专利名称：盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组合的注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域的临床上用于镇痛的一种新的注射 剂，由盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组合而成。
背景技术：
疼痛是人类最早能感知的主观内在感觉，也是人类最经常 遇见的问题。但由于长期以来人们对疼痛的认识比较片面，认为疼痛只是 疾病的症状，只要疾病治好，疼痛就会消失，所以至今还有众多患者正在 忍受着疼痛的折磨。慢性疼痛作为一种病症，已引起全世界的高度重视，世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的"人类第5大 生命指征"。很多病理性疼痛本身就是一种严重影响患者生活质量和工作质 量的疾病，人们逐渐意识到疼痛的重要性，世界卫生组织于2000年就提出 "慢性疼痛是一类疾病"，国际疼痛学会决定从2004年开始，将每年的10 月11日定为"世界镇痛日"。据权威统计数据显示，在欧美有35%的人患有 慢性疼痛，而我国对比这一数字只高不低；世界上每天约550万人忍受癌 痛的折磨，中国城市居民中大约57%的人经历过不同程度的头痛。 一些骨 折、创伤、烧伤、癌症等疾病引发的急性疼痛(包括锐痛和绞痛)更是严 重影响患者生存质量的普遍性难题。以癌症疼痛为例，据我国卫生部统计 数据显示，20世纪90年代我国肿瘤发病率己上升为127例/10万人。近年 来我国每年新增肿瘤患者160万 170万人，死于恶性肿瘤人数达140万人， 肿瘤患者总数估计在450万人左右。肿瘤患者中至少有1/3存在着不同程 度的疼痛，其中晚期患者占60% 90%。
目前医学更加注重病人的生活质量，对各种疾病引起疼痛的治疗也催生了新的止痛药市场。据ims国际咨询公司预测，2005年，全球止痛剂市 场总量达800亿美元以上。目前，美国、欧洲和日本是全球最大的止痛药 市场，过去30年来止痛药销售额一直处于稳步上升状态。我国是止痛药物的消费大国，用药量每年呈上升趋势，同时也是止痛 药物的生产大国，目前，我国已成为亚洲最大、世界第二的解热镇痛药生 产和出口大国。但是产品以扑热息痛、阿司匹林和安乃近为主，产品科技 含量不高，附加值很低，与国外的大公司相比，我国的解热镇痛药在研发 创新能力和工艺水平等诸多方面还是很难与之相竞争。近几年来鉴于止痛 新药不断遭受安全性问题，复方制剂将是镇痛药今后新产品开发的一个重 要方向。 一些新型的复方制剂正显示良好的市场前景，目前选择的重点就 是将一些原来在临床使用多年，疗效确切且安全性高的药组合在一起。根 据2005年前三季度典型医院用药情况显示， 一些复方制剂增长势头明显， <象氨基比林+安替比林+巴比妥(aminophenazone+phenazone+barbital), 克痛宁+曲马多+布洛芬(cobratoxin+tramadol+ibuprofen)，羟考酮+对 乙酰氨基酚(oxycodone+paracetamol)等。复方药物组合已成为镇痛药市场发展的一个明显的趋势，例如散利痛它是 以异丙安替比林为主要组份的复方制剂，近年来发展较快，从十大城市医 院购药金额看，1995年为441180元，到2000年已增加到3345859 元，增长了7.5倍。国外以异丙安替比林为主要组份的复方制剂达200多个，它是一个很有发展前途的品种。本发明提出的盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组合的注射剂是一个新颖的 镇痛药物，其组方成分是由阿片类和非甾体类使用最久的盐酸曲马多和对 乙酰氨基酚组合在一起的复方制剂，产品安全性高，止痛效果确切。盐酸曲马多(Tramadol Hydrochloride)其化学名为(±) —反一1— (间一甲氧基苯基)一2— (二甲基氨)一甲基) 一环己醇的盐酸盐。为非 吗啡类强效镇痛药，主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异体。无致 平滑肌痉挛和明显呼吸抑制作用，镇痛作用可维持4 6小时。可延长巴比 妥类药物麻醉持续时间。与安定类药物同用可增强镇痛作用。本品耐受性 和依赖性很低。临床上广泛用于用于癌症疼痛、骨折或术后疼痛等各种急、 慢性疼痛。乙酰氨基酚(Paracetamol)其化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺。为乙酰 苯胺类解热镇痛药.通过抑制环氧化酶,选择性抑制下丘脑体温调节中枢前 列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度 与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放,提高痛阈而起到镇痛 作用，属于外周性镇痛药,作用较阿司匹林弱,仅对轻、中度疼痛有效。动物实验证明盐酸曲马多与乙酰氨基酚联合用药，两者具有较好的协 同增效作用。联合用药比盐酸曲马多单独用药起效快，缓解疼痛的时间比 扑热息痛长。不仅维持并加强药物疗效的同时，而且也使曲马多和对乙酰 氨基酚的用药剂量减少，进一步降低了药物的不良反应。因此本发明选用 盐酸曲马多与乙酰氨基酚药物组合制备成注射剂，其特点是缓解疼痛起效 迅速，镇痛效果明显，不易耐药，制备成注射剂同时可以减少口服曲马多 与乙酰氨基酚单方制剂时常见的恶心、呕吐、腹痛等共有副作用。本发明 临床上可广泛用于缓解中重度疼痛，特别是重度疼痛。
本发明方案填补了国内外临床用药的一项空白，具有很好的市场前景 和开发价值。发明内容本发明旨在提供一种全新镇痛用的注射剂，药品处方及制 备方法如下1、本发明涉及的注射剂由盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组合而成。2、 处方量每瓶(支)注射剂中含有盐酸曲马多30 90份，对乙酰氨基酚300 700份，最优方案为每瓶(支)注射剂中含有盐酸曲马多75mg，对乙 酰氨基酚650mg或各组分按此比例减半。同时还可含有注射剂制备时允许 加入的辅料(如助溶剂、稳定剂、PH值调节剂、粉针的赋形剂等等)3、 本发明所要求的剂型为注射剂，包括小容量注射液、粉针剂(含冻 干粉针)、大容量注射液；但最优为小容量注射液，其次为粉针剂。4、 本发明的制备方法见具体实施方式
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具体实施方式
本发明可用下面实施例加以说明 实施例1 本发明产品1000支3ml注射液的制备-盐酸曲马多 37. 5克对乙酰氨基酚 325克药用辅料 适量注射用水 3000ml制成 1000瓶制备方法1、 按以上处方比例精密称取盐酸曲马多、乙酰氨基酚原料。2、 将盐酸曲马多投入到600ml加热至6(TC左右的注射用水中，搅拌至 完全溶解，调节PH值至4.5 6.5，得A液备用。3、 将对乙酰氨基酚投入到1500ml注射用水中，搅拌至完全溶解，调节 ra值至4. 5 6. 5，得B液备用。4、 将A液、B液均匀混合，加水至全量3000ml。5、 加入0.03%的针剂用活性炭除热源，搅拌30分钟，滤除活性炭，药 液再经0.45um和0.22um微孔滤膜过滤后，测定含量与PH值，合格后定 量分装于3ml安剖瓶中，封口后于105"C灭菌30分钟，检査合格后即得每 支3ml的本发明注射液产品。实施例2 本发明产品冻干粉针的制备-盐酸曲马多 75克对乙酰氨基酚 650克药用辅料 适量 注射用水 5000ml制成 1000瓶制备方法1、 按以上处方比例精密称取盐酸曲马多、乙酰氨基酚原料。2、 将盐酸曲马多投入到1200ml加热至6(TC左右的注射用水中，搅拌至 完全溶解，调节ra值至4.5 6.5，得A液备用。3、 将对乙酰氨基酚投入到3000ml注射用水中，搅拌至完全溶解，调节
PH值至4.5 6.5，得B液备用。
4、 将A液、B液均匀混合，加水至全量3000ml。
5、 加入0. 01-0. 5%的针剂用活性炭除热源，搅拌30分钟，滤除活性炭，
药液再经0.45um和0.22um微孔滤膜过滤后，测定含量与PH值，合格后 滤液定量分装于西林瓶中。
6、 将分装好的药液置于冷冻干燥机中，降温至-25°C -3(TC保持2小
时后，再降温至-40°C -45°C，开启真空，缓缓升温至-5。C 0'C升华干燥， 至水分小于1%停止干燥，冷冻干燥毕，压盖包装即得本发明产品冻干粉针 药品。
在生产过程中，还可以加赋型剂、助溶剂、PH调节剂、抗氧化及金属 络合剂等稳定剂。
本发明不限于以上具体实施方法。
权利要求
1、本发明涉及的注射剂由盐酸曲马多(Tramadol Hydrochloride)与对乙酰氨基酚(Paracetamol)组合而成。
2、 本发明涉及的注射剂的处方量每瓶(支)注射剂中含有盐酸曲马 多30 90份，对乙酰氨基酚300 700份，最优方案为每瓶(支)注射剂 中含有盐酸曲马多75mg，对乙酰氨基酚650mg或各组分按此比例减半。同 时还可含有注射剂制备时允许加入的辅料(如助溶剂、稳定剂、PH值调 节剂、粉针的赋形剂等等)。
3、 本发明所要求的剂型为注射剂，包括小容量注射液、粉针剂(含冻 千粉针)、大容量注射液；但最优为小容量注射液，其次为粉针剂。
全文摘要
本发明提出的盐酸曲马多与对乙酰氨基酚组合的注射剂是一个新颖的镇痛药物，其组方成分是由阿片类和非甾体类使用最久的盐酸曲马多和对乙酰氨基酚组合在一起的复方制剂。其特点是缓解疼痛起效迅速，镇痛效果明显，不易耐药，制备成注射剂同时可以减少口服盐酸曲马多与对乙酰氨基酚单方制剂时常见的恶心、呕吐、腹痛等共有副作用。本发明临床上可广泛用于缓解中重度疼痛，特别是重度疼痛。本发明方案填补了国内外临床用药的一项空白，具有很好的市场前景。
文档编号A61K31/167GK101147731SQ200610145890
公开日2008年3月26日 申请日期2006年11月22日 优先权日2006年11月22日
发明者陈旭良 申请人:陈旭良