嘧啶化合物的制作方法

专利名称：嘧啶化合物的制作方法
相关申请的交叉引用
根据35 USC§119(e)，本申请要求2005年6月14日提交的美国临时申请60/690,267和2006年5月8日提交的美国临时申请60/798,596的优先权，该两篇专利申请的内容引入本文作为参考。
背景技术：
趋化因子属于细胞因子家族，其在免疫和炎症反应中调节白细胞的粘附和经内皮的迁移(Mackay C.R.，Nat.Inmunol.，(2001)295；Olson等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.，(2002)283R7)。趋化因子也调节T细胞与B细胞的迁移，以及促进淋巴细胞生成系统和造血系统的发育(Ajuebor等，Biochem.Pharmacol.，(2002)631191)。在人体中已鉴定出大约50种趋化因子。基于N-末端的保守半胱氨酸残基的位置，可将它们分为四个亚家族，即CXC、CX3C、CC和C趋化因子(Onuffer等，Trends Pharma Col Sci.，(2002)23459)。趋化因子的生物功能是由它们结合和活化细胞表面的G蛋白偶联受体(GPCR)所介导。以CXCR4受体为例，它能被CXC趋化因子的一员基质细胞衍生因子-1或SDF-1所活化。
SDF-1最初由骨髓基质细胞系克隆而来，并发现其作为祖B细胞的生长因子起作用(Nishikawa等，Eur.J.Immunol.，(1988)181767)。SDF-1还在胚胎发生中诱导造血前体细胞的骨髓建群(Bleul等，J.Exp.Med.，(1996)1841101)。SDF-1的生理功能由CXCR4受体所介导。缺少SDF-1或CXCR4受体的小鼠在骨髓髓细胞形成、B细胞淋巴细胞形成和小脑发育中显示致死性异常(Nagasawa等，Nature(1996)383635；Ma等，Proc.Natl.Acad.Sci.，(1998)959448；Zou等，Nature(1998)393595；Lu等，Proc.Natl.Acad.Sci.(2002)997090)。CXCR4受体在多种组织中广泛表达，特别是在免疫系统和中枢神经系统中，并且已描述其是HIV-1/2在T淋巴细胞上的主要辅助受体(co-recepter)。虽然对CXCR4拮抗作用的兴趣最初着重在其对AIDS治疗的潜在应用上(Bleul等，Nature(1996)382829)，但目前已逐渐清楚CXCR4受体和SDF-1还参与其它病理状况，如类风湿性关节炎、哮喘和肿瘤转移(Buckley等，J.Immunol.，(2000)1653423)。还发现CXCR4受体与SDF-1在胚胎发育中在很多组织中广泛表达。此外，已表明CXCR4/SDF-1途径在几种组织损伤模型的再生中起关键的作用。特别是，已发现损伤部位的SDF-1的水平升高并且CXCR4阳性细胞积极参与组织再生过程。


发明内容
本发明是基于这一发现，即某些嘧啶化合物通过它们与趋化因子受体(例如CXCR3或CXCR4受体)结合而有效地治疗炎症性和免疫性疾病(例如视网膜病变)、发育性或退行性疾病或组织损伤。另外，当这些化合物与G-CSF生长因子组合使用时，其在干细胞和内皮祖细胞活化中显示出协同作用。
一个方面，本发明描述了式(I)的嘧啶化合物及其盐
在该式中，X为-N(Ra)-或-O-；或者X与R5一起为C3-C20杂环烷基；或者X与L2和L3一起为C3-C20杂环烷基；L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基，-C(O)-或不存在；或者L1与L3、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基，或者L2与L3和X一起为C3-C20杂环烷基；L3为-N(Rb)-、-O-、芳基、杂芳基或C3-C20环烷基，或者L3与L1、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基；或者L3与L2和X一起为C3-C20杂环烷基；R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；R4为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且R5为C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或者被C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基或N(ReRf)取代的C1-C10烷基；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷、芳基或杂芳基。
关于式(I)，上述嘧啶化合物的一个子集是其中X可以为-N(Ra)-，L1和L2可以各自独立地为C1-C10亚烷基、-C(O)-或不存在；且L3可以为-N(Rb)-、-O-、芳基或C3-C20环烷基的化合物。作为一个实例，在某些嘧啶化合物中，L3为-N(Rb)-。在这些化合物中，R5可以为C3-C20环烷基(例如

)，被C3-C20环烷基取代的C1-C10烷基(例如

)，或被C1-C10烷基取代的C3-C20杂环烷基(例如

)；Rb可以是被N(R’R”)取代的C1-C10烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且R1可以为C3-C20杂环烷基(例如

或

)。作为另一个实例，在某些嘧啶化合物中，L3可以是芳基(例如亚苯基)。在这些化合物中，R5可以是被C3-C20杂环烷基取代的C1-C10烷基(例如

或

)或被N(ReRf)取代的C1-C10烷基(例如


或

)；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基(例如

)。R3可以为H、卤素、C1-C10烷基、ORc、NRcRd或者任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’或PO(OR’)2取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。例如，R3可以为H、Cl、CH3、Oph、

任选被OH取代的

任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OH、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’、PO(OR5)2取代的

或者被OH或NHC(O)R”取代的NH(R’)。作为另一个实例，在某些嘧啶化合物中，L3可以为C3-C20环烷基(例如亚环己基)。在这些化合物中，R5可以为被N(ReRf)取代的C1-C10烷基(例如

)，且R3可以为被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’或C(S)N(R’R”)取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“烷基”指饱和或不饱和的、直链或支链的烃基团，例如-CH3、-CH2-CH＝CH2或支链的-C3H7。术语“亚烷基”指二价、饱和或不饱和的、直链或支链的烃基团，例如-CH2-或-CH＝CH-。术语“亚杂烷基”指具有至少一个杂原子(例如N、O或S)的亚烷基基团。术语“环烷基”指饱和或不饱和的、非芳香性的环状烃基团，例如环己基或环己烯-3-基。术语“杂环烷基”指具有至少一个环杂原子(例如N、O或S)的饱和或不饱和的、非芳香性的环状基团，例如4-四氢吡喃基或4-吡喃基。术语“芳基”指具有一个或多个芳环的烃基团。芳基基团的实例包括苯基(Ph)、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“杂芳基”指具有一个或多个含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的芳环的基团。杂芳基基团的实例包括呋喃基、亚呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。
除非另有规定，本文提及的烷基、亚烷基、亚杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基包括取代和未取代的基团。在环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基上的可能的取代基包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烷基、C3-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、羟基、卤素、硫代(thio)、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨酰基、氨基硫酰基、脒基、胍、脲基、氰基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯。另一方面，在烷基、亚烷基或亚杂烷基上可能的取代基包括除C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基之外的所有上述的取代基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也可以彼此稠合。
另一方面，本发明描述了以上所示的式(I)的嘧啶化合物或其盐，其中X为-N(Ra)-或-O-；L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基、-C(O)-或不存在；L3为-N(Rb)-、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基或不存在；R1为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORe、COORe、OC(O)Re、C(O)Re、C(O)NReRf或NReRf；且R4和R5各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R4和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
关于式(I)，刚才描述的嘧啶化合物的一个子集是其中X为-N(Ra)-；L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基；L3不存在；R1为NRcRd，R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、卤素或C3-C20环烷基；且R4和R5各自独立地为H或C3-C20环烷基；或者R4和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基的化合物。在这些化合物中，R5可以为

或者R4和R5一起为-CH2CH2-；Rc和Rd之一可以为被N(RR’)或芳基取代的C1-C10烷基，其中R和R’各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基(例如Rc和Rd之一为

或

)；R3可以为被C1-C10烷基取代的

，所述C1-C10烷基进一步被C3-C20杂环烷基或OR取代，R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
另一方面，本发明描述了用于治疗炎症性或免疫性疾病、发育性或退行性疾病或组织损伤的方法。该方法包括给药有此需要的个体有效量的一种或多种以上所示的式(I)的嘧啶化合物。
术语“ 治疗”指给药个体一种或多种嘧啶化合物，所述个体具有上述的疾病、该疾病的症状或易患该疾病的倾向，其目的在于获得治疗效果，如治愈、减轻、改变、其作用、缓解或预防上述疾病、其症状或患有其的倾向。
炎症性疾病以局部或全身性、急性或慢性炎症为特征。实例包括视网膜病变、炎症性皮肤病(例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹、坏死性血管炎、皮肤血管炎、过敏性血管炎、嗜酸细胞性肌炎、多肌炎、皮肌炎和嗜酸性筋膜炎)、炎症性肠病(例如克隆氏病和溃疡性结肠炎)、过敏性肺病(例如过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、延迟型过敏症、间质性肺病或ILD、特发性肺纤维化以及与类风湿性关节炎有关的ILD)、哮喘和变应性鼻炎。
免疫性疾病以免疫系统的反应过度或不足为特征。实例包括自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、强直性脊柱炎、系统性硬化症和多发性硬化症)、急性和慢性炎症性疾病(例如全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫蜇伤过敏、包括同种异体移植物排斥和移植物抗宿主疾病在内的移植排斥)、斯耶格伦氏综合症、人免疫缺陷病毒感染、癌症(例如脑癌、乳癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌和造血系统癌(haematopoietic cancer))以及瘤转移。
发育性疾病为导致功能丧失或功能获得的生长或分化相关的病症。退行性疾病通常指组织向更低或更少功能形式的改变。发育性或退行性疾病的实例包括脊髓性肌萎缩、杜兴氏肌营养不良、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。组织损伤可以由氧化应激(例如中风或心肌梗死中的缺血再灌注)、补体激活、移植排斥、化学品(例如酒精诱导的肝损伤或癌症治疗中粘膜组织损伤)、病毒感染(例如与丙型肝炎感染相关的肾小球损伤)和机械力(例如运动损伤)所引起。组织损伤的实例包括脑损伤、心脏损伤、肝损坏、骨骼肌损伤、肾损伤、胰腺损伤、肺损伤、皮肤损伤或胃肠道损伤。
也可以将上述的嘧啶化合物和一种或多种其它治疗剂同时给药至需要治疗上述疾病的个体。这样的治疗剂的实例包括G-CSF生长因子、甾体或非甾体抗炎药、COX2抑制剂、白三烯受体抑制剂、前列腺素调节剂、TNF调节剂和免疫抑制剂(例如环胞菌素A)。术语“同时给药”指在治疗期间的相同时间或不同时间给药嘧啶化合物和一种或多种其它治疗剂。
另一方面，本发明描述了用于增强骨髓衍生细胞迁移至血液的方法。该方法包括给药有此需要的个体有效量的一种或多种以上所示的式(I)的嘧啶化合物。术语“骨髓衍生细胞”指源白骨髓的细胞。骨髓衍生细胞的实例包括但不限于CD34+细胞和CD133+细胞。优选地，骨髓衍生细胞为干细胞或内皮祖细胞。
另一方面，本发明描述了一种化学合成方法。所述方法包括使式

的化合物与式

的化合物反应，得到式(II)的化合物

在该式中，A为亚苯基、亚环己基、

或

R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb或NRaRb；R6为卤素；且R7为氨基保护基(例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯基羰基或三烷基甲硅烷基)；其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
所述方法可以进一步包括使式(II)的化合物脱保护，得到式(III)的化合物

在式(III)化合物的一个子集中，R1为N(RaRb)，其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。在这些化合物中，Ra和Rb之一可以为

或

在式(III)化合物的另一个子集中，其中R3为任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基或芳基取代的
至于式(II)，当R3为卤素时，式(II)的化合物可以进一步与式

的化合物反应，得到式(IV)的化合物

在该式中，Y为-O-、-CH2-或-N(Rc)-，其中Rc为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或卤素。可以使式(IV)的化合物脱保护，得到式(V)的化合物

至于式(IV)，当Y为NH时，式(IV)的化合物可以进一步与式

的化合物反应，得到式(IV)的化合物

其中Z为-CH2-或-C(O)-；Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且Re为卤素。可以使式(VI)的化合物脱保护，得到式(VII)的化合物

作为另一个实例，当Y为NH时，式(IV)的化合物可以进一步与式

的化合物反应，得到亚胺化合物。然后，通过还原所述亚胺化合物，得到式(VI)的化合物。在式

中，Z为-C(O)-；Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且Re为H。作为另一个实例，当Y为NH时，式(IV)的化合物可以进一步与式

的化合物反应，得到酯化合物，然后水解该酯化合物，得到式(VIII)的化合物

其中Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。可以使式(VIII)的化合物脱保护，得到式(IX)的化合物

作为进一步的实例，当Y为NH时，式(IV)的化合物可以进一步与式

的化合物反应，得到式(X)的化合物

其中Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。可以使式(X)的化合物脱保护，得到脱保护的化合物，然后水解该脱保护的化合物，得到式(XI)的化合物
至于式(II)，当R3为卤素时，式(II)的化合物可以进一步与式RcOH的化合物反应，得到式(XII)的化合物

其中Rc为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。可以使式(XII)的化合物脱保护，得到式(XIII)的化合物
至于式(II)，当R2为CN时，可以还原式(II)的化合物，得到式(XIV)的化合物

式(XIV)的化合物可以进一步与式RcNH2的化合物反应，得到亚胺化合物，然后还原该亚胺化合物，得到式(XV)的化合物

其中Rc为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。可以使式(XV)的化合物脱保护，得到式(XVI)的化合物
另一方面，本发明描述了一种化学合成方法，其包括使式

的化合物与式

的化合物反应，得到式(XVII)的化合物

在式(XVII)中，R1和R2各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb或NRaRb；R3为卤素；且R6为氨基保护基；其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。所述方法可以进一步包括保护式(XX)的化合物，然后使式(XVII)的被保护的化合物与式

的化合物反应，得到式(XVIII)的化合物

在式(XVIII)中，R7为氨基保护基；且Y为-O-、-CH2-或-N(Rc)-，其中Rc为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或卤素。
至于式(XVIII)，当Y为NH时，所述方法可进一步包括(1)使式(XVIII)的化合物与式

的化合物反应，得到酯化合物；(2)水解该酯化合物，得到酸化合物；和(3)使该酸化合物脱保护，得到式(XIX)的化合物

其中Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且Re为卤素。
另外，本发明包括一种药物组合物，其包含有效量的至少一种上述嘧啶化合物和药学可接受的载体。
上述嘧啶化合物包括化合物本身及其合适的盐、前药和溶剂合物。例如，盐可以由阴离子和嘧啶化合物上的带正电荷的基团(例如氨基)形成。适宜的阴离子包括氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸，谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。此外，盐也可以由阳离子和嘧啶化合物上的带负电的基团(羧酸根)形成。适宜的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，例如四甲基铵离子。所述嘧啶化合物还包括那些含有季氮原子的盐。前药的实例包括酯及其它药学可接受的衍生物，当将其给药个体时，其能提供活性嘧啶化合物。溶剂合物指由活性嘧啶化合物和药学可接受的溶剂形成的复合物。药学可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
另外，用于治疗上述疾病的包含一种或多种上述嘧啶化合物的组合物以及该组合物用于制备上述治疗的药物中的用途也在本发明的范围内。
在下面的具体实施方式
中详细阐述了本发明的一种或多种实施方案。本发明的其它特征、目的和优点从该实施方式和权利要求中将变得清楚。

具体实施例方式 下面显示的是本发明的示例性化合物，化合物1-268
















以上描述的嘧啶化合物可以通过本领域公知的方法制备。以下实施例1-268提供了制备本发明的化合物1-268的详细说明。
如下所示的路线I描述了用于合成某些示例性化合物的一般合成路线。在该路线中，R1、R2、R3、R6和R7如发明内容中所定义。特别地，含有卤素基团的嘧啶化合物与含有两个被保护的氨基和一个未被保护的伯氨基反应，得到式(2)的化合物，随后通过除去所述氨基保护基而脱保护，得到式(3)的化合物。示例性的氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯基羰基和三烷基甲硅烷基。
路线I
可以以多种方式对式(2)的化合物进行修饰，得到本发明的其它化合物。例如，如在以下路线II中所示，当R3为卤素时，式(2)的化合物与含有环氮原子的杂环化合物反应，得到式(4)的化合物，随后使其脱保护，得到式(5)的化合物。作为另一个实例，当R3也为卤素时，使式(2)的化合物与醇反应，得到式(8)的化合物，随后使其脱保护，得到式(9)的化合物。
路线II
如以下路线III中所示，当R2为CN时，可以首先还原式(2)的化合物，得到含有醛基的式(10)的化合物。然后，可以使式(10)的化合物与伯胺反应，得到式(11)的化合物，随后使其脱保护，形成式(12)的化合物。
路线III
可以进一步以多种方式对以上获得的式(4)的化合物进行修饰，得到本发明的其它化合物。例如，如在以下路线IV中所示，当Y为NH时，使式(4)的化合物与含有卤化物基团、醛基团或酰氯基团的化合物反应，得到式(6)的化合物，随后使其脱保护，得到式(7)的化合物。作为另一个实例，当Y为NH时，式(4)的化合物与α，β-不饱和酯反应，然后水解，得到式(13)的化合物，随后脱保护，得到式(14)的化合物。作为另一个实例，当Y为NH时，式(4)的化合物与乙烯基膦酸酯反应，得到式(15)的化合物。然后，使式(15)的化合物脱保护和水解，得到式(16)的化合物 路线IV
可以通过例如柱色谱法、高压液相色谱或重结晶等方法来纯化如此合成的嘧啶化合物。
其它的嘧啶化合物可以使用其它适宜的原料通过以上的合成路线和本领域已知的其它路线来制备。上述方法也可另外包括步骤，该步骤在本文所特定描述的步骤之前或之后，以加成或除去适宜的保护基使得最终合成嘧啶化合物。另外，可以以交替的次序或顺序进行多种合成步骤，以得到所需的化合物。对于合成可适用的嘧啶化合物有用的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域已知的，其包括例如在下述文献所述的那些R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser‘s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley和Sons(1995)及其后续版本。
本文提及的嘧啶化合物可包含非芳香性的双键和一个或多个不对称中心。因此，它们可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单个非对映体、非对映体混合物以及顺式或反式异构形式存在。所有这些异构体形式都被涵盖。
包含有效量的至少一种上述的嘧啶化合物和药物可接受的载体的药物组合物也在本发明的范围内。另外，本发明包括给药有效量的一种或多种嘧啶化合物至患有上述发明内容部分中描述的疾病的患者的方法。本发明还包括给药有效量一种或多种所述嘧啶化合物用于增强骨髓衍生细胞迁移至血液的方法。“有效量”指对治疗个体产生治疗效果所需的活性嘧啶化合物的量。如本领域技术人员所认识到的，有效量可以根据受治疗的疾病的类型、给药途径、赋形剂的使用以及与其它治疗共同使用的可能性而变化。
为实施本发明的方法，可将具有一种或多种嘧啶化合物的组合物经肠胃外、口服、鼻、直肠、局部或口含(buccally)给药。本文使用的术语“肠胃外”指皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害部位内或颅内注射以及任何适宜的输注技术。
无菌可注射用组合物可以是在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。其中可以施用的可接受的赋形剂和溶剂为甘露糖醇、水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，非挥发油通常作为溶剂或悬浮介质(例如合成的单酸甘油酯或甘油二酯)施用。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的药学可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式可用于制备可注射用制剂。这些油溶液或悬浮液也可包含长链醇稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素或类似的分散剂。其它通常使用的表面活性剂例如吐温或司盘或在制备药学可接受的固体、液体或其它剂型中通常使用的其它类似的乳化剂或生物利用增强剂也可以用于制剂的目的。
用于口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊剂、片剂、乳剂和含水混悬剂、分散体及溶液剂。在片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服给药含水混悬剂或乳剂时，可以将活性成分和乳化剂或混悬剂悬浮或溶解在油相中。如果需要的话，可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备鼻用气雾或吸入组合物。例如，可以施用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、用于增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂，将这些组合物制备成在生理盐水中的溶液。
具有一种或多种活性嘧啶化合物的组合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。
在所述药物组合物中的载体必须是“可接受的”，其意指它与所述组合物中的活性成分相容(且优选能稳定所述活性成分)，并且对受治疗的个体无害。可以使用一种或多种增溶剂作为用于递送活性嘧啶化合物的药物赋形剂。其它载体的实例包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&C Yellow#10。
上述嘧啶化合物治疗上述疾病的功效可以通过体外测定(参见下述实施例269和270)进行初步筛选，然后通过动物试验和临床试验来证实。其它方法对于本领域普通技术人员也将是清楚的。
以下具体实施例仅作例示用。而不以任何方式限制本发明公开内容的其余部分。不需要进一步详述，相信本领域技术人员基于本文的说明书可以最大限度地利用本发明。本文中引用的所有出版物以其全部内容引入本文作为参考。
实施例1化合物1的制备
在0℃下，将六亚甲基亚胺(0.673g)缓慢地加入2，4-二氯嘧啶(1g)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，使反应物暖至室温，保持过夜。然后浓缩溶液，得到残余物，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/5)纯化，得到中间体1-I(1.234g)，收率86％。
用微波在120℃下加热中间体1-I(0.46g)和三(2-氨基乙基)-胺(1.6g)在DMSO(2mL)中的溶液8小时。将所述溶液在CH2Cl2和H2O之间分配。分离有机层，然后浓缩。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/3)纯化残余物，得到中间体1-II(0.454g)，收率65％。
在室温下，在短时间内将环己酮(488mg)和NaBH(OAc)3(1320mg)加入中间体1-II(200)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌8小时，然后用饱和NaHCO3水溶液终止反应。分离水层，用CH2Cl2萃取。随后，用水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/10)纯化，得到化合物1(217mg)，收率72％。
CI-MS(M++1)486.4。
将1M盐酸(6mL)和CH2Cl2(4ml)加入化合物1(217mg)中。将混合物在室温下搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物1的盐酸盐(268mg)，收率95％。
实施例2化合物2的制备
在化合物1的制备中获得中间体2-I。
用微波在120℃下加热中间体2-I(200mg)和三-(2-氨基乙基)胺(70mg)在DMSO(2mL)中的溶液8小时。将溶液在CH2Cl2和H2O之间分配。分离有机层，然后浓缩。通过硅胶色谱法(21％NH5(aq)/MeOH＝1/5)纯化残余物，得到中间体2-II(296mg)，收率63％。
在室温下，在短时间内将环己酮(234mg)和NaBH(OAc)3(506mg)加入中间体2-II(296mg)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌8小时，然后用饱和NaHCO3水溶液终止反应。分离水层，用CH2Cl2萃取。随后，用水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/15)纯化，得到化合物2(266mg)，收率77％。
CI-MS(M++1)579.4。
将1M盐酸(6mL)和CH2Cl2(4ml)加入化合物2(266mg)中。将混合物在室温下搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物2的盐酸盐(302mg)，收率91％。
实施例3化合物3的制备 用类似于制备化合物1所使用的方法制备化合物3。
CI-MS(M++1)472.4。
实施例4化合物4的制备 用类似于制备化合物1所使用的方法制备化合物4。
CI-MS(M++1)514.4。
实施例5化合物5的制备
将三-(2-氨基乙基)-胺(2.0g)和Boc2O(1.0g)在CH2C12(280mL)中的溶液在25℃下搅拌15小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体5-I(2.04g)，收率43％。
在室温下，在短时间内将1-苄基-4-哌啶酮(2.177g)和NaBH(OAc)3(3.665g)加入中间体5-I(2.0g)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌8小时，然后用饱和NaHCO3水溶液终止反应。分离水层，用CH2Cl2萃取。随后，用水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝9/1)纯化，得到中间体5-II(2.488g)，收率83％。
将20％TFA/CH2Cl2(20mL)溶液加入在CH2Cl2(10mL)中的中间体5-II(1.0g)中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/4)纯化残余物，得到中间体5-III(0.54g)，收率88％。
在室温下，在短时间内将环己酮(1,323mg)和NaBH(OAc)3(3,220mg)加入中间体5-III(540mg)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌8小时，然后用饱和NaHCO3水溶液终止反应。分离水层，用CH2Cl2萃取。随后，用水洗涤合并的有机层，干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物，通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/10)纯化，得到中间体5-IV(0.58g)，收率71％。
将中间体5-IV(580mg)、Boc2O(863mg)和Et3N(485mg)在CH2Cl2(150ml)中的溶液在25℃下搅拌15小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/5)纯化所得残余物，得到中间体5-V(865mg)，收率92％。
在25℃和H2(气球)下，将中间体5-V(865mg)和Pd/C(90mg)在MeOH(20ml)中的混合物搅拌15小时，然后通过硅藻土柱过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝15/1)纯化所得残余物，得到中间体5-VI(681mg)，收率89％。
将二异丙基乙胺(0.1mL)加入5-VII(30mg；在化合物1的制备中获得)和中间体5-VI(100mg)在1-戊醇(2mL)中的溶液中。将反应混合物在140℃下搅拌过夜。然后在真空下除去溶剂，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体5-VIII(76mg)，收率61％。
将20％TFA/CH2Cl2(2mL)溶液加入在CH2Cl2(1mL)中的中间体5-VIII(76mg)中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(2mL)和CH2Cl2(1mL)加入所得残余物中。将混合物在室温下搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物5的盐酸盐(81mg)，收率85％。
CI-MS(M++1)569.5。
实施例6化合物6的制备 用类似于制备化合物1所使用的方法制备化合物6。
CI-MS(M++1)572.5。
实施例7化合物7的制备 用类似于制备化合物1所使用的方法制备化合物7。
CI-MS(M++1)458.4。
实施例8化合物8的制备
将4-氰基苯甲醛(5g)和N-环己基-1，3-丙二胺(6g)在CH3OH(100mL)中的溶液加热至60℃，保持6小时。冷却至室温后，将NaBH4(2.5g)缓慢地加入以上溶液中。再搅拌混合物30分钟。然后浓缩混合物，用NH4Cl(aq)终止反应，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/Et3N＝4/1)纯化残余物，得到中间体8-I(7.2g)，收率70％。
将中间体8-I(7.2g)和Boc2O(17.3g)在CH2Cl2(280ml)中的溶液在25℃下搅拌15小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体8-II，为黄色油状物(10.6g，收率85％)。
首先，将中间体8-II(4.7g)和NiCl2(64mg)在CH3OH(100ml)中的溶液在25℃下搅拌。冷却至0℃后，缓慢地加入NaBH4(1.83g)，再搅拌混合物15小时。浓缩溶液，用NH4Cl(aq)终止反应，用CH2Cl2萃取。用水洗涤合并的有机层，过滤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化残余物，得到中间体8-III(2.36g)，收率50％。
将二异丙基乙胺(0.1mL)加入2-氯-6-甲基-4-二甲基氨基嘧啶(110mg)和中间体8-III(150mg)在1-戊醇(2mL)中的溶液中。将反应混合物在150℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化，得到中间体8-IV(88mg)，收率47％。
将20％TFA/CH2Cl2(2mL)溶液加入在CH2Cl2(1mL)中的中间体8-IV(88mg)中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(2mL)和CH2Cl2(1mL)加入所得残余物中。将混合物在室温下搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物8的盐酸盐(60mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)411.3。
实施例9化合物9的制备
将N-环己基-1，3-丙二胺(2.6g)、Et3N(3.8mL)和2，4，6-三氯嘧啶(1g)在THF(50mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜，并通过在真空下除去溶剂来浓缩。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝5/95)纯化残余物，得到化合物9(1.7g)，收率75％。
CI-MS(M++1)423.3。
将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2ml)加入化合物9(100mg)中。将混合物在室温下搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物9的盐酸盐(130mg)，收率97％。
实施例10化合物10的制备
在室温下，将N-环己基-1，3-丙二胺(0.808g)缓慢地加入2，4，6-三氯嘧啶(1g)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，使反应物暖至室温，保持过夜。然后浓缩溶液，得到残余物，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/2)纯化，得到中间体10-I(1.386g)，收率60％。
将中间体10-I(500mg)和Boc2O(770mg)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。然后浓缩溶液，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/9)纯化所得残余物，得到中间体10-II(590mg)，收率80％。
将二异丙基乙胺(0.25mL)加入中间体10-II(590mg)、实施例8中制备的中间体8-III(700mg)和NaI(260mg)在1-戊醇(20mL)中的溶液中。然后将反应混合物在120℃下搅拌24小时，然后通过在真空下除去溶剂浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/10)纯化所得残余物，得到中间体10-III(865mg)，收率70％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体10-III(150mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物10的盐酸盐(107mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)542.4。
实施例11化合物11的制备
在室温下，缓慢地将N-环己基-1，3-丙二胺(0.808g)加入2，4，6-三氯嘧啶(1g)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，使反应物暖至室温，保持过夜。然后浓缩溶液，得到残余物，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/4)纯化，得到中间体11-I(0.349g)，收率21％。
将中间体11-I(349mg)和Boc2O(540mg)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。然后浓缩溶液，并将所得残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/10)纯化，得到中间体11-II(400)，收率86％。(CI-MS(M++1)403.4)。
将二异丙基乙胺(0.17mL)加入中间体11-II(400mg)、(在实施例8中制备的)中间体8-III(475mg)和NaI(176mg)在1-戊醇(20mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌24小时，然后通过在真空下除去溶剂浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体11-III(427mg)，收率51％。
将20％TFA/CH2Cl2(4mL)溶液加入中间体1l-III(200mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(5mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物11的盐酸盐(117mg)，收率91％。
CI-MS(M++1)542.4。
实施例12化合物12的制备 用类似于制备化合物8所使用的方法制备化合物12。
CI-MS(M++1)422。
实施例13化合物13的制备 用类似于制备化合物10所使用的方法制备化合物13。
CI-MS(M++1)508.4。
实施例14化合物14的制备 用类似于制备化合物8所使用的方法制备化合物14。
CI-MS(M++1)387。
实施例15化合物15的制备 用类似于制备化合物8所使用的方法制备化合物15。
CI-MS(M++1)403。
实施例16化合物16的制备 用类似于制备化合物8所使用的方法制备化合物16。
CI-MS(M++1)354.3。
实施例17化合物17的制备 用类似于制备化合物11所使用的方法制备化合物17。
CI-MS(M++1)522.4。
实施例18化合物18的制备 用类似于制备化合物10所使用的方法制备化合物18。
CI-MS(M++1)522.4。
实施例19化合物19的制备 用类似于制备化合物11所使用的方法制备化合物19。
CI-MS(M++1)522.4。
实施例20化合物20的制备
中间体20-I作为在化合物15的制备中的中间体获得。将NaH(110mg)加入中间体20-I(200mg)和苯酚(250mg)在DMSO(3mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后在微波下于120℃下加热混合物8小时，冷却至室温，通过除去溶剂浓缩。将所得残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化残余物，得到中间体20-II(65mg)，收率30％。
将在CH2Cl2(1mL)中的中间体20-II(65mg)加入20％TFA/CH2Cl2(2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。随后，将1M盐酸(2mL)和CH2Cl2(1mL)加入残余物中。将混合物在室温下搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物20的盐酸盐(45mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)461.3。
实施例21化合物21的制备
中间体21-I作为在化合物20的制备中的中间体获得。
将21-I(2g)和哌嗪(10g)在1-戊醇(3mL)中的溶液在120℃下搅拌4小时，并通过在真空下除去溶剂浓缩。将得到的混合物溶于CHCl3中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/99)纯化残余物，得到中间体21-II(1.5g)，收率60％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体20-II(130mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入所得残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物21的盐酸盐(90mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)453.3。
实施例22化合物22的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物22。
CI-MS(M++1)497.4。
实施例23化合物23的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物23。
CI-MS(M++1)467.4。
实施例24化合物24的制备 用类似于制备化合物10所使用的方法制备化合物24。
CI-MS(M++1)522.4。
实施例25化合物25的制备 用类似于制备化合物11所使用的方法制备化合物25。
CI-MS(M++1)466.4。
实施例26化合物26的制备 用类似于制备化合物8所使用的方法制备化合物26。
CI-MS(M++1)394.3。
实施例27化合物27的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物27。
CI-MS(M++1)454.3。
实施例28化合物28的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物28。
CI-MS(M++1)452.3。
实施例29化合物29的制备
中间体29-I作为在化合物26的制备中的中间体获得。
在-70～-78℃和N2(g)下，将1M DIBAL/乙醚(8.35mL)加入中间体29-I(1.24g)在无水甲苯(100mL)中的溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。然后在-60～-70℃下，将5％HCl(aq)(9mL)加入溶液中，并在将反应温度升高至25℃后，再将混合物搅拌0.5小时。向溶液中加入CH2Cl2(100mL)和H2O。用CH2Cl2萃取水层两次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，并通过在真空下除去溶剂浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/2)纯化所得残余物，得到中间体29-II(620mg)，收率50％。
在60℃下，加热色胺(99mg)和中间体29-II(170mg)在CH3OH(6mL)中的溶液6小时。冷却至室温后，将NaBH4(20mg)缓慢地加入溶液中，再搅拌混合物30分钟。浓缩混合物，用NH4Cl(aq)终止反应，并用CH2Cl2萃取。用无水MgSO4干燥有机层并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝9/1)纯化残余物，得到中间体29-III(150mg)，收率70％。
将在CH2Cl2(2ml)中的中间体29-III(150mg)加入20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入以上残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物29的盐酸盐(92mg)，收率70％。
CI-MS(M++1)541.4。
实施例30化合物30的制备 用类似于制备化合物29所使用的方法制备化合物30。
CI-MS(M++1)528.3。
实施例31化合物31的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物31。
CI-MS(M++1)481.4。
实施例32化合物32的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物32。
CI-MS(M++1)547.4。
实施例33化合物33的制备
中间体33-I作为在化合物21的制备中的中间体获得。
将二异丙基乙胺(0.1mL)和环己烷碳酰氯(55mg)加入中间体33-I(200mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过除去溶剂浓缩。将得到的混合物溶于CHCl3中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化残余物，得到中间体33-II(140mg)，收率60％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体33-II(140mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。在室温下再搅拌得到的混合物10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物33的盐酸盐(100mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)563.4。
实施例34化合物34的制备
中间体34-I作为在化合物21的制备中的中间体获得。首先，将中间体34-I(166mg)溶于CH3CN(10mL)中。然后将2-氯甲基苯并咪唑(42mg)和K2CO3(79mg)加入以上溶液中。将混合物在室温下搅拌48小时后，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝10/1)纯化所得残余物，得到中间体34-II(70mg)，收率35％。
将20％TFA/CH2Cl2(2mL)溶液加入中间体34-II(70mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(2mL)和CH2Cl2(1mL)加入所得残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物34的盐酸盐(50mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)583.4。
实施例35化合物35的制备
中间体35-I作为在化合物21的制备中的中间体获得。
将NaBH(OAc)3(215mg)加入中间体35-I(166mg)在MeOH(10mL)和环己烷甲醛(57mg)中的溶液中。然后加入几滴乙酸。将反应混合物在室温下搅拌48小时，并通过蒸馏除去溶剂浓缩。将得到的混合物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3水溶液终止反应。分离水层，用CH2Cl2萃取。随后，用水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝2/1)纯化残余物，得到中间体35-II(120mg)，收率65％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体35-II(120mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物35的盐酸盐(85mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)549.4。
实施例36化合物36的制备 用类似于制备化合物35所使用的方法制备化合物36。
CI-MS(M++1)543.4。
实施例37化合物37的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物37。
CI-MS(M++1)563.4。
实施例38化合物38的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物38。
CI-MS(M+H+1)564.4。
实施例39化合物39的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物39。
CI-MS(M++1)566.4。
实施例40化合物40的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物40。
CI-MS(M++1)587.4。
实施例41化合物41的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物41。
CI-MS(M++1)523.4。
实施例42化合物42的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物42。
CI-MS(M++1)557.4。
实施例43化合物43的制备
使用苯甲胺(645mg)作为原料以类似于在实施例10第一段中描述的方法制备中间体43-I，收率45％。
将二异丙基乙胺(0.27mL)加入中间体43-I(625mg)、实施例8中制备的中间体8-III(741mg)和NaI(275mg)在1-戊醇(20mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌24小时，并通过在真空下除去溶剂浓缩。将得到的混合物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/3)纯化残余物，得到中间体43-II(1,100mg)，收率65％。
将中间体43-II(200mg)和N-甲基哌嗪(2,000mg)在1-戊醇(1mL)中的溶液在120℃下搅拌4小时。然后在真空下除去溶剂。将得到的混合物溶于CHCl3中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到中间体43-III(215mg)，收率70％。
将20％TFA/CH2Cl2(4mL)溶液加入中间体43-III(215mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(4mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物43的盐酸盐(150mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)557.4。
实施例44化合物44的制备
将1-甲基哌嗪(0.76g)和Et3N(0.8mL)加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶(1g)在EtOH(60mL)中的溶液中。将反应溶液在0℃下搅拌1小时，然后在3小时内使其暖至室温。然后浓缩溶液，得到残余物，通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝6/1)纯化，得到中间体44-I(0.76g)，收率55％。
将二异丙基乙胺(0.25mL)加入中间体44-I(300mg)、实施例8中制备的中间体8-III(689mg)和NaI(260mg)在1-戊醇(20mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌24小时，并通过在真空下浓缩。将得到的混合物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝5/1)纯化残余物，得到中间体44-II(530mg)，收率60％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入化合物中间体44-II(150mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物44的盐酸盐(100mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)466.4。
实施例45化合物45的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物45。
CI-MS(M++1)493.3。
实施例46化合物46的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物46。
CI-MS(M++1)587.4。
实施例47化合物47的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物47。
CI-MS(M++1)549.4。
实施例48化合物48的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物48。
CI-MS(M++1)524.4。
实施例49化合物49的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物49。
CI-MS(M++1)521.4。
实施例50化合物50的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物50。
CI-MS(M++1)550.4。
实施例51化合物51的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物51。
CI-MS(M++1)580.4。
实施例52化合物52的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物52。
CI-MS(M++1)567.4。
实施例53化合物53的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物53。
CI-MS(M++1)542.4。
实施例54化合物54的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物54。
CI-MS(M++1)548.4。
实施例55化合物55的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物55。
CI-MS(M++1)520.4。
实施例56化合物56的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物56。
CI-MS(M++1)562.5。
实施例57化合物57的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物57。
CI-MS(M++1)508.4。
实施例58化合物58的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物58。
CI-MS(M++1)496.4。
实施例59化合物59的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物59。
CI-MS(M++1)534.4。
实施例60化合物60的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物60。
CI-MS(M++1)556.4。
实施例61化合物61的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物61。
CI-MS(M++1)618.4。
实施例62化合物62的制备
将1-(二苯基甲基)哌嗪(3.78g)和Et3N(2.3mL)加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶(2.43g)在EtOH(200mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在15小时内使其暖至室温。然后浓缩溶液，得到残余物，通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/5)纯化，得到中间体62-I(4.0g)，收率70％。
将二异丙基乙胺(4.09g)加入中间体92-I(4.0)、实施例8中制备的中间体8-III(5.29g)和NaI(2.38g)在1-戊醇(10mL)中的溶液中。将反应混合物在140℃下搅拌15小时，并通过在真空下除去溶剂浓缩。将得到的混合物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化残余物，得到中间体62-II(2.7g)，收率31％。
在60℃和H2(气球)下，将中间体62-II(2.7g)和Pd/C(2.0g)在异丙醇(30ml)中的溶液搅拌3小时，然后通过硅藻土柱过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝10/1)纯化所得残余物，得到中间体62-III(1.1g)，收率50％。
首先，将中间体62-III(200mg)溶于CH3CN(10mL)中。然后将2-氯甲基苯并咪唑(51mg)和K2CO3(86mg)加入以上溶液中。将混合物在室温下搅拌48小时后，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝10/1)纯化所得残余物，得到中间体62-IV(100mg)，收率42％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体62-IV(100mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物62的盐酸盐(100mg)，收率84％。
CI-MS(M++1)582.4。
实施例63化合物63的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物63。
CI-MS(M++1)572.4。
实施例64化合物64的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物64。
CI-MS(M++1)576.4。
实施例65化合物65的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物65。
CI-MS(M++1)525.4。
实施例66化合物66的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物66。
CI-MS(M++1)535.4。
实施例67化合物67的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物67。
CI-MS(M++1)569.4。
实施例68化合物68的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物68。
CI-MS(M++1)525.4。
实施例69化合物69的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物69。
CI-MS(M++1)547.3。
实施例70化合物70的制备
中间体70-I在化合物21的制备中获得。
将中间体70-I(150mg)、3-苯氧基苯基异氰酸酯(48mg)和Et3N(46mg)在CH2Cl2(15ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化所得残余物，得到中间体70-II(163mg)，收率82％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体70-II(163mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物70的盐酸盐(164mg)，收率86％。
CI-MS(M++1)664.4。
实施例71化合物71的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物71。
CI-MS(M++1)597.4。
实施例72化合物72的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物72。
CI-MS(M++1)468.3。
实施例73化合物73的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物73。
CI-MS(M++1)530.4。
实施例74化合物74的制备 用类似于制备化合物35所使用的方法制备化合物74。
CI-MS(M++1)523.4。
实施例75化合物75的制备 用类似于制备化合物35所使用的方法制备化合物75。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例76化合物76的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物76。
CI-MS(M++1)566.4。
实施例77化合物77的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物77。
CI-MS(M++1)386。
实施例78化合物78的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物78。
CI-MS(M++1)565.4。
实施例79化合物79的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法制备化合物79。
CI-MS(M++1)640.4。
实施例80化合物80的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物80。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例81化合物81的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物81。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例82化合物82的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物82。
CI-MS(M++2)521.4。
实施例83化合物83的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物83。
CI-MS(M++2)586.4。
实施例84化合物84的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物84。
CI-MS(M++1)524.4。
实施例85化合物85的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物85。
CI-MS(M++2)546.3。
实施例86化合物86的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法制备化合物86。
CI-MS(M++1)552.4。
实施例87化合物87的制备 用类似于制备化合物35所使用的方法制备化合物87。
CI-MS(M++1)523.4。
实施例88化合物88的制备 用类似于制备化合物35所使用的方法制备化合物88。
CI-MS(M++1)509.4。
实施例89化合物89的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物89。
CI-MS(M++1)475.3。
实施例90化合物90的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物90。
CI-MS(M++1)453.4。
实施例91化合物91的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物91。
CI-MS(M++1)494.4。
实施例92化合物92的制备 用类似于制备化合物34所使用的方法制备化合物92。
CI-MS(M++1)601.4。
实施例93化合物93的制备 用类似于制备化合物34所使用的方法制备化合物93。
CI-MS(M++1)535.4。
实施例94化合物94的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物94。
CI-MS(M++1)577.4。
实施例95化合物95的制备
中间体95-I在化合物21的制备中获得。
将中间体95-I(150mg)、三氟乙酸酐(240mg)和Et3N(230mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化所得残余物，得到中间体95-II(148mg)，收率76％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入化合物95-II(148mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物95的盐酸盐(127mg)，收率92％。
CI-MS(M++1)645.3。
实施例96化合物96的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物96。
CI-MS(M++1)515.4。
实施例97化合物97的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物97。
CI-MS(M++1)519.3。
实施例98化合物98的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物98。
CI-MS(M++1)511.3。
实施例99化合物99的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物99。
CI-MS(M++1)459.3。
实施例100化合物100的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物100。
CI-MS(M++1)638.5。
实施例101化合物101的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物101。
CI-MS(M++1)605.5。
实施例102化合物102的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物102。
CI-MS(M++1)553.4。
实施例103化合物103的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物103。
CI-MS(M++1)549.4。
实施例104化合物104的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物104。
CI-MS(M++1)523.4。
实施例105化合物105的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物105。
CI-MS(M++1)524.4。
实施例106化合物106的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法制备化合物106。
CI-MS(M++1)580.4。
实施例107化合物107的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物107。
CI-MS(M++1)580.4。
实施例108化合物108的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物108。
CI-MS(M++1)563.4。
实施例109化合物109的制备
中间体109-I在化合物21的制备中获得。
将中间体109-I(100mg)、异丙基磺酰氯(35mg)和Et3N(30mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化所得残余物，得到中间体109-II(100mg)，收率86％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入化合物109-II(100mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物109的盐酸盐(80mg)，收率87％。
CI-MS(M++1)559.3。
实施例110化合物110的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法制备化合物110。
CI-MS(M++1)602.4。
实施例111化合物111的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法制备化合物111。
CI-MS(M++1)582.4。
实施例112化合物112的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物112。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例113化合物113的制备 用类似于制备化合物33的方法制备化合物113。
CI-MS(M++1)563.4。
实施例114化合物114的制备
将4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)苯甲酸(1,000mg)溶于CH2Cl2(50mL)中。将N-环己基-1，3-丙二胺(745mg)、1-羟基苯并-三唑水合物(HOBt，645mg)、4-甲基吗啉(1,607mg)和1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，740mg)顺次加入以上溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌18小时，然后在水(150mL)和EtOAc(2×150mL)之间分配。用Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化所得残余物，得到中间体114-I(1,000mg)，收率65％。
在25℃下，将HCl在乙醚中的溶液(1.0M，20mL)加入114-I(1,000mg)在MeOH(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到中间体114-II的盐酸盐(743mg)，收率73％。
将二异丙基乙胺(134mg)加入中间体114-II(250mg)、实施例90中制备的中间体90-I(184mg)和NaI(22mg)在1-戊醇(5mL)中的溶液中。将反应混合物在140℃下搅拌15小时，并通过在真空下除去溶剂浓缩。将得到的混合物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/15)纯化残余物，得到化合物114(213mg)，收率53％。
CI-MS(M++1)467.3。
实施例115化合物115的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物115。
CI-MS(M++1)536.4。
实施例116化合物116的制备
中间体116-I在化合物62的制备中获得。
将Et3N(0.18mL)和环丙基碳酰氯(96mg)加入中间体116-I(200mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过除去溶剂浓缩。将得到的混合物溶于CHCl3中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化残余物，得到中间体116-II(126mg)，收率57％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体116-II(126mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。在室温下再搅拌得到的混合物10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物116的盐酸盐(93mg)，收率80％。
CI-MS(M++1)520.4。
实施例117化合物117的制备
中间体117-I在化合物62的制备中获得。
将中间体117-I(200mg)、环己基异氰酸酯(42mg)和Et3N(62mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化所得残余物，得到中间体117-II(172mg)，收率72％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入化合物117-II(172mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物117的盐酸盐(145mg)，收率91％。
CI-MS(M++1)577.4。
实施例118化合物118的制备 用类似于制备化合物117所使用的方法制备化合物118。
CI-MS(M++1)551.4。
实施例119化合物119的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物119。
CI-MS(M++1)565.4。
实施例120化合物120的制备 用类似于制备化合物117所使用的方法制备化合物120。
CI-MS(M++1)551.4。
实施例121化合物121的制备
中间体121-I在化合物62的制备中获得。
将中间体121-I(200mg)、三氟乙酸酐(257mg)和Et3N(155mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液在25℃下搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝15/1)纯化所得残余物，得到中间体121-II(163mg)，收率71％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入化合物121-II(163mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物121的盐酸盐(127mg)，收率84％。
CI-MS(M++1)548.3。
实施例122化合物122的制备 用类似于制备化合物62所使用的方法制备化合物122。
CI-MS(M++1)600.4。
实施例123化合物123的制备 用类似于制备化合物62所使用的方法制备化合物123。
CI-MS(M++1)520.4。
实施例124化合物124的制备 用类似于制备化合物117所使用的方法制备化合物124。
CI-MS(M++1)567.4。
实施例125化合物125的制备 用类似于制备化合物117所使用的方法制备化合物125。
CI-MS(M++1)583.4。
实施例126化合物126的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物126。
CI-MS(M++1)522.4。
实施例127化合物127的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物127。
CI-MS(M++1)562.3。
实施例128化合物128的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物128。
CI-MS(M++1)514.3。
实施例129化合物129的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物129。
CI-MS(M++1)530.3。
实施例130化合物130的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物130。
CI-MS(M++1)528.3。
实施例131化合物131的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物131。
CI-MS(M++1)609.5。
实施例132化合物132的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物132。
CI-MS(M++1)613.4。
实施例133化合物133的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物133。
CI-MS(M++1)624.5。
实施例134化合物134的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物134。
CI-MS(M++1)622.4。
实施例135化合物135的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法制备化合物135。
CI-MS(M++1)573.4。
实施例136化合物136的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法制备化合物136。
CI-MS(M++1)599.3。
实施例137化合物137的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物137。
CI-MS(M++1)496.4。
实施例138化合物138的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物138。
CI-MS(M++1)511.4。
实施例139化合物139的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物139。
CI-MS(M++1)541.4。
实施例140化合物140的制备 用类似于制备化合物21所使用的方法制备化合物140。
CI-MS(M++1)510.4。
实施例141化合物141的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物141。
CI-MS(M++1)540.4。
实施例142化合物142的制备
中间体142-I在化合物65的制备中获得。
将中间体142-I(200mg)、甲氧基乙酰氯(60mg)和Et3N(60mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液在0℃下搅拌，然后在3小时内使其暖至室温。然后浓缩溶液，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化，得到中间体142-II(107g)，收率48％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入化合物142-II(107mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，并通过除去溶剂浓缩。将1M盐酸(3mL)和CH2Cl2(2mL)加入残余物中。将混合物在室温下再搅拌10分钟。除去上清液后，在真空下干燥固体，得到化合物142的盐酸盐(92mg)，收率93％。
CI-MS(M++1)597.4。
实施例143化合物143的制备 用类似于制备化合物142所使用的方法制备化合物143。
CI-MS(M++1)641.4。
实施例144化合物144的制备
在0℃下，将乙酰氧基乙酰氯(304mg)逐滴加入化合物142-I(200mg)和Et3N(0.3mL)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中，保持2小时，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体144-II(200mg)，收率90％。
将20％LiOH水溶液(4mL)加入在THF(5mL)中的144-II(200mg)中。在搅拌12小时后，用2M HCl酸化混合物，得到粗产物。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化粗产物，得到中间体144-III(98mg)，收率51％。
在室温下，用20％TFA/CH2C12(2mL)处理化合物144-III(98mg)12小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物144(65mg)，收率90％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1M HCl(2mL)处理化合物144 0.5小时。蒸发溶剂，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物144的盐酸盐。
CI-MS(M++1)583.4。
实施例145化合物145的制备 用与制备中间体144-II所使用的相同的方法制备化合物145。
CI-MS(M++1)625.5。
实施例146化合物146的制备 用类似于制备化合物144所使用的方法制备化合物146。
CI-MS(M++1)625.5。
实施例147化合物147的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物147。
CI-MS(M++1)441.3。
实施例148化合物148的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物148。
CI-MS(M++1)654.0。
实施例149化合物149的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物149。
CI-MS(M++1)509.8。
实施例150化合物150的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物150。
CI-MS(M++1)567.7。
实施例151化合物151的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物151。
CI-MS(M++1)537.7。
实施例152化合物152的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物152。
CI-MS(M++1)620.3。
实施例153化合物153的制备 用类似于制备化合物116所使用的方法制备化合物153。
CI-MS(M++1)551.8。
实施例154化合物154的制备
用类似于制备化合物144所使用的方法从化合物62-III制备化合物154。
CI-MS(M++1)538.4。
实施例155化合物155的制备 用类似于制备化合物144所使用的方法从化合物62-III制备化合物155。
CI-MS(M++1)552.4。
实施例156化合物156的制备 用类似于制备化合物144所使用的方法从化合物62-III制备化合物156。
CI-MS(M++1)510.3。
实施例157化合物157的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物157。
CI-MS(M++1)569.4。
实施例158化合物158的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物158。
CI-MS(M++1)539.4。
实施例159化合物159的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物159。
CI-MS(M++1)525.4。
实施例160化合物160的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物160。
CI-MS(M++1)567.4。
实施例161化合物161的制备
用类似于制备化合物154所使用的方法从化合物21-II制备化合物161。
CI-MS(M++1)539.3。
实施例162化合物162的制备 用类似于制备化合物154所使用的方法从化合物21-II制备化合物162。
CI-MS(M++1)511.3。
实施例163化合物163的制备 用类似于制备化合物154所使用的方法从化合物21-II制备化合物163。
CI-MS(M++1)511.1。
实施例164化合物164的制备 用类似于制备化合物154所使用的方法从化合物21-II制备化合物164。
CI-MS(M++1)511.7。
实施例165化合物165的制备 用类似于制备化合物154所使用的方法从化合物21-II制备化合物165。
CI-MS(M++1)539.4。
实施例166化合物166的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物166。
CI-MS(M++1)597.4。
实施例167化合物167的制备 用类似于制备化合物43所使用的方法制备化合物167。
CI-MS(M++1)613.4。
实施例168化合物168的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法制备化合物168。
CI-MS(M++1)553.4。
实施例169化合物169的制备 用类似于制备化合物34所使用的方法从化合物34-I制备化合物169。
CI-MS(M++1)520.4。
实施例170化合物170的制备 用类似于制备化合物34所使用的方法从化合物34-I制备化合物170。
CI-MS(M++1)492.3。
实施例171化合物171的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物171。
CI-MS(M++1)570.3。
实施例172化合物172的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物172。
CI-MS(M++1)539.4。
实施例173化合物173的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物173。
CI-MS(M++1)574.3。
实施例174化合物174的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物174。
CI-MS(M++1)568.3。
实施例175化合物175的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物175。
CI-MS(M++1)553.4。
实施例176化合物176的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物176。
CI-MS(M++1)568.3。
实施例177化合物177的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物177。
CI-MS(M++1)552.2。
实施例178化合物178的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物178。
CI-MS(M++1)554.2。
实施例179化合物179的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物179。
CI-MS(M++1)584.3。
实施例180化合物180的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物180。
CI-MS(M++1)598.5。
实施例181化合物181的制备 用类似于制备化合物70所使用的方法从化合物70-I及其相应的硫异氰酸酯制备化合物181。
CI-MS(M++1)553.4。
实施例182化合物182的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物182。
CI-MS(M++1)566.3。
实施例183化合物183的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物183。
CI-MS(M++1)524.3。
实施例184化合物184的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物184。
CI-MS(M++1)565.3。
实施例185化合物185的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物185。
CI-MS(M++1)550.3。
实施例186化合物186的制备 用类似于制备化合物109所使用的方法从化合物109-I制备化合物186。
CI-MS(M++1)547.4。
实施例187化合物187的制备 用类似于制备化合物35所使用的方法从化合物35-I制备化合物187。
CI-MS(M++1)533.4。
实施例188化合物188的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法从化合物33-I制备化合物188。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例189化合物189的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法从化合物33-I制备化合物189。
CI-MS(M++1)583.4。
实施例190化合物190的制备 用类似于制备化合物33所使用的方法从化合物33-I制备化合物190。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例191化合物191的制备 用类似于制备化合物44所使用的方法制备化合物191。
CI-MS(M++1)463.2。
实施例192化合物192的制备
将叔丁氧羰基氨基乙胺(5.4g)加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶(5g)在THF(350mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在3小时内使其暖至室温。然后在浓缩溶液并用在MeOH(50mL)中的1M HCl(40mL)处理后，再将其在室温下搅拌8小时。然后再次浓缩溶液。然后用NH4OH中和所得残余物，并用CH2Cl2萃取。浓缩溶液，通过硅胶色谱法(MeOH作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体192-II(4.6g)，收率90％。
将丁酰氯(430mg)加入192-II(680mg)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中。在室温下搅拌1小时后，浓缩溶液，并加入1-戊醇(2mL)。将二异丙基乙胺(0.2mL)、实施例8中制备的中间体8-III(150mg)和NaI(110mg)也加入该溶液中，然后在120℃下搅拌24小时。将所得混合物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，用无水MgSO4干燥并蒸发，在通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝5/1)纯化后得到192-IV，收率50％。
用1M HCl(20mL)处理192-IV(950mg)，并搅拌过夜。除去上清液后，通过过滤收集化合物192。
CI-MS(M++1)498.4。
实施例193化合物193的制备 用类似于制备化合物192所使用的方法制备化合物193。
CI-MS(M++1)493.4。
实施例194化合物194的制备 用类似于制备化合物192所使用的方法制备化合物194。
CI-MS(M++1)542.4。
实施例195化合物195的制备 用类似于制备化合物192所使用的方法制备化合物195。
CI-MS(M++1)510.4。
实施例196化合物196的制备 用类似于制备化合物192所使用的方法制备化合物196。
CI-MS(M++1)526.4。
实施例197化合物197的制备 用类似于制备化合物192所使用的方法制备化合物197。
CI-MS(M++1)524.4。
实施例198化合物198的制备
将2，4-二氯-6-氨基嘧啶(2.0g)溶于1-戊醇(10mL)中。然后加入环己基氨基丙胺(1.92g)。将反应混合物在120℃下搅拌24小时。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/3)纯化残余物，得到198-I(1.8mg)，收率52％。
在25℃下，使中间体198-I(1.8g)的溶液与在CH2Cl2(120mL)中的(Boc)2O反应8小时。浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/9)纯化残余物，得到198-II(1.06)，收率70％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(0.3g)加入198-II(130mg)中。在120℃下搅拌混合物8小时。浓缩溶液，用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。收集有机层，并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝10/1)纯化，得到198-III(100mg)，收率72％。
用20％TFA/CH2Cl2(2mL)处理化合物198-III(100mg)8小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物198(69mg)，收率85％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1MHCl(2mL)处理化合物198 0.5小时。在蒸发溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到198的盐酸盐。
CI-MS(M++1)447.4。
实施例199化合物199的制备 用类似于制备化合物197所使用的方法制备化合物199。
CI-MS(M++1)408.3。
实施例200化合物200的制备 用类似于制备化合物197所使用的方法制备化合物200。
CI-MS(M++1)422.2。
实施例201化合物201的制备
将3-氰基苯甲醛(1.0g)和N-环己基-1，3-丙二胺(2.4g)在CH3OH(150mL)中的溶液加热至60℃，保持18小时。冷却至室温后，将NaBH4(1.5g)缓慢地加入以上溶液中。再搅拌混合物30分钟。然后浓缩混合物，用NH4Cl(aq)终止反应，并用CH2Cl2萃取。合并有机层，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(EtOAc/Et3N)纯化残余物，得到中间体201-I(1.6g)，收率80％。
将中间体201-I(1.6g)和Boc2O(3.5g)在CH2Cl2(160ml)中的溶液在25℃下搅拌15小时，然后浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体201-II，为黄色油状物(2.36g)，收率85％。
将中间体201-II和LiAlH4(2.3g)在THF(230mL)中的溶液在0℃下搅拌4小时。在加入Na2SO4·10H2O后，将溶液在室温下搅拌0.5小时。然后通过硅藻土垫(celite pad)过滤溶液。用无水MgSO4干燥滤液并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/Et3N)纯化残余物，得到中间体201-III(1.1g)，收率50％。
将二异丙基乙胺(1.1mL)加入2，4-二氯-6-氨基哌啶(0.41g)和中间体201-III(1.1g)在1-戊醇(10mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝3/7)纯化残余物，得到201-IV(1.0g)，收率65％。
向中间体201-IV(1.0g)在1-戊醇(1mL)中的溶液中加入N1-羟乙氧基乙基哌嗪(0.25g)。将溶液在120℃下搅拌8小时后，将其浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝4/1)纯化如此获得的残余物，得到中间体201-V(730mg)，收率60％。
将20％TFA/CH2Cl2(5mL)溶液加入中间体201-V(0.73g)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5小时，通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物201(434mg)，收率85％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1MHCl(4mL)处理化合物201 0.5小时。在除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物201的盐酸盐。
CI-MS(M++1)541.3。
实施例202化合物202的制备 用类似于制备化合物200所使用的方法制备化合物202。
CI-MS(M++1)566.4。
实施例203化合物203的制备 用类似于制备化合物200所使用的方法制备化合物203。
CI-MS(M++1)525.4。
实施例204化合物204的制备
在60℃下，加热4-氰基苯甲醛(3.0g)和叔丁氧氨基丙胺(3.9g)在MeOH(60mL)的溶液6小时。在将溶液冷却至室温后，缓慢地加入NaBH4(2.5g)。搅拌混合物30分钟后，将其浓缩，用NH4Cl(aq.)终止反应，并用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/3)纯化如此获得的残余物，得到中间体204-I(5.8g)，收率88％。
将中间体204-I(5.8g)和1M HCl(40mL)在MeOH(50mL)中的溶液在室温下搅拌8小时。然后浓缩溶液，用NH4OH中和所得残余物，并用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用MeOH作为洗脱液)纯化残余物，得到中间体204-II(3.4g)，收率90％。
向化合物204-II(3.5g)在MeOH(50mL)中的溶液加入四氢-4H-吡喃-4-酮(2g)。然后在60℃下加热溶液6小时，在冷却溶液至室温后，缓慢地加入NaBH4(1.85g)。搅拌混合物30分钟后，将其浓缩，用NH4Cl(aq.)终止反应，并用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/1)纯化如此获得的残余物，得到中间体204-III(3.5g)，收率70％。
将中间体204-III(12.99g)和Boc2O(20.76g)在1，4-二噁烷(200ml)和H2O(100mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝IV/3)纯化如此获得的残余物，得到中间体204-IV(21.5g)，收率95％。
将LiAlH4(8.6g)加入中间体204-IV(21.5g)在THF(500mL)和乙醚(500mL)中的溶液中。将溶液在0℃下搅拌2小时后，将其用饱和NH4Cl水溶液处理，用CH2Cl2萃取，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体204-V(13.0g)，收率60％。
在120℃下，使中间体204-V(7.6g)在1-戊醇(50mL)中的溶液与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(3.1g)反应12小时。然后除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝5/1)纯化残余物，得到中间体204-VI(7.2g)，收率75％。
将中间体204-VI(400mg)加入在1-戊醇(1mL)中的N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(470mg)中。在120℃下，加热反应混合物12小时。然后在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/1)纯化残余物，得到中间体204-VII(386mg)，收率76％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体204-VI(386mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物204(256mg)，收率85％。然后用在CH2Cl2(1mL)中的1M HCl(3mL)处理化合物204 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到204的盐酸盐。
CI-MS(M++1)568.4。
实施例205化合物205的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物205。
CI-MS(M++1)527.3。
实施例206化合物206的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物206。
CI-MS(M++1)543.3。
实施例207化合物207的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物207。
CI-MS(M++1)554.4。
实施例208化合物208的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物208。
CI-MS(M++1)529.3。
实施例209化合物209的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物209。
CI-MS(M++1)513.3。
实施例210化合物210的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物210。
CI-MS(M++1)538.4。
实施例211化合物211的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物211。
CI-MS(M++1)513.4。
实施例212化合物212的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物212。
CI-MS(M++1)497.3。
实施例213化合物213的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物213。
CI-MS(M+H-I)512.4。
实施例214化合物214的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物214。
CI-MS(M++1)471.4。
实施例215化合物215的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物215。
CI-MS(M++1)501.4。
实施例216化合物216的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物216。
CI-MS(M++1)485.3。
实施例217化合物217的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物217。
CI-MS(M++1)578.4。
实施例218化合物218的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物218。
CI-MS(M++1)553.4。
实施例219化合物219的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物219。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例220化合物220的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物220。
CI-MS(M++1)553.3。
实施例221化合物221的制备 用类似于制备化合物204所使用的方法制备化合物221。
CI-MS(M++1)537.4。
实施例222化合物222的制备
将NaBH(OAc)3(52.68g)加入(2-氨甲基)乙酸乙酯(25.5g)和环己酮(24.45g)在CH2Cl2(200ml)和MeOH(300ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时。加入饱和NaHCO3水溶液后，用EtOAc萃取混合物，用无水MgSO4干燥并过滤。然后除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化残余物，得到中间体222-I(32.9g)，收率76％。
将中间体222-I(32.9g)和Boc2O(36.0g)在CH2Cl2(300mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。然后浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/9)纯化所得残余物，得到中间体222-II(39.5g)，收率80％。
在-70～-78℃和N2(g)下，将1M DIBAL/乙醚(85mL)加入中间体222-II(15g)在无水甲苯(500mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。然后在-60～-70℃下，将5％HCl(aq)(85mL)加入溶液中，将反应温度升高至25℃后，再搅拌混合物0.5小时。用CH2Cl2萃取水层两次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，并通过在真空下除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/5)纯化所得残余物，得到中间体222-III(7.7g)，收率60％。
在室温下，缓慢地将二-2-氨基乙基乙醚(1.0g)加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶(2.0g)在THF(15ml)中的搅拌溶液中。在0℃下搅拌混合物2小时，使反应物暖至室温，保持过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体222-IV(1.5g)，收率53％。
将中间体222-IV(0.7g)和中间体222-III(0.77g)在MeOH(60mL)中的溶液在60℃下搅拌8小时。然后在0℃下，将NaBH4(0.17g)加入溶液中。将溶液搅拌0.5小时后，加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取混合物，用无水MgSO4干燥并过滤。然后浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝2/1)纯化所得残余物，得到中间体222-V(356mg)，收率25％。
将中间体222-V(356mg)和Boc2O(180mg)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。然后浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/5)纯化所得残余物，得到中间体222-VI(410mg)，收率95％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(221mg)加入中间体222-VI(210mg)在1-戊醇(1mL)中的溶液中。在120℃下搅拌混合物12小时。然后将其浓缩，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝10/1)纯化所得残余物，得到中间体222-VII(100mg)，收率37％。
将20％TFA/CH2Cl2(2mL)溶液加入中间体222-VII(100mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物222(65mg)，收率90％。然后用在CH2Cl2(1mL)中的1M HCl(2mL)处理化合物222 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到222的盐酸盐。
CI-MS(M++1)533.4。
实施例223化合物223的制备 用类似于制备化合物222所使用的方法制备化合物223。
CI-MS(M++1)528.4。
实施例224化合物224的制备
缓慢地将N-叔丁氧羰基哌啶基-4-甲胺(5.0g)加入2，4-二氯-6-氨基嘧啶(5.7g)在1-戊醇(20mL)中的搅拌溶液中。将溶液在120℃下搅拌12小时。然后浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/9)纯化所得残余物，得到中间体224-I(3.6g)，收率45％。
然后将中间体224-I(2.4g)溶于CH2Cl2(80mL)中，并加入20％TFA/CH2Cl2(20mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到中间体224-II(1.5g)，收率90％。
将实施例222中制备的中间体222-III(3.3g)加入中间体224-II(1.9g)在MeOH(40mL)中的溶液中。在60℃下搅拌混合物12小时。然后在0℃下加入NaBH4(0.3g)。搅拌混合物1小时后，加入NH4Cl的水溶液(10％，10mL)。用EtOAc萃取混合物，用无水MgSO4干燥并过滤。然后浓缩如此所得溶液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体224-III(1.5g)，收率40％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(370mg)加入在1-戊醇(1mL)中的中间体224-III(300mg)中。在120℃下搅拌混合物12小时。在浓缩溶液后，用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/9)纯化所得残余物，得到中间体224-IV(281Mg)，收率70％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)溶液加入中间体224-IV(281mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物224(200mg)，收率85％。然后用在CH2Cl2(1mL)中的1M HCl(4mL)处理化合物224 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物224的盐酸盐。
CI-MS(M++1)544.4。
实施例225化合物225的制备 用类似于制备化合物224所使用的方法制备化合物225。
CI-MS(M++1)503.4。
实施例226化合物226的制备 用类似于制备化合物224所使用的方法制备化合物226。
CI-MS(M++1)519.4。
实施例227化合物227的制备
在25℃下搅拌哌啶基-4-甲胺(3.6g)和N-叔丁氧羰基咪唑(5.3g)在甲苯(80mL)中的溶液。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/2)纯化所得残余物，得到中间体227-I(4.7g)，收率70％。
在120℃下，使在1-戊醇(20mL)中的中间体227-I(4.7g)和Et3N(2.7mL)与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(5.4g)反应12小时。除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/9)纯化残余物，得到中间体227-II(5.2g)，收率70％。
在室温下搅拌用在CH2Cl2(10mL)中的1 M HCl(20mL)处理的中间体227-II(1.0g)的溶液8小时。浓缩溶液后，用NH4OH中和所得残余物，并用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体227-III(636mg)，收率90％。
将实施例222中制备的中间体222-III(790mg)加入中间体227-III(450mg)在MeOH(20mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物2小时。然后在25℃下加入NaBH(OAc)3(2.0g)，保持12小时。浓缩溶液后，将饱和NaHCO3水溶液加入所得残余物中。然后用CH2Cl2萃取混合物两次。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体227-IV(539mg)，收率60％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(240mg)加入中间体227-IV(160mg)在1-戊醇(1mL)中的溶液中。在120℃下搅拌混合物8小时。浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝5/1)纯化残余物，得到中间体227-V(85mg)，收率40％。
将20％TFA/CH2Cl2(1mL)溶液加入中间体227-V(85mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物227(65mg)，收率90％。然后用在CH2Cl2(1ML)中的1MHCl(1mL)处理化合物227 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物227的盐酸盐。
CI-MS(M++1)544.4。
实施例228化合物228的制备
向22-II(500mg)在THF(10mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶复合物(457mg)。在25℃下搅拌混合物12小时。过滤溶液并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EA/MeOH＝10/1)纯化所得残余物，得到中间体228-II(82mg)，收率10％。
将20％TFA/CH2Cl2(1mL)溶液加入中间体228-II(82mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物228(54mg)，收率90％。然后用在CH2Cl2(1mL)中的1MHCl(1mL)处理化合物228 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物228的盐酸盐。
CI-MS(M++1)577.2。
实施例229化合物229的制备
将乙烯基膦酸二乙酯(377mg)加入实施例21中制备的中间体21-II(500mg)在MeOH(10mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌12小时。浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EA/MeOH＝5/1)纯化残余物，得到中间体229-II(438mg)，收率70％。
将20％TFA/CH2Cl2(5mL)溶液加入中间体229-II(438mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(EA/MeOH＝1/1)纯化所得残余物，得到化合物229(165mg)，收率50％。
CI-MS(M++1)617.4。
实施例230化合物230的制备
在25℃下搅拌化合物229(600mg)和三甲基溴甲硅烷(1.19g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液72小时。然后真空浓缩溶液，得到橙黄色泡沫状物，将其重溶于水(50mL)中。用乙醚(3X35mL)洗涤溶液，然后真空浓缩，得到固体。通过阳离子交换树脂柱(Dowex AG50X8)纯化固体，首先用水(约500mL)然后用0.2M氨水洗脱柱，得到化合物230的铵盐(58mg)，收率10％。
CI-MS(M++1)561.1。
实施例231化合物231的制备
将中间体222-III(4.5g)加入反式-1，4-二氨基环己烷(3g)在MeOH(200mL)中的溶液中。在60℃下搅拌混合物8小时。在0℃下加入NaBH4(0.7g)后，搅拌混合物0.5小时，然后通过除去溶剂浓缩。将NH4Cl的水溶液(10％，10mL)加入所得残余物中。用CH2Cl2萃取混合物，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用MeOH作为洗脱液)纯化残余物，得到中间体231-I(6.0g)，收率65％。
在120℃下，使在1-戊醇(30mL)中的中间体231-I(6.0g)和Et3N(6.0mL)与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(2.7g)反应12小时。然后除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝11/11)纯化残余物，得到中间体231-III(5.7g)，收率70％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(620mg)加入在1-戊醇(5mL)中的中间体231-II(500mg)中。在120℃下搅拌混合物8小时，然后浓缩。用水处理如此获得的残余物，并用CH2Cl2萃取，得到中间体231-III(468mg)，收率70％，将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用21％NH3(aq)和MeOH作为洗脱液。
将20％TFA/CH2Cl2(5mL)溶液加入中间体231-III(468mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物231(356mg)，收率90％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1M HCl(4mL)处理化合物231 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物231的盐酸盐。
CI-MS(M++1)544.4。
实施例232化合物232的制备 用类似于制备化合物231所使用的方法制备化合物232。
CI-MS(M++1)503.4。
实施例233化合物233的制备 用类似于制备化合物231所使用的方法制备化合物233。
CI-MS(M++1)519.4。
实施例234化合物234的制备
在室温和50psi下，在10％Pd/C(200mg)存在下，将在MeOH(20mL)中的从实施例8制备的化合物8-III(1.0g)氢化18小时。然后将混合物过滤并浓缩，得到中间体234-II(500mg)，不需要进一步纯化。
在120℃下，使在1-戊醇(3mL)中的粗中间体234-II(0.5g)与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(0.2g)反应15小时。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝3/7)纯化所得残余物，得到中间体234-III(0.3g)，收率65％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(0.3g)加入在1-戊醇(1ml)中的中间体234-III(0.5g)中。在120℃下搅拌混合物18小时。浓缩溶液，得到残余物，然后将其用SiO2包覆，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝7/3)纯化，得到中间体234-IV(0.23g)，收率60％。
将20％TFA/CH2Cl2(5mL)溶液加入中间体234-IV(230mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物234(192mg)，收率85％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1M HCl(4mL)处理化合物234 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物234的盐酸盐。
CI-MS(M++1)572.5。
实施例235化合物235的制备 用类似于制备化合物234所使用的方法制备化合物235。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例236化合物236的制备 用类似于制备化合物234所使用的方法制备化合物236。
CI-MS(M++1)547.4。
实施例237化合物237的制备 用类似于制备化合物234所使用的方法制备化合物237。
CI-MS(M++1)555.5。
实施例238化合物238的制备 用类似于制备化合物234所使用的方法制备化合物238。
CI-MS(M+H-I)549.4。
实施例239化合物239的制备 用类似于制备化合物234所使用的方法制备化合物239。
CI-MS(M++1)503.4。
实施例240化合物240的制备
将实施例3中制备的中间体234-III(1.0g)加入哌嗪(0.36g)在1-戊醇(1.0mL)中的搅拌溶液中。将溶液在120℃下搅拌18小时。将其浓缩，得到残余物，将其用SiO2包覆，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝9/1)纯化，得到中间体240-I(0.82g)，收率75％。
在0℃下将甲氧羰基乙酰氯(0.2g)加入中间体240-I(0.82g)在CH2Cl2(50mL)和Et3N(0.3g)中的溶液中。在0℃下搅拌混合物1小时，然后浓缩。用水处理如此获得的残余物，并用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝9/1)纯化所得残余物，得到中间体240-II(0.73g)，收率80％。
将溶于THF(10mL)中的中间体240-II(0.5g)加入0.5M LiOH水溶液(10mL)中。将混合物在室温下搅拌2小时。然后用2M HCl将其酸化，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝20/1)纯化，得到中间体240-III(170 mg)，收率35％。
在室温下用20％TFA/CH2Cl2(5mL)处理中间体240-III(170mg)12小时，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物240(100mg)，收率85％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1M HCl(3mL)处理化合物240 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物240的盐酸盐。
CI-MS(M++1)545.4。
实施例241化合物241的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物241。
CI-MS(M++1)558.5。
实施例242化合物242的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物242。
CI-MS(M++1)560.4。
实施例243化合物243的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物243。
CI-MS(M++1)576.4。
实施例244化合物244的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物244。
CI-MS(M++1)559.4。
实施例245化合物245的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物245。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例246化合物246的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物246。
CI-MS(M++1)517.4。
实施例247化合物247的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物247。
CI-MS(M++1)515.4。
实施例248化合物248的制备 用类似于制备化合物240所使用的方法制备化合物248。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例249化合物249的制备
将中间体222-III(4.56g)加入2-氨基乙基苯胺(2.92g)在MeOH(300mL)中的溶液中。在60℃下搅拌混合物8小时。然后在0℃下加入NaBH4(0.68g)，保持0.5小时，并通过除去溶剂浓缩混合物。将NH4Cl的水溶液(10％，10mL)加入所得残余物中。用CH2Cl2萃取混合物，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/1)纯化如此获得的残余物，得到中间体249-I(4.2g)，收率63％。
在25℃下将中间体249-I(4.2g)和Boc2O(2.8g)在CH2Cl2(250mL)中的溶液加入Et3N(1.4mL)中，保持过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/5)纯化所得残余物，得到中间体249-II(4g)，收率75％。
在室温和50psi下，在10％Pd/C(800mg)和5％Rh/C(400mg)存在下，将在MeOH(20mL)中的中间体249-II(4.0g)氢化18小时。然后过滤并浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体249-III(2.8g)，收率69％。
在120℃下使在1-戊醇(5mL)中的中间体249-III(900mg)和Et3N(0.4mL)与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(365mg)反应24小时。然后除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体249-IV(I(842mg)，收率74％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(300mg)加入在1-戊醇(1ml)中的中间体249-IV(300mg)中。在120℃下搅拌混合物18小时。然后浓缩溶液，得到残余物，然后将其用SiO2包覆，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝7/3)纯化，得到中间体249-V(243mg)，收率64％。
将20％TFA/CH2Cl2(5mL)溶液加入中间体249-V(243mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物249(151mg)，收率84％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1M HCl(4mL)处理化合物249 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物249的盐酸盐。
CI-MS(M++1)572.5。
实施例250化合物250的制备 用类似于制备化合物249所使用的方法制备化合物250。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例251化合物251的制备 用类似于制备化合物249所使用的方法制备化合物251。
CI-MS(M++1)547.4。
实施例252化合物252的制备
在25℃下搅拌2-氨基乙基苯胺(5.0g)和Boc2O(6.8g)在CH2Cl2(200mL)中的溶液过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1∶1作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体252-I(6.8g)，收率83％。
将实施例222中制备的中间体222-III(7.3g)加入中间体252-I(6.8g)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物1.5小时。然后在0℃下加入NaBH(OAc)3(6.0g)和少量MeOH。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶液后，加入饱和NaHCO3溶液(250mL)。用EtOAc萃取混合物，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗中间体252-II(6.0g)。
在室温和50psi下，在5％Rh/C(300mg)和10％Pd/C(300mg)存在下，将在MeOH(15mL)中的粗中间体252-II(3.0g)氢化72小时。然后过滤混合物并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1∶1)纯化所得残余物，得到中间体252-III(2.6g)，收率87％。
在室温下搅拌用在乙醚(52mL)和MeOH(10mL)中的1M HCl处理的中间体252-III(1.5g)的溶液8小时。在加入另外的乙醚后，过滤溶液。在真空下干燥如此获得的固体。在室温下将K2CO3加入固体在CH3CN中的悬浮液中，保持10分钟。加入水后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤，用无水MgSO4干燥，并浓缩，得到粗中间体252-IV(1.5g)。
在120℃下使在1-戊醇(14mL)中的中间体252-IV(1.5g)和Et3N(0.5mL)与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(1.0g)反应过夜。然后除去溶剂，得到粗中间体252-V(2.0g)。
在25℃下将中间体252-V(2.0g)和Boc2O(2.1g)在CH2Cl2(250mL)中的溶液加入Et3N(1.0mL)中，保持过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1∶1)纯化所得残余物，得到中间体252-VI(1.7g)，收率56％。
将N1-吗啉-N1-哌嗪乙烷(300mg)加入在1-戊醇(1mL)中的中间体252-VI(300mg)中。在120℃下搅拌混合物过夜，然后浓缩。用SiO2包覆如此获得的残余物，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/1)纯化，得到中间体252-VII(260mg)，收率70％。
将20％TFA/CH2Cl2(5mL)溶液加入中间体252-VII(260mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并通过除去溶剂浓缩。通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化所得残余物，得到化合物252(175mg)，收率91％。然后用在CH2Cl2(2mL)中的1M HCl(4mL)处理化合物252 0.5小时。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物252的盐酸盐。
CI-MS(M++1)572.5。
实施例253化合物253的制备 用类似于制备化合物252所使用的方法制备化合物253。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例254化合物254的制备 用类似于制备化合物252所使用的方法制备化合物254。
CI-MS(M++1)547.4。
实施例255化合物255的制备
将中间体252-VI(1.0g)和Boc2O(0.42g)在1-戊醇(8mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。浓缩溶液后，用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。分离有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝2/2)纯化如此获得的残余物，得到中间体255-I(0.9g)，收率84％。
向中间体255-I(0.4g)在CH3CN(6mL)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(100mg)和K2CO3(400mg)。在60℃下搅拌混合物3小时。过滤溶液并浓缩后，通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝4/1)纯化残余物，得到中间体255-II(0.17g)，收率38％。
将溶于THF(2mL)中的中间体255-II(0.17g)加入0.5M LiOH水溶液(2mL)中。将混合物在室温下搅拌15小时。将其用2.5M HCl(pH＝9)酸化并过滤，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/5)纯化该黄色固体，得到中间体255-III(0.1g)，收率61％。
将20％TFA/CH2Cl2(3mL)加入中间体255-III(100mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。在室温下，将在丙酮(3mL)中的残余物加入HCl(4M，在二噁烷中，1mL)中，并搅拌混合物30分钟。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物255的盐酸盐(62mg)。
CI-MS(M++1)517.4。
实施例256化合物256的制备 用类似于制备化合物255所使用的方法制备化合物256。
CI-MS(M++1)531.7。
实施例257化合物257的制备
在0℃下，将KOH(14g)和Boc2O(33.3g)加入反式-4-(氨甲基)环己烷羧酸(20g)在二噁烷(112mL)中的溶液中。将反应物在25℃下搅拌过夜。在真空下将溶液浓缩至原始体积的一半，用2.5N HCl(PH＝3)酸化，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体中间体257-I(31.9g)。
在25℃下向以上固体在甲苯(150mL)中的悬浮液中加入叠氮磷酸二苯酯(phosphorazidic acid diphenyl ester)(32.4g)和Et3N(11.9g)，保持1.0小时。将反应混合物加热至80℃，保持3.0小时，然后冷却至25℃。加入苯甲醇(20g)后，再将反应混合物在80℃下搅拌3.0小时，然后加热至120℃，保持过夜。然后将其浓缩，再次溶解在EtOAc和H2O中。分离有机层，然后收集。用EtOAc萃取水层。用2.5N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/2)纯化如此获得的残余物，得到中间体257-II(35g)，收率79％。
向中间体257-II(1.9g)在MeOH(10mL)中的悬浮液中加入10％Pd/C(190mg)。在氢气氛和环境温度下搅拌混合物4.0小时，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体257-III(750mg)，收率60％。
将实施例222中制备的中间体222-III(1,198mg)加入中间体257-III(750mg)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物2小时。然后在25℃下加入NaBH(OAc)3(1,046mg)，保持12小时。浓缩溶液后，将饱和NaHCO3水溶液加入所得残余物中。用CH2Cl2萃取混合物。收集有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体257-IV(1,200mg)，收率78％。
在室温下搅拌用在MeOH(52mL)中的4N HCl/二噁烷(39mL)处理的中间体257-IV(5.2g)的溶液8小时。加入乙醚(104mL)后，过滤溶液。在真空下干燥如此获得的固体。在室温下将K2CO3(21g)加入该固体在CH3CN(230mL)中的悬浮液中，保持10分钟。加入水(9mL)后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后过滤混合物，用无水MgSO4干燥并浓缩，得到粗中间体257-V(2.8g)。
在100℃下使在1-戊醇(11.3mL)中的粗中间体257-V(2.8g)和Et3N(1.3mL)与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(1,633mg)反应12小时。然后除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(21％NH3(aq)/MeOH＝1/19)纯化残余物，得到中间体257-VI(3.3g)，收率75％。
在25℃下将中间体252-VI(3.3g)和Boc2O(4.189g)在CH2Cl2(60mL)中的溶液加入Et3N(1.0mL)中，保持过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和己烷作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体257-VII(3.2g)，收率64％。
在120℃下将在1-戊醇(5.2mL)中的中间体257-VII(2.6g)和哌嗪(1.127g)加入Et3N(0.5mL)中，保持18小时。浓缩溶液后，用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。收集有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc/MeOH至21％NH3(aq)/MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体257-VIII(1.8g)，收率64％。
向中间体257-VIII(200mg)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(52mg)和K2CO3(128mg)。在6O℃下搅拌混合物2小时。过滤溶液并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化残余物，得到中间体257-IX(140mg)，收率62％。
将0.5M LiOH水溶液(10mL)加入溶于THF(10mL)中的中间体257-IX(500mg)中。将混合物在室温下搅拌15小时。然后将其用2.5MHCl(pH＝9)酸化并过滤，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc/MeOH至21％NH3(aq)/MeOH作为洗脱液)纯化该黄色固体，得到中间体257-X(337mg)，收率70％。
将20％TFA/CH2Cl2(l0mL)加入中间体257-X(400mg)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。在室温下向在丙酮(7mL)中的残余物中加入HCl(4M，在二噁烷中，1.3mL)，保持30分钟。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物257的盐酸盐(257mg)。
CI-MS(M++1)503.4。
实施例258化合物258的制备 用类似于制备化合物257所使用的方法制备化合物258。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例259化合物259的制备 用类似于制备化合物257所使用的方法制备化合物259。
CI-MS(M++1)517.4。
实施例260化合物260的制备
将用在MeOH(350mL)中的4N HCl/二噁烷(210mL)处理的中间体257-II(35g)的溶液在室温下搅拌过夜。加入乙醚(700mL)后，过滤溶液。在真空下干燥如此获得的固体。在室温下将K2CO3加入固体在CH3CN和异丙醇中的悬浮液中，保持10分钟。加入水后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤，用无水MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2和MeOH作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体260-I(19g)，收率76％。
将实施例222中制备的中间体222-III(21g)加入中间体260-I(19g)在CH2Cl2(570mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物2小时。然后在25℃下加入NaBH(OAc)3(23g)，保持过夜。浓缩溶液后，将饱和NaHCO3水溶液加入所得残余物中。然后用CH2Cl2萃取混合物。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化残余物，得到中间体260-II(23.9g)，收率66％。
在25℃下将中间体260-II(23.9g)和Boc2O(11.4g)在CH2Cl2(200mL)中的溶液加入Et3N(5.8mL)中，保持过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和己烷作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体260-III(22g)，收率77％。
将10％Pd/C(2.2g)加入中间体260-III(22g)在MeOH(44mL)中的悬浮液中。在氢气氛和环境温度下搅拌混合物过夜，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体260-IV(16.5g)，收率97％。
在120℃下使在1-戊醇(75mL)中的中间体260-IV(16.5g)和Et3N(4.4mL)与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(21g)反应过夜。然后除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和己烷作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体260-V(16.2g)，收率77％。
在120℃下将在1-戊醇(32mL)中的中间体260-V(16.2g)和哌嗪(11.7g)加入Et3N(3.3mL)中，保持过夜。浓缩溶液后，用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。收集有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc/MeOH至21％NH3(aq)/MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体260-VI(13.2g)，收率75％。
在25℃下将甲基丙烯酸酯(532mg)加入中间体260-VI(4g)在MeOH(200mL)中的溶液中，保持5小时。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体260-VII(3g)，收率66％。
将溶于THF(60mL)中的中间体260-VII(3g)加入0.5M的LiOH水溶液(60mL)中。将混合物在室温下搅拌15小时。然后将其用2.5M HCl(pH＝8)酸化并过滤，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2和MeOH作为洗脱液)纯化该黄色固体，得到中间体260-VIII(1.4g)，收率48％。
将20％TFA/CH2Cl2(34mL)加入中间体260-VIII(1.4g)在CH2Cl2(17mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌5小时，然后浓缩。在室温下向在丙酮(20mL)中的残余物中加入HCl(4M，在二噁烷中，4mL)，保持30分钟。除去溶剂后，用乙醚(20mL)处理残余物，并过滤，得到化合物260的盐酸盐(1.4g)。
CI-MS(M++1)517.4。
实施例261化合物261的制备 用类似于制备化合物260所使用的方法制备化合物261。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例262化合物262的制备 用类似于制备化合物260所使用的方法制备化合物262。
CI-MS(M++1)503.4。
实施例263化合物263的制备 用类似于制备化合物260所使用的方法制备化合物263。
CI-MS(M++1)545.4。
实施例264化合物264的制备 用类似于制备化合物260所使用的方法制备化合物264。
CI-MS(M++I)545.4。
实施例265化合物265的制备
将顺式-4-氨基-环己烷羧酸(20g)在MeOH(300mL)中的悬浮液冷却至0℃。将亚硫酰氯(12.2mL)逐滴加入悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。在室温下向在CH3CN中的残余物中加入K2CO3，保持10分钟。加入水后，将反应混合物在室温下搅拌2小时，过滤，用无水MgSO4干燥，并浓缩，得到白色固体中间体265-I(25g)。
在0℃下将Boc2O(31.8g)加入粗中间体265-I(25g)在CH2Cl2(300mL)中的悬浮液中，保持0.5小时。将反应混合物在25℃下搅拌过夜，并倾入水中。用CH2Cl2萃取水层。收集合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗中间体265-II(38g)。
在低于0℃下将粗中间体265-II(38g)在Et2O(100mL)中的溶液加入LiAlH4(6.7g)在Et2O(400mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用Na2SO4·10H2O终止混合物反应，并通过硅藻土垫过滤。用无水MgSO4干燥滤液，过滤，并在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2和MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体265-III(28g)，收率90％。
向中间体265-III(28g)在CH2Cl2(300mL)中的溶液中加入Et3N(30mL)、DMPA(0.7g)和对甲苯磺酰氯(25.8g)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。浓缩所得溶液，并将残余物重溶于EtOAc中。然后用水洗涤溶液，并用EtOAc萃取。收集有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩得到中间体265-IV(50g)。
将NaN3(24g)加入中间体265-IV(50g)在DMF(300mL)中的溶液中。在60℃下搅拌所得混合物过夜，过滤并浓缩。用饱和NaHCO3水溶液洗涤在CH2Cl2中的残余物。收集有机溶液，干燥并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(使用EtOAc作为洗脱液)纯化残余物，得到中间体265-V(30g)，收率97％。
在低于0℃下向LiAlH4(5.4g)在Et2O(400mL)中的悬浮液中加入粗中间体265-V(30g)在Et2O(100mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用Na2SO4·10H2O终止反应物反应，并通过硅藻土垫过滤。用无水MgSO4干燥滤液，过滤并在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体265-VI(24.5g)，收率90％。
在120℃下使中间体265-VI(24.5g)和Et3N(13mL)在1-戊醇(75mL)中的溶液与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(19.6g)反应过夜。将反应混合物在150℃下搅拌3小时，过滤，并在减压下干燥。通过硅胶柱色谱法(EtOAc作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体265-VII(26.2g)，收率68％。
在室温下搅拌用在MeOH(200mL)中的4N HCl/二噁烷(160mL)处理的中间体265-VII(26.2g)的溶液过夜。加入乙醚后，过滤溶液。真空干燥如此获得的固体。在室温下，向以上固体在CH3CN和异丙醇中的悬浮液中加入K2CO3，保持10分钟。在室温下加入水，保持2小时后，过滤反应混合物，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体265-VIII(15g)。
向中间体265-VIII(15g)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入中间体222-III(18.6g)。在25℃下搅拌混合物2小时。然后在25℃下加入NaBH(OAc)3(11.7g)，并搅拌混合物过夜。然后浓缩溶液，加入饱和NaHCO3水溶液。用CH2Cl2萃取混合物。收集有机层，用无水MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体265-IX(14.1g)，收率39％。
在25℃下将Et3N(2.2mL)加入中间体265-IX(14.1g)和Boc2O(6.6g)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中。将溶液搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体265-X(12g)，收率71％。
在120℃下将Et3N(2.4mL)加入中间体265-X(12g)和哌嗪(5.1g)在1-戊醇(24mL)中的混合物中。将溶液搅拌过夜，然后浓缩。用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。收集有机层，用无水MgSO4干燥。通过硅胶柱色谱法(MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体265-XI(9.6g)，收率74％。
向中间体265-XI(500mg)在CH3CN(50mL)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(127mg)和K2CO3(314mg)。在60℃下搅拌混合物2小时。过滤溶液并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体265-XII(230mg)，收率41％。
将0.5M LiOH(5mL)加入中间体265-IX(230mg)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15小时。然后将其用2.5M HCl(pH＝8)酸化并过滤，得到黄色固体，将其通过硅胶柱色谱法(甲醇作为洗脱液)纯化，得到中间体265-XIII(150mg)，收率68％。
向中间体265-XIII(150mg)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入20％TFA/CH2Cl2(3mL)。将溶液在室温下搅拌5小时，然后浓缩。在室温下将HCl(4M，在二噁烷中，2mL)加入在丙酮中的残余物中，保持30分钟。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物265的盐酸盐(94mg)。
CI-MS(M++1)517.4。
实施例266化合物266的制备 用类似于制备化合物265所使用的方法制备化合物266(参见实施例264)。
CI-MS(M++1)531.4。
实施例267化合物267的制备
将顺式-4-氨基-环己烷羧酸(30g)在MeOH(500mL)中的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入亚硫酰氯(30.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩，得到白色固体中间体267-I(32.6g)。
向以上获得的中间体267-I(32.6g)在CH2Cl2(500mL)中的悬浮液中依次加入Et3N(18mL)和Boc2O(50g)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜，并倾入水中。用CH2Cl2萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗中间体267-II(53.4g)。
在低于0℃下将粗中间体267-II(53.4g)在Et2O(100mL)中的溶液加入在0℃下冷却的LiAlH4(11g)在Et2O(500mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰浴中冷却所得溶液，用冷水终止反应物反应，通过硅藻土垫过滤。用无水MgSO4干燥滤液，过滤，用己烷洗涤，并在减压下干燥，得到粗中间体267-II(43.21g)。
将Et3N(32mL)、DMPA(4.6g)和对甲苯磺酰氯(40g)加入中间体267-III(43.21g)在CH2Cl2(400mL)中的溶液中。在25℃下将反应混合物搅拌过夜。浓缩所得溶液，并将残余物重溶于EtOAc中。用水洗涤溶液，并用EtOAc萃取。用无水MgSO4干燥有机层并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4)纯化如此获得的残余物，得到中间体267-IV(57.34g)，收率71％。
将NaN3(29g)加入中间体267-IV(57.34g)在DMF(200mL)中的溶液中。在40℃下搅拌所得混合物过夜，过滤并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。浓缩溶液，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/6)纯化，得到中间体267-V(30.48g)，收率80％。
将PPh3(12.9g)和H2O(0.9mL)加入中间体267-V(11.37g)在THF(200mL)中的溶液中。将溶液在25℃下搅拌过夜后，浓缩溶液，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝15/1)纯化，得到中间体267-VI(9.44g)，收率93％。
使中间体267-VI(9.44g)和Et3N(4mL)在1-戊醇(40mL)中的溶液与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(7.5g)反应。将溶液在120℃下搅拌过夜。除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/2)纯化如此获得的残余物，得到中间体267-VII(10.5g)，收率71％。
在室温下搅拌用在MeOH(20mL)中的4N HCl/二噁烷(10mL)处理的中间体267-VII(2.0g)的溶液过夜。加入乙醚后，过滤溶液。在真空下干燥固体。在室温下，向以上固体在CH3CN和异丙醇中的悬浮液中加入K2CO3，并搅拌10分钟。在室温下将水加入反应混合物中后，将其再搅拌2小时。然后萃取混合物，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2和MeOH作为洗脱液)纯化所得残余物，得到中间体267-VIII(1.1g)，收率77％。
将中间体222-III(1.58g)加入中间体267-VIII(1.10g)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物2小时。然后在25℃下加入NaBH(OAc)3(907g)，并搅拌混合物过夜。然后浓缩混合物，并将饱和NaHCO3水溶液加入所得残余物中。用CH2Cl2萃取混合物。收集有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化如此获得的残余物，得到中间体267-IX(1.30g)，收率61％。
在25℃下将Et3N(0.3mL)加入中间体267-IX(1.30g)和Boc2O(0.63g)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中。将溶液搅拌过夜，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)纯化所得残余物，得到中间体267-X(1.30g)，收率83％。
在120℃下将Et3N(0.2mL)加入中间体267-X(800mg)和哌嗪(347mg)在1-戊醇(2mL)中的溶液中。将溶液搅拌过夜，然后浓缩。用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。收集有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/1)纯化如此获得的残余物，得到中间体267-XI(700mg)，收率81％。
在30℃下将甲基丙烯酸酯(93mg)加入中间体267-XI(700mg)在MeOH(7mL)中的溶液中。将溶液搅拌5小时，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc和MeOH作为洗脱液)纯化残余物，得到中间体267-XII(460mg)，收率58％。
将0.5M LiOH(9.2mL)加入中间体267-XII(460mg)在THF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15小时。然后将其用2.5M HCl(pH＝8)酸化并过滤，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱法(CH2Cl2和MeOH作为洗脱液)纯化固体，得到中间体267-XIII(266mg)，收率59％。
将20％TFA/CH2Cl2(5mL)加入中间体267-XIII(266mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌5小时。浓缩溶液。将HCl(4M，在二噁烷中，3mL)加入在丙酮的残余物中。将混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物267的盐酸盐(153mg)。
CI-MS(M++1)517.4。
实施例268化合物268的制备
将顺式-4-(氨基)环己基羧酸甲酯(267-I，5.0g)和PhCH2OCOCl(6.5g在CH2Cl2(64mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时。将溶液暖至室温，并再搅拌12小时。然后将其浓缩，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/4)纯化残余物，得到中间体268-I(5.56g)，收率60％。
在N2(g)和-70～-78℃下将DIBAL(1.0M，在己烷中，34mL)加入中间体268-I(5.0g)在无水甲苯(170mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌2小时。然后在-60～-70℃下将5％HCl(aq)(34mL)加入溶液中，将反应温度升高至25℃后，再搅拌混合物0.5小时。用CH2Cl2萃取水层两次。合并有机层，用无水MgSO4干燥，并通过在真空下除去溶剂浓缩，得到粗268-II(3.14g)。
然后在室温下使中间体268-II(3.0g)与在MeOH(30mL)中的环己基氨基丙胺(1.8g)反应。在60℃下搅拌混合物12小时。在0℃下加入NaBH4(0.43g)。搅拌0.5小时后，加入NH4Cl的水溶液(10％，20mL)，并用CH2Cl2萃取混合物。收集有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝4/1)纯化所得残余物，得到中间体268-III(2.54g)，收率55％。
将中间体268-III(2.5g)和Boc2O(3.0g)在CH2Cl2(130mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。然后浓缩溶液，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/9)纯化所得残余物，得到中间体268-IV(3.2g)，收率85％。
将10％Pd/C(570mg)加入中间体268-IV(3.2g)在EtOH(18mL)中的悬浮液中。在氢气氛和环境温度下搅拌混合物2.0小时，过滤并浓缩，得到粗中间体268-V(2.4g)。
在120℃下，使粗中间体268-V(2.4g)和Et3N(0.85mL)在1-戊醇(17mL)中的溶液与2，4-二氯-6-氨基嘧啶(1.0g)反应15小时。除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷＝3/1)纯化残余物，得到中间体268-VI(2.4g)，收率80％。
将哌嗪(1.0g)加入在1-戊醇(8mL)中的中间体268-VI(2.4g)中。在120℃下搅拌混合物15小时。浓缩溶液，用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。收集有机层并浓缩，得到粗中间体268-VII(2.2g)。
将丙烯酸甲酯(0.1ml)加入粗中间体268-VII(700mg)在MeOH(10mL)中的溶液中。在30℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物后，用水处理残余物，并用CH2Cl2萃取。收集有机层并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝4/1)纯化，得到中间体268-VIII(530mg)，收率67％。
将0.5M LiOH(7.2mL)加入中间体268-VIII(530mg)在THF(7.2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将其用2M HCl(pH＝8)酸化并过滤，得到黄色固体，将其通过硅胶柱色谱法(EtOAc/MeOH＝1/9)纯化，得到中间体268-IX(470mg)，收率90％。
将中间体268-IX(470mg)溶于CH2Cl2(8mL)中。加入TFA(2mL)，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后浓缩溶液，并在室温下将HCl(4M，在二噁烷中，1.3mL)加入在丙酮(7mL)中的残余物中，保持30分钟。除去溶剂后，用乙醚处理残余物，并过滤，得到化合物268的盐酸盐(390mg)。
CI-MS(M++1)517.4。
实施例269体外测定 使用DELFIA GTP-结合试剂盒(Wallac Oy，Turku，Finland)测定上述143种化合物结合CXCR4受体的功效。DELFIA GTP结合测定是一种时间分辨荧光测定，其基于G-蛋白亚单位上GDP-GTP交换，然后G蛋白偶联受体被其激动剂激活。将从Wallac Oy获得的Eu-GTP用于该测定以监测G-蛋白的激动剂依赖性激活。SDF-1对CXCR4受体的刺激导致G-蛋白α-亚单位上的GTP替换GDP。该GTP-Gα复合体表示G-蛋白的活化形式。可使用不可水解的GTP类似物Eu-GTP来定量活化的G-蛋白的量(Peltonen等，Eur.J.Pharmacol.(1998)355275)。
将表达CXCR4的HEK293细胞的质膜悬浮在测定缓冲液(50mMNaCl、100μg/mL皂苷、3mM MgCl2、3μM GDP、5％BSA、50mMHEPES，pH7.4)中。将等分试样(4μg蛋白)加入AcroPlate(Pall LifeSciences，Ann Arbor，MI)的每孔中。在加入测试化合物(10μM，在0.1％的DMSO中)和基质细胞衍生因子-1(4nM，在测试缓冲液中)后，将该测试板于室温、暗处并缓慢摇动下温育10分钟。将Eu-GTP加入每孔中，并将板再温育60分钟。用测定试剂盒中提供的洗涤溶液洗涤该板两次以终止测定。根据来自Victor 2多标记读数器的荧光信号来测定Eu-GTP的结合。
意料不到地，表明测试化合物中的196种的IC50值为0.003μM至0.1μM；表明测试化合物中的56种的IC50值为0.1μM至1μM，表明测试化合物中的16种的IC50值为1μM至5μM。
实施例270放射性配体结合测定 使用玻璃纤维过滤板(Millipore，Billerica，MA)进行测试化合物与人基质细胞衍生因子-1之间的竞争结合测定。用90μl的0.2％聚乙烯亚胺预包被玻璃纤维过滤板30分钟，并用100μl的蒸馏水洗涤4次以减少非特异性结合。将在70μl测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，0.5％小牛血清白蛋白，90mM NaCl，5mM MgCl2，lmM CaCl2)中的人CXCR4-转染的HEK293细胞的膜(5-10μg蛋白质/孔)以及20μl的测试化合物溶液和10μl[125I]-SDF-1溶液(各自的终浓度为150pM)一起在U型底测定板(Corning，Corning，NY)中温育。将膜在室温下温育120分钟后，通过向每个玻璃纤维板孔中转移80μl的每种反应混合物来终止温育，并通过真空过滤(MultiScreen Vacuum Maniford，Millipore)来过滤。用80μl/孔的洗涤缓冲液(20mM HEPES，pH7.4和90mM NaCl)洗涤每板4次，然后风干过夜。将35μl/孔的Supermix混合剂(cocktail)加入每板中后，用Trilux MicroBeta(PerkinElmer，Boston，MA)计数在每板上保留的放射性。
将在GTP结合测定中IC50值为0.003μM至0.1μM的196种化合物进一步用放射性配体结合测定来筛选。结果表明，它们在10-1200nM的范围内显示出抑制活性。
其它实施方案 本申请中公开的所有特征可以以任意组合而结合。本申请中公开的每个特征可以由起相同、等同或类似目的的其它特征替代。因此，除非另有明述，所公开的每个特征仅是一系列等同或类似特征的实例。
从上述实施方式，本领域技术人员能容易地确定本发明的必要特征，且在不背离本发明的精神和范围的前提下可以将本发明进行各种变化和修改以适合各种使用和情况。因此，其它的实施方案也在所附的权利要求的范围内。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐
其中
X为-N(Ra)-或-O-；或者X与R5一起为C3-C20杂环烷基；或者X与L2和L3一起为C3-C20杂环烷基；
L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基，-C(O)-或不存在；或者L1与L3、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基，或者L2与L3和X一起为C3-C20杂环烷基；
L3为-N(Rb)-、-O-、芳基、杂芳基或C3-C20环烷基，或者L3与L1、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基；或者L3与L2和X一起为C3-C20杂环烷基；
R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；
R4为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R5为C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或者被C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基或N(ReRg)取代的C1-C10烷基；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷、芳基或杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、-C(O)-或不存在；且L3为-N(Rb)-、-O-、芳基或C3-C20环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中X为-N(Ra)-。
4.权利要求3的化合物，其中L3为-N(Rb)-。
5.权利要求4的化合物，其中R5为C3-C20环烷基、被C3-C20环烷基取代的C1-C10烷基，或者被C1-C10烷基取代的C3-C20杂环烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R5为
或
7.权利要求4的化合物，其中Rb为被N(R’R”)取代的C1-C10烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
8.权利要求4的化合物，其中R1为C3-C20杂环烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R1为
或
10.权利要求4的化合物，其中所述化合物为化合物1-7之一。
11.权利要求3的化合物，其中L3为芳基。
12.权利要求11的化合物，其中L3为亚苯基。
13.权利要求11的化合物，其中R5为被C3-C20杂环烷基或N(ReRf)取代的C1-C10烷基；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R5为
或
或者R5与X一起为
15.权利要求11的化合物，其中R3为H、卤素、C1-C10烷基、ORc、NRcRd或者任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’或PO(OR’)2取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
16.权利要求15的化合物，其中R3为H、Cl、CH3、OPh、
任选被OH取代的
任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OH、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’、PO(OR’)2取代的
或者被OH或NHC(O)R”取代的NH(R’)。
17.权利要求11的化合物，其中所述化合物为化合物8、10、12-16、18、20-24、26-76、78-197、201-221和228-230之一。
18.权利要求3的化合物，其中L3为C3-C20环烷基。
19.权利要求18的化合物，其中L3为亚环己基。
20.权利要求18的化合物，其中R5为被N(ReRf)取代的C1-C10烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R5为
22.权利要求18的化合物，其中R3为被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’或C(S)N(R’R”)取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
23.权利要求18的化合物，其中所述化合物为化合物231-268之一。
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物222-227之一。
25.式(I)的化合物或其盐
其中
X为-N(Ra)-或-O-；
L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基、-C(O)-或不存在；
L3为-N(Rb)-、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基或不存在；
R1为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；
R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORe、COORe、OC(O)Re、C(O)Re、C(O)NReRf或NReRf；且
R4和R5各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R4和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
26.权利要求25的化合物，其中X为-N(Ra)-；L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基；L3不存在；R1为NRcRd；R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、卤素或C3-C20环烷基；且R4和R5各自独立地为H或C3-C20环烷基；或者R4和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R5为
或者R4和R5一起为-CH2CH2-。
28.权利要求26的化合物，其中Rc和Rd之一为被N(RR’)或芳基取代的C1-C10烷基，其中R和R’各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
29.权利要求28的化合物，其中Rc和Rd之一为
或
30.权利要求26的化合物，其中R3为被C1-C10烷基取代的
所述C1-C10烷基进一步被C3-C20杂环烷基或OR取代，R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
31.权利要求26的化合物，其中所述化合物为化合物9、11、17、19、25和198-200之一。
32.用于治疗炎症性或免疫性疾病、发育性或退行性疾病或组织损伤的方法，其包括给药有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其盐
其中
X为-N(Ra)-或-O-；或者X和R5一起为C3-C20杂环烷基；或者X与L2和L3一起为C3-C20杂环烷基；
L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基、-C(O)-或不存在；或者L1与L3、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基，或者L2与L3和X一起为C3-C20杂环烷基；
L3为-N(Rb)-、-O-、芳基、杂芳基或C3-C20环烷基；或者L3与L1、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基；或者L3与L2和X一起为C3-C20杂环烷基；
R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；
R4为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R5为C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或者被C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基或N(ReRf)取代的C1-C10烷基；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
33.权利要求32的方法，其中L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、-C(O)-或不存在；且L3为-N(Rb)-、-O-、芳基或C3-C20环烷基。
34.权利要求33的方法，其中X为-N(Ra)-。
35.权利要求34的方法，其中L3为-N(Rb)-。
36.权利要求35的方法，其中R5为C3-C20环烷基、被C3-C20环烷基取代的C1-C10烷基或者被C1-C10烷基取代的C3-C20杂环烷基。
37.权利要求36的方法，其中R5为
或
38.权利要求35的方法，其中Rb为被N(R’R”)取代的C1-C10烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
39.权利要求35的方法，其中R1为C3-C20杂环烷基。
40.权利要求39的方法，其中R1为
或
41.权利要求34的方法，其中L3为芳基。
42.权利要求41的方法，其中L3为亚苯基。
43.权利要求41的方法，其中R5为被C3-C20杂环烷基或N(ReRf)取代的C1-C10烷基；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基。
44.权利要求43的方法，其中R5为
或
或者R5与X一起为
45.权利要求41的方法，其中R3为H、卤素、C1-C10烷基、ORc、NRcRd或者被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’或PO(OR’)2取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
46.权利要求45的方法，其中R3为H、Cl、CH3、OPh、
任选被OH取代的
任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OH、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’、PO(OR’)2取代的
或者被OH或NHC(O)R”取代的NH(R’)。
47.权利要求34的方法，其中L3为C3-C20环烷基。
48.权利要求47的方法，其中L3为亚环己基。
49.权利要求47的方法，其中R5为被N(ReRf)取代的C1-C10烷基。
50.权利要求49的方法，其中R5为
51.权利要求47的方法，其中R3为被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’或C(S)N(R’R”)取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
52.权利要求32的方法，其中所述炎症性或免疫性疾病为视网膜病变、哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺病、自体免疫性疾病、移植排斥、人免疫缺陷病毒感染或癌症。
53.权利要求52的方法，其中所述癌症为脑癌、乳癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌或造血系统癌。
54.权利要求52的方法，其中所述过敏性肺病为特发性肺纤维化。
55.权利要求52的方法，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎或系统性硬化症。
56.权利要求32的方法，其中所述发育性或退行性疾病为脊髓性肌萎缩、杜兴氏肌营养不良、帕金森氏病或阿尔茨海默氏病。
57.权利要求32的方法，其中所述组织损伤为脑损伤、心脏损伤、肝损坏、骨骼肌损伤、肾损伤、胰腺损伤、肺损伤、皮肤损伤或胃肠道损伤。
58.用于治疗炎症性或免疫性疾病、发育性或退行性疾病或组织损伤的方法，其包括给药有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其盐
其中
X为-N(Ra)-或-O-；
L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基，-C(O)-或不存在；
L3为-N(Rb)-、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基或不存在；
R1为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；
R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORe、COORe、OC(O)Re、C(O)Re、C(O)NReRf或NReRf；且
R4和R5各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；或者R4和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
59.权利要求58的方法，其中X为-N(Ra)-；L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基；L3不存在；R1为NRcRd；R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、卤素或C3-CX20环烷基；且R4和R5各自独立地为H或C3-C20环烷基；或者R4和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基。
60.权利要求59方法，其中R5为
或者R4和R5一起为-CH2CH2-。
61.权利要求59的方法，其中Rc和Rd之一为被N(RR’)或芳基取代的C1-C10烷基，其中R和R’各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
62.权利要求61的方法，其中中Rc和Rd之一为
或
63.权利要求59的方法，其中R3为被C1-C10烷基取代的
所述C1-C10烷基进一步被C3-C20杂环烷基或OR取代，R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
64.权利要求58的方法，其中所述炎症性或免疫性疾病为视网膜病变、哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺病、自体免疫性疾病、移植排斥、人免疫缺陷病毒感染或癌症。
65.权利要求58的方法，其中所述发育性或退行性疾病为脊髓性肌萎缩、杜兴氏肌营养不良、帕金森氏病或阿尔茨海默氏病。
66.权利要求58的方法，其中所述组织损伤为脑损伤、心脏损伤、肝损坏、骨骼肌损伤、肾损伤、胰腺损伤、肺损伤、皮肤损伤或胃肠道损伤。
67.用于增强骨髓衍生细胞迁移至血液的方法，其包括给药有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其盐
其中
X为-N(Ra)-或-O-；或者X与R5一起为C3-C20杂环烷基；或者X与L2和L3一起为C3-C20杂环烷基；
L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基，-C(O)-或不存在；或者L1与L3、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基，或者L2与L3和X一起为C3-C20杂环烷基；
L3为-N(Rb)-、-O-、芳基、杂芳基或C3-C20环烷基，或者L3与L1、R4和连接至R4的氮一起为C3-C20杂环烷基；或者L3与L2和X一起为C3-C20杂环烷基；
R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；
R4为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且
R5为C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或者被C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基或N(ReRf)取代的C1-C10烷基；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷、芳基或杂芳基。
68.权利要求67的方法，其中L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、-C(O)-或不存在；且L3为-N(Rb)-、-O-、芳基或C3-C20环烷基。
69.权利要求68的方法，其中X为-N(Ra)-。
70.权利要求69的方法，其中L3为-N(Rb)-。
71.权利要求70的方法，其中R5为C3-C20环烷基、被C3-C20环烷基取代的C1-C10烷基，或者被C1-C10烷基取代的C3-C20杂环烷基。
72.权利要求71的方法，其中R5为
或
73.权利要求70的方法，其中Rb为被N(R’R”)取代的C1-C10烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
74.权利要求70的方法，其中R1为C3-C20杂环烷基。
75.权利要求74的方法，其中R1为
或
76.权利要求69的方法，其中L3为芳基。
77.权利要求76的方法，其中L3为亚苯基。
78.权利要求76的方法，其中R5为被C3-C20杂环烷基或N(ReRf)取代的C1-C10烷基；或者R5与X一起为C3-C20杂环烷基。
79.权利要求78的方法，其中R5为
或
或者R5与X一起为
80.权利要求76的方法，其中R3为H、卤素、C1-C10烷基、ORc、NRcRd或者任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’或PO(OR’)2取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
81.权利要求80的方法，其中R3为H、Cl、CH3、OPh、
任选被OH取代的
任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OH、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’、C(S)N(R’R”)、OSO3R’、PO(OR’)2取代的
或者被OH或NHC(O)R”取代的NH(R’)。
82.权利要求69的方法，其中L3为C3-C20环烷基。
83.权利要求82的方法，其中L3为亚环己基。
84.权利要求82的方法，其中R5为被N(ReRf)取代的C1-C10烷基。
85.权利要求84的方法，其中R5为
86.权利要求82的方法，其中R3为被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、OR’、C(O)R’、COOR’、C(O)N(R’R”)、SO2R’或C(S)N(R’R”)取代的C3-C20杂环烷基，其中R’和R”各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
87.权利要求67的方法，其中所述骨髓衍生细胞为CD34+细胞或CD133+细胞。
88.权利要求67的方法，其中所述骨髓衍生细胞为干细胞或内皮祖细胞。
89.权利要求67的方法，其进一步包括同时给药所述个体有效量的G-CSF生长因子。
90.用于增强骨髓衍生细胞迁移至血液的方法，其包括给药有此需要的个体有效量的式(I)的化合物或其盐
其中
X为-N(Ra)-或-O-；
L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基、C1-C10亚杂烷基、-C(O)-或不存在；
L3为-N(Rb)-、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基或不存在；
R1为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORc、COORc、OC(O)Rc、C(O)Rc、C(O)NRcRd或NRcRd；
R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORe、COORe、OC(O)Re、C(O)Re、C(O)NReRf或NReRf；且
R4和R5各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；或者Re和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基；
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
91.权利要求90的方法，其中X为-N(Ra)-；L1和L2各自独立地为C1-C10亚烷基；L3不存在；R1为NRcRd，R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、卤素或C3-C20环烷基；且R4和R5各自独立地为H或C3-C20环烷基；或者R4和R5一起为C1-C10亚烷基或C1-C10亚杂烷基。
92.权利要求91的方法，其中R5为
或者R4和R5一起为-CH2CH2-。
93.权利要求91的方法，其中Rc和Rd之一为被N(RR’)或芳基取代的C1-C10烷基，其中R和R’各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
94.权利要求93的方法，其中Rc和Rd之一为
或
95.权利要求91的方法，其中R3为被C1-C10烷基取代的
所述C1-C10烷基进一步被C3-C20杂环烷基或OR取代，R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
96.权利要求90的方法，其中所述骨髓衍生细胞为CD34+细胞或CD133+细胞。
97.权利要求90的方法，其中所述骨髓衍生细胞为干细胞或内皮祖细胞。
98.权利要求90的方法，其进一步包括同时给药所述个体有效量的G-CSF生长因子。
99.一种化学合成方法，其包括使式
的化合物与式
的化合物反应，得到式(II)的化合物
其中
A为亚苯基、亚环己基、
或
R1、R2和R3各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb或NRaRb；
R6为卤素；且
R7为氨基保护基；
其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
100.权利要求99的方法，其进一步包括使式(II)的化合物脱保护，得到式(III)的化合物
101.权利要求100的方法，其中R1为N(RaRb)，其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
102.权利要求101的方法，其中Ra和Rd之一为
或
103.权利要求100的方法，其中R3为任选被C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基或芳基取代的
104.权利要求99的方法，其中R3为卤素。
105.权利要求104的方法，其进一步包括使式(II)的化合物与式
的化合物反应，得到式(IV)的化合物
其中Y为-O-、-CH2-或-N(Rc)-，其中Rc为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或卤素。
106.权利要求105的方法，其进一步包括使式(IV)的化合物脱保护，得到式(V)的化合物
107.权利要求105的方法，其中Y为NH。
108.权利要求107的方法，其进一步包括使式(IV)的化合物与式
的化合物反应，得到式(VI)的化合物
其中Z为-CH2-或-C(O)-；Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且Re为卤素。
109.权利要求108的方法，其进一步包括使式(VI)的化合物脱保护，得到式(VII)的化合物
110.权利要求107的方法，其进一步包括使式(IV)的化合物与式
的化合物反应，得到亚胺化合物，然后还原该亚胺化合物，得到式(VI)的化合物
其中Z为-C(O)-；Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且Re为H。
111.权利要求110的方法，其进一步包括使式(VI)的化合物脱保护，得到式(VII)的化合物
112.权利要求107的方法，其进一步包括使式(IV)的化合物与式
的化合物反应，得到酯化合物，然后水解该酯化合物，得到式(VIII)的化合物
其中Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
113.权利要求112的方法，其进一步包括使式(VIII)的化合物脱保护，得到式(IX)的化合物
114.权利要求107的方法，其进一步包括使式(IV)的化合物与式
的化合物反应，得到式(X)的化合物
其中Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
115.权利要求114的方法，其进一步包括使式(X)的化合物脱保护，得到脱保护的化合物，然后水解该脱保护的化合物，得到式(XI)的化合物
116.权利要求104的方法，其进一步包括使式(II)的化合物与式RcOH的化合物反应，得到式(XII)的化合物
其中Rc为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
117.权利要求116的方法，其进一步包括使式(XII)的化合物脱保护，得到式(XIII)的化合物
118.权利要求99的方法，其中R2为CN。
119.权利要求118的方法，其进一步包括还原式(II)的化合物，得到式(XIV)的化合物
120.权利要求119的方法，其进一步包括使式(XIV)的化合物与式RcNH2的化合物反应，得到亚胺化合物，然后还原该亚胺化合物，得到式(XV)的化合物
其中Rc为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
121.权利要求120的方法，其进一步包括使式(XV)的化合物脱保护，得到式(XVI)的化合物
122.权利要求99的方法，其中R7为叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、苯基羰基或三烷基甲硅烷基。
123.一种化学合成方法，其包括使式
的化合物与式
的化合物反应，得到式(XVII)的化合物
其中
R1和R2各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、ORa、COORa、OC(O)Ra、C(O)Ra、C(O)NRaRb或NRaRb；
R3为卤素；且
R6为氨基保护基；
其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或-C(O)R；R为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基。
124.权利要求123的方法，其进一步包括保护式(XX)的化合物，然后使式(XVII)的被保护的化合物与式
的化合物反应，得到式(XVIII)的化合物
其中R7为氨基保护基；且Y为-O-、-CH2-或-N(Rc)-，其中Rc为H、C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基、杂芳基或卤素。
125.权利要求124的方法，其中Y为NH。
126.权利要求125的方法，其进一步包括使式(XVIII)的化合物与式
的化合物反应，得到酯化合物；
水解该酯化合物，得到酸化合物；和
使该酸化合物脱保护，得到式(XIX)的化合物
其中Rd为C1-C10烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、芳基或杂芳基；且Re为卤素。
全文摘要
本发明涉及用于治疗炎症性疾病或免疫性疾病、发育性或退行性疾病或组织损伤的方法。所述方法包括给药有此需要的个体有效量的一种或多种式(I)的化合物。该式中的每个变量在说明书中定义。
文档编号A61K31/5377GK101242848SQ200680029591
公开日2008年8月13日 申请日期2006年6月13日 优先权日2005年6月14日
发明者严启峰, 胡正洸, 周铭城, 曾丞佐, 吴建煌, 黄盈慧, 陈淑贞, 金其新 申请人:太景生物科技股份有限公司