH)C，H，N，Cl。
4-氰基-2-甲氧基苯甲醛(44f)。将硝酸银(25.0g，147mmol)在水(75mL)中的溶液逐滴加入α，β-二溴甲苯65(18.22g，59.74mmol)在回流的EtOH(300mL)中的溶液中。将混合物在回流下保持30min，过滤并蒸发至干。将残余物用水稀释，并萃取入EtOAc中，得到白色固体(9.55g，99％)熔点109-111℃；1H NMRδ10.37(d，J＝0.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝1.0Hz，1H)，7.54(dm，J＝7.8Hz，1H)，3.99(s，3H)；HPLC(方法B)tR3.56min(在254nm下100面积％)。分析(C9H7N5O2)C，H，N。
查耳酮(46b-f、h-n和47)的一般方法。用NaOH水溶液(1.2-1.5当量)逐滴处理等克分子量的苯甲醛44和苯乙酮45在适当的溶剂(除非另外说明，25℃的EtOH)中的搅拌溶液。参见Suman等，Indian J.Chem.，Section B，34B，8，743-746(1995)。将直接沉淀或用水稀释反应混合物后的产物滤出，如果必要重结晶。
1-(3-溴苯基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46b)从醛44a和酮45b制备，得到白色固体(61.2g，88％)熔点142-143℃；1H NMRδ8.36(m，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，8.02(d，J＝15.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.88(m，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)；HPLC(方法B)tR9.34min(在265nm下100面积％)。分析(C15H10Br2O)C，H，Br。
1-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46c)从醛44a和酮45c制备，得到米色固体(37.1，82％)熔点169-190℃；1H NMRδ8.16(dm，J＝8.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4和2.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝16.3Hz，1H)，7.34(d，J＝16.3Hz，1H)；HPLC(方法B)tR8.56min(在290nm下100面积％)。分析(C15H9Br2NO3)C，H，N，Br。
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46d)从醛44a和酮45d制备，得到黄色固体(14.1g，89％)熔点118-120℃；1H NMRδ7.71(m，3H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝15.8Hz，1H)，7.42(d，J＝16.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)；HPLC(方法B)tR9.16min(在290nm下100面积％)。分析(C16H12Br2O2)C，H，Br。
1-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46e)从醛44a和酮45a在CH3CN中制备，得到黄色固体(14.5g，79％)熔点113-115℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(dd，J＝1.3和1.3Hz，1H)，7.72(d，J＝15.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.7和1.3Hz，2H)，7.46(d，J＝15.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)；HPLC(方法B)tR9.25min(在290nm下100面积％)。分析(C15H10Br2O)C，H，Br。
3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-(4-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46f)从醛44d和酮45a在CH3CN中制备，得到黄色固体(21.2g，54％)熔点116-118℃；1H NMRδ8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(s，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8和2.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，3H)；HPLC(方法B)tR9.50min(在290nm下100面积％)。分析(C16H12Br2O2)C，H，Br。
3-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46h)从醛44c和酮45a在CH3CN中制备，得到黄色固体(30.4g，60％)熔点155-156℃；1HNMRδ8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(m，3H)，7.92(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)；HPLC(方法B)tR8.88min(在254nm下100面积％)。分析(C15H9Br2NO2)C，H，N，Br。
3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46i)从醛44d和酮45a在CH3CN中制备，得到黄色固体(20.0g，51％)熔点122-124℃；1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.85(d，J＝15.9Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.53(m，2H)，7.27(m，3H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(s，3H)；HPLC(方法B)tR9.46min(在254nm下100面积％)。分析(C16H12Br2O2)C，H，Br。
1-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46j)从醛44b和酮45c在CH3CN中制备，得到棕色固体(19.5g，64％)熔点141-143℃；1HNMRδ8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(m，3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(m，3H)；HPLC(方法B)tR8.56min(在254nm下98.62面积％)。分析(C15H9Br2NO3)C，H，N，Br。
1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-(3-溴苯基)-2-丙烯-1-酮(46k)从醛44b和酮45d在0℃下制备，得到黄色固体(37.2g，94％)熔点109-111℃；1HNMRδ8.01(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.7Hz和2.2Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.47(d，J＝6.6Hz，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(s，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)；HPLC(方法B)tR9.18min(在254nm下100面积％)。分析(C16H12Br2O2)C，H，Br。
3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(4-氰基苯基)-2-丙烯-1-酮(46m)从醛44e和酮44e在0℃下于MeOH中制备，得到浅黄色晶体(0.73g，49％)熔点188-190℃(MeOH)；1H NMRδ8.30(d，J＝8.8Hz，2H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝15.4Hz，1H)，8.01(d，J＝15.4Hz，1H)，7.64，(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.0和1.4Hz，1H)，3.96(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.20min(在290nm下96.0面积％)。分析(C18H12N2O2.0·5H2O)C，H，N。
3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(3-氰基苯基)-2-丙烯-1-酮(46n)从醛44f和酮45f在0℃下于MeOH中制备，得到白色固体(2.97g，83％)熔点215-128℃；1H NMRδ8.96(s，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(m，3H)，7.80(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(2，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，3.97(s，3H)。分析(C18H12N2O2·0.3H2O)C，H，N。
3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，5-双(3-溴苯基)戊烷-1，5-二酮(47)从醛44d和酮45b制备。反应混合物冷却至0℃后油状物沉淀出来，将溶剂倾去。经柱色谱法[己烷/EtOAc(9∶1)]得到固体(10.2g，36％)熔点91-93℃(EtOH，醚)；1H NMRδ8.10(s，2H)，7.95(d，J＝7.7Hz，2H)，7.84(d，J＝7.7Hz，2H)，7.50(m，3H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.40(m，4H)；HPLC(方法B)tR10.71min(在230nm下100面积％)。分析(C24H19Br3O3)C，H，Br。
2，3-二溴-1，3-二苯基丙-1-酮(48b-n)的一般方法。将溴(约1.1-1.3当量)在CHCl3中的溶液逐滴加入在0℃的CHCl3中的查耳酮46溶液或悬浮液中。将混合物在室温下搅拌直至反应完全。除非另外说明，将溶液蒸发，并将产物用适当的溶剂重结晶。
制备2，3-二溴-1-(3-溴苯基)-3-(4-溴苯基)丙-1-酮(48b)，用醚洗涤后，为白色固体(69.5g，81％)熔点158℃；1H NMRδ8.53(m，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(dm，J＝7.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，6.78(d，J＝11.3Hz，1H)，5.84(d，J＝11.2Hz，1H)；HPLC(方法B)tR10.32min(在254nm下100面积％)。分析(C15H10Br2O)C，H，Br。
制备2，3-二溴-1-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(4-溴苯基)丙-1-酮(48c)，为白色晶体(15.8g，88％)熔点200-201℃(EtOH)；1H NMRδ8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.6和2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝11.3Hz，1H)，5.78(d，J＝11.2Hz，1H)。
制备2，3-二溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)丙-1-酮(48d)，用醚洗涤后，为白色固体(14.8g，75％)熔点158-159℃；1H NMRδ7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，6.32(d，J＝11.3Hz，1H)，5.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.97(s，3H)；HPLC(方法B)tR10.38min(在230nm下100面积％)。分析(C16H12Br2O2)C，H，Br。
制备2，3-二溴-1-(4-溴苯基)-3-(3-溴苯基)丙-1-酮(48e)，为白色固体(20.4g，98％)熔点150-152℃；1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(dd，J＝1.6和1.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.7和1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.7和1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)，5.66(d，J＝11.3Hz，1H)，5.54(d，J＝11.3Hz，1H)；HPLC(方法B)tR10.16min(在265nm下100面积％)。分析(C15H10Br4O)C，H，Br。
制备2，3-二溴-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-(4-溴苯基)丙-1-酮(48f)，为白色固体(28.0g，95％)熔点182-184℃ dec；1H NMRδ8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.8和2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝11.5Hz，1H)，6.04(d，J＝11.5Hz，1H)，3.92(s，3H)；HPLC(方法B)tR10.04min(在265nm下100面积％)。分析(C16H12Br4O2)C，H，Br。
制备2，3-二溴-1，3-双(3-溴苯基)丙-1-酮(48g)，为白色固体(8.81g，98％)熔点159-160℃；1H NMRδ8.51(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4，1H)，7.61(m，2H)，7.43(7，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝11.5Hz，1H)，5.83(d，J＝11.5Hz，1H)；HPLC(方法B)tR10.18min(在254nm下100面积％)。分析(C15H10Br4O)C，H，Br。
制备2，3-二溴-3-(5-溴-2-硝基苯基)-1-(3-溴苯基)-丙-1-酮(48h)，为白色固体(12.9g，93％)熔点187-188℃；1H NMRδ8.70(s，1H)，8.47(s，1H)，8.26(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(m，3H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85(d，J＝11.0Hz，1H)，6.07(d，J＝11.0Hz，1H)；HPLC(方法B)tR9.95min(在254nm下100面积％)。分析(C15H9Br4NO3)C，H，N，Br。
制备2，3-二溴-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1-(3-溴苯基)丙-1-酮(48i)，为白色固体。用CHCl3/EtOH(1∶5)两次重结晶得到纯产物(4.52g，16％)熔点135-137℃；1H NMRδ8.48(s，1H)，8.24(br s，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝11.0Hz，1H)，6.05(d，J＝11.0Hz，1H)，3.92(s，1H)；HPLC(方法B)tR10.30min(在254nm下100面积％).
制备2，3-二溴-1-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(3-溴苯基)丙-1-酮(48j)，为白色固体(25.1g，95％)熔点153-155℃；1H NMRδ8.61(s，1H)，8.09(m，3H)，7.78(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2和7.7Hz)，6.76(d，J＝11.0Hz，1H)，5.80(d，J＝11.0Hz，1H)。分析(C15H9Br4NO3)C，H，N，Br。
制备2，3-二溴-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-(3-溴苯基)丙-1-酮(48k)，为白色固体(51.5g，100％)熔点124-126℃；1H NMRδ8.01(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.2和7.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，6.35(d，J＝11.5Hz，1H)，5.77(d，J＝11.5Hz，1H)，3.96(s，3H)；HPLC(方法B)tR10.27min(在254nm下100面积％)。分析(C16H12Br4O2)C，H，Br。
制备2，3-二溴-1，3-双(4-氰基苯基)丙-1-酮(48l)，为米色固体(5.75g，84％)熔点192-193℃(EtOH，CHCl3)；1H NMRδ8.45(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝11.3Hz，1H)，5.95(d，J＝11.3Hz，1H)；HPLC(方法B)tR7.88min(在254nm下100面积％)。分析(C17H10Br2N2O)C，H，N，Br。
制备2，3-二溴-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(4-氰基苯基)丙-1-酮(48m)，柱色谱法(CHCl3)后，为白色晶体(3.20g，54％)熔点163-165℃(EtOH)；1H NMRδ8.43(d，J＝8.5Hz，2H)，8.18(m，3H)，7.63(d，J＝7.0Hz，2H)，6.84(d，J＝11.3Hz，1H)，6.06(d，J＝11.4Hz，1H)，4.00(d，3H)；HPLC(方法B)tR7.88min(在254nm下94.2面积％)。
制备2，3-二溴-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(3-氰基苯基)丙-1-酮(48n)，用醚洗涤后，为白色固体(4.54g，98％)熔点72-75℃；1H NMRδ8.85(s，1H)，8.52(d，J＝8.1Hz，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.65(m，2H)，6.83(d，J＝11.5Hz，1H)，6.06(d，J＝11.4Hz，1H)，4.00(s，3H)。
二苯基异噁唑(49b-d、-k和50a、b、d)的一般方法。将酮48在EtOH(除非另外说明，在回流温度下)中的混合物用盐酸羟胺(1.2-2当量)和氢氧化钠(4-5当量)水溶液处理。将混合物立即冷却至室温，并搅拌直至反应完全。将粗产物滤出，如果必要通过柱色谱法和/或重结晶纯化。
制备3-(3-溴苯基)-5-(4-溴苯基)异噁唑(49b)，为白色晶体(9.65g，54％)；熔点169℃；1H NMRδ8.10(t，J＝1.9Hz，1H)，7.93(dm，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.75(dm，J＝8.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)；HPLC(方法B)tR9.95min(在265nm下100面积％)。分析(C15H9Br2NO)C，H，N，Br。
在0-25℃下制备3-(5-溴-2-硝基苯基)-5-(4-溴苯基)异噁唑(49c)，为白色固体(1.95g，53％)熔点184-185℃(EtOH)；1H NMRδ8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.8和1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(s，1H)；HPLC(方法B)tR9.24min(在265nm下100面积％)。分析(C15H8Br2N2O3)C，H，N，Br。
制备3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(4-溴苯基)异噁唑(49d)，为白色固体(3.55g，33％)熔点127-159℃；1H NMRδ7.90(m，3H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(dm，J＝9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，3.92(s，3H)；HPLC(方法B)tR8.89min(在265nm下100面积％)。分析(C16H11Br2N2O2)C，H，N，Br。
在25℃下制备5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-(4-溴苯基)异噁唑(49f)，为白色固体(9.20g，48％)熔点153-154℃；1H NMRδ7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.8和2.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.00(s，3H)；HPLC(方法B)tR10.25min(在254nm下100面积％)。分析(C16H11Br2NO2)C，H，N，Br。
制备3，5-双(3-溴苯基)异噁唑(49g)，为白色固体(2.71g，44％)熔点155-156℃；1H NMRδ8.11(d，J＝7.1Hz，2H)，7.93(m，2H)，7.86(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(m，2H)；HPLC(方法B)tR9.81min(在265nm下100面积％)。分析(C15H9Br2NO)C，H，N，Br。
制备5-(5-溴-2-硝基苯基)-3-(3-溴苯基)异噁唑(49h)，为浅棕色固体(7.34g，33％)熔点179-180℃；1H NMRδ8.24(s，1H)，8.09(m，3H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，2H)；HPLC(方法B)tR9.23min(在265nm下100面积％)。分析(C15H8Br2N2O3)C，H，N，Br。
制备5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-3-(3-溴苯基)异噁唑(49i)，为白色固体(2.01g，60％)熔点156℃；1H NMRδ8.18(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.73(m，2H)，7.57(s，1H)，7.51(t，J＝8.2Hz，1H)7，25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(s，3H)；HPLC(方法B)tR10.09min(在265nm下100面积％)。分析(C16H11Br2NO2)C，H，N，Br。
制备3-(5-溴-2-硝基苯基)-5-(3-溴苯基)异噁唑(49j)，为黄色固体(1.01g，5.4％)熔点195-197℃；1H NMRδ8.13(m，2H)，8.08(m，2H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.55(t，J＝.7.7Hz，1H)；HPLC(方法B)tR9.25min(在265nm下96.9面积％)。分析(C15H8Br2N2O3)C，H，N，Br。
制备3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5-(3-溴苯基)异噁唑(49k)，为白色固体(5.71g，35％)熔点149-150℃；1H NMRδ8.19(s，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.72(m，2H)，7.59(s，1H)，7.53(t，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，3.93(s，1H)；HPLC(方法B)tR9.93min(在265nm下100面积％)。分析(C16H11Br2NO2)C，H，N，Br。
1，3-双(4-氰基苯基)异噁唑(50a)在25℃下从酮481制备，为白色固体(0.15g，56％)，熔点247℃(lit.248-250°)，参见Dann，O.等，LiebigsAnn.Chem.，160-194(1975)。1H NMRδ8.09(m，8H)，7.96(s，1H)；HPLC(方法B)tR6.98min(在265nm下100面积％)。分析(C17H9N3O)C，H，N。
该化合物还通过下面化合物53的一般方法从苯乙炔51a和氯肟52a制备，为白色固体(3.60g，54％)，其NMR谱与上述的物质一致。
5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(4-氰基苯基)异噁唑(50b)从在0-5℃的MeOH中的酮48m制备。经柱色谱法(CHCl3)得到白色晶体(0.57g，20％)熔点254-255℃(丙酮)；1H NMRδ8.20(d，J＝8.5Hz，2H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.61(dd，J＝8.1和1.2Hz，1H)，4.08(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.78min(在265nm下95.5面积％)。分析(C18H11N5O2)C，H，N。
该化合物还通过下面化合物53的一般方法从苯乙炔51g和氯肟52a制备，为白色固体(4.86g，65％)熔点247-250℃；HPLC(方法A)tR7.75min(在265nm下94.7面积％)。
5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1-(3-氰基苯基)异噁唑(50d)从酮48n在0℃下于MeOH中制备，为黄色固体(1.16g，58％)熔点242-244℃(EtOH)；1H NMRδ8.50(s，1H)，8.34(dm，J＝7.9Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.61(dd，J＝8.2和1.4Hz，1H)，4.09(s，3H)。分析(C18H11N3O2)C，H，N。
异噁唑二腈(50c、f-j、l、m和53j)的一般方法。将二溴异噁唑49和过量的CuCN在回流的DMF中反应直至反应完全。参见Friedman，L.等，J.Org.Chem.，26，2522-2524(1961)。将反应混合物用乙二胺和氰化钠溶液依次处理后，萃取入适当的溶剂中。将产物通过柱色谱法纯化，然后如果需要重结晶。
5-(4-氰基苯基)-3-(3-氰基苯基)异噁唑(50c)从溴异噁唑49b制备，得到黄色晶体(4.72g，69％)熔点218℃(EtOH/甲苯)；1H NMRδ8.38(m，1H)8.26(dm，J＝7.9Hz，1H)，8.08(s，4H)，8.04(dm，J＝7.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)；HPLC(方法B)tR6.99min(在265nm下100面积％)。分析(C17H9N3O)C，H，N。
3-(5-氰基-2-硝基苯基)-5-(4-氰基苯基)异噁唑(50e)使用Zn(CN)2(1.0当量)和Pd(PPh3)4(8mol％)，参见Tschaen，D.M.等，Synth.Commun.，24(6)，887-890(1994)，代替CuCN从溴异噁唑49c制备，得到白色固体(1.38g，37％)熔点＞260℃；1H NMRδ8.49，(m，1H)，8.35(m，2H)，8.10(m，4H)，7.77(s，1H)；HPLC(方法B)tR6.73min(在265nm下100面积％)。分析(C17H8N4O3·0.25H2O)C，H，N。
3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(4-氰基苯基)异噁唑(50f)从溴异噁唑49d制备，得到白色晶体(1.06g，42％)熔点243-244℃(EtOH)；1HNMRδ8.20(m，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，2H)，8.06(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02(m，1H)，7.71(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(s，3H)；HPLC(方法B)tR6.99min(在265nm下100面积％)。分析(C18H11N3O2)C，H，N。
3-(4-氰基苯基)-5-(3-氰基苯基)异噁唑(50g)从溴异噁唑49e制备，得到白色晶体(1.40g，33％)熔点188-190℃(EtOH/CHCl3)；1HNMRδ8.42(br s，1H)，8.24(d，J＝7.7Hz，1H)，8.09(m，4H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.82(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)；HPLC(方法B)tR7.16min(在254nm下100面积％)。分析(C17H9N3O)C，H，N。
5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(4-氰基苯基)异噁唑(50h)从溴异噁唑49f制备，得到白色晶体(1.00g，29％)熔点251-253℃(CHCl3)；1HNMRδ8.31(br s，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，2H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.40min(在254nm下100面积％)。分析(C18H11N3O2)C，H，N。
3，5-双(3-氰基苯基)异噁唑(50i)从溴异噁唑49g制备，得到白色晶体(1.94g，43％)熔点214-215℃(己烷/CHCl2)；1H NMRδ8.38(s，1H)，8.34(s，1H)，8.22(m，2H)，8.02(d，J＝7.7Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.80(m，2H)；HPLC(方法B)tR6.96min(在265nm下100面积％)。分析(C17H9N3O)C，H，N。
5-(5-氰基-2-硝基苯基)-3-(3-氰基苯基)异噁唑(50j)从溴异噁唑49h制备，得到淡黄色晶体(0.53g，21％)熔点184-185℃(CHCl3)；1HNMRδ8.58(s，1H)，8.41(s，1H)，8.36(m，2H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)；HPLC(方法B)tR6.78min(在265nm下96.29面积％)。分析(C17H8N4O3)C，H，N。
5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(3-氰基苯基)异噁唑(50k)。在氩气下以使反应温度不超过-75℃的速度将叔丁基锂溶液(1.7M溶液，在己烷中，6mL，10mmol)逐滴加入保持-85℃的溴异噁唑49i(1.00g，2.44mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物保持5h。将-85℃的对甲苯磺酰氰(1.8g，10mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入反应混合物中。将混合物暖至25℃，15min后用饱和NH4OH水溶液(7mL)终止反应。15min后，将混合物倾倒入1M NaOH(100mL)中。将混合物用EtOAc萃取。柱色谱法(CHCl3)，然后用己烷(1∶1)重结晶，得到淡黄色晶体(0.25g，34％)熔点235-238℃；1H NMRδ8.50(s，1H)，8.34(m，2H)，8.03(m，2H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.11(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.29min(在265nm下100面积％)。分析(C18H11N3O2)C，H，N。
该化合物还通过下面化合物53的一般方法从苯乙炔51g和氯肟52e制备，为淡黄色固体(1.05g，42％)；熔点235-237℃；HPLC(方法B)tR7.31min(在254nm下98.1面积％)。
3-(5-氰基-2-硝基苯基)-5-(3-氰基苯基)异噁唑(501)从溴异噁唑49j制备，为淡黄色晶体(0.18g，24％)熔点225-227℃(CHCl3)；1HNMRδ8.48(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(m，2H)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(t，J＝7.7Hz，1H)，7.70(s，1H)；HPLC(方法B)tR6.67min(在265nm下100面积％)。分析(C17H8N4O3)C，H，N。
3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氰基苯基)异噁唑(50m)从溴异噁唑49k制备，为淡黄色晶体(1.41g，43％)熔点241-243℃(CH2Cl2)；1HNMRδ8.49(s，1H)，8.26(m，2H)，8.00(br s，2H)，7.78(br s，1H)，7.68(br s，1H)，7.42(s，1H)；HPLC(方法B)tR7.36min(在265nm下97.8面积％)。分析(C18H11N3O2)C，H，N。
3-(2-氯-5-氰基苯基)-5-(4-氰基苯基)异噁唑(53j)通过上面腈50的一般方法从溴异噁唑53i(1.90g，5.28mmol)制备。将粗产物通过柱色谱法(CHCl3)纯化。将纯化的部分蒸发。将残余物悬浮在醚中，并滤出，得到浅黄色固体(0.44g，27％)；熔点257-259℃；1H NMRδ8.29(d，J＝2.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(m，3H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)；HPLC(方法B)tR7.55min(在265nm下92.3面积％)。分析(C17H8ClN3O·0.2H2O)C，H，N。
氰基苯乙炔(51b-d、f-g)的一般方法。
在方法C中，将保持0℃的甲硅烷基乙炔61在CH3CN中的溶液用催化量(0.05-0.1当量)的碳酸铯水溶液处理。从反应混合物中过滤出沉淀或通过从浓缩的反应混合物中萃取然后进行柱色谱而分离产物。
在方法D中，将保护的乙炔62和催化量(0.1当量)的氢化钠(60％的分散体，在矿物油中)在甲苯中的混合物在回流下加热，溶剂的一些被蒸馏出。参见Bleicher，L.S.等，J.Org.Chem.，63，1109-1118(1998)。将反应混合物过滤并蒸发。如果需要，经柱色谱法分离产物。
通过方法C从61b制备4-乙炔基-3-硝基苄腈(51b)。45min后，将反应混合物用水稀释，得到白色颗粒状固体(1.50g，95％)熔点131℃；1H NMRδ8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.2和1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.13，(s，1H)；HPLC(方法B)tR4.34min(在254nm下100面积％)。分析(C9H4N2O3)C，H，N。
通过方法D从62b制备3-氯-4-乙炔基苄腈(51c)，得到浅黄色固体(2.96g，97％)熔点138-140℃(己烷)；1H NMRδ8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.3和1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，4.99(s，1H)；HPLC(方法B)tR5.55min(在254nm下100面积％)。分析(C9H4ClN)C，H，N，Cl。
通过方法C(25℃下)从61c得到白色固体(1.82g，98.6％)，与上述物质的物理特性一致。
通过方法D从62c制备4-乙炔基-3-甲氧基苄腈(51d)，经柱色谱法[己烷/EtOAc(4∶1)]后得到白色针状体(9.62g，67％)熔点105-106℃(己烷)；1H NMRδ7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.8和1.4Hz，1H)，4.61(s，1H)，3.89(s，3H)；HPLC(方法B)tR4.58min(在254nm下100面积％)。分析(C10H7NO)C，H，N。
通过方法C从61e制备4-氯-3-乙炔基-苄腈(51f)。5d后，浓缩反应混合物。经柱色谱法[己烷/EtOAc(9∶1)]得到固体(1.07g，62％)熔点122-124℃；1H NMRδ8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.2和1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.83，(s，1H)；HPLC(方法B)tR5.41min(在254nm下100面积％)。分析(C9H4ClN)C，H，N，Cl。
通过方法D从62e(10g，45.5mmol)得到白色固体(6.20g，84％)，与上述物质的物理特性一致。
通过方法D从62f制备3-乙炔基-4-甲氧基苄腈(51g)。经柱色谱法[己烷/EtOAc(4∶1)]得到黄色固体(15.7g，72％)熔点115-116℃(己烷/EtOAc)；1H NMRδ7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7和2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，4.46(s，1H)，3.92(s，3H)；HPLC(方法B)tR4.29min(在254nm下100面积％)。分析(C10H7NO)C，H，N。
该化合物还通过方法C从61g制备。3d后，浓缩反应混合物，并将残余物萃取入EtOAc中。经柱色谱法[己烷/EtOAc(7∶3)]得到固体(3.52g，64％)熔点103-105℃；NMR和HPLC数据与上述物质的一致。
苯甲醛氯肟(52a-d、f-h)的一般方法。将N-氯琥珀酰亚胺(1.1当量)加入0℃的醛肟75在DMF中的搅拌溶液中。参见Liu，K.-C.等，J.Org.Chem.，45，3916-3918(1980)。将混合物在25℃下搅拌过夜。将混合物倾倒入冰水中，萃取入醚或EtOAc中。将回收的物质没有进一步纯化而立即用于下一步中。
4-氰基苯甲醛氯肟(52a)从肟75a制备，为米色固体(3.47g，96％)熔点146-148℃；1H NMRδ12.89(s，1H)，7.96(s，4H)；HPLC(方法B)tR3.25min(在254nm下100面积％)。分析(C8H5ClN2O)C，H，N，Cl。
制备4-氰基-2-硝基苯甲醛氯肟(52b)，为油状残余物(2.96g，105％粗)1H NMRδ13.09(s，1H)，8.66(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.1和1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.2Hz，1H)；HPLC(方法B)tR3.68min(在265nm下100面积％)。
制备2-氯-4-氰基苯甲醛氯肟(52c)，为油状残余物(3.11g，115％粗品)1H NMRδ12.85(s，1H)，8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.1和1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)；HPLC(方法B)tR4.73min(在265nm下100面积％)。
制备4-氰基-2-甲氧基苯甲醛氯肟(52d)，为白色固体(2.62g，99％)熔点＞150℃(dec.)；1H NMRδ12.51(s，1H)，7.66(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1和1.6Hz，1H)，3.89(s，3H)；HPLC(方法B)tR4.27min(在265nm下100面积％)。分析(C9H7ClN2O2)C，H，N。
制备5-溴-2-氯苯甲醛氯肟(52f)，为白色晶体(0.87g，69％)熔点＞80-83℃(dec.)；1H NMRδ8.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7和2.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)；HPLC(方法B)tR6.53min(在230nm下100面积％)。
制备2-氯-5-氰基苯甲醛氯肟(52g)，为白色固体(3.69g，100％)1H NMRδ11.08(s，1H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.8和1.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)。
制备5-氰基-2-甲氧基苯甲醛氯肟(52h)，为白色固体(3.52g，71％)1H NMRδ12.46(s，1H)，7.98(dd，J＝8.8和1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，3.92(s，3H)；HPLC(方法B)tR3.88min(在265nm下89.3面积％)。
异噁唑腈(53a-g、k-s)的一般方法。将双三丁基氧化锡(0.5当量)加入苯甲醛氯肟52(1当量)和苯乙炔51(最少1.2当量)在CH2Cl2(或所述的其它溶剂)中的混合物中。参见Moriya，O.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，413-417(1994)；Moriya，O.等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，17-18(1991)。从反应混合物中过滤出沉淀或通过进行柱色谱而分离产物，如果需要，用适当的溶剂重结晶。
3-(4-氰基苯基)-5-(4-氰基-2-硝基苯基)异噁唑(53a)从苯乙炔51b和氯肟52a制备，为灰白色固体(1.69g，67％)；熔点280-281℃；1H NMRδ8.78(d，J＝1.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝8.1和1.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.88(s，1H)；HPLC(方法B)tR6.87min(在254nm下97.4面积％)。分析(C17H8N4O3)C，H，N。
3-(4-氰基苯基)-5-(2-氯-4-氰基苯基)异噁唑(53b)从苯乙炔51c和氯肟52a制备，为白色固体(2.10g，71％)熔点260-262℃；1H NMRδ8.36(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22 36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(s，1H)；HPLC(方法B)tR7.84min(在265nm下96.1面积％)。分析(C17H8ClN3O)C，H，N。
3-(4-氰基-2-硝基苯基)-5-(4-氰基苯基)异噁唑(53c)从苯乙炔51a和氯肟52b制备，柱色谱法(CH2Cl2)后得到米色固体(2.26g，57％)熔点264-265℃(CH3CN)；1H NMRδ8.77(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.1和1.6Hz，1H)，8.11(m，5H)，7.74(s，1H)；HPLC(方法B)tR6.81min(在265nm下96.1面积％)。分析(C17H8N4O3)C，H，N。
3-(2-氯-4-氰基苯基)-5-(4-氰基苯基)异噁唑(53d)从苯乙炔51a和氯肟52c制备，柱色谱法(CH2Cl2)和重结晶后得到白色固体(2.15g，56％)熔点247-248℃；1H NMRδ8.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03(dd，J＝8.1和1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(s，1H)；HPLC(方法B)tR7.66min(在265nm下98.8面积％)。分析(C17H8ClN3O)C，H，N。
3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(4-氰基苯基)异噁唑(53e)从苯乙炔51a和氯肟52d制备，经柱色谱法(CH2Cl2)得到白色晶体(2.99g，80％)熔点243-244℃；1H NMRδ8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝1.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.57(dd，J＝8.0和1.5Hz，1H)，4.00(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.48min(在265nm下100面积％)。分析(C18H11N3O2)C，H，N。
3-5-双(4-氰基-2-甲氧基苯基)异噁唑(53f)从苯乙炔51d和氯肟52d(5.28g，25.1mmol)制备。使用Soxhlet提取器将沉淀的产物用CHCl3重结晶，得到白色固体(6.27g，76％)；熔点347-348℃；1H NMRδ8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.4Hz，1H)，7.76(d，J＝1.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.1和1.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0和1.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，4.05(s，3H)，3.98(s，3H)。分析(C19H13N3O3)C，H，N。
3-(3-氰基苯基)-5-(4-氰基-2-硝基苯基)异噁唑(53g)从苯乙炔51b和氯肟52e在苯中制备，为黄色固体(0.15g，83％)熔点198-199℃(EtOH)；1H NMRδ8.78(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(m，2H)，8.29(dm，J＝8.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(dm，J＝7.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)；HPLC(方法B)tR6.95min(在230nm下100面积％)。分析(C17H8N4O3·0.2H2O)C，H，N。
3-(3-氰基苯基)-5-(2-氯-4-氰基苯基)异噁唑(53h)。在氮气氛下将三乙胺(1.25g，12.4mmol)加入苯乙炔51c(1.00g，6.19mmol)和氯肟52e(2.00g，11.06mmol)在CHCl3中的混合物中。参见Thomsen，I.等，Acta Chem.Scand.(B)，319-313(1988)。在回流下搅拌反应混合物。反应混合物经水处理后，将产物通过柱色谱法(CHCl3)纯化，得到黄色固体(1.01g，54％)熔点146-148℃；1H NMRδ8.52(s，1H)，8.34(m，2H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(m，2H)，8.00(s，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)；HPLC(方法B)tR7.94min(在265nm下100面积％)。分析(C17H8ClN3O)C，H，N。
3-(5-溴-2-氯苯基)-5-(4-氰基苯基)异噁唑(53i)从苯乙炔51a和氯肟52e类似于53h地制备，为黄色固体(1.78g，58％)熔点198-199℃(EtOH)；1H NMRδ8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，8.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6和2.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；HPLC(方法B)tR9.05min(在265nm下100面积％)。分析(C16H8BrClN2O)C，H，N，Br，Cl。
3-(4-氰基苯基)-5-(2-氯-5-氰基苯基)异噁唑(53k)从苯乙炔51f和氯肟52a制备，为白色固体(1.46g，32％)；熔点207-209℃；1H NMRδ8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，2H)，8.07(dd，J＝8.8和1.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)；HPLC(方法B)tR7.69min(在254nm下98.0面积％)。分析(C17H8ClN3O)C，H，N，Cl。
3-(4-氰基-2-硝基苯基)-5-(3-氰基苯基)异噁唑(53l)从苯乙炔51e和氯肟52b制备，为白色固体(3.10g，69％)；熔点235-238℃；1H NMRδ8.77(d，J＝1.1Hz，1H)，8.47(dd，J＝1.6和1.6Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.7和1.1Hz，1H)，8.26(ddd，J＝8.2，1.6和1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.04(ddd，J＝7.7，1.6和1.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)，7.68(s，1H)；HPLC(方法B)tR6.84min(在254nm下96.6面积％)。分析(C17H8N4O3)C，H，N。
3-(2-氯-4-氰基苯基)-5-(3-氰基苯基)异噁唑(53m)从苯乙炔51e和氯肟52c制备，为白色固体(1.16g，27％)；熔点221-223℃；1H NMRδ8.51(br s，1H)，8.33(br s，1H)，8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(s，1H)；HPLC(方法B)tR7.65min(在254nm下98.0面积％)。分析(C17H8ClN3O)C，H，N，Cl。
3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(3-氰基苯基)异噁唑(53n)从苯乙炔51e和氯肟52d制备，为白色固体(2.66g，88％)；熔点202-204℃；1HNMRδ8.46(br s，1H)，8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，2H)，7.76(dd，J＝7.7和7.7Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.66(br s，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，3.97(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.48min(在254nm下100面积％)。分析(C18H11N3O2)C，H，N。
3-(4-氰基-2-硝基苯基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)异噁唑(53o)从苯乙炔51g和氯肟52b制备，为白色固体(1.44g，47％)；熔点264-266℃；1H NMRδ8.75(d，J＝1.1Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.2和1.1Hz，1H)，8.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8和2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(br s，1H)，4.07(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.00min(254nm下98.4面积％)。分析(C18H10N4O4)C，H，N。
3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)异噁唑(53p)从苯乙炔51g和氯肟52d制备，为白色固体(1.65g，76％)；熔点271-273℃；1H NMRδ8.29(br s，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(br s，1H)，4.06(s，3H)，3.96(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.58min(在254nm下100面积％)。分析(C19H13N3O3)C，H，N。
3-(3-氰基苯基)-5-(2-氯-5-氰基苯基)异噁唑(53q)从苯乙炔51f和氯肟52e在苯中制备。经柱色谱法(CHCl3)得到黄色固体(1.22g，74％)熔点201-203℃；1H NMRδ8.50(s，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H)；HPLC(方法B)tR7.76min(在254nm下100面积％)。分析(C17H8ClN3O)C，H，N，Cl。
3-(2-氯-5-氰基苯基)-5-(3-氰基苯基)异噁唑(53r)从苯乙炔51a和氯肟52g在苯中制备。经柱色谱法(CHCl3)得到黄色固体(2.10g，49％)熔点124-125℃；1H NMRδ8.50(s，1H)，8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，8.27(d，J＝1.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.2和1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(t，J＝7.7Hz，1H)，7.75(s，1H)；HPLC(方法B)tR7.55min(在254nm下98.5面积％)。分析(C17H8ClN3O)C，H，N，Cl。
3，5-双(5-氰基-2-甲氧基苯基)异噁唑(53s)从苯乙炔51g和氯肟52h在苯中制备。经柱色谱法(CHCl3)得到黄色固体(4.30g，79％)熔点268-270℃；1H NMRδ8.31(d，J＝1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8和1.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.07(s，3H)4.00(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.27min(在254nm下100面积％)。分析(C19H13N3O3)C，H，N。
3，5-双[4-(N-羟基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑(54)。将叔丁醇钾(11.2g，100mmol)加入盐酸羟胺(7.01g，101mmol)在无水DMSO(60mL)中的溶液中。加入二腈53f(3.32g，10.0mmol)。在氩气下搅拌混合物12d，6d后加入另外的DMSO(60mL)。过滤反应混合物，将滤液倾倒入冰水中，得到白色沉淀的固体(3.14g，79％)熔点203-204℃；1H NMRδ9.87(br s，1H)，9.82(br s，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.42(dd，J＝8.1和1.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.00(br s，2H)，5.98(br s，2H)，4.02(s，3H)，3.95(s，3H)；HPLC(方法A)tR6.99min(在265nm下100面积％)。分析(C19H19N5O6·0.6H2O)C，H，N。
3，5-双[4-(N-乙酰氧基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑(55)。将乙酸酐(5mL)加入二偕胺肟(54(1.00g，2.51mmol)在冰乙酸(25mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌过夜，然后倾倒在冰上，得到白色固体(1.14g，94％)熔点238℃(dec.)；1H NMRδ7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.98(brs，4H)，4.05(s，3H)，3.98(s，3H)，2.17(s，6H)；HPLC(方法B)tR4.08min(在265nm下96.0面积％)。分析(C23H23N5O7)C，H，N。
4-氯-3-碘苯甲醛肟(59)。在氩气下将醛58(15.0g，56.3mmol)和盐酸羟胺(4.86g，69.9mmol)在吡啶(30mL)和无水EtOH(30mL)中的溶液中搅拌过夜。将反应混合物浓缩至一半体积，并倾倒入冰水中，得到白色固体(12.1g，76％)熔点97-99℃；1H NMRδ11.52(s，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2和1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2，1H)。分析(C7H5ClINO)C，H，N，Cl，I。
4-溴-3-氯苄腈(60c)。将苯胺56(5.19g，26.4mmol)加入保持在低于0℃的浓HCl中。将亚硝酸钠(3.67g，53.2mmol)在水(10mL)中的溶液逐滴加入以使得反应混合物的温度不超过5℃。将混合物保持1h小时，然后加入CuCl(6.55g，66.2mmol)在浓HCl(20mL)中的溶液中。加入甲苯(200mL)，将双相混合物在60-80℃下搅拌1h。分离各层，将水层萃取入甲苯中，得到白色固体(4.67g，82％)；熔点80-81℃(己烷)；1H NMRδ9.55(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4和1.9Hz，1H)；HPLC(方法B)tR3.96min(在265nm下100面积％)。分析(C7H3BrClN)C，H，N，Br，Cl。
3-甲氧基-4-O-三氟甲基磺酰基苄腈(60d)。将三乙胺(15.7g，155mmol)加入保持低于0℃的4-羟基-3-甲氧基苄腈(20.0g，134mmol)在无水CH2Cl2中的搅拌溶液中。将三氟甲磺酸酐(47.4g，168mmol)在45min内逐滴加入以使得反应混合物的温度不超过5℃。将反应混合物保持1h，倾倒入冰水中，并萃取入EtOAc中。经柱色谱法[己烷/EtOAc(9∶1)]得到无色晶体(33.4g，89％)熔点51-53℃(己烷/EtOAC)；1H NMRδ7.92(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4和1.9Hz，1H)，3.97(s，3H)；HPLC(方法B)tR6.89min(在230nm下100面积％)。分析(C9H6F3NO4S)C，H，N，F，S。
4-氯-3-碘苄腈(60f)。将醛肟59(5.65g，20.0mmol)在乙酸酐(10mL)中的混合物回流4h。将反应混合物倾倒入冰水中，搅拌1h。将产物滤出，为黄色固体(4.79g，91％)熔点91-93℃；1H NMRδ8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)；HPLC(方法B)tR6.24min(在254nm下91.75面积％)。分析(C7H3ClIN)C，H，N，Cl，I。
甲硅烷基乙炔(61b、e、f)的一般方法。将CuI(2mol％)加入芳基卤60、(三甲基甲硅烷基)乙炔(最少1.3当量)和PdCl2(PPh3)2(2mol％)在三乙胺中的搅拌混合物中。参见Roesch，K.R.等，J.Org.Chem.，66，412-420(2001)。将混合物在60℃下加热直到反应完全(约3h)。将盐滤出，并用EtOAc洗涤。将合并的滤液减压下蒸发，将残余物通过柱色谱法纯化，使用己烷/EtOAc洗脱。如果需要，将回收的物质重结晶。
3-硝基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄腈(61b)从芳基溴60b制备，为灰白色固体(1.61g，66％)熔点81-82℃(甲苯/己烷)；1H NMRδ8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0和1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，0.27(s，9H)；HPLC(方法B)tR8.39min(在254nm下100面积％)。分析(C12H12N2O2Si)C，H，N。
3-氯-4[(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈(61c)。将芳基溴60c(3.96g，18.2mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(1.80g，18.23mmol)、PPh3(0.24g，0.91mol)、Pd(PPh3)4(0.11g，0.09mmol)和CuI(0.17g，0.91mmol)在哌啶中的混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒入水中，萃取入EtOAc中。经柱色谱法[己烷/EtOAc(40∶1)]得到白色固体(3.24g，37％)；熔点82-83℃；1H NMRδ8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.3和1.9Hz，1H)，0.27(s，9H)；HPLC(方法B)tR9.41min(在265nm下100面积％)。分析(C12H12ClNSi)C，H，N，Cl。
4-氯-3-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄腈(61e)从芳基碘60f制备，得到白色固体(3.11g，88％)熔点72-73℃(己烷)；1H NMRδ8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.2和1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，0.27(s，9H)；HPLC(方法B)tR9.35min(在254nm下100面积％)。分析(C12H12ClNSi)C，H，N，Cl。
4-甲氧基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苄腈(61f)从芳基溴60g制备，得到白色固体(8.67g，80％)熔点63-64℃(己烷；1H NMRδ7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(dd，J＝9.7和2.2Hz，1H)，7.24(d，J＝9.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，0.27(s，9H)；HPLC(方法B)tR8.31min(在254nm下98.12面积％)。分析(C13H15NOSi)C，H，N。
3-氯-4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苄腈(62b)。将2-甲基-3-丁炔-2-醇(2.5当量)加入芳基溴60c、K2CO3(2.5当量)、CuI(4mol％)、PPh3(8mol％)和10％Pd/C(2mol％)在DME和水中的混合物中。参见Bleicher，L.S.等，J.Org.Chem.，63，1109-1118(1998)。在氩气和回流下将双相混合物搅拌过夜，然后过滤(硅藻土)，并在水和EtOAc之间分配。柱色谱法得到白色固体(4.25g，77％)熔点63-65℃(己烷)；1HNMRδ8.18(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1和1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，5.68(s，1H)，1.50(s，6H)；HPLC(方法B)tR5.00min(在265nm下100面积％)。分析(C12H10ClNO)C，H，N，Cl。
丁炔基苯(62c-f)的一般方法。方法学类似于61b、e、f使用的方法，除了使用2-甲基-3-丁炔-2-醇(2.5当量)代替(三甲基甲硅烷基)乙炔。
4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-3-甲氧基-苄腈(62c)从芳基三氟甲磺酸酯60d制备，得到灰白色晶体(19.1g，86％)熔点68-70℃(己烷/EtOAc)；1H NMRδ7.54(d，J＝1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8和1.5Hz，1H)，5.55(s，1H)，3.87(s，3H)，1.46s，6H)；HPLC(方法B)tR4.09min(在230nm下100面积％)。分析(C13H13NO2·0.4H2O)C，H。
3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苄腈(62d)从3-溴苄腈制备，得到浅棕色油状物(20.0g，100％)1H NMRδ7.85(dd，J＝1.5和1.5Hz，1H)，7.84(ddd，J＝7.8，1.5和1.5Hz，1H)，7.72(ddd，J＝7.8，1.5和1.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，和7.8Hz，1H)，5.57(s，1H)，1.47(s，6H)；HPLC(方法B)tR3.99min(在254nm下100面积％)。分析(C12H11NO)C，H，N。
4-氯-3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)苄腈(62e)从芳基碘60f制备，得到灰白色晶体(3.40g，82％)熔点80-82℃(己烷/EtOAc)；1H NMRδ8.03(dd，J＝2.0和0.7Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.4，2.0和0.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4和0.7Hz，1H)，5.63(s，1H)，1.49(s，6H)；HPLC(方法B)tR4.86min(在254nm下100面积％)。分析(C12H10ClNO)C，H，N，Cl。
3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-4-甲氧基-苄腈(62f)从3-溴-4-甲氧基苄腈制备，得到灰白色晶体(30.5g，99％)熔点63-65℃(己烷/EtOAc)；1H NMRδ7.82(dd，J＝8.7和2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.90(s，3H)，1.46(s，6H)；HPLC(方法B)tR3.83min(在254nm下100面积％)。分析(C13H13NO2)C，H，N。
3-甲氧基-4-二溴甲基苄腈(65)。将4-甲基-3-甲氧基苄腈64(11.4g，77.6mmol)、NBS(34.5g，194mmol)、过氧化苯甲酰(1.01g，4.17mmol)在CCl4中的混合物回流3h。将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。将萃取液经柱色谱法[己烷/EtOAc(19∶1)]得到白色晶体(18.3g，77％)熔点78-79℃；1H NMRδ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0和1.5Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.96(s，3H)；HPLC(方法B)tR7.03min(在254nm下100面积％)。分析(C9H7Br2NO)C，H，N，Br。
3-硝基-4-[(2-N，N-二甲氨基)乙烯基]苄腈(66)。将N，N-二甲基-甲酰胺二甲基缩醛(12.1g，101mmol)加入硝基甲苯63(16.3g，101mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液中。将混合物在氮气下回流过夜。将反应混合物倾倒入冰水中，得到红色固体(21.5g，99％)熔点122-126℃；1H NMRδ8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝13.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8和1.6Hz，1H)，5.67(d，J＝13.2Hz，1H)，2.98(s，6H)。分析(C11H11N3O2)C，H，N。
2-氯-5-溴苯甲酸甲酯(72)。将苯甲酸69(30.0g，127mmol)和H2SO4(2mL)在MeOH(2L)中的溶液在回流下搅拌3d。将反应混合物浓缩得到白色晶体(31.2g，98％)熔点43-44℃；1H NMRδ7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6和2.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，3.87(s，3H)；HPLC(方法B)tR6.34min(在230nm下100面积％).
2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯(73)。将DCC(11.4g，55.0mmol)加入0℃的苯甲酸71(9.08g，50.0mmol)、DMAP(0.60g，5.00mmol)和MeOH(5mL)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中。1h后，将溶液暖至25℃。将反应混合物过滤，蒸发。通过柱色谱法(CH2Cl2)纯化，得到浅色固体(9.21g，94％)熔点100-103℃；1H NMRδ8.30(d，J＝2.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，3.89(s，3H)；HPLC(方法B)tR4.57min(在254nm下100面积％)。
4-氰基-2-硝基苯甲醛(74a)。将NaIO4(65.0g，304mmol)加入中间体66(21.0g，96.7mmol)在THF和水(各350mL)中的溶液中。将混合物搅拌2.5h，过滤，萃取入EtOAc中，并蒸发。通过硅胶短柱(plug)过滤残余物在CHCl3中的悬浮液，然后用含有活性炭的甲苯重结晶，得到黄色晶体(13.1g，77％)熔点109-111℃；1H NMRδ10.27(s，1H)，8.75(d，J＝1.5Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.0和1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H。分析(C8H4N2O3)C，H，N。
2-氯-4-氰基苯甲醛(74b)。NaOEt溶液从钠(2.01g，87.4mmol)和无水EtOH(150mL)制备。加入2-硝基丙烷(8mL，89mmol)，几分钟后加入3-氯-4-溴甲基苄腈(68，13.5g，58.6mmol)。将混合物搅拌过夜，过滤并蒸发。将残余物在水和EtOAc之间分配，得到白色固体(8.63g，89％)。将分析的样品用aq.EtOH重结晶，得到白色针状体熔点117-119℃(lit.122-123°)，参见Schultz，E.M.等，J.Med.Chem.，19(6)，783-787(1976)；1H NMRδ10.34(s，1H)，8.29(m，1H)，8.00(m，2H)。分析(C8H4ClNO)C，H，N，Cl。
5-溴-2-氯苯甲醛(74c)。在20min内将吡咯烷(4.00g，56.0mmol)在MTBE(12mL)中的溶液逐滴加入保持-20℃的Red-Al(3.4M溶液，在甲苯中，16ml，54.4mmol)在MTBE(33mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌1h。加入叔丁醇钾(0.60g，5.36mmol)在THF(3mL)中的溶液。将得到的溶液逐滴加入10℃的2-氯-5-溴苯甲酸甲酯(72，6.80g，27.3mmol)在MTBE(15mL)中的溶液中。15min后，将混合物用2N HCl(300mL)终止反应。将回收的物质重复结晶，得到粗固体(3.22g，54％，熔点43-46℃)，将该固体没有进一步纯化而用于下步中。
如上对于74c所述，从酯73制备2-氯-5-氰基苯甲醛(74e)。参见Dann，O等，Liebigs Ann.Chem.，3，438-455(1986)。粗品(7.60g，100％)经柱色谱法[己烷/EtOAc(7∶3)]，然后用己烷/EtOAc(2∶1)重结晶，得到固体(3.15g，41％)熔点191-193℃；1H NMRδ10.28(s，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)；HPLC(方法B)tR3.70min(在在254nm下100面积％)分析(C8H4ClNO)C，H，N，Cl。
肟(75b-e、g-h)的一般方法。用在aq.EtOH(对于75b-e)或EtOH/吡啶(对于75g-h)中的盐酸羟胺处理醛(1.1当量)。通过从反应混合物中过滤出沉淀(75b-d)或通过萃取浓缩的反应混合物(75e、g、h)来分离产物。加入醛44或74在EtOH中的混合物中，使得任何悬浮的固体溶解。除非另外说明，在将反应混合物用水稀释之后从溶液中沉淀产物并滤出。
4-氰基-2-硝基苯甲醛肟(75b)从醛74a制备，为白色固体(3.34g，90％)熔点162-163℃；1H NMRδ12.34(s，1H)，8.61(d，J＝1.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.19(dd，J＝8.1和1.7Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H。分析(C8H5N3O3)C，H，N。
2-氯-4-氰基苯甲醛肟(75c)从醛74b制备，为白色固体(3.32g，92％)熔点177-179℃；1H NMRδ12.18(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1和1.6Hz，1H)。分析(C8H5ClN2O2)C，H。
4-氰基-2-甲氧基苯甲醛肟(75d)从醛44b制备，为白色固体(19.6g，95％)熔点170-171℃；1H NMRδ11.73(s，1H)，8.29(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)；HPLC(方法B)tR3.16min(在265nm下100面积％)。分析(C9H8N2O2)C，H，N。
5-溴-2-氯苯甲醛肟(75e)从粗醛74c制备，为棕色固体(1.52g，48％)熔点126-128℃；1H NMRδ11.93(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.6和2.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)；HPLC(方法B)tR5.47min(在230nm下99.0面积％)。分析(C7H5BrClNO·0.05C2H5OH)C，H，N，Br，Cl。
5-氰基-2-氯苯甲醛肟(75g)从醛74e制备，为固体(3.10g，100％)熔点191-193℃(EtOH)；1H NMRδ12.06(s，1H)，8.35(s，1H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)；HPLC(方法B)tR3.69min(在230nm下95.99面积％)。分析(C8H5ClN2O)C，H，N，Cl。
5-氰基-2-甲氧基苯甲醛肟(75h)从醛74f制备，为黄色固体(4.92g，90％)熔点142-144℃(EtOAc/己烷)；1H NMRδ11.61(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8和2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H)；HPLC(方法B)tR2.84min(在230nm下95.20面积％)。分析(C9H8N2O2·0.1EtOAc)C，H，N，Cl。
生物学结果体外抗原虫活性，参见Ismail，M.A.等，J.Med.Chem.46，4761-4769(2003)，且细胞毒性根据已建立的方案测定，参见Balz，T.等，EMBO J.，4，1273-1277(1985)；Rz，B.等，Acta Trop.，68139-147(1997)；和Sperandeo，N.R.等，Chem.Biochem.，4，69-73(2003)。化合物1-43针对布氏布氏锥虫和恶性疟原虫的活性以及它们对VERO细胞(例如来源于非洲绿猴(Cercopithecus Aethiops)肾的细胞系，该细胞系可从American Type Culture Collection(ATCC)，Manassas，Virginia，United States of America获得)的细胞毒性显示在表1中。将这些值与furamidine的值进行比较。使用的其它阳性对照是美拉胂醇(针对布氏锥虫)、氯喹和青蒿素(针对恶性疟原虫)以及鬼臼毒素(针对VERO细胞)。
11个化合物(3、13、16-18、22、26、29、31、37、41)显示针对布氏布氏锥虫具有与furamidine(4.3nM)相当的活性(IC50值3.5-9.0nM)。在这一组化合物中，除了3以外，其它化合物均比furamidine毒性低。化合物22显示最高的活性(3.5nM)。化合物31和18(活性分别为5.7和6.5nM)显示比furamidine高约20倍的治疗指数。
总体来说，异噁唑对恶性疟原虫更具有活性。11个化合物(4、5、7、8、12、18-22、25)显示抗疟原虫的IC50值小于8.0nM，16个化合物(3、6、14、16、17、26、28-32、36、37、40、41、43)显示活性在8至30nM之间(与furamidine的15.5nM相当)。在11个最有活性的化合物中，19的IC50值(2.1nM)最低。化合物21和18除毒性低外，还显示高的抗疟原虫活性(2.6和3.5nM)，反映在治疗指数分别比furamidine高200和120倍。针对恶性疟原虫与针对布氏布氏锥虫相比，化合物4和14(抗疟原虫活性为6.6和10.6nM)分别显示30和45倍的选择性。对于用于治疗具有混合感染的病人的药物而言，这样的选择性可能是期望的。
43个异噁唑中有38个的毒性比furamidine(针对VERO细胞的IC50值为6.4μM)低。17个化合物(4、8、14、18、23、27、29、30、31、32、33、36、37、38、40、43)显示IC50值大于100μM。毒性最低的化合物是40(215μM)。


构效关系联脒3作为与furamidine结构最为相似的双阳离子异噁唑，针对布氏布氏锥虫、恶性疟原虫和VERO细胞显示相似的IC50值。结构变化对于抗原虫活性的影响随微生物不同而变化。
关于抗锥虫活性方面的构效关系可以进行几种观察。将区域异构母体联脒3、13、22、32的IC50值(5.1、6.3、3.5、29nM)分别比较，表明至少一个对位脒基有些增强活性。在所有情况下，用N-异丙基脒(4、13、23、33)和咪唑啉(5、15、24、34)分别取代这些化合物中的脒官能基均导致活性下降。引入硝基、氯和甲氧基取代基通常导致活性有很小的变化或活性降低。这一趋势中的例外分别是甲氧基和二甲氧基类似物37和41，它们比母体化合物32的活性高。在11个最有效力的化合物中，3个是母体化合物(3、13、22)，6个是甲氧基类似物(41、26、31、29、18、37)。
抗疟原虫活性因结构变化而受到不同的影响。观察到4个母体化合物(3、13、22、32)的IC50值分别为22.6、57.8、2.5和9.2nM。因此，两个脒基的位置对于抗疟原虫活性具有一些明显的影响，与异噁唑的氧原子相邻的间脒基苯基使活性增强。在这4个化合物中，22针对这两种微生物都是活性最高的。任何结构改变(分别为化合物23-31、33-43)均没有增强活性最高的母体化合物22和32的活性。相反，活性较低的母体化合物3和13的结构衍生物在11个活性最高的化合物中占9个。在脒氮原子(4，5)和5-苯基环(化合物6-8、12)上带有取代基的类似物比母体化合物3的活性高。任一环上的三个取代基中的任一个取代基(化合物16-21)均增强活性最低的活性化合物13的活性。
11个活性最高的活性化合物包括母体化合物22、N-异丙基脒4、咪唑啉5、硝基类似物13、氯代类似物7、20、25和甲氧基类似物8、12、18、21。这些化合物中的5个(4、5、7、8、12)是母体结构3的结构衍生物；4个化合物(18-21)是母体结构13的结构衍生物；其它的包括母体化合物22及其结构衍生物25。活性最高的化合物是硝基类似物19，其毒性也很高。甲氧基类似物21也具有高活性，但具有很高的治疗指数。
在17个毒性最低的化合物(IC50值大于100μM)中，9个化合物含有至少一个甲氧基。这组化合物包括6个甲氧基化合物(4、11、18、21、37、40)、2个二甲氧基化合物(12、31)和甲氧基-硝基化合物30。4个N-异丙基脒(4、14、23、33)的毒性也很低。其它表现低毒性的化合物是两个硝基化合物(27、38)、氯代化合物36和母体化合物32。17个毒性最低的化合物中7个包括母体化合物32及其6个结构类似物，其它为母体化合物22的5个结构类似物，母体化合物13的3个结构类似物和母体化合物3的2个结构类似物。
应理解本发明的各细节在不偏离本发明范围的前题下可以改变。此外，上述实施方式仅是为了例证的目的，而不是限制的目的。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；s和t各自独立地是0至1的整数，其中s和t中至少一个是1；y和z各自独立地是0至3的整数；X1和X2各自选自 和 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；条件是式(I)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的p碳连接；X2与B环的p碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；条件是式(Ia)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自3，5-双[4-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑；3，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3，5-双(4-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑；3，5-双[4-(N-羟基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；和3，5-双[4-(N-乙酰氧基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的p碳连接；X2与B环的m碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基。
5.权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自3-(3-脒基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑；3-[3-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；和3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的m碳连接；X2与B环的p碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基。
7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自3-(4-脒基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑；3-[4-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基-2-硝基苯基)-异噁唑；和3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-异噁唑。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的m碳连接；X2与B环的m碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自3，5-双(3-脒基苯基)异噁唑；3，5-双[3-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑；3，5-双[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(5-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3，5-双(5-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑；3，5-双[5-(N-异丙基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；和3，5-双[5-(2-咪唑啉基)-2-甲氧基苯基]异噁唑。
10.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述式(I)的化合物选自5-(4-脒基苯基)-3-苯基异噁唑、3-(4-脒基苯基)-5-苯基异噁唑。
11.权利要求1的化合物，其中所述药学可接受的盐包括盐酸盐。
12.一种药物制剂，其含有(a)权利要求1的化合物；和(b)药学可接受的载体。
13.一种在需要用其治疗的个体中治疗微生物感染的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；s和t各自独立地是0至1的整数，其中s和t中至少一个是1；y和z各自独立地是0至3的整数；X1和X2各自选自 和 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；条件是式(I)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
14.权利要求13的方法，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的p碳连接；X2与B环的p碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐；条件是式(I)的化合物不是3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。
15.权利要求14的方法，其中所述式(I)的化合物选自3，5-双[4-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑；3，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3，5-双(4-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑；3，5-双[4-(N-羟基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；和3，5-双[4-(N-乙酰氧基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；或其药学可接受的盐。
16.权利要求13的方法，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的p碳连接；X2与B环的m碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐。
17.权利要求16的方法，其中所述式(I)的化合物选自3-(3-脒基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑；3-[3-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[4-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(4-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(4-脒基苯基)异噁唑；或其药学可接受的盐。
18.权利要求13的方法，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的m碳连接；X2与B环的p碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐。
19.权利要求18的方法，其中所述式(I)的化合物选自3-(4-脒基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-[4-(N-异丙基)脒基苯基]-5-[3-(N-异丙基)脒基苯基]-异噁唑；3-[4-(2-咪唑啉基)苯基]-5-[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(4-脒基-2-硝基苯基)-异噁唑；3-(4-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-异噁唑；或其药学可接受的盐。
20.权利要求13的方法，其中s、t、y和z各自是1；X1与A环的m碳连接；X2与B环的m碳连接；R1与A环的o碳连接；R2与B环的o碳连接；且所述式(I)的化合物具有如下的结构 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；X1和X2各自是 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4和R5独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中所述式(I)的化合物选自3，5-双(3-脒基苯基)异噁唑；3，5-双[3-(N-异丙基)脒基苯基]异噁唑；3，5-双[3-(2-咪唑啉基)苯基]异噁唑；5-(5-脒基-2-硝基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-氯苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；5-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-3-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-硝基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-氯苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3-(5-脒基-2-甲氧基苯基)-5-(3-脒基苯基)异噁唑；3，5-双(5-脒基-2-甲氧基苯基)异噁唑；3，5-双[5-(N-异丙基)脒基-2-甲氧基苯基]异噁唑；3，5-双[5-(2-咪唑啉基)-2-甲氧基苯基]异噁唑；或其药学可接受的盐。
22.权利要求13的方法，其中所述式(I)的化合物选自5-(4-脒基苯基)-3-苯基异噁唑、3-(4-脒基苯基)-5-苯基异噁唑或其药学可接受的盐。
23.权利要求13的方法，其中所述式(I)的化合物以药学可接受的盐的形式给予。
24.权利要求23的方法，其中所述药学可接受的盐包括盐酸盐。
25.权利要求13的方法，其中所述微生物感染选自锥虫种感染和恶性疟原虫感染。
26.权利要求25的方法，其中所述锥虫种选自布氏罗得西亚锥虫、布氏冈比亚锥虫、布氏布氏锥虫和克氏锥虫。
27.权利要求13的方法，其中所述式(I)的化合物预防性给予以预防以下感染之一或降低以下感染之一的发生率(a)具有感染风险的个体中的微生物感染；(b)微生物感染的复发；和(c)它们的组合。
28.一种制备式(I)的化合物或其药学可接受的盐的方法 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；s和t各自独立地是0至1的整数，其中s和t中至少一个是1；y和z各自独立地是0至3的整数；X1和X2各自选自 和 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；所述方法包括(a)使芳基醛和芳基酮在第一极性溶剂中缩合，形成查耳酮；(b)使所述查耳酮与卤素接触，形成二卤代查耳酮；(c)使所述二卤代查耳酮与盐酸羟胺和碱在第一质子溶剂中接触，形成二芳基异噁唑；(d)使所述二芳基异噁唑与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒。
29.权利要求28的方法，其中所述芳基醛选自3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、3-氰基苯甲醛和4-氰基苯甲醛。
30.权利要求28的方法，其中所述芳基酮选自3’-溴苯乙酮、4’-溴苯乙酮、3’-氰基苯乙酮和4’-氰基苯乙酮。
31.权利要求28的方法，其中所述胺选自氨、氢氧化铵、异丙胺和乙二胺。
32.权利要求28的方法，其中所述卤素是溴。
33.权利要求28的方法，所述方法包括(a)使所述二芳基异噁唑在第二非质子溶剂中与下列物质之一接触(i)与氰化亚铜接触，形成二氰化物；(ii)与氰化锌和四(三苯基膦)钯接触，形成二氰化物；及(iii)与烷基锂接触，然后与甲苯磺酰氰接触，形成二氰化物；以及(b)使所述二氰化物与强酸和醇接触，然后与胺和醇接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒。
34.权利要求28或33的方法，其中所述强酸包括盐酸。
35.一种制备式(I)的化合物或其药学可接受的盐的方法 其中R1和R2各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、卤素、硝基、羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；s和t各自独立地是0至1的整数，其中s和t中至少一个是1；y和z各自独立地是0至3的整数；X1和X2各自选自 和 其中每个R3独立地选自H、羟基、酰氧基和烷氧基；每个R4、R5、R6和R7独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或R3和R5一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或R3和R5一起是 其中u是1-4的整数，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，而R10和R11各自独立地选自H和烷基；所述方法包括(a)在双三丁基氧化锡和三乙胺之一存在下，使苯乙炔和苯甲醛氯肟在第一非质子溶剂中接触，形成二苯基异噁唑；(b)使所述二苯基异噁唑与以下物质之一接触(i)与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒；(ii)与盐酸羟胺和碱接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是二偕胺肟；(iii)在第二非质子溶剂中与氰化亚铜接触，形成二氰化物，然后与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒；(iv)在第二非质子溶剂中与氰化锌和四(三苯基膦)钯接触，形成二氰化物，然后与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒；(v)在第二非质子溶剂中与烷基锂接触，然后与甲苯磺酰氰接触，形成二氰化物，然后与强酸和醇接触一段时间，然后与胺和醇接触一段时间，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒。
36.权利要求35的方法，所述方法包括(a)使所述二偕胺肟与乙酸酐和乙酸接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是二-N-乙酰氧基脒；(b)使所述二-N-乙酰氧基脒与10％炭载钯、乙酸和醇接触，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是联脒。
37.权利要求35的方法，其中所述苯乙炔选自3-乙炔基苄腈和4-乙炔基苄腈。
38.权利要求35的方法，其中所述胺选自氨、异丙胺和乙二胺。
39.权利要求35的方法，其中所述强酸包括盐酸。
全文摘要
本发明描述了新的双阳离子3，5－二苯基异噁唑化合物。提供了这些新化合物的合成路线。这些化合物中的一些针对布氏布氏锥虫和恶性疟原虫表现与furamidine相当的体外活性。这些新化合物中的大部分对VERO细胞还具有比furamidine更低的毒性。
文档编号A61K31/42GK1869027SQ200610079460
公开日2006年11月29日 申请日期2006年5月8日 优先权日2005年5月5日
发明者理查德·R.·蒂德韦尔, 唐纳德·A.·帕特里克, 斯坦尼斯拉夫·A.·巴库诺夫, 斯韦特兰娜·M.·巴库诺娃 申请人:查珀尔希尔北卡罗来纳大学