用于治疗心率调节系统疾患的可生物降解的组织切割装置、套件和方法

专利名称：用于治疗心率调节系统疾患的可生物降解的组织切割装置、套件和方法
技术领域：
本发明涉及对心律调节系统中疾患的治疗，更具体地，涉及用于治疗 这些疾患的组织切除装置、具有形变装置的套件以及方法。
背景技术：
血液在体内的循环通过心脏的抽吸作用来控制。在心律调节系统的推 动下，通过心肌施力而使心脏进行扩张和收縮。心律调节系统转递着用于 激活心肌细胞的电信号。穿过心脏的正常电脉沖始于窦房结，穿过右心房、房室结、房室束， 然后蔓延到心室的肌块。当信号最终到达仅产生收缩的肌肉细胞时，肌肉 细胞会收缩并产生心脏的抽吸作用(见图1)。电脉冲通过那些专门适合于传递作用的细胞进行传递。这种细胞会通 过将离子抽吸到细胞里和细胞外来产生和消除细胞膜上的电势。临近的细 胞通过闰盘而端端相连。这些盘是具有很低电阻抗的细胞膜。由于细胞间 的这些闰盘的电阻抗很低，在细胞中电位的激活将传递至相邻的细胞。早 在胚胎期时，所有的心脏细胞、肌细胞就具有产生和传递电信号的能力。 在演化过程中，肌细胞发生特化，只有那些维持稳定心率的所必须的细胞 保留了产生和传递肌细胞的能力。对心脏中电信号传播的更详尽的解释参见Sand6e, E. and Sigurd, B., ^Ar一/ /m.a' W"gwas7X "wd M""(3gewe械」 C7/m'ca/五/ec加c"Wogra/ /z/c (7w/^/e， Pachmed AQ 1984。当存在对电脉冲正常传递的骚乱时，心脏功能将受损。心房纤维性颤 动(AF)是一种心律调节系统内电扰乱的疾病。患这种疾病时，无规律地 引发心房内和心室内的肌肉收缩的过早和过快的信号将始于异位，即位于窦房结之外的区域。这些信号将被无规律地传递到整个心脏。当一个以上 的这种异位开始传递时，情况会变得非常混乱，这与在健康心脏中节奏从 窦房结开始控制的完全有规z津的情况完全不同。心房纤维性颤动是一种常见的疾患，因此在进^f亍心脏手术的患者中，有5%的的患者经受着AF。 0.4-2%的人口患有AF，而10%的65岁以上的 人口患有AF。在美国每年有160 000名新增病例，且美国目前的患者总数 在3百万左右。因此，治疗心房纤维性颤动是一重要的课题。产生AF中的异位过早信号的典型部位可以是心房、肺静脉(PV)、 冠状窦(CS)、上腔静脉(SVC)、或下腔静脉(IVC)中的任何地方。在 SVC、 IVC、 CS和PV内部沿开口周围，存在着心肌袖。尤其是在左肺上 静脉(LSPV)的开口周围以及右肺上静脉(RSPV)的开口周围，这种异 位部位最为常见。在多重AF的情况下，始于异位部位的传递的电信号的 小循环可发展、并产生在循环内信号的再次进入，而循环区域将维持相当 长的一段时间。当只有一处异位部位发出信号时，也可能会导致心房纤维 性颤动，或者也可存在多处导致心房纤维性颤动的刺激部位。由于它们永 远不会停止，疾病可是慢性的或持续的。在其它一些情况下，在心律失常 之间可存在一段期间的正常有规则的窦性心律。这样的疾病被描述为间歇 式的。在慢性或持续的情况下，心房的肌肉组织经历了电重塑，从而重新进 入的循环将得以不间断的持续。患者将感到由不规律的心率导致的不适 感，当对关闭的动脉-静脉心瓣产生心房收缩时，有时会感觉到血液在静脉 系统内被向后推回的炮轰式的波动。心房的不规则的动作在心脏的某些区 域，特别是在左、右心房的外耳处产生血液停止。这里，还可能产生血块。 在心脏左侧的这种血凝块变送并随血流进入大脑，在那里它将以脑中风的 形式产生灾难性损伤。AF被认为是导致中风的主要原因，而中风是当今 最大的医学难题之一。目前有一些治疗心律调节系统疾患问题的方法。许多药物被开发出来 用于治疗AF，当对于大多数患者而言，使用药物并无效果。因此，还发 展出了许多手术疗法。外科疗法首先是由Cox、 Boineau医生以及其他人在20世纪80年代 晚期引入的。外科治疗的原理是用刀和剪刀沿心房壁割开，从而产生完全 分离的组织。然后，再将组织缝合在一起，并通过纤维组织愈合，这些纤 维组织不具有传到心肌电信号的能力。切割的模式经设计可阻止脉冲的传 播，从而孤立异位部位，以此使心脏维持在窦性心律下。这种治疗的基本 原理可从上述描述中得到理解，其中解释了在肌细胞和肌细胞之间必须存 在物理的联系以在它们之间进行信息传递。通过将组织完全隔开，由非传 导性组织进行的替代将阻止进一步的异位部位接收剌激。因此，异位部位 将被隔离，且始于异位部位的沖动将不会传播到心脏的其它部分。有必要将心房、SVC和IVC切割成条。当这些条被缝合到一起时，它 们会像迷路一样指导脉沖由窦房结传向房室结，因此该手术也被命名为迷 宫。切割的模式示例于图2中，首次公开在JL Cox， TE Canavan, RB Schuessler, ME Cain, BD Lindsay, C Stone, PK Smith, PB Corr， and JP Boineau, 772e swrg/ca/ q/" oWa/伸W〃油'o". // /"frao/ era"ve"Wa/ y/w"er aWa/伸n'〃加'ow， J Thorac Cardiovasc Surg, 1991101:406-426中。该手术在治愈90%的AF患者中获得了长期的成功。406-426.该手术在治愈90%的AF患者中获得了长期的成功。然而，迷宫手术 势必需要进行许多缝合线操作，并且对切口需要进行完全缝合，这对于每 个尝试该方法外科医生而言均是一项劳神的工作。手术需要花费大量时 间，特别是在患者自己的循环需要净皮停止，并通过心肺机的体外循环代替 时。因此，死亡率一直很高，且只有很小的训练有素的天才外科医生才能 得到真正好手术的结果。因此，通过将切口数目消除到最少而对最初的迷 宫手术进行了简化，但仍能在许多情况中获得好的结果。目前最常用的切 口模式被称为迷宫III (见图3 )。最近，也发展出了其它的隔离异位部位的方法。在这些方法中，对组 织的实际的切割和缝合被杀死肌细胞的方法代替。因此，在迷宫模式中， 可通过热或冷等方法破坏组织以避免对组织进行分离，从而达到对整个心 壁产生损害。受损的肌细胞组织不再能传递信号，从而可获得相同的结果。但仍需打开胸腔，使心脏停止跳动并打开心脏。另外，需要非常仔细地控 制能量源，使其仅影响到需要被摧毁的组织。现已有大量的装置被开发出来，使用各种能量源来摧毁肌细胞组织。这样的装置可使用例如在美国专利5，938，660中公开的高的无线电频能量， 或微波、超声波或激光能量。最近，开发出了用基于导管传递高的无线电 频率能量到静脉和或动脉系统中的装置。然而，这到目前来说只取得了有 限的成功，这受制于导航和能量应用上的困难，而且也随之出现了晚期PV 狭窄的报道。另外，使用冷却组织的装置采用膨胀氩气或氦气以产生-160 。C的温度。使用带尖端的仪器，可使组织冷冻并摧毁。WO 03/003948揭露了用于治疗、预防和终结心律失常的装置。该装置 被植入并留在目标部位，其具有可刺穿组织的突起，通过自膨胀或气球膨 胀，从而进入所述目标部位的细胞内。该突起被用于将药物引导入细胞中， 这些药物可导致细胞死亡，从而诱发细胞的变化，进而治疗心律失常。j旦 在WO 03/003948中未描述这样的装置，该装置通过膨胀能完全穿透血管 壁来扰乱心脏脉冲，然后可被生物吸收，从而逐渐在目标部位消失。根据 WO 03/003948的装置不属于切割装置。因此，WO 03/003948的装置必须 从作用部位移除，以保证它不会伤害或以任何方式造成对在作用部位附近 的组织的损害。并且，现有技术中的装置为了影响作用机理，必须向其提 供其它的活性物质，这些活性物质可在优选的处理部位释放，于是，还 需在这种装置的制造中包括另外的提供步骤。发明内容因此，本发明目的在于减轻或消除以上提到的一种或多种缺陷，并根 据所附的独立权利要求的内容，提供新的装置、套件，其适用于治疗上述 提及的心律调节系统疾病类型的方法。为此目的，提供了根据权利要求1的组织切割装置，其中，该装置经 构造和排布插入到暂时输送形状，其通过脉管系统进入到与心脏相邻的体脉管内和/或进入到心脏内，然后该装置经过形变，从所述暂时输送形状经扩展的输送形状变为进一步扩展的形状，扩展到所述组织的至少内表面以 外，从而产生用来切割所述心脏组织和/或所述体脉管的切割动作，其中， 所述切割装置是可生物降解的。本发明的有利的特征在从属权利要求中定义。


现在将通过实施例并引用附图对本发明作进一步详细的描述，其中 图l是电信号在心脏中传递的示意图；图2是根据迷宫方法用于治疗心律调节系统疾病的心壁组织的切割才莫 式的示意图；图3是根据迷宫III的方法简化的模式，其中心脏是从后面看去。图4a-4c分别是才艮据本发明实施方式的组织切割装置的示意图，其中， 图4a示出了具有第一种暂时形状的组织切割装置，图4b示出了具有第二 种永久形状的组织切割装置，图4c示出了具有尖锐边缘的组织切割装置；图5a-5b示出了插入到体脉管内的图4a-4b的组织切割装置。
具体实施方式
请看图1-3,描述了心律调节系统疾患问题和目前处理这些问题的主 要的方法。图1中，示出了心脏2，并指出了心律的控制。通常心律是由 窦房结4控制。窦房结4通过形成电通i 各的特殊细胞而传递穿过心壁的电 信号。沿电通路传导的电信号将协调心肌细胞与心房和心室内细胞进行几 乎同时和协调的收缩。穿过心脏的正常电沖动始于窦房结4，穿过右心房、 房室结5、房室束6,然后蔓延到心室的肌块。在出现疾患的情况下，电 信号将始于窦房结4之外的心脏细胞，即所谓的异位部位。这些电信号将 会扰乱这些心肌细胞的协调。当存在多个异位部位时，信号传递会变得异 常混乱。这将导致心律失常疾病，例如心房纤维性颤动和心房朴动。用于治疗这些疾病的现有方法是基于隔离异位部位，从而防止电信号始于这些异位部位并在心壁中传递。因此，为了打断传递无^L律信号的细 胞间的连结，心壁需要被完全切通。这样产生的损伤将由纤维组织愈合， 而这种纤维组织不能传递电信号。因此，通过这些损伤就阻断了电信号的 通道。但是，由于异位部位的位置并不总是已知的，且可能很难确定，或 者由于存在多处异位部位的可能，故需要开发特殊的切割模式来有效分离 异位部位。因此，尽管在个例中异位部位的具体位置不同，但总是使用相 同的模式。由于具有复杂的切割模式，该方法被称为迷宫摂方法。图2中 示例出了迷宫模式。然而，从图2中可看出，切割模式涉及范围光且较复杂，需要进行更难的手术。因此，迷宫-模式被进一步演化以最大程度地减少所需的切割，并尽快能地简化模式。目前使用的是示于图3中的迷宫m-模式。该模式 不是那么复杂，但在大多数情况下，也能有效地隔离异位部位。迷宫III-模式包含环绕左肺上静脉(LSPV)和左肺下静脉(LIPV)的切口 8,以及环绕 右肺上静脉(RSPV)和右肺下静脉(RIPV)的相应切口 10;环绕肺静脉 (PV)并连接两切口 8和10的切口 12;从该连接切口开始到达冠状窦(CS) 的切口 14;从左PV到左心耳的切口 16;从下腔静脉(IVC)到上腔静脉(SVC) 的切口 18;连4I环绕右PV的切口 10和在IVC和SVC之间的切口 18的 切口 20;从在IVC和SVC之间的切口 18;沿右侧心房壁的切口 22;以及 将右心耳隔离的切口24。由此，建立了一种更简单的有效隔离异位部位的 模式。在一些情况下，可能不需要所有的切口。例如，异位部位的发生通 常始于PV开口的周围，因此，在PV周围形成切口8， IO可能就足够了。 另外，如线8'和10'所示，环绕PV的切口可沿每个PV开口产生，而不用 环绕在两个PV开口外。根据本发明，提供了以新的方式切穿心壁的可能性。因此，根据该新 的方式，也应当能获得与迷宫m-模式类似的模式。然而，如上面所述的， 并不是在所有情况下都需要形成迷宫m-模式中所有的切口 。请看图4-5,将描述根据本发明实施方式的心壁组织损伤产生切割装 置26，并解释通过心壁进行切割的新的方式。示于图4a中的心壁组织损 伤产生切割装置26 (以下称为切割装置)处于第一种状态，其中切割装置26为管状并具有第一直径d。示于图4b中切割装置26处于第二种状态， 其中的切割装置26为管状并具有第二直径D,其大于第一直径d。切割装 置26是由形状记忆材料形成，能记住可与暂时形状有显著差别的永久形 状。该形状记忆材料在适当刺激下，将从它的暂时形状变化到它记忆的永 久形状。刺激可以是暴露于升高的温度，例如高于如30。C的温度，这可由 体温产生。刺激也可与限制手段的释放进行适当结合，这些限制手段可限 制形状记忆材料呈现出它的永久形状。采用形状记忆材料可将切割装置26设计成在插入患者之前能收缩》丈 成小的暂时形状。这样，切割装置26可插入到它的展示形状中并通过脉 管系统到达患者心脏。切割装置26的暂时形状也具有柔韧性，从而有助 于通过脉管系统引导切割装置26。可使用有名的经皮导管技术进行切割装 置26的插入。这种方法是非侵入性的，可用在跳动的心脏上。因此，切 割装置26可容易地放置在靠近待处理的心壁组织的脉管系统中期望的位 置。然后，切割装置26在插入到血管中期望位置后，可允许其转变到它 所记忆的永久形状。如图5a所示，切割装置26以它的暂时形状插入到血管28中的期望位 置。当对刺激，例如体温产生响应时，切割装置26将会力争改变其形状， 并获得永久形状。切割装置26经记忆的永久形状将无法局限在血管28内， 从而切割装置26将迫使它自己穿过组织以获得示于图5b中的永久形状。 这样，切割装置26将首先穿透脉管壁，其后穿透包围在血管28周围的组 织。被穿透的组织细胞将被杀死，并将开始体内的愈合反应。当切割装置 26被置于期望的位置来通过心壁组织产生形变时，将杀死那些能传递电信 号的细胞。愈合过程不会恢复传递电信号的能力，从而切割装置26会减 弱通过心壁传递电信号的能力。通过巧妙地;故置多个切割装置并设计切割 装置26的永久形状，切割装置26可穿透心壁组织产生对应于迷宫III-沖莫 式的切口模式。切割装置也可以是球形和/或球状的。该切割装置可具有能够同时影响 各方向的切割运动的优点。形状记忆材料的一个例子是镍钬诺，它是由镍(54-60%)和钛构成的合金。合金中也可存在微量的铬、钴、镁和铁。这种合金通过马氏体相变 来恢复到永久形状。形状记忆材料也可由形状记忆聚合形成，其中，形状 记忆的效果是基于玻璃化转变或熔点。这种形状记忆聚合物可通过形成材 料的聚合物或具有适当性质的材料的组合而制备。例如，形状记忆聚合物 可由低聚(S-已内酯)丙烯酸二甲酯与丙蹄酸正丁酯组合而成。另外，也 可使用可生物降解的或可生物吸收的材料来形成这些形状记忆聚合物。这 样的可生物降解的或可生物吸收的材料可以是如聚合物、陶瓷、或金属材 料。可生物降解的材料，例如可生物降解的聚合物具有在生理学条件下可 分裂的的键。可生物降解这一术语用于当材料由于或处在生物系统中失去 机械性能而发生分解的情况。植入物的外部形状和尺寸实际上可在分解过 程中保持完好。这意味着可生物降解的切割装置也可通过从暂时形状向记忆形状的转变而产生切割动作。关于降解时间的含义在无其它额外有效教: 据的情况下，是指完成失去全部机械性能所需的时间。特别适合的可生物降解的材料为聚合物组合物提供了表现为可通过 水解降解的聚合物，特别是聚(羟基羧基酸)或相应的共聚物。水解降解具有的优点是，降解发生的速率与植入物的位置无关，这是由于水存在于 整个系统中。然而，在另外的实施方式中，也可使用可酶降解的聚合物。特别可行 的聚合物复合材料是表现为可生物降解的热塑性无定形聚氨酯-共聚酯的 聚合物网络。同样的，对用于本发明切割装置的聚合物复合材料的化学组 成的要求是，聚合物复合材料要展示出可生物降解的弹性聚合物网络，这 通过用二异氰酸酯交联二醇的低聚物获得。上述的可能的替代方案是，以基于低聚(s-已内酯)二曱基丙烯酸酯和曱基丙烯酸丁酯的共价网络形成的聚合物复合材料。对于构成本发明切割装置的编织物，本发明要求保护 可水解降解和可酶降解的聚合物复合材料作为可生物降解的聚合物。如上所述，水解降解具有的优点是降解发生的速率不依赖于植入物的位置。相 反，局部的酶的浓度会产生较大的变化。对于可生物降解的聚合物或材料， 降解可通过单纯的水解、以未知原因引起的反应或通过它们的组合而发生。切割装置的聚合物复合材料中可水解的化学4建通常为酰胺、酯或缩醛 键。对于实际降解而言，两种机制值得注意。对于表面降解，化学键的水 解仅发生在表面。由于憎水的特性，聚合物的降解比水在材料中的扩散要 快。这种机制尤其在聚(酐)和聚(原酸酯)中常见。就对本发明特别重 要的聚(羟基羧基酸)，例如聚(乳酸)或聚(甘醇酸)，以及各自相应的 共聚物而言，聚合物的降解发生在整个体积内。这里的定速步骤是键的水解裂解，这是由于水在 一定程度上在亲水的 聚合物基质中的扩散速度相对较快之故。如何选用可生物降解的聚合物取 决于两方面， 一方面是它们在可控的或变化的速率下降解，另一方面是分 解产物是无毒的。聚合物材料的再吸收这一概念是指，通过自然代谢，物质或质量发生 降解，并使材料从体内完全除去。在切割装置仅为一种可降解聚合物的情 况下，再吸收始于完全失去机械性能的时刻。具体的再吸收时间涵盖了从 植入切割装置开始、运作、直到完全消除切割装置的期间。在那些最为重要的可生物降解的合成聚合物中，有利于合成本发明切割装置编制物的有聚酯，例如聚(乳酸)、聚(甘醇酸)、聚(3-羟基丁 酸)、聚(4-羟基戊酸酯)、或聚(e-己内酯)、或各自的共聚物，由二羧酸合成的聚酐，例如戊二酸、琥珀酸、或癸二酸、聚(氨基酸)、或聚酰胺， 例如聚(丝氨酸酯)、或聚(天冬氨酸)。总而言之，可以说形状记忆性能在所述切割装置，特别是在微创医学 中扮演着重要的角色。就这点而言，具有形状记忆性能的可生物降解的切 割装置特别有效。例如，这种类型的可降解的切割装置可通过压缩的(暂 时的)形状，通过小的切口而引入体内， 一旦到位，如上所述，在体温的 加温下，恢复到与其应用相关的记忆形状。然后，该切割装置将在一段确 定的时段内发生降解，从而无需进行第二次手术去移除它。根据已知的可生物降解的聚合物，可衍生出用于合成可生物降解的形 状记忆聚合物的结构元素。为能达成此目的，可选择适当的固定永久形式的交联，以及作为变换元素的网络链，这样，在一方面，可通过生理条件 实现温度的转变，在另一方面可排出与任何分解产物相关的毒性问题。于 是，适合于可生物降解的形状记忆聚合物的转变链段可基于所述的可降解 材料的热学特性进行选择。就这点而言特别感兴趣的是在室温和体温之间 的温度范围内的变化元素的热转变。对于该转变温度的范围，可生物降解的聚合物链段可选择性地通过改变已知起始单体的计量比关系而合成；所 形成的聚合物的分子量范围大约在500-10000 g/mo1。合适的聚合物链段有如，熔点在46-64。C之间的聚(s-己内酯)二醇， 或玻璃化转变温度在35-40。C之间的基于乳酸和甘醇酸的无定形共聚酯。 因此，聚合物转变链段的相变温度，即熔点或玻璃化转变温度可通过它们 的链长度或通过降解特定端基而进一步降低。然后，这样定制的聚合物转 变元素可被纳入到经物理或共价交联的聚合物网络中，产生选择性组成的 可生物降解的形状记忆聚合物材料。在一种可能的实施方式中，具有形状记忆性能的可生物降解的热塑 性无定形聚氨酯共聚酯聚合物网络被用作切割装置的材料。首先，合成了 适合的可生物降解的星型共聚酯多元醇，其是基于可商购的环状乳酸二聚 体(dilactide )(乳酸的环状二聚体)、环状二醇酸二聚体(diglyocolide ) (二醇酸的环状二聚体)、和三羟曱基丙烷(官能度F=3 )或季戊四醇(F=4 ) 合成的，玻璃化转变温度在36-59。C之间，然后，与可商购的二异氰酸三 曱基六亚甲基酯进行交联，形成可生物降解的聚氨酯网络。所形成的具有形状记忆性能的无定形的聚氨酯共聚酯聚合物网络具 有的玻璃化转变温度TK在48-66。C之间，展示出的弹性模量在330-600Mpa 之间、相应的抗张强度在18.3-34.7Mpa之间。对这些网络加热到高出转变 温度约20。C的温度，产生了弹性材料，其能发生50-265%的形变而形成暂 时形状。降到室温促使形成变形的形状记忆聚合物网络，其具有明显较高 的弹性模量，在770-5890 Mpa之间。在随后重新加热到7(TC后，变形样 品将发生转变，在约300秒后，变回到永久形状。最后出现的是，在磷酸 盐水緩冲液中的聚氨酯共聚酯聚合物网络在大约80-150天内在37。C的完 全分解。通过优化可生物降解的转变链段的组成，具有形状记忆性能的可生物降解的聚氨酯共聚酯聚合物网络可更快地制造出，例如可在14天内 制造出。类似的可生物降解的弹性形状记忆聚合物网络可通过用二异氰酸酯交联二醇低聚物而制成，其具有的熔点在38-85。C之间，也可以适用于切 割装置。对可降解性也进行了最终的分析，观察到这些聚合物在37'C的 磷酸盐水緩冲液中，在大约250天后失去50%的质量。在切割装置的一种实施方式中，由在共价网络上的基于低聚(s-己内 酯)二甲基丙烯酸酯和丙烯酸丁酯的可生物降解的形状记忆聚合物形成编 织物。已经证实在随后的植入中，该聚合物复合材料不会对伤口愈合过程 产生负面影响。因此，由切割装置产生的伤口可愈合成伤疤组织，而该伤 疤组织可防止不期望的信号的传递。由于纯的聚(丙烯酸正丁酯)具有的 低达-55。C的玻璃化转变温度，这种可生物降解的形状记忆聚合物的合成可 由丙烯酸正丁酯开始，其可用作形成组分的链段。随后，通过光聚作用合成网络。基于大分子低聚(s-己内酯)二曱 基丙烯酸酯的摩尔质量和共聚单体丙烯酸正丁酯的含量，可控制共价网络 的转变温度和机械性能。这样，在实施方式中进行切割装置的制备中，低 聚(s-己内酯)二曱基丙烯酸酯的摩尔质量在2000-10000 g/mo1之间变动， 而丙烯酸正丁酯的含量在11-90% (重量)之间。当聚合物网络是基于低分 子量的低聚(s-己内酯)二曱基丙烯酸酯以及11% (重量)的丙烯酸正丁 酯的情况下，实现了熔点为25。C。具有如上所述的形状记忆效果的可生物降解的通过共价力和物理力 形成的聚合物网络也可用作可控活性物质释放的基质。还可实现的是可生 物降解的聚氨酯多嵌段共聚物，其基于聚(对二氧杂环己酮)和作为二异 氰酸酯的二异氰酸三甲基六亚曱基酯，并具有形状记忆效果。通过与共聚(环状乳酸二聚体-环状二醇酸二聚体)或聚(s-己内酯) 转变链段组合，分别产生了具有转变温度为37或42。C的多嵌段共聚物。 聚合物的水解降解显示出基于聚(s-己内酯)的聚合物的降解速率较低。 在对聚(s-己内酯)聚合物的实验中，最初质量的50-90°/。在水解266天后 仍然存在，而在聚(环状乳酸二聚体-环状二醇酸二聚体)聚合物的情况下，仅在210天后，就只检测到14-26%的质量。可生物降解的形状记忆聚合物网络也可由具有可生物降解的聚合物 链段的物理的或共价的形状记忆聚合物网络而合成。通过选择性地^挑选组 分，可对每种应用设定出最优的参数，例如，机械性能、可变形能力、相 变温度、以及聚合物的分解速率。关于这点，本发明要求保护前述所有的可生物降解的形状记忆聚合物 作为切割装置的材料。当切割装置在生物环境中，例如人体中可降解时，切割装置将开始洗 脱物质。这些物质是制造切割装置的物质中的部分。例如，如果切割装置 是由聚合物制成，则当切割装置在生物环境中，例如人体中降解时，切割 装置将开始释放有机物质。这种释放可影响到心电信号传递的作用机制， 这是因为这些作用机制是基于导致pH的改变、有机浓度的改变、和/或离 子浓度的改变的生理化学的扩散效应，而这种生理化学的扩散效应可受到 在切割装置降解时释放出的物质的影响。心肌细胞对于操作状态将呈现出 活化电势和充电状况。这些电势和状况取决于它们的电解环境，而上述物 质就位于所述肌细胞的周围。因此，由于pH的改变可能会影响到细胞膜 的功能，导致在降解中由切割装置释放物质。在切割装置降解时释放出物 质时，有机浓度的改变可在细胞膜附近导致离子的螯合效应和憎水效应， 和/或对细胞膜功能产生药理学效应。有机释放，即使释放的是二氧化碳和 水，也可影响膜电势和功能。例如，这可通过改变pH、改变进行特定功能 所需的离子，如Na或Ca的离子活性而获得。例如，草酸离子的释;^文可对 Ca产生螯合效应。这可导致对肌细胞的细胞膜，如心"几细力包和/或突触后 膜等产生退行性影响。另外，陶资或金属的可生物降解的材料也可释放出 离子。这些离子例如可影响心肌细胞活性，例如通过增加Li和/或Mg的 浓度，而导致电信号传递的短期和/或长期的变化。才艮据Fleed和Ferrans 的文章，特别是Li、 Mg、 Ni、 Co和V可具有这些效应。从切割装置自身释放出物质可进行组合，而该组合将影响心肌信号的 传播，这可用作治疗心房纤维性颤动时的协同作用。因此，切割装置的效 果可通过获得除切割动作之外的更多的直接效果而得以增强。pH的改变可导致在心fL组织中的局部炎症的增加。快速吸收的聚合 物，例如聚(乙二醇)酸，可对组织产生这样的影响。另外，从对再吸收 共聚物的测试可知，它们的组织反应更为有效，这是因为它们比相应的结 晶度更高的均聚物的降解更快的缘故。这种共聚物的例子有丙交酯、已内 酯共聚物。在一种实施方式中，由于炎症的增加将导致大面积的症痕组织， 故利用了这种效果。大面积的疤痕组织将增大孤立信号传递的效果。在这 点上，聚合物被设计为可再吸收的聚合物，其目的在于通过水解释放出无 毒的的已知单体，例如甘醇酸或草酸。可再吸收的陶资类物质由于它们是 由金属氧化物做成，所以可被设计成释放出导致pH变为碱性环境的离子。 多数可再吸收的的陶瓷是基于羟磷灰石(Ca的磷酸盐)而构成的。从化学 角度抗，羟磷灰石是一种可产生碱性或酸性行为的缓冲剂。在本发明范围 之内，也可以用酸酐或》威填充可再吸收的系统。已知物质，例如单体或离 子的释放，由于其安全的新陈代谢和无毒行为是已知的，故对它们的利用 是有利的。因此，未能获得在心肌组织中局部炎症的增加，切割装置可用 具有这些优点和可能的聚合物制成。这样，切割装置26可被设计成其能够在完成了形变后被身体降解或 吸收。例如，聚乳酸聚合物和/或聚羟基乙酸聚合物、聚U-已内酯)或聚 对二氧环己酮可用于形成可生物降解的形状记忆聚合物。可再吸收的形状 记忆聚合物的特殊点在于，这些聚合物将在完成了它们的功能后从组织中 消失，从而限制了当有聚合物或l臬钬诺材料剩余时可能存在的负面影响， 例如对相邻组织，如肺、食管和主要脉管如大动脉造成穿孔和损伤。切割装置26的暂时形状和它的永久形状均可以为如图4-5所示的管 状。但是对形状的记忆可被用于切割装置26在任何形状间的变化。至少 不是完全管状的形状的一些例子例如，球形、螺旋形、螺旋拔塞器形、以 及适合放置在特殊部位，如心脏中的形状。该心脏中的特殊部位可以是心 房或心室。对切割装置的适应性改造可通过首先对所述组织或区域进行拍 照、然后将切割装置根据获得的照片进行改造而进行。切割装置26在它 的第一状态的形状优选是紧凑的以便于将切割装置26通过脉管系统插入。 因此，管型是适合的形状，但如上所述，其它形状也可能是适合的。另夕卜，切割装置26在它的第二状态的形状经设计使得通过形变将能够穿透特定 心脏组织，从而阻断不期望的电信号的传递。再有，切割装置26在它的 第二状态也可经调节而将切割装置26固定在体内期望的位置。切割装置26也可构建成网；即它的形状可包含网孔或环。这表明无 需用实心表面穿透组织，从而这有助于对组织的穿透以及形成不同形状的 切割装置26。可像图4c中那样，将面对待穿透组织的切割装置26的边》彖制得特别 地锋利，从而提高它的效率。另外一个特征是用药物对面向待穿透组织的 表面进行涂层，从而增强切割效果或防止插入了装置的脉管壁变厚。这类 药物的例子有环胞霉素(ciclosporin)、泰希弗柔(taxiferol)、雷帕霉素 (rapamycin)、他克莫司(tacrolimus )、酒精、戊二醛、曱醛、和蛋白7JC解 酶，如胶原酶。胶原酶能有效降解组织，特别是在不用胶原酶时难以穿透 的纤维蛋白组织。因此，用胶原酶涂布切割装置26的表面可尤其加速穿 透组织的进程。药物根据已知的将药物附着在医疗装置上的方法附着在切 割装置26的表面。这些方法中的一种是将药物嵌入或置于聚合物层之下， 再用聚合物层覆盖表面。当量，也可采用其它方法。类似的，可在切割装 置26上附着预防切割装置26穿透后血栓形成的药物以及促进在内皮表面 上内皮的内部生长的药物。这些药物例如是内皮生长因子和肝磷脂。另夕卜， 其它的为治疗心律失常而设计的药物也可附着在切割装置26的表面。这 样的药物如乙胺石典呋酮(amiodarone )和才炎达罗(sotalol )。由于根据本发明的切割装置是用可生物降解的材料制成的，因此也有 可能将药物，例如上述提及的那些药物加在可生物降解的材料中。于是， 由于可生物降解的材料在生物环境中降解，药物将被持续地洗脱。在一种 实施方式中， 一种或多种药物可以薄片的形式含在可生物降解的材料中。 该实施方式提供了在分离的时间间隔内洗脱药物，或在不同时刻洗脱不同 药物的可能性。在另一种实施方式中， 一种或多种药物均匀地含在可生物 降解的材冲+中。当然，也可使一种或多种药物夹住切割装置的可生物降解的材料中， 并再用 一种或多种药物的涂层涂覆在切割装置的表面。这种类型的涂层可覆盖切割装置的全部或部分，例如切割边。在另 一 实施方式中，包含一种或多种药物的切割装置用不含任何药物 的可生物降解的材料进行涂布。因此，有可能对所述药物的洗脱时刻进行 调节。该时刻可通过改变不含任何药物的涂层的厚度来进行调节。当涂层 降解后，含有一种或多种药物的材料将露出，由于该材料也是可生物降解 的材料，因此将开始发生降解，并同时洗脱出所述的一种或多种药物。例如，有可能在切割装置中加入一种药物，其对胶原酶或弹性蛋白是 有活性的，而另一种药物可被加入，以对肌肉组织发生作用。优选的，插入到血管中的切割装置26的内侧将与血管内的血流接触。 切割装置26的该内表面也可用抗血栓形成的药物涂布。这样的药物可以 是如肝磷脂、氯吡格雷(Klopidogrd )、肝素钠、p塞氯匹定、阿昔单抗、和 替罗非班。也可以按上述不同方式，将这些药物加入到可生物降解的材料 中。另外一条增加切割装置26有效性的途径是将切割装置26的金属部分 与电流相接，从而4是供对切割装置26进行加热。这样，组织也可被这种 热杀死，从而增强了切割装置26的作用。另外，趋势形变的力也会增加， 从而加速了切割装置的形变。并且，根据患者特定的解剖学，可选自切割装置的其它设计参数。这 样的设计参数可以是，如记载在共同申请案中的丝线厚度分布、连接点、 紧固件如钩、双稳态部分或特征、材料的选择、安装药物递送部分、切割 动作的计时设计等，这些申请是由与本申请相同的申请人同时递交的，因 此，这些申请的全部内容也通过在此引用而并入本文。下面将描述本发明的一些潜在用途。用于治疗心率调节系统疾患的方法，包括通过脉管系统将组织切割装置以暂时递送形状插入到临近心脏的体 脉管和/或心脏中；改变组织切割装置的形状，从所述暂时递送形状通过扩展的递送形 状，到进一步扩展的形状，延伸到所述组织的至少外表面以外，从而产生用来切割所述心脏组织和/或所述体脉管的切割动作，从而通过以此配置的组织切割装置对所述组织进行切割来隔离心脏组织 的异位部位，从而减少心脏组织内不期望的信号传递，并且在组织切割装置从所述扩展的递送形状到所述的进一步扩展的形状 的所述变形之中或之后，生物降解组织切割装置。以上所述的方法，该方法包括通过脉管系统将组织切割装置插入到身 体脉管中的期望位置，以及提供组织切割装置在所述期望位置发生形变以 穿透临近所述身体脉管的心脏组织。以上所述的方法，其中，所述组织切割装置被插入到冠状窦中、任意 的肺静脉中、上腔静脉中、下腔静脉中、或左或右心耳中的期望位置。以上所述的方法，进一步包括插入另一组织切割装置到另一期望位置。以上所述的方法，进一步包括插入组织切割装置到每个期望位置。以上所述的方法，进一步包括在插入组织切割装置的过程中，将组织 切割装置限制在插入形状中。以上所述的方法，其中，限制包括使组织切割装置位于一管内。以上所述的方法，其中，限制包括冷却组织切割装置。以上所述的方法，进一步包括当组织切割装置被插入到期望位置时， 释放在组织切割装置上的限制，从而允许所述组织切割装置发生形变。以上所述的方法，其中，所述生物降解组织切割套件括通过水解降解 或酶降解所述组织切割装置。应当强调的是，这里描述的优选的实施方式并不构成4壬何限制，在本 发明后附的权利要求所限度的包含范围内，可产生许多可替换的实施方式。
权利要求
1.一种组织切割装置，配置成通过切割所述组织来隔离心脏组织的异位部位，从而减少心脏组织内不期望的信号传递，其中，该装置经构造和排布，通过脉管系统以暂时输送形状插入到到与心脏相邻的体脉管内和/或进入到心脏内，然后该装置经过形变，从所述暂时输送形状经扩展的输送形状变为进一步扩展的形状，扩展到所述组织的至少内表面以外，从而产生用来切割所述心脏组织和/或所述体脉管的切割动作，其中，所述切割装置是可生物降解的。
2. 才艮据权利要求1的组织切割装置，其中，所述可生物降解的材料是 可水解降解的材料。
3. 根据权利要求2的组织切割装置，其中，所述可水解降解的材料是 聚(羟基#免基酸)、聚(酐)或聚(原酸酯)。
4. 根据权利要求3的组织切割装置，其中，所述聚(羟基羧基酸)是 聚(乳酸)或聚(甘醇酸)、或它们的共聚物。
5. 根据权利要求1的组织切割装置，其中，所述可生物降解的材料是 可酶解降解的材料。
6. 权利要求5的组织切割装置，其中，所述可酶解降解的材料是选自 低聚(s-己内酯)二曱基丙烯酸酯或丙烯酸丁酯。
7. 权利要求1的组织切割装置，其中，所述可生物降解的材料是选自 由以下聚合物组成的组聚酯，例如聚(乳酸)、聚(甘醇酸)、聚(3-羟 基丁酸)、聚(4-羟基戊酸酯)、或聚(e-己内酯)、或各自的共聚物，由二 羧酸，例如戊二酸、琥珀酸、或癸二酸合成的聚酐，聚(氨基酸)、或聚 酰胺，例如聚(丝氨酸酯)、或聚(天冬氨酸)。
8. 权利要求1的组织切割装置，其中，所述可生物降解的材料是陶瓷 或金属材料。
9. 权利要求8的组织切割装置，其中，所述金属材料包含Li、 Mg、Ni、 Co、和/或V。
10. 权利要求1的组织切割装置，其中，所述可生物降解的材料在使 用中当在生物环境中被降解时，至少洗脱出一种物质。
11. 权利要求10的组织切割装置，其中，所述至少一种物质是有机物 质或离子。
12. 权利要求11的组织切割装置，其中，所述离子选自含有Li、 Mg、 Ni、 Co、和/或V的组。
13. 前述权利要求中任何一项的组织切割装置，包含至少一种药物。
14. 权利要求13的组织切割装置，其中，所述至少一种药物是含在涂 层中或作为所述组织切割装置的涂层。
15. 权利要求13的组织切割装置，包括含非药物的可生物降解的材料 的涂层。
16. 权利要求1的医疗装置，其中，该装置经构造和排布使其插入体 脉管内，并随后发生形变，其中，该装置经构造和排布而能发生形变，在 所述的进一步扩展的形状下，延展到所述脉管的外壁的周围或开口的至少部分外侧。
17. —种用于治疗心率调节系统疾病的权利要求1的形变切割装置的 套件，所述套件包括所述形变切割装置，各装置具有第一递送和第二递送状态，其中，处 于第 一递送状态的装置具有可插入到脉管系统中期望位置的尺寸，当到达 所述期望位置时，装置可发生形变变为第二状态，处于第二状态的装置具 有至少部分的球形形状，其力争达到比在期望位置处的脉管直径大的直 径，从而装置嵌入到环绕期望位置处的脉管周围的组织中，破坏组织以期 防止其传递电信号，其中，至少 一形变装置适合插入到心脏内的肺静脉开口处的期望位 置，且至少一形变装置适合插入冠状窦中的期望位置，且其中所述组织切 割装置是由可生物降解的材料制成的。
18. —种用于治疗心率调节系统疾患的方法，包括通过脉管系统将组织切割装置以暂时递送形状插入到临近心脏的体 脉管和/或心脏中；改变组织切割装置的形状，从所述暂时递送形状通过扩展的递送形 状，到进一步扩展的形状，延伸到所述组织的至少外表面以外，从而产生用来切割所述心脏组织和/或所述体脉管的切割动作，从而通过以此配置的组织切割装置对所述组织进4亍切割来隔离心脏组织 的异位部位，从而减少心脏组织内不期望的信号传递，并且在组织切割装置从所述扩展的递送形状到所述的进一步扩展的形状 的所述变形之中或之后，生物降解组织切割装置。
19. 权利要求18的方法，包括通过脉管系统将组织切割装置插入到身体脉管中的期望位置，以及提 供组织切割装置在所述期望位置发生形变以穿透临近所述身体脉管的心 脏组织。
20. 权利要求18的方法，其中，所述组织切割装置被插入到冠状窦中、 任意的肺静脉中、上腔静脉中、下腔静脉中、或左或右心耳中的期望位置。
21. 权利要求18-20中任意一项的方法，进一步包括插入至少另一组 织切割装置到另 一多个期望位置。
22. 权利要求21的方法，进一步包括插入组织切割装置到多个期望位 置中的每一个位置。
23. 权利要求18-21中任意一项的方法，进一步包括在插入组织切割 装置的过程中，将组织切割装置限制在插入形状中。
24. 权利要求23的方法，其中，限制包括使组织切割装置位于一管内。
25. 权利要求23的方法，其中，限制包括冷却组织切割装置。
26. 权利要求23-25中任意一项的方法，进一步包括当组织切割装置 被插入到期望位置时，释放在组织切割装置上的限制，从而允许所述组织切割装置发生形变。
27. 权利要求18-26中任意一项的方法，其中，所述生物降解组织切 割套件括通过水解降解或酶降解所述组织切割装置。
28. 权利要求18-27中任意一项的方法，包括从所述组织切割装置中 洗脱至少一种药物。
全文摘要
本发明揭露了一组织切割装置，其经构造和排布使其通过脉管系统进入到与心脏相邻的体脉管内和/或进入到心脏内，然后经过形变从而穿进心脏组织。从而，组织切割装置可用于治疗心律调节系统的疾患。组织切割装置的套件提供了多个装置用于产生损伤模式来治疗这些疾患。该组织切割装置是由可生物降解的材料制成，例如用可水解降解的或可酶降解的材料制成。
文档编号A61F2/86GK101252894SQ200680016733
公开日2008年8月27日 申请日期2006年5月17日 优先权日2005年5月17日
发明者博多·昆特, 斯蒂文·尼尔森, 格尔德·西伯特, 艾比·约根森, 詹·奥托·索里姆 申请人:赛恩泰克公司