专利名称：含有非聚集锌纳米颗粒的口腔组合物的制作方法
含有非聚集锌纳ffi粒的口腔组合物背景技术在口腔护理制剂中的锌离子给^ffl者提供了许多有益的效果。例如，已知 锌离子具有抗斑、防牙坭和除臭的特性。但是，锌伴有许多负面的感官特性例如，涩辭n讨厌的舰味觉。这^#性限制了樹共锌离子的化^)在口|^户理产品中的使用，因为实践的情况是具有负面感官特性的产品不被消费者接受。此外， 一些锌盐例如氧化锌具有低7jC溶性，并且典型地那些锌盐在操作环境中 的活性比其它锌的形式低。这是另一个在口J3對户理产品中4顿锌源的限制。本领域已知的是含有聚集氧化锌颗粒和其量足以提供期望浓度的液体载体的洁齿剂(den础ce)。但是，还没有报导含有基本上非聚集锌纳米颗粒的口腔 组合物，该组合物倉,使得在操作环境下使用小量锌离子而不影响锌离子的活 性。,率决味觉的问题外，期望提供一M有低水，辛离子源，但锌离子具有 相同，高有益，的口腔组合物。提供一种含有载体和纳ffi粒形式的锌离子源的口腔组合物，该纳米颗粒 基本上是非聚集的。非聚集的锌纳ffi粒可以以小于约l。/。重量的量存在，并且 该纳米颗粒的尺寸可以为约1至约250nm。具有锌纳米颗粒的口腔组合物进一步含有一种或多种例如防龋剂和抗菌剂 的治疗剂，例如三氯生、氟离子或亚锡离子。在另外的实施方案中，提供一种包括基本上是非聚集的纳米颗粒形式的锌 离子源的薄膜。该非聚集的锌纳米颗粒可以以小于约1%重量的量存在，并且该 纳ffi粒的尺寸可以为约1至约250nm。进一步提供一种维持或皿人类或动物全身健康的方法。该方法包括向口 腔施予含有基本上是非聚集的纳ffi粒形式的锌离子源的组合物的步骤。
图1题示聚集的氧化锌、柠檬麟糊骤集的氧化锌颗粒在体外对抗斑 点生长效果的条线图表。发明详述本发明涉及用于预防或减少斑点生成、龈炎发展、牙周炎和/或口腔组织发 炎、口臭和/或引发全身炎症串联的口腔组合物。更特别地是，本发明涉及包括 基本上是非聚集的纳米颗粒形式锌离子源的口腔洁齿齐齟合物。本发明起因于发现了在口腔组合物中的非聚集的纳米颗粒大小的锌离子源 不但提供一些口腔和/或全身的益处，而且允许配方设计师减少在制剂中锌离子 源的驢，同时保留期望的有效水平。这一减少除了增加制齐啲透明度外，还 有助于改善与含有锌离子的常规组合物相关的负面感官效应。作为在这里提及的，"口腔组合物"是樹可适^合药自用于A^受i^物 以增强受i^健康、保健激卜观，包括预防或治疗任何生理学病症的组合物。本发明的组合物含有锌纳米颗粒。 地，该颗粒的尺寸在纳米范围，即约1至约1000nm。优选地，纳米颗粒的平均粒径(APS)为约lnm至约850nm， 约50nm至约150nm，约15nm至约500nm，约30nm至约250nm禾口/或约5nm 至约100nm。在本发明组合物中使用的锌纳米颗粒是非聚集的。非聚集意味着本发明的 纳米颗粒不是聚集M寸大于约1微米的簇，优i^t也大于约950nm或850nm的 簇。己经发现非聚集的锌纳米颗粒在一些环境下显示出大于或类似于聚集锌离 子源的抗斑功效。图1显示了含有(i)非聚集氧化锌纳米颗粒、(ii)聚集氧化 锌禾口 (iii) ^!蒙,的组，在体外的功效比较。但是，如果期望，锌纳米颗粒可以与聚集的纳ffi粒和或APS大于l微米 的锌离子源混合。1雄地，掺入制剂中的大于80%的纳米颗粒是非聚集的。更 ，地，大于90%的纳米颗粒是非聚集的。组合物可以含有任意量的非聚集的锌纳米颗粒。但是，根据本发明使用的 锌离子源与常规口腔制剂提供的基本上不丧失效力的锌离子的用量相比有所减 少。雌地，口腔组合物含有小于约1%重量的锌离子源，更雌的量为约0.3 革约0.7%重量,和约0.5X至0.9XM。本发明组合物的锌离子源可以是在本领域任何已知的或开发的源或这些源任何的组合或混合物。例如，可以使用任何锌盐和/或化合物作为锌离子源，并 且这磐辛离子源包括7jC溶性和7jC不溶性、有机和无机的锌盐。可以使用的适合 锌化合物的例子包括但不限于醋酸锌、乙酰丙酮锌、硫勝辛铵、苯甲酸锌、溴化锌、原硅勝 ^(zinc beryllium orthosilicate)、硼酸锌、丁基邻苯二甲勝辛、丁 基黄原酸锌、辛酸锌、碳酸锌、氯苯胺酸锌(zincchloroanilate)、氯勝辛、铬酸 锌、柠檬,、环B^丁,、氯化锌、没食子,、氟化锌、a-葡庚糖,、 葡萄糖酸锌、甘油磷酸锌、氢氧化锌、8-羟^1 锌、12-羟^$别旨酸锌、碘化 锌、丙烯麟、氧化锌、丙醱辛、异戊,、D-乳麟、DL"乳,辛、月桂,、 六氟硅酸锌、甲基丙烯烯酸锌、钼酸锌、环烷酸锌、辛酸锌、油酸锌、正磷酸 锌、酚磺,、吡啶-2-巯基-l-氧化锌、焦磷,、树脂麟、水杨,、硫酸 锌、硝酸梓、硒化梓、硬脂酸锌、磺胺酸锌、酒石酸锌、碲酸锌、钨酸锌、戊 酸锌、钒酸锌、三溴水杨酰苯胺锌和蓖麻油酸锌。
地，氧化锌可作为在口 腔组合物中^ffi的锌离子源。非聚集的锌纳米颗粒可以在组合物中以任意形式提供，可以简单地掺入例 如凝胶、液体、固体或糊状组合物，或者其可以例如以吸附到颗粒的、掺入乳 液、颗粒、胶束、核4外壳聚合物鹏體和/或薄膜组，的锌离子纳糊粒 的形式提供。这些皿形式(forma)可以本身掺入; 、液体、固体或糊状组 ^!或者可以提供至口腔。在一个实施方案中，非聚集的锌纳米颗粒存在于薄膜中。薄膜的结构可以 是任何期望的结构，只要不显著地妨碍锌纳米颗粒的效力。薄膜可以是例如单 层的或多层的。薄膜可以以本领域已知的薄麟式制备，例如聚合物、织戯非 织造纺织品或者压制或层压材料。薄膜可以由含有羟烷基甲基纤维素、淀粉和 淀粉成膜剂或治疗剂例如抗菌剂的基质形成。薄膜基质可以进一步含有水、另 外的成膜剂、增塑剂、表面活性剂、调味香料(flavorant)、增甜剂或着色剂和 乳化剂。在一个实船案中，可以M31溶解羟烷基甲基纤维素、淀粉成分、着色剂、 香料、增甜齐诉口/或治疗齐诉口其它与翻诉目容的成膜剂来制备薄膜以形成成膜组 合物。该成膜组合物在释放载体上铸型，并干燥以形成一片薄膜。薄膜的干燥 可以4OT^P燥箱、千燥终端(dryingterminal)、真空千燥器或不会反向影响组成 薄膜的成分的任何其它千燥设备在高温下进行。但是，薄膜可以具有任何组合物，用于制备本发明薄膜的适宜鹏剂可以 是羟烷基纤维素例如羟丙基纤维素、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。优选的纤维素聚合物是低粘度的羟丙基甲基纤维素聚合物(HPMC)。当{顿HPMC作为鹏剂时，雌2n/。重量的HPMC 7夂溶液在2(TC用Ubbelohde管式粘度计测定具有的粘度范围为约1至约200毫 帕秒(mPa.s)。优选地，HPMC在20。C具有的粘度为约3至约75mPa.s。含有非聚集锌纳米颗粒的薄膜可以加工为各种已知 的商购产品，例如 牙带(toothtapes)、膜薄片(filmflakes)、创口贴(strip)和贴片(patches)。而且， 薄膜本身可以惨入其他口月渉理产品中，例如漱口剂、口腔长条(oral strip)、 牙膏、液体增白剂、口香糖、^f立(bead)、咀嚼物(chew)禾口锭剂。在口月统 理产品中的薄膜除口腔护理目的之外还可以用作修饰。该薄膜可以制成装饰的 皿，例如心型、SM、菱形、方型和圆形。在一个实施方案中，具有非聚集的锌纳米颗粒的口腔组合物可以通过口腔 施予组合物来用于维持或，人类或动物健康体系的方法中。典型地，该方法 包括向人或动物受试者的口腔施予有效量口腔组合物的步骤，从而维持口腔护 理或口腔健康，或者改善口腔形态。为达到消费者的需求，在该方法中使用的 口腔组合物可以进一步加工成不同种类的最终产品。例如，给予人类或动物的 该组，可以选自漱口剂、牙膏、液体增白剂、口香糖、^^立(bead)、咀嚼物 (chew)禾口锭剂的形式。根据一个实施方案，具有锌纳米颗粒的口腔组合物可以进一步含有一种或 多种治疗剂以改善或增强该组合物的口腔卫生效力。在口腔护理产品中常规已 知的鄉作治疗齐啲物质都可以在本发明的口腔组合物中4顿。典型地，治疗 齐跑自防龋类或抗菌剂。治疗齐啲例子可以包括三氯生、亚锡离子、抗炎剂、 抗氧化剂、抗过敏剂、增白齐!J、氟化物离子、厚朴酚(honokiol)、木兰醇、和 精氨酸酯、十六烷勘比P定镥盐(cetyl pyrinidium salte)和精氨酸盐，例如乙基月桂 酰基驗麟酸盐(ELAH)。治疗剂以约0.1 %至约5%重量的量存在，优选约0.2%至约1 %重量。根据本发明的口腔组合物在制备中使用口腔可接受的载体。包括任何在本 领域已知或将开发的载体。载体可以包括具有保湿剂的7jC相，该保湿剂im甘 油或山梨醇，撑二醇例如聚乙二醇或丙二醇，其中水以约5%至约80%重量的量存在，并且甘油或山梨醇和/或微掌二醇成分的总量占洁齿剂重量的约5% 至约80%，更典型地是约30%至约45%重量。口腔组合物可以进一步含有比例为约1%至约10%重量的无机或者天然或 合成的增稠齐喊MK剂，im地为约1%至3%Sfi。在本发明实践中有用的适 宜的增稠齐蜮凝胶剂包括无机增稠二氧化硅，例如爱尔兰P(Irishmoss)、 t (iota) -角叉菜胶、西黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮和来自美国Huber Corporation Edison^ NewJereey可利用的商品名为ZEODENT⑧165的无定形二氧化硅。在本发明实践中，在口腔组，中使用的抛光剂包括例如二氧化硅、煅烧 氧化铝、碳麟钠、碳,、磷酸二转和焦磷,。通过f細抛光剂例如胶体 二氧化^^获得视觉上光亮的洁齿剂组合物，例如可由美国Huber Corporation, Edisor^ New Jersey获得的以商品名ZEODENT 115销售的那些，或者碱金属铝硅麟络^;(它们是二氧化硅在其基质中结賴化铝)。这些抛光齐岍需地具有的屈光指数接近于在洁齿齐跑，中{柳的凝歸0"液#(包括7^口/或保湿鄉 体系的屈光指数。通常在口腔组，中，抛光剂的存 为浓度约10 %至约 50%錢。在本发明组合物中使用表面活性剂以获得增强的预防作用并且辅助即时组 合物在商业上更加可接受。表面活性剂合适的实例包括高级脂肪酸单甘油酯单 硫酸S旨的水溶性盐，例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐、椰油酰 胺丙基甜熟咸、高级^S硫酸盐例如十二烷基硫酸钠、烷基芳基磺酸盐例如十 二^S苯磺M、高级烷基磺基乙1 ，十二'^^5黄基乙li钠，1,2-二羟基丙烷 磺酸盐的高级脂肪酸酯，和基本上饱和的低级脂族氨基羧酸化合物的高级脂族 醐安，例如在脂肪酸、^S或酰基中具有12至16个碳原子的那些，等等。这 些的实例有N-月桂酰基肌氨酸，和N-月桂酰基、N-肉豆蔻酰基、或N-棕淑酰 基肌氮酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐。典型地，在本发明口腔组合物中的阴离子 表面活性剂以约1 %至约15%重量的量存在，优选为约5%至约10%重量。可以向口腔组合物中加入任何其它己知或已开发的添加剂，包括防龋剂、 香料、^fe剂、其它活性剂、增白化合物、抗酸(anti-tarter)化合物、^51敏化 合物、维生素、草药和其它植物性药材、抗炎剂、抗氧化剂化合物、激素和其 它蛋白质或肽。为制备本发明的口腔组合物，7jC、保湿齐,如甘油、山梨醇烷撑二醇分散在常规的搅拌器中直至该混合物成为均质凝胶相。向凝胶相中加入抛光剂。这 些成分混合直至获得均质的相。此后，加入增稠抓任何香料和表面活性剂成分，并且在高速下搅拌这些成分直至约20至100mmHg的真空度。通过下面的实施例进一步描述但不作为对本发明柳艮制。在不背离本发明 范围的前提下下述实施例可以作出很多变化。实施例 实施例l國5^ffi下述表I列举的成湘U备含有各种7jC平氧化锌纳ffi粒的口腔组合物。 除了范围为0%至2.0%的氧化锌纳米颗粒外，旨组合物具有相同含量的相同 成分。表I敝鄉例l鄉例2鄉例3鄉例4鄉例5CMC钠0.65%0.65%0.65%0.65%0.65%聚Z^T醇600(PEG-12)3.0%3.0%3.0%3.0%3.0%山,57.69%57.69%57.69%57.69%57.69%0.3%0.3%0.3%0.3%0.3%氟化钠0.24%0.24%0.24%0.24%0.24%0.5%0.5%0.5%0.5%0.5%FD&C蓝#1染料(1% 脉中)0.004%0.004%0.004%0.004%0.004%二氧化硅磨料 (ZE0DENT②115)20%20%20%20%20%二氧化硅增稠剂 (ZEODENT 165)4.25%4.25%4.25%4.25%4.25%调味油1.15%1.15%1.15%1.15%1.15%1.5%1.5%1.5%1.5%1.5%鹏醐安丙基甜娜0.45%0.45%0.45%0.45%0.45%氧化锌，^w立0%0.1%0.5%1%2%丙二醇0%0.1%0.5%1.875%3.714%白色，加味薄膜0f趟的)0.3%0.3%0.3%0.3%0.3%水适量％适量％适量％适量％咖 照总量100%100%100%100%100%在每个实施例中，混合组分直至形成均质的混合物。测试实施例1-5的口腔组合物以评估每一个的抗斑活性。口腔组合物抗斑活性的体外试^M示在下面的表n中。表n组，斑点生长，体外斑点的抑制％实施例l (安慰剂))0.436—实施例2 (0.1%ZnO)0.4570%实施例3 (0.5%ZnO)0.26938%实施例4 (1.0%ZnO)0.26839%实施例5 (2.0%ZnO)0.34621%实施例6^f柳如表m中显示的普通鹏齐唰备浇铸鹏膜的淤浆制剂。 表m成分实施例6水糧HPMCE510HPMCE503^7夂中的氧化辨50%固体)17低芥麟子油(Canola oil)3丙二醇6D&C纟1#300.5二氧化钛0.5吐温800.5浇铸并干燥后，将得到的薄膜剪成lmmnmm尺寸的近似正方形薄片，并 将其掺入标准凝胶制剂牙膏中。尽管本发明用具体的实施例进行描述，但是显然本领域技术人员在其范围 内可以做出各种调整。
权利要求
1、一种口腔组合物，含有载体和基本上是非聚集的纳米颗粒形式的锌离子源。
2、 权利要求l的口腔组合物，其中约大于90%的纳米颗粒是非聚集的。
3、 权利要求l的口腔组合物，其中约大于80%的纳米颗粒是非聚集的。
4、 权利要求l的口腔组创勿，其中处于纳米颗粒形式的锌离子源的存^Eg 小于约1%重量。
5、 权利要求4的口腔组合物，其中纳米颗粒的尺寸为约1至约250nm。
6、 权利要求l的口腔组合物，其中锌离子源是氧化锌。
7、 权利要求l的口腔组，，其中口腔组合物进一步含有一种或多种治疗剂。
8、 权利要求7的口腔组合物，其中治疗剂选自防龋剂和抗菌剂。
9、 权利要求8的口腔组合物，其中治疗剂选自三氯生、亚锡离子、氟化物、 ftM離和十六，比卩定镜盐、厚朴酚和7K兰醇。
10、 权利要求l的口腔组合物，其中口腔组，进一步含有选自磨料、表 面活性剂、调味剂和增甜剂的组分。
11、 一种薄膜，含有基本上是非聚集的纳米颗粒形式的锌离子源。
12、 权利要求11的薄膜，其中处于纳米颗粒形式的锌离子源的存在量小于 约25%重量。
13、 权利要求ll的薄膜，其中纳米颗粒的尺寸为约1至约250nm。
14、 权利要求11的薄膜，其中锌离子源是氧化锌。
15、 权利要求ll的薄膜，其中口腔组，进一步含有一种或多种治疗剂。
16、 一种洁齿剂，含有权利要求ll的薄膜。
17、 一种口腔护理制品，含有口腔可接受的载体和少于约1%重量的基本 上是非聚集的氧化锌纳米颗粒，其中该口腔护理制品选自漱口抓口腔长条、 牙膏、液体美白剂、口香糖、^!^立、咀嚼物、锭剂和喷熟'J。
18、 权利要求17的口J 封户理制品，其中纳米颗粒的尺寸为约1至约250nm。
19、 维持或^Sit人类或动物健康的方法，包括向口腔施予有效量的权利要 求1的组合物。
20、 权利要求19的方法，其中组合物的形式选自漱口抓口腔长条、牙膏、 液体美白剂、口香糖、^*立、咀嚼物、^IP诉卩喷雾剂。
21、 口腔组，，含有 载体基本上是非聚集的纳米颗粒形式的锌离子源和 三氯生。
全文摘要
描述了一种口腔组合物，含有载体和基本上是非聚集的纳米颗粒形式的锌离子源，以及使用该组合物的方法。该组合物为使用者提供了抗斑和抗恶臭的益处，并且纳米颗粒的包含使存在于组合物中的锌离子量可以减少的同时保持功效。
文档编号A61K8/27GK101227883SQ200680026480
公开日2008年7月23日 申请日期2006年7月20日 优先权日2005年7月21日
发明者A·加法, D·维斯焦, E·阿瓦尼蒂多, L·弗鲁吉, T·J·博伊德, 徐国锋 申请人:高露洁-棕榄公司