专利名称：Hcv抑制剂的制作方法
HCV抑制剂相关申请的交叉参考0001]本申请要求2005年6月30日提交的美国临时申请序列号60/695,767的权益，其内容通过引用纳入本文。在联邦资助研究或开发下完成发明的权利声明
无发明背景发明领域
本发明涉及抑制HCV复制从而可用于治疗丙型肝炎的化合物。本发明还 涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。 技术现状
"动物"包括人、非人哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、 猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，鸟类等)。
"芳基"指含有6-I0个环碳原子的单环或稠合二环，其中各环为芳香族环, 例如，苯基或萘基。
"稠合的杂环基"指与文中所定义的芳基或杂芳基环稠合的如文中所定义的杂环基基团，例如，2,3-二氢异吲哚-1-基、1,2，3，4-四氢异喹啉-1-基等。
"齒代烷氧基"指-OR基团，其中R是如上文所定义的卤代烷基，例如，三 氟甲氧基、2，2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
"单取代的氨基"指基团-NHR,其中R选自垸基、环垸基、环垸基烷基、 羟基烷基、烷氧基烷基、氨基垸基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳垸基，上述基团 如文中所定义，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基等。100801 "任选"或"任选地"或"可能"指随后描述的事件或情况可能会或者可能不会 出现，该描述包括其中的事件或情况出现的例子和其中的事件或情况不出现的例子。 例如，短语"其中，Ra中的芳香族环可任选被1或2个独立选自烷基的取代基取代" 指该芳香族环可能被垸基取代或者可能不被垸基取代，这些情况都包括在本发明的 范围之内。
本发明还包括式(I)的化合物的W-氧化物衍生物。7V-氧化物衍生物指其中 的氮原子处于氧化状态(即N~>0)，例如吡啶7V-氧化物，并具有所需药理学活性的式 (I)的化合物。
辛-2-烯-l-羧酸、葡 庚糖酸、4，4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、 月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
化合物4 (PG =烷基)中的酯基在含水碱性水解反应条件下水解以得到 式5的化合物。该反应通常在水性醇如甲醇、乙醇等中由碳酸铯、氢氧化锂、氢氧 化钠等完成。
或者，进行上述偶联步骤时可首先将5转化成活性酸性衍生物，如酰卤、 琥珀酰亚胺酯等，然后使其与式6的a-羟基酮酰胺反应。该反应采用的条件取决于 活性酸性衍生物的性质。例如，如果是5的酸性氯化物衍生物，则反应在存在合适 的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)时进行。合适的反应溶剂是极性有机溶剂， 如乙腈、A^V-二甲基甲酰胺、二氯甲垸，或其任何合适的混合物。用合适的氧化剂 如德丝马丁(Dess Martin)高碘垸(Periodinane)氧化化合物8中的羟基得到式(I)的化合 物。
式(I)的化合物，其中Y是-NHC(O)NH-， E是-COCONR5116， X、 R1、 R2、113和r"如发明概述部分中所定义，可按照下述反应方案2来制备。反应方案2<formula>formula see original document page 37</formula> & x一(I)
基团， 从而得到游离氨基化合物。该氨基化合物与异氰酸烷基酯或氨甲酰基卤化物反应得 到化合物12，然后按上述将羟基氧化而将其转化成式(i)的化合物。
可通过本领域的一般技术人员已知的方法制备式(I)所示化合物的W-氧化 物。例如，可在约0"C时在合适的惰性有机溶剂(例如卤化烃，如二氯甲烷)中用氧化 剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸(permaleic acid)、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯 甲酸等)处理式(I)所示化合物的未氧化形式以制备7V-氧化物。或者，可从合适原料的 W-氧化物制备式(I)所示化合物的7V-氧化物。
:非氧化形式的式(I)的化合物可通过在0-80。C时在合适的惰性有机溶剂(例 如，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼 氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理从式(I)所示化合物的7V-氧化物制备。
'可通过本领域的一般技术人员已知的方法来制备式(I)所示化合物的保护 的衍生物。适用于形成保护基以及将它们除去的技术的详细描述可在T.W.格林(T.W. Greene)的《有机合成中的保护基》尸rafec""g Oow;w/" (>gam'c 5^"A^&，第三版， 约翰威利出版公司，1999中找到。[oi;zo]'本发明的化合物可作为溶剂合物(例如水合物)在本发明的过程中方便地制备或形成。本发明化合物的水合物可从由二氧芑、四氢呋喃或甲醇等有机溶剂形 成的水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。
氨基甲酸叔丁酯。<formula>formula see original document page 43</formula>步骤1
氨基甲酸叔丁酯(20 g)。步骤2
在-78i:、氩气下，在[LS-(甲氧基甲基氨基甲酰)丁基]氨基甲酸叔丁酯(7.2 g， 27.7 mmol)的无水THF (100 mL)溶液中缓慢加入LAH(lM，溶于THF， 27.7 mL)。 2小时后，缓慢加入lNHCl(20mL)以终止反应，然后使其升至室温。反应混合物用 EtOAc(600mL)稀释，用1NHC1、 H20和盐水洗涤并用MgS04干燥。除去溶剂得到 油状的(lS-甲酰基丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.8 g)。步骤0184(TC下，在环丙基异腈(1.91g， 28.5mmo1)、 (1S-甲酰基丁基)氨基甲酸叔丁 酯(3.8g， 19mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入乙酸(2.28g， 38 mmol)。加入完成 后使反应混合物升至25'C并搅拌6小时。反应混合物用EtOAc稀释(200 mL)，然后 用饱和NaHC03溶液和盐水(30 mL)洗涤并用MgS04干燥。除去溶剂并从50 mL乙酸 乙酯和己垸(vA^l/l)中结晶粗产品，得到白色固体状的乙酸2-叔丁氧基羰基氨基-1-环丙基氨基甲酰戊酯(4.8g)。步骤4
-氨基甲酸叔丁酯(7.1g)。步骤2
-氨基甲酸叔丁 酯(4.3 g， 15 mmol)的无水THF (100 mL)溶液中缓慢加入LAH (1M，溶于THF， 15 mL， 15mmo1)。 2小时后，缓慢加入IN HC1 (15 mL)以终止反应，并在加入完成后使反应 混合物升至室温。反应混合物用EtOAc稀释(500mL)，用1NHC1、 H20和盐水洗涤 并用MgS04干燥。除去溶剂得到油状的(2-环丁基-lS-甲酰基乙基廣基甲酸叔丁酯 (2.95 g)。步骤3
-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基 氧萄-口比咯垸-2S-羧斷lS-环丙基氨基草酰丁基)酰胺(7)<formula>formula see original document page 46</formula>步骤1
-4i -(7-甲氧 基_2_吡唑_1-基喹啉_4-基氧基)-吡咯烷-25-羧酸甲酯(4)。步骤6
用甲醇(6.0 mL)、 THF (3.0 mL)和1N NaOH (6. mL)处理1-[25-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4^(7-甲氧基-2-吡唑-l-基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸甲酯。室温1小时后，将反应混合物浓縮，用1NHC1酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层然后用盐水洗涤并干燥(MgS04)。然后将乙酸乙酯层过滤并蒸发至干以得 到l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧 基)-吡咯垸-2S-羧酸(5)。 步骤0197将[LS-(环丙基氨基甲酰羟基甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(48 mg， 0.165 mmol)溶于二氯甲垸(3.0 mL)并加入TFA (3.0 mL)。室温搅拌1小时后，将反应混合 物蒸发至干以得到白色固体状的3S-氨基-2-羟基己酸环丙基酰胺TFA盐。将l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4^(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯垸-28-羧酸的二氯甲垸/DMF (1:1. 6.0 mL)溶液加入到3&氨基-2-羟基己酸环丙基酰胺TFA 盐，然后加入HATU(75mg， 0.198 mmol)和DIPEA(0.1 mL， 0.7 mmol)。室温24小 时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HC1、 NaHC03和盐水洗涤。将乙酸乙酯 层干燥(MgS04)、过滤并蒸发至干。然后将粗产品溶于无水二氯甲垸(10.0mL)并加入 德丝-马丁(Dess-Martin)高碘烷(112mg， 0.264 mmol)。室温搅拌2小时后，用0.26M Na2S203的饱和NaHC03溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层然后用 饱和NaHC03和盐水洗涤。通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(7)， HPLC测得 的纯度>99%。
-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基喹啉-4-基 氧基)-吡咯烷-2-羧斷lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)酰斷9)<formula>formula see original document page 49</formula>步骤1
-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉 -4-基氧基)-吡咯垸-28-羧酸的二氯甲垸/0^^ (1:1. 6.0 mL)溶液加入3&氨基-4-环丁基 -^-环丙基-2-羟基-丁酰胺TFA盐，然后加入HATU (75 mg， 0.198 mmol)和DIPEA(O.l mL， 0.7 mmol)。室温24小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HC1、饱和 NaHC03和盐水洗涤。将乙酸乙酯层干燥(MgS04)、过滤并蒸发至干。然后将粗产品 溶于无水二氯甲烷(IO.O mL)并加入德丝-马丁(Dess-Martin)高碘烷(112 mg， 0.264 mmol)。室温搅拌2小时后，用0.26M Na2S203的饱和NaHC03溶液终止反应并用乙 酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯层然后用饱和NaHC03和盐水洗涤。通过制备型HPLC 纯化得到标题化合物(9)， HPLC测得的纯度>99%。
-4^(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-25-羧酸(lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)-酰胺(15)<formula>formula see original document page 50</formula>制备IO，盐酸盐
在(lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(214 mg， 0.83 mmol)中加入4.0 MHCl的二噁烷(11.0mL)溶液。1小时后，将反应混合物 浓縮并干燥以得到白色固体状的3S-氨基-4-环丁基-A^-环丙基-2-羟基-丁酰胺盐酸盐。 在3S-氨基-4-环丁基-A^-环丙基-2-羟基-丁酰胺中加入l-(2S-叔丁氧基羰基氨基-3,3-二 甲基-丁酰)-4/ -(5-氯-卩比啶-2-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸的二氯甲烷/DMF(l:1. 10.0 mL) 溶液、EDC(238 mg， 1.24mmo1)、 HOBt(190mg， 1.24 mmol)和NMM (0.6 mL， 3.32 mmol)。室温16小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和NaHC03和盐水洗涤， 并干燥(MgS04)。然后将乙酸乙酯层过滤、浓縮并通过急骤层析纯化以得到{1-[4/ -(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S-(lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-羟基乙基-氨基甲酰)-批咯 垸-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(13)，产率为58%。步骤4
-2,2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(313 mg， 0.482 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4.0MHCl的二噁烷(3.0mL)溶液。1小时后，将 反应混合物浓縮并干燥以得到白色固体状的l-(2S-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4i -(5-氯吡 啶-2-基氧基)-吡咯烷-2-羧酸(l-环丁基-甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-羟基乙基)-酰胺盐 酸盐。步骤5
-4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-2S-羧 酸(15-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-羟基乙基)酰胺(14)。 步骤0207将l-[2&(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯 烷-2S-羧酸(lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-羟基乙基)酰胺溶于无水二氯甲烷 (4.0 mL)并加入德丝-马丁(Dess-Martin)高碘烷(44 mg， 0.103 mmol)。室温搅拌2小时 后用0.26MNa2S203的饱和NaHC03溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙 酯层然后用饱和NaHC03和盐水洗涤。通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(15)， HPLC测得的纯度>90%。
-2,2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯(16)<formula>formula see original document page 52</formula>
-2,2-二甲基丙基〉氨基甲酸叔丁酯。MS: 734(M+1)MS: 734(M+1》实施例5合成(lS-[2S-(lS-环丙基氨基草酰丁基氨基甲酰)-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉 -4-基氧基)-吡咯垸-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯(17)<formula>formula see original document page 53</formula>17
-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(18)<formula>formula see original document page 53</formula>0211按照上面实施例4的描述，但用4/H5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯烷-2-羧酸甲 酯氢氯化物代替4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸甲酯氢氯 化物，制得标题化合物。MS: 622(M+1)。乙基氨基甲酰)-吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(19)
氨基甲酸叔丁酯，制得标题化合物。MS: 648 (M+l)合成l-[2-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-吡咯垸-2-羧 酸(1-环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(20)20
氨基 甲酸叔丁酯代替(lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制 得标题化合物。MS: 621 (M+l)。合成l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡 咯垸-2S-羧酸(lS-环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(21)实施例8实施例9<formula>formula see original document page 55</formula>3) DMP, DCM步骤1
VT+H)。 步骤3
-氨基甲酸叔丁酯(100 mg， 0.35 mmol)中加入4.0MHCl的二噁垸(10mL)溶液。1小时后，将反应混合物浓縮并干燥 以得到相应的白色固体状的盐酸盐。在上述胺盐酸盐的DCM/DMF(8:3. 11.0 mL)溶液 中加入(2S， 4i )-(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯(136 mg， 0.35 mmol)、 HATU (160 mg， 0.42 mmol)禾口 DIPEA (0.2 mL， 1.05 mmol)。室温2小时 后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl(2x)、 NaHC03(lx)和盐水(lx)洗涤。将乙 酸乙酯层干燥(MgS04)、过滤并蒸发至干以得到2&[1&(环丙基氨基甲酰-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰]-4i -(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯。步骤5
-4及-(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡 咯烷-2S-羧酸(2-环丙基氨基甲酰-lS-环丙基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(23)<formula>formula see original document page 57</formula>步骤1
-4i -(6-乙氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡 咯烷-2-羧酸(2-环丙基氨基甲酰-lS-环丙基甲基-2S-氧代-乙基)-酰胺(26)<formula>formula see original document page 59</formula>
步骤l
-4i -(6-乙氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡 咯烷-2^羧斷1&环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(28)<formula>formula see original document page 61</formula>0229在[15-(环丙基氨基甲酰-羟基-甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(75 mg， 0.26 mmol)中加入4.0MHCl的二噁垸(6.0mL)溶液。1小时后，将反应混合物浓縮并干燥 以得到相应的白色固体状的盐酸盐。在上述胺盐酸盐的DCM/DMF(10:3. 13 mL)溶液 中加入(2S， 47 )-(6-乙氧基-异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯(106 mgs， 0.26 mmol)、 HATU (119 mg， 0.31 mmol)和DIPEA(0.15 mL， 0.78 mmol)。室温1小 时后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl(2x)、 NaHC03(lx)和盐水(lx)洗涤。将 乙酸乙酯层干燥(MgS04)、过滤并蒸发至干以得到2S-[lS-(环丙基氨基甲酰-羟基-甲' 基)-丁基氨基甲酰]-4/ -(6-乙氧基-异喹啉-1-基氧基)-吡咯垸-1-羧酸叔丁酯(27)。步骤2
-4l(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(lS-环丙基氨基草酰-戊基)-酰胺(30)1) 4.0m hci的二噁烷溶液2)0 hatu 3) dmp, dcm步骤l
-4/ -(6-甲氧基-异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(29)。 MSm々571 (M++H), 593 (M++Na)， 569 (M+-H)， 471 (M+-Boc)。步骤0233在上述粗制化合物中加入4.0 M HC1的二噁烷(IO mL)溶液。室温1小时 后，将反应混合物浓縮并干燥以得到相应的白色固体状的盐酸盐。在上述胺盐酸盐 的DCM/DMF(10:3. 13 mL)溶液中加入2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酸(93 mgs， 0.40mmo1)、 HATU(200mg， 0.53 mmol)和DIPEA(0.35 mL， 2.0mmo1)。室温1小时 后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl(2x)、 NaHC03(lx)和盐水(lx)洗涤。将乙酸乙酯层干燥(MgS04)、过滤并蒸发至干。MS m/z 683 (M++H), 705 (M^Na)， 681 (M+陽H)。 步骤3
然后将粗产品溶于无水DCM (10.0 mL)并加入德丝-马丁(Dess-Martin)高 碘烷(223 mgs， 0.53 mmol)。室温搅拌2小时后用0.26M Na2S203的饱和NaHC03溶 液终止反应并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯层然后用饱和NaHC03(2x)和盐 水(lx)洗涤并干燥(MgS04)。然后将有机层过滤、浓縮并通过急骤层析(45%乙酸乙酯 /己垸)纯化以得到白色固体状的l-[2&(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰-狄-(6-甲氧 基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯垸-2&羧酸(l&环丙基氨基草酰-戊基)-酰胺(30) (83.5 mg， 0.12mmo1， 31%产率)。HNMR: (DMSO) 8.74 (d， 1 H， ^4.8Hz); 8.27 (d， 1 H， 7=7.2 Hz); 8.15 (d， 1 H， /=9.2Hz); 7.97 (d， 1 H， 《/=6.0Hz); 7.33-7.31 (m， 2 H); 7.10-7.08 (dd， 1H， J:2， 8.8 Hz); 5.96 (s， 1 H); 5.94 (d， 1 H， 《/=9.6Hz); 5.71-5.69 (m， 1H); 5.02-4.98 (m， 1 H); 4.60 (t， 1 H， J=8.4Hz); 4.34-4.22 (m， 1 H); 4.23 (d， 1 H， 9.2 Hz); 3.91 (s， 3 H); 3.90-3.87 (m， 1 H); 2,78-2.73 (m， 1 H); 2.54-2.51 (m， 1H); 2.17-2.11 (m， 1H); 1.77-1,72 (m， 1 H); 1,43-1.33 (m， 5 H); 1.20 (m， 9 H); 0.95 (m， 9 H); 0.88-0.85 (m， 5 H); 0.69-0.58 (m， 4H)。MS m/z 681 (M++H), 703 (M++Na)， 680 (M+邻。实施例14H3CO、,CH331分子里231.331) n-BuLJh3co.2) 2,2,6,6-四甲基哌啶3) 亚胺314) N-甲基-N-甲氣基-环丙基按酸胺5) NH4OH， AcOH28-30 %32分子量199.25mCPBACH2CI2 94%H3CO.33分子量:215.25POCI3.回流然后pH = 8 66%H3CO,34分子芸233.69HQ.、Nfco2C(CH3>3A分子量231.25H3CO.f匿BuOKDMSO' 23 0C (100%)C02C(CH3)335分子量428.48crn3m+、OH36分子量222.71HATUDIPEA， DMFHATUDIPEA, DMF 93°/。39 40分子量708.89 分子量706.87步骤l
将此N-氧化物溶于二氯甲垸(5 mL)并加入1 mLPOCl3。将混合物加热回 流2小时，冷却并倒入冰中。用NH40H处理混合物使pH达到8并用乙酸乙酯萃取 所得溶液。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥并真空浓縮。粗产品通过层析 (Si02;己烷/EtOAc， 4:l)纯化以得到310mg(整体产率为66。/。)标题化合物。步骤3
l-N-BOC-2-[l-(环丙基氨基甲酰羟基甲基)丁基氨基甲酰-4-(6-甲氧基-3-甲基-异喹啉-l-基氧基)吡咯垸(47)。按照与为化合物5所描述的相同方法将化合物45 (196 mg; 487jimol)转化成标题化合物。吡咯垸47(210mg; 77%产率)无需进一步纯 化便可用于随后的步骤。 步骤6
-4^(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2S-羧酸(lS-环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(l): 化合物7的另一种合成途径<formula>formula see original document page 70</formula>分子量"559.06 分子量？230.30 分子量^7W朋 分子量、32.87步骤0248将4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-l,2-二氢喹啉(法伯K.(FaberK.)等，《简氏杂环 化学》(J淑,j;c"cc/z亂)，1985 22， 1080) (5.0 g， 26.17 mmol)的POCl3 (25 mL， 261.7 mmol)悬浮液在U5'C加热3小时(加热后获得澄清溶液)。3小时后，减压浓縮 反应混合物。将残余物倒入冰水(40 mL)，然后用3NNaOH将pH调至10，并用CHC13 (3xl00mL)萃取。合并的CHCl3层用盐水洗涤并干燥(MgS04)。然后将有机层过滤 并浓缩以得到棕色固体状的2,4-二氯-7-甲氧基-喹啉(4.9g， 21.49 mmol， 82%产率)。 MS w/z229 (M++H)。步骤0249将固体吡哇(3.2 g， 47.36 mmol， 3.0当量)在8(TC加热至融化。然后加入 固体2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉(3.6g， 15.78 mmol， 1.0当量)并将混合物在115°。加热3 小时。然后将混合物冷却至室温并通过急骤层析(20%乙酸乙酯/己烷)纯化以得到白色 固体状的4-氯-7-甲氧基-2-卩比唑-1-基-喹啉(2.3 g， 8.88 mmol， 56%产率)。^ NMR (CDC13): 8,77 (d， 1H， ^2.8Hz); 8.18 (s， 1 H); 8.10 (d, 1 H， 《/=9.2Hz); 7.79 (s， 1H); 7.38 (d， 1H， J=2.8Hz); 7.23 (dd， 1 H， >/=2.0， 8.8 Hz); 6.53-6.52 (m， 1 H);3.98 (s， 3H)。 MS w/z260(M^H)。 步骤3
-氨基甲酸叔丁酯(1.05 g， 3.67 mmol)中加入4.0MHCl的二噁烷(13mL)溶液。1小时后，将反应混合物浓縮并干燥 以得到相应的白色固体状的盐酸盐。在上述胺盐酸盐的DCM/DMF(3:1， 60 mL)溶液 中加入(2S， 4i )-(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯 (1.66 g， 3.67mmo1)、 HATU(1.67g， 4.40 mmol)禾卩DIPEA(2.6 mL， 14.08 mmol)。室 温1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物(100mL)并用1NHCl(2x50mL)、 NaHC03 (1 x 100 mL)和盐水(lx)洗涤。将乙酸乙酯层干燥(MgS04)、过滤并蒸发至干以得到 2&[lS-(环丙基氨基甲酰-羟基-甲基)-丁基氨基甲酰]-4/ -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉 -4-基氧基)-吡咯垸-1-羧酸叔丁酯，其为非对映体的混合物。该物质无需进一步纯化 便可以粗产物用于下面的步骤。步骤5
然后将上述粗产品溶于无水DCM (25 mL)并加入德丝-马丁(Dess-Martin) 高碘烷(2.0g, 4.71 mmol)。室温搅拌1小时后用0.26MNa2S2O3的饱和NaHC(V溶液 终止反应并用DCM(3x)萃取。合并的DCM层然后用饱和NaHC03(2x)和盐水(lx) 洗涤并干燥(MgS04)。然后将有机层过滤、浓縮并通过急骤层析(60%乙酸乙酯/己垸) 纯化以得到白色固体状的l-[2&(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰]-4/ -(7-甲氧基-2-吡 唑-l-基-喹啉-4-基氧基)吡咯垸-2&羧酸(LS-环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(7) (1.6 g， 2.18 mmol， 60%产率)。'H画R: (DMSO-^) 8.76-8.70 (m， 2H); 8.22 (d， J^6.8Hz， 1H); 8.11 (d， J二9.6Hz， 1H); 7.87 (d， J^1.2Hz， 1 H); 7.45 (s， 1 H); 7.27 (d， J= 2.4 Hz， 1 H); 7.00-6.97 (dd， /= 2.8和9.6 Hz， 1 H); 6.64-6.62 (m， 1 H); 5. 92 (brs， 1H); 5.49(brs， 1 H); 5.00-4.96 (m， 1 H); 4.55-4.49 (m， 2H); 4.18 (d， /= 5.6 Hz， 1H); 3.90 (s， 3H); 3.91-3.82 (m， 1 H); 3.54(brs， 1 H); 2.75-2.72 (m， 1 H); 2.54-2.51 (m， 1H); 2.17-2.14 (m， 1 H); 1.69-1.66 (m， 1 H); 1.40-1.34 (m， 3 H); 1.13 (m， 9 H); 0.93 (m， 9H); 0.90-0.82 (m， 3 H); 0.65-0.53 (m， 4H)。 MS m々733 (M++H), 755 (M++Na)， 731 (M十-H)。生物学实施例 实施例1HCV复制子试验
含HCV复制子的细胞(Huh7/Clone A)通常维持于克隆A生长培养基 (DMEM培养基[因维曲根公司(Invitrogen)]，其中添加有10%胎牛血清、1%非必需氨 基酸和lg/LG418)。在治疗前将测试化合物溶于二甲亚砜(DMSO)以制备200X原液， 该原液被用于所有剂量。
-4尽(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(lS-环丙基氨基草酰丁基)酰胺；l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁酰]-4iH7-甲氧基-2-吡唑-l-基喹啉-4-基氧基)誦 吡咯垸-2-羧酸(lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)酰胺；l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁酰]-4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯垸-2S-羧酸 (1&环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)-酰胺；(1S-[2S-(lS-环丙基氨基草酰丁基氨基甲酰)-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基 氧基)-吡咯垸-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯；(1S-[2S-(lS-环丙基氨基草酰丁基氨基甲酰)-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基 氧基)-吡咯垸-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯；(1S-[4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S-(lS-环丙基氨基草酰丁基-氨基甲酰)-吡咯烷-l-羰基]-2,2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；(1S-[4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S-(lS-环丁基甲基-2-环丙基氨基甲酰-2-氧代-乙基 氨基甲酰)-吡咯垸-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；1-[2-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-2-羧酸(1-环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺；I-[2&(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯垸 -ZS-羧酸(lS-环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯垸 -25-羧酸(2-环丙基氨基甲酰-15-环丙基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰]-4i -(6-乙氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯烷 -2-羧酸(2-环丙基氨基甲酰-15-环丙基甲基-2^氧代-乙萄-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-乙氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯烷 -251-羧酸(15-环丙基氨基草酰-丁基)-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰]-4^(6-甲氧基-异喹啉-l-基氧基)-吡咯烷 -2&羧斷15-环丙基氨基草酰-戊基)-酰胺；CS)-l-[2-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁酰]-4-反式-(2-环丙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧 基)吡咯垸-2-0羧酸(1-环丙基氨基草酰-丁基)酰胺氢氯化物；和l-[2-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氧基)-吡咯垸 -2-羧酸(1-环丙基氨基草酰丁基)-酰胺。
24. —种药物组合物，其包含如权利要求1-23中任一项所得化合物和一种或多种 药学上可接受的赋形剂。
25. —种治疗患者的丙型肝炎感染的方法，该方法包括给予所述患者含有如权利 要求1-23中任一项所得化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
26. 如权利要求5所述的化合物，其为l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁 酰]-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(l-环丙基氨基草酰丁 基)酰胺以及其任何非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的硫 酸盐或磺酸盐。
27. 如权利要求1所述的化合物，其为l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁 酰]-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(lS-环丙基氨基草酰丁基)酰胺；或其硫酸盐或甲基磺酸盐。
28. 如权利要求1所述的化合物，其为l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3，3-二甲基丁 酰]-47 -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯垸-2S-羧酸(li -环丙基氨基草酰丁 基)酰胺；或其硫酸盐或甲基磺酸盐。
29. 如权利要求24所述的药物组合物，还包含第二抗病毒剂。
30. 如权利要求29所述的药物组合物，其中，所述第二抗病毒剂是利巴韦林或聚 合酶抑制剂。
31. —种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予所述患者权利要求1-23 中任一项所述化合物和选自以下的第二抗病毒剂干扰素、聚乙二醇化或未聚乙二 醇化的干扰素同源物、利巴韦林、HCV聚合酶抑制剂和toll受体激动剂。
全文摘要
本发明涉及作为抗病毒剂的化合物。具体地说，本发明的化合物能抑制HCV复制从而可用于治疗丙型肝炎感染。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。
文档编号A61K31/00GK101242816SQ200680029608
公开日2008年8月13日 申请日期2006年6月29日 优先权日2005年6月30日
发明者C·文卡特拉马尼, J·O·林克, M·格瑞普 申请人:维罗贝股份有限公司