专利名称：：Dpp-iv抑制剂降低低血糖事件的用途的制作方法DPP-IV抑制剂降低低血糖事件的用途本发明涉及降低由于抗糖尿病化合物特别是胰岛素治疗引起的低血糖事件、特别是严重低血糖事件的方法，其中患者是使用二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)或其可药用盐治疗的。所治疗的患者优选地患有高血糖诸如糖尿病，优选为非胰岛素依赖型糖尿病或葡萄糖代谢受损(IGM)，优选葡萄糖耐量受损(IGT)。糖尿病是相对常见的障碍(估计约总人口的1%的发病率)，其特征为高血糖。有三种基本类型的糖尿病，I型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、和A型胰岛素抵抗型。有I型或II型糖尿病的患者可能通过多种机制变得对外源性胰岛素的作用不敏感("胰岛素抵抗")。A型胰岛素抗性是由于胰岛素受体基因的变异或对葡萄糖代谢起关键作用的受体后位点缺陷。一般通过施用外源性胰岛素(特别是在I型糖尿病中)、饮食控制和锻炼(特别是在II型糖尿病中)或两者控制糖尿病。葡萄糖代谢受损(IGM)定义为血液葡萄糖水平高于正常范围但又不足够高到满足2型糖尿病的诊断标准。IGM的发病率不同国家之间不同，但是通常比明显糖尿病频繁2-3倍。直到最近，IGM个体被认为是糖尿病前期，但是几个流行病学研究资料争辩有IGM的个体在糖尿病和心血管发病率和死亡率方面风险不同。资料提示有IGM的个体，尤其是IGT的那些人并不总M展为糖尿病，但是无论他们是否是糖尿病，他们的心血管发病和死亡的风险都高。在IGM个体中，大约58%具有葡萄糖耐量受损(IGT)，另29。/。具有空腹葡萄糖受损(IFG),而13%具有两种异常(IFG/IGT)。如上讨论，IGT以餐后(食后)升高的高血糖为特征，而IFG由ADA(见下表)基于空腹血糖值而定义。1997年ADA(美国糖尿病协会)定义了葡萄糖耐量正常(NGT)、IGM和2型糖尿病。IGT在非糖尿病和糖尿病中作为一个独立的危险因素这一事实证明将其从糖尿病中分离出来作为新的适应症是合理的，以利于预防和治疗心血管和癌症的发病和死亡。另外，在血糖量正常和II型糖尿病之间的阶段，特别是升胰岛素阶段，成为主要关注点，且强烈需要抑制或延迟2型糖尿病及许多心血管和微血管病症和疾病以及与IGM和特别是IFG和/或IGT相关联的癌症i^艮的方法。II型糖尿病是进行性疾病，且尽管在一些患者中单一疗法初始时可控制血糖，但是其与高的继发失败率相联系。这种高的治疗失败率是II型糖尿病患者中高比例的长期高血糖相关并发症的主要贡献因素。单一成分的治疗对于维持血糖控制的限制可能被克服，至少在一些患者中，且在有限的时间阶段，通过结合多种口服药以实现在长期用单一成分治疗期间不能维持的血糖降低。可获得的数据支持大多数2型糖尿病患者中口服单一疗法失败并且需要多种药物治疗的结论。但是，因为II型糖尿病是进行性疾病，甚至对联合疗法有好的初始响应的患者最终将需要增加剂量或进一步用胰岛素治疗，因为血糖水平m^在长时间保持稳定。尽管联合疗法有改善血糖控制的潜力，其不是没有限制。许多结果表明低血糖的危险可能随联合治疗而增加，且多种药物的需要可能降低患者的依从性。另外，服用多种抗高血糖药物增加了与患者可能正在服用的其他药物的药动学相互作用的潜在可能性。口服联合疗法的合理使用可能暂时延迟了多次胰岛素注射的需要，促进了暂时维持低血糖水平或低糖基化血红蛋白(HbAlc)水平并帮助暂时预防血管并发症。申请人惊异地发现DPP-IV抑制剂特别是LAF237可用于与抗糖尿病化合物联合使用，特别是与胰岛素治疗联合使用，以降低由于抗糖尿病化合物特别是胰岛素治疗引起的严重的低血糖事件。另外，使用这种组合的长期治疗比其他组合例如胰岛素与格列酮组合有显著地较少的不便。胰岛素，是已知由美国食品药品管理局批准的用于糖尿病治疗性处理的化合物。在本文中术语"胰岛素"亦指包含胰岛素或其衍生物的任何形式诸如美国专利6620780中所描述的。人用胰岛素有三个伯M基团A-链和B-链的N-末端基团和LysB29的e-M基团。这些基团的一个或多个基团中被取代的数种胰烏素衍生物在本领域中是已知的。因此，美国专利3,528,960(EIiLilly)涉及N-氛基芳酰基胰岛素，其中胰岛素分子的一个、两个或三个伯M基团有氣基芳酰基。无特定的￡829-取代的胰岛素被公开。根据GB专利1.492.997(Nat.Res.Dev.Corp.),已发现在￡829被#^曱酰基取代的胰岛素有改善的降糖作用特性。P公开专利申请No.1-254699(KodamaCo"Ltd.)公开了其中脂肪酸与PheB1的M基团或与LysB29的s-#^基团或这两者结合的胰岛素。声明的衍生化的目的是获得药理上可接受的、稳定的胰岛素制剂。胰岛素，其B30位具有能不必用核苷酸三联体编码的至少5个碳原子的氨基酸，描述于日本一^开专利申请57-067548(Shionogi)中。胰岛素类似物要求用于糖尿病、特别是由于产生牛或猪胰岛素抗体的胰岛素抗性的患者中的治疗的权利。美国专利5,359,030(Ekwuribe,ProteinDelivery,Inc.)描述了结合稳定的多肽组合物用于包含与包括直链聚亚烷基部分和亲脂部分的聚合物共价偶联的多肽的口服或肠胃外施用，所述部分被彼此相对排列，多肽对酶降解有改善的体内抗性。EP511600A2涉及即式[蛋白质][Zn的蛋白质衍生物，其中[蛋白质表示有n个氣基残基每个可通过从氨基移去其一个氢原子而不是M基团而衍生的蛋白质。[Z是由式-CO-W-COOH表示的残基，其中W是二价长链烃基基团，其亦可包含某些杂原子，且n代表[Z]和[蛋白质j之间酰胺键数量的均值。已提及本发明的蛋白质衍生物与其衍生的蛋白质原形相比有相当长的血清半衰期，并且其显示无抗原性。亦应提及，胰岛素是根据本发明可制备的衍生物的蛋白质之一，但无具体的胰岛素衍生物在EP511600中公开，亦无优选的[Z]或[Z]中的优选的位置应被引入以便获得有用的胰岛素衍生物的任何迹象。在本说明书中，任何时候术语胰岛素是使用复数形式，或一般意义上，其目的是包括天然存在的胰岛素和胰岛素类似物及其衍生物。本文使用的"胰岛素衍生物"是指有与人体胰岛素相似的包含Cys"和Cys"及CysA2°和CysB19之间的二辟u^:及CysA6和CysA11之间的内部二硫桥键分子结构的多肽，且有胰岛素活性。优选地，胰岛素是包含从约30nmol/ml至约3000nmol/ml的溶液，或120nmol/ml至1200nmol/ml约600nmol/ml胰岛素溶液的药物组合物的形式。胰岛素的实例是NovoLog(rDNA来源门冬胰岛素注射液)是快速起效、肠外血糖降低剂的人胰岛素类似物。NovoLog的剂量应当个体化并基于医生的建议、根据患者的需要而确定。总的日用个体胰岛素需要通常在0.5-1.0单位/kg/曰之间。当用于膳食-相关的皮下注射治疗方案中时，50-70%的总胰岛素需要可由NovoLog提供，且剩余的由中效或长效胰岛素提供。InsulinglulisineAPIDRATM(谷赖胰岛素[rDNA来源)是人体胰岛素类似物，其是速效、胃肠外血糖降低剂。谷赖胰岛素是由重组DNA技术使用非致病性实验室菌林大肠杆菌(K12)制备的。谷赖胰岛素与人体胰岛素不同在于，在B3位置的门冬酰胺M酸被赖氨酸替换，且B29位置的赖氨酸被谷氨酸替换。化学上，38-赖氨酸-298-谷氨酸-人胰岛素，经验式C258H384N64078S6，分子量5823。APIDRA100单位/ml(U-100)有以下包装10mL瓶NDC0088-2500-33。APIDRA的剂量应当个体化并基于医生的建议、根据患者的需要确定。APIDRA通常应当在包含长效胰岛素或基础胰岛素类似物的治疗方案中使用。Humalog(赖脯人胰岛素，rDNA来源)是快速起效、肠外血糖降低剂的人胰岛素类似物。化学上，它是Lys(B28)、Pro(B29)人体胰岛素类似物，当胰岛素B-链上的28位与29位氨基酸颠倒时产生。LANTUS(甘精胰岛素[rDNA来源]注射液)是甘精胰岛素用作注射剂的无菌溶液。甘精胰岛素是长效(作用持续达24-小时)、胃肠外血糖降低剂的重组人胰岛素类似物(见临床药理)。LANTUS是由重组DNA技术使用非致病性实验室菌林大肠杆菌(K12)作为生产有机体制备的。甘精胰岛素与人胰岛素不同在于A21位的门冬酰胺M酸被甘氨酸替换，且两个精氨酸被加在B-链的C-末端。在未用过胰岛素的已用口服抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者的临床研究中，LANTUS是以10IU—日一次的平均剂量开始，且接着按照患者的需要调整至每日总剂量范围从2至100IU。Exubera⑧是吸入的短效胰岛素制剂，适应症为l型和2型糖尿病患者的治疗，由Pfizer开发(人胰岛素[rDNA来源)吸入剂粉末)。Exubera是在吃饭前、使用掌上￡11^6^@吸入器通过口腔吸入至肺部的速效、干粉人胰岛素。术语"DPP-IV抑制剂"旨在指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100%抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于胰高血糖素样肽-1、胃抑制性多肽、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、神经肽Y和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。因为DPP-IV的底物包括促胰岛素的胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和胃抑制性多肽(GIP)，所以DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N-端两个氨基酸则失活。体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在体外(invitro)测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶活性，减緩pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，pNA的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki。在本发明的上下文中，"DPP-IV抑制剂"还包括其活性代谢物和前体药物，如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物。"代谢物"是当DPP-IV抑制剂被代谢时产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。"前体药物"是被代谢成DPP-IV抑制剂或被代谢为与DPP-IV抑制剂相同的代谢物的化合物。在本发明的上下文中，"DPP-IV抑制剂"还包括其可药用盐。DPP-IV抑制剂在现有技术中是已知的。在下列参考文献中列举了代表性的DPP-IV抑制剂。在以下各文献中一般地和具体地公开了DPP-IV抑制剂例如在WO98/19998、DE19616486Al、WO00/34241、WO95/15309、WO01/72290、WO01/52825、WO03/002553、WO9310127、WO99/61431、WO9925719、WO9938501、WO9946272、WO9967278和WO9967279中。33在下面的专利申请中描述优选的DPP-IV抑制剂；WO02053548，特别是化合物1001到1293和实施例1到124;WO02067918,特别是化合物1000到1278和2001到2159;WO02066627，特别是所描述的实施例；WO02/068420，特别是实施例I到LXIII中特别列出的所有化合物和所描述的对应的类似物，甚至优选的化合物是报告IC50的表中描述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136);WO02083128，诸如在权利要求1至5，特别是实施例1到13和库又利要求6至10描述的化合物；US2003096846，特别是具体描述的化合物；WO2004/037181，特别是实施例1到33;WO0168603，特别是实施例1到109的化合物；EP1258480,特别是实施例1到60的化合物；WO0181337，特别是实施例1到118;WO02083109，特别是实施例1A到ID;WO030003250，特别是实施例1到166的化合物,最优选1到8;WO03035067,特别是实施例中描述的化合物；WO03/035057特别是实施例中描述的化合物；US2003216450，特别是实施例1到450;WO99/46272，特别是权利要求12、14、15和17中的化合物；WO0197808，特别是权利要求2的化合物；WO03002553,特别是实施例1到33的化合物；WO01/34594，特别是实施例1到4中描述的化合物；WO02051836，特别是实施例1到712;EP1245568,特别是实施例1到7;EP1258476,特别是实施例1到32;US2003087950，特别是所描述的实施例；WO02/076450，特别是实施例1到128;WO03000180，特别是实施例1到162;WO03000181，特别是实施例1到66;WO03004498，特别是实施例1到33;WO0302942,特别是实施例1到68;US6482844，特别是所描述的实施例；WO0155105,特别是实施例1和2中列出的化合物；WO0202560，特别是实施例1到166;WO03004496，特别是实施例1到103;WO03/024965，特别是实施例1到54;WO0303727，特别是实施例l到209;WO0368757，特别是实施例1到88;WO03074500，特别是实施例1到72、实施例4.1到4.23、实施例5.1到5.10、实施例6.1到6.30、实施例7.1到7.23、实施例8.1到8.10、实施例9.1到9.30;WO02038541，特别是实施例1到53;WO02062764,特别是实施例1到293，优选实施例95的化合物(2-{{3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉基}氧基}乙酰胺盐酸盐)；WO02308卯，特别是卯页的实施例1-1到1-109、实施例2-1到2-9、实施例3、实施例4-1到4-19、实施例5-1到5-39、实施例6-1到6-4、实施例7-1到7-10、实施例8-1到8-8、实施例7-1到7-7、91到95页的实施例8-1到8-59、实施例9-1到9-33、实施例10-1到10-20，US2003225102,特别是化合物1到115、实施例1到121的化合物，优选化合物a)到z)、aa)到az)、ba)到bz)、ca)到cz)和da)到dk)，WO0214271，特别是实施例1到320,2001年2月16日提交的US2003096857、U.S.申请系列号09/788,173(代理人文件LA50)特别是描述的实施例，WO99/38501特别是描述的实施例，W099/46272特别是描述的实施例和DE19616486Al特别是val-pyr、val-瘗唑烷，异亮氨酸-噻唑烷，异亮氨酸-吡咯烷、和异亮氨酸-噻唑烷和异亮氨酸-吡咯烷的富马酸盐。更优选的DPP-IV抑制剂包括美国专利6124305和US6107317、国际专利申请、,〉开号WO9819998、WO9515309和WO98187637>开的具体实施例；诸如l2-[(5氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基乙酰基-:2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-l-[(2S)-2氨基-3，3-二甲基丁酰基-2-吡咯烷腈。在更优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-0-芳酰基-羟胺或其可药用盐。芳酰基，例如，萘基羰基；或未取代的或例如被低级烷氧基、低级烷基、卣素、或优选地硝基单-或二取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含两个a-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中直接与羟胺氮原子连接的优选是脯氨酸。在各种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的终产物的情况下，将这些公开物中终产物、药物制剂和权利要求的主题内容在此引入本申请作为参考。WO9819998公开了N-(N'-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷，特别是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基氨基-乙基氨基乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷。WO03/002553中所述的优选化合物被列在第9至11页上，将其引入本申请中作为参考。DE19616486Al公开了val-pyr、val-瘗哇烷、异亮氨酰基-蓉唑烷、异亮氨酰基-吡咯烷以及异亮氨酰基-噻唑烷和异亮氨酰基-吡咯烷的富马酸盐(fumarsalt)。WO0034241和US6110949分别公开了N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和W(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷。感兴趣的DPP-IV抑制剂特别是权利要求1至4中所列举的那些。WO9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氛基酸2-氛基吡咯烷酰胺类物质，WO9529691公开了a-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，特别是具有脯氨酸或相关结构的那些。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是表1至8中所列举的那些。在WO01/72290中，感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要求l、4和6中所列举的那些。WO01/52825尤其是公开了(S)-l-(2-[5-氰基吡咬-2基1氨基}乙基-tJ^乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237)。WO9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中所列举的那些。公开的专利申请WO9925719公开了sulphostin—一种通过对链霉菌属孩吏生物进行培养制得的DPP-IV抑制剂。WO9938501公开了N-取代的4-至8-元杂环。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求15至20中所列举的那些。WO9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。感兴趣的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至23中所列举的那些。其它优选的DPP-IV抑制剂有专利申请WO03/057200第14至27页中所公开的式I、II或III的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页所具体描述的化合物。公开的专利申请WO9967278和WO9967279公开了DPP-IV前体药物和A-B-C形式的抑制剂，其中C是稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺是式VII的化合物(VII)其中j是0、l或2;Ru表示天然氨基酸侧链；和Ra表示低级烷氧基、低级烷基、卣素或硝基；或其可药用盐。在本发明的一个非常优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是式Vila的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>或其可药用盐。H.U.Demuth等人在J.EnzymeInhibition1988，第2巻，第129-142页，尤其是在第130-132页对N-肽基-O-芳酰基羟胺例如式VII或Vila及其制备进行了描述。优选的DPP-IV抑制剂是MonaPatel等人(ExpertOpinionInvestigDrugs.2003年4月；12(4):623-33)在第5段、尤其是P32/98所述的那些、K-364、FE-99卯11、BDPX、NVP-DDP-728等，该公开物在此被引入作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑制剂。另一个优选的DPP-IV抑制剂是Tanabe的No.815541(T6666)。优选的DPP-IV抑制剂亦描述于专利申请WO02/083128,特别是实施例1至13中描述的化合物，US6,395,767实施例1至109及W003/033671，所有具体描述的化合物例如化合物1至393，第67-70页的化合物。在专利申请WO95/15309的第14页中描述了FE-999011,其化合物编号为18。另一种优选的抑制剂是在WO2001068603或美国专利No.6,395,767中所公开的化合物BMS-477118(实施例60的化合物)，其也被称为(18,38，58)-2-[(28)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环[3丄0]己烷-3-腈，苯甲酸盐(l:l)(如专利申请WO2004/052850第2页的式M所示)，和相应的游离碱(lS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-三环[3.3.1.13，71癸-1-基)-1-氧代乙基-2-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-腈(M，)及其单水合物(M")(如专利申请WO2004/052850第3页的式M所示)。所述的4匕合物BMS-477118也被称为saxagliptin。另一种优选的抑制剂是在WO03/002531(实施例9)中所公开的化合物GSK23A，也被称为(2S，4S)-l-((2R)-2-氨基-3-[(4-曱氧基爷基)磺酰基]-3-甲基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈盐酸盐。P32/98(CAS号251572-86-8)也被称为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-曱基-l國氧代戊基]噻唑烷，可以以如下所示的3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-l-氧代戊基蓉唑烷和(2E)-2-丁烯二酸盐/酯(2:1)混合物的形式被使用并且在WO99/61431中也在Diabetes1998,47，1253-1258中以Probiodrug的名称并且还以化合物P93/01的名称由相同的公司进行了描述。其它非常优选的DPP-IV抑制剂有在专利申请WO02/083128中所公开的化合物，如权利要求1至5中所述的化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是实施例1至13和权利要求6至10中具体描述的化合物。其他非常优选的DPP-IV抑制剂是由Bristol-MyersSquibb公开的化合物诸如Saxagliptin(BMS477118)。在国际专利申请WO02/076450(尤其是实施例1至128)和WallaceT.Ashton(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters14(2004)859-863)中对本发明的其它非常优选的DPP-IV抑制剂进行了描述，尤其是化合物1和在表l和2中所列出的化合物。优选的化合物是下式的化合物21e(表l)在专利申请WO2004/037169(尤其是实施例1至48)和WO02/062764(尤其是实施桐1至293)中对其它优选的DPP-IV抑制剂进行了描述，更优选的是在第7页中描述的化合物3-(氨基曱基)-2-异丁基(isobuthyl)-l-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异会啉曱酰胺和2-{[3-(氨基曱基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异壹啉基氧基}乙酰胺，在专利申请WO2004/024184(尤其是参考实施例1至4)中也有描述。在专利申请WO03/004498(尤其是实施例1至33)中对其它优选的DPP-IV抑制剂进行了描述，最优选实施例7所述的下式的化合物其也纟皮称为MK-0431或西他列汀。西他列汀优选的日施用剂量在25和100mg之间。在各种情况中，特别是在化合物权利要求和工作实施例的终产物的情况下，将这些公开物中终产物、药物制剂和权利要求的主题内容在此引入本申请作为参考。在专利申请WOMO4/037181(尤其是实施例1至33)中也对优选的DPP-IV抑制。剂进行了描述，最优选在其权利要求3至5中所述的化合物。优选的DPP-IV抑制剂有N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代的甘氨酰基)-4-氰基吡咯烷、N-(N，-取代的甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷、N-氨基酰基塞唑烷、N-氨基酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰基瘗唑烷、L-苏-异亮氨酰基吡咯烷和L-别-异亮氨酰基吡咯烷、1-[2-[(5-氰基他咬-2-基)^J^乙基M]乙酰基-:z-^J^(s)-吡咯烷、MK-431以及它们的可药用盐。最优选的DPP-IV抑制剂选自问-l-[2-(5-氰基-2-吡啶^J0乙氨基乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨曱基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氩-6-异会啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异全啉基氧基}乙酰胺及任选的其药用盐。问-1_[2-(5-氰基-2-吡咬基氨基)-乙基氨基j乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)-氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷分别是WOMK043198/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中具^^Hf的。DPP-IV抑制剂P32/98(见上文)是Diabetes1998，47，1253-1258中具体描述的。问-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)-乙基氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐和(S)-l-P-羟基-l-金刚烷基)^J^乙酰基-2-氰基-吡咯烷如WO98/19998的第20页或WO00/34241中所描述可^皮制成制剂。尤其优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基}乙酰基-2(S)-氰基-吡咯烷(也称为[S-l-[2-(5-腈基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐)，尤其是其二盐酸盐和单盐酸盐，和下式的(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基乙酰基-2-氰基-吡咯烷(也称为(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAFM7或维达列汀)以及L-苏-异亮氨酰基塞唑烷(如上所述，根据Probiodrug的化合物代码P32/98)、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-l-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异奮啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基氧基}乙酰胺以及任选地在任意情况中其药用盐。DPP728和LAF237分别在WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中被具体公开。在Diabetes1998，47，1253-1258中对DPP-IV抑制剂P32/98(见上)进行了具体描述。DPP728和LAF237可以如WO98/19998第20页或WO00/34241或国际专利申请No.EP2005/000400(申请号)中所述的那样来进行配制。可能可用作DPP-IV抑制剂来实施本发明本发明单独使用的dpp-iv抑制剂可以与载体一起使用。本文中的载体是一种工具(天然的、合成的、肽类的、非肽类的)，例如转运特定物质穿过其#:包埋于其中的细胞膜并进入细胞的蛋白质。需要用不同的载体(天然的、合成的、肽类的、非肽类的)来转运不同的物质，这是因为其各自被设计仅用于识别一种物质或者一组类似的物质。可以用本领域技术人员已知的任何检测手段来检测dpp-iv与载体的结合，例如通过对标记载体来进行检测。所述的dpp-iv抑制剂可以是肽类或者优选地为非肽类dpp-iv抑制剂。最优选的是口服有效的dpp-iv抑制剂及其药用盐。本发明的活性成分(dpp-iv抑制剂)或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式被使用，如水合物或包含用于结晶的其它溶剂的溶剂合物。已惊异地发现DPP-IV抑制剂或其盐，特别是LAF237可用于与至少一种抗糖尿病化合物(例如一种或两种抗糖尿病化合物)特别是胰島素联合使用以降低由抗糖尿病化合物的治疗引起的严重低血糖事件特别是由于胰岛素治疗引起的严重的低血糖事件。因此在第一个实施方案中，本发明提供了用于降低严重低血糖事件的方法，包括给使用至少一种抗糖尿病化合物(例如，一种或两种抗糖尿病化合物)治疗的患者特别是用胰岛素治疗的患者施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂或其盐。或者用于降低由于使用至少一种抗糖尿病化合物(即，一种或两种抗糖尿病化合物)特别是由于胰岛素治疗引起的低血糖事件或严重低血糖事件的方法，包括绐"使用抗糖尿病药治疗的患者特别是以胰岛素治疗的患者施用治疗有效量的dpp-iv抑制剂或其盐。或者dpp-iv抑制剂或其盐与至少一种抗糖尿病化合物(例如，一种或两种抗糖尿病化合物)特别是胰岛素联合用于生产降低低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。或者dpp-iv抑制剂或其盐用于生产降低使用至少一种抗糖尿病化合物(例如一种或两种抗糖尿病化合物)治疗的患者特别是使用胰岛素治疗的患者的低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。如本文所述的用途，其中低血糖事件或严重低血糖事件是由于胰岛素治疗引起的，即胰岛素治疗的结果。如本文所述的用途，其中低血糖事件或严重低血糖事件是由于治疗即用抗糖尿病化合物例如一种、两种或三种选自二甲双胍、那格列奈、格列酮类(优选地吡格列酮或罗格列酮)、磺酰脲类、GLP-1或GLP-1类似物(优选地exendin-4)、大麻素受体-l(CBl)拮抗剂(优选地利莫那班)和胰岛素治疗的结果。当患者用两种抗糖尿病化合物治疗时，组合可以是；二甲双胍+磺酰脲类，二曱双胍+格列酮，二甲双胍+GLP-l类似物，二曱双胍+CBl拮抗剂，格列酮+磺酰脲，二甲双胍+胰岛素，格列酮+胰岛素，GLP-1类似物+磺酰脲，磺酰脲+胰岛素，或GLP-l类似物+胰岛素。术语"低血糖事件"，，或"低血糖发作"是本领域技术人员熟知的。低血糖定义为提示证实SMBG<3.1mmol/L血浆葡萄糖等价物的低血葡萄糖的症状。严重低血糖定义为需要另一方协助的任何发作(低血浆葡萄糖值<3.1mmol/L，除非事件的严重性不能进行葡萄糖测定)。因此根据本发明，术语"严重低血糖事件，，是优选地定义为低血浆葡萄糖值<3.8mmol/L,优选地<3.1mmol/L的发作。优选地，DPP-IV抑制剂是式(I)的(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(LAF237或维达列汀)N或其可药用盐。在本发明中，术语"(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-:2-^J^吡咯烷"或"LAF237"或维达列汀亦指包括其任何盐或晶体形式。优选抗糖尿病化合物选自胰岛素信号传导途径调节剂，例如蛋白酪氨酸裤酸酶(PTPases)抑制剂、非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、影响失调的肝脏葡萄糖产生的化合物，例如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-l，6-二磷酸酶(F-l，6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂、胰岛素敏感度增强剂、胰岛素分泌促进剂、a-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、胰岛素和(X2-肾上腺素能拮抗剂或CB1大麻素受体拮抗剂。本文中所用的术语"胰岛素敏感度增强剂，，是指可以增强组织对胰岛素的敏感度的各种药理学活性化合物。胰岛素敏感度增强剂包括例如GSK-3的抑制剂、视网膜样X受体(RXR)激动剂、P-3AR激动剂、UCP激动剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类(格列酮类(glitazone))、非格列酮类型PPARy激动剂、双重PPARy/PPARa激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍，例如二曱双胍。胰岛素敏感度增强剂优选选自抗糖尿病的噻唑烷二酮类、抗糖尿病的含钒化合物和二甲双胍。在一个优选的实施方案中，胰岛素敏感度增强剂是二曱双胍。二甲双胍已经广泛,皮开药方用来降低NIDDM患者中的血糖并且以500、750、850和1000mg规格上市。然而，因为其是短效药物，二曱双胍需要每天两次或者每天三次给药(500-850mg片剂2-3/天或者1000mg，每次两天随膳服用)。美国专利号3,174,901中公开的双胍抗高血糖药二甲双胍当前在美国以其盐酸盐(Glucophage(^)，Bristol-MyersSquibbCompany)形式上市。二甲双胍(二曱基双胍)和其盐酸盐的制备是现有技术并且首次由EmilA.Werner和JamesBell,丄Chem.Soc.121，1922，1790-1794公开。二甲双胍可以例如，以如以商标GLUCOPHAGE上市的形式施用。Mefformin增加宿主的外周组织中对胰岛素的敏感性。Mefformin还参与抑制从肠的葡萄糖吸收、抑制肝糖异生，和抑制脂肪酸氧化。Mefformin的合适的剂量方案包括500mg单位剂量，每天2到3次，并且可以甚至增加到每天5次或者850mg，每天1次或两次。Martindale，TheCompleteDrugReference)。使用抗高血糖药如盐酸二曱双胍的某些控释或者緩释制剂已经局限于使用发泡剂或者胶凝剂来控制药物从剂型的释放。该研究的实例是WO96/08243的教导和GLUCOPHAGEXR产品插入物，其是通过商业途径从Bristol-MyersSquibb可以得到的控释二甲双胍产品。GLUCOPHAGE(盐酸二甲双胍片剂)应该以分份剂量随膳服用，而GLUCOPHAGEXR(盐酸二甲双胍延长释放片剂)将一般每天一次，随着晚餐服用。二曱双胍优选为盐酸二曱双胍的形式。本文使用的术语"二曱双胍"指二甲双胍或者其可药用的盐，如盐酸盐、二甲双胍(2:1)延胡索酸盐，和1999年3月4日申请的美国申请序号09/262,526中公开的二曱双胍(2:1)琥珀酸盐、氢溴酸盐、对-氯代苯氧基乙酸盐或者双羟萘酸盐，和单和二碱羧酸的其他已知的二甲双胍盐，包括美国专利号3,174,901中公开的那些，将所有盐都一起称作二甲双胍。优选本文j吏用的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐，即，以GLUCOPHAGE-D或GLUCOPHAGEXR上市的二曱双胍盐酸盐(Bristol-MyersSquibbCompany的商标)。在本上下文中，"DPP-IV抑制剂"、"二甲双胍"、"格列酮"或者任何特定格列酮，。像"吡格列酮"、"罗格列酮"意在包含其任何可药用的盐、晶体形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或者对映异构体。抗糖尿病剂瘗唑烷二酮(格列酮)为例如，(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-曱基)-2H-l-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-曱基-环己基)甲氧基]-苯基}甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]}节基)-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-嘍唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)曱基苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基千基)-瘗唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(l-苯基-l-环丙烷^l&氨基)-千基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲味-1-基)乙氧基)苯基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代-苯基)]-2-丙炔基}-5-苯基磺酰基}噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基)-2-丙炔基)-5-(4-氟代苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡咬基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-嚷唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基J-吡啶基)乙氧基)苯基卜曱基}瘗唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5,7，8-四曱基-2H-l-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟代-苄氧基)萘-2-基曱基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并嗜、唑-5曙基-甲基〉噻唑烷-2，4-二酮(T曙174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5画基甲基)-2咖曱氧基-N-(4-三氟代甲基-节基)苯甲酰胺(KRP297)。特定的格列酮像"匹格列酮"、"罗格列酮"，也意在包括其任何可药用盐、晶体形式、水合物、溶剂合物、非对映异构体或其对映体。为了将PPAR抗糖尿病剂，特别格列酮施用于成年糖尿病患者(体重50kg)，例如，每日剂量通常为0.01到1000mg，优选0.1到500mg。该剂量可以每天施用一次到几次。特别地，当盐酸吡格列酮用作胰岛素致敏剂时，每天盐酸吡格列酮的剂量通常是7.5到60mg，优选15到45mg。当曲格列酮用作胰岛素致敏剂时，每天曲格列酮的剂量通常为100到1000mg,优选200到600mg。当罗格列酮(或者其马来酸盐)用作胰岛素致敏剂时，每天罗格列酮的剂量通常为1到12mg,优选2到12mg。格列酮优选为吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮或者罗格列酮(或者其马来酸盐)，特别优选盐酸吡格列酮。在单一疗法或者与磺酰脲、二曱双胍或者胰岛素组合疗法中，ACTOS⑧(吡格列酮)的剂量将不超过45mg，每天一次。ACTOS与二甲双胍组合可以以15mg或者30mg、每天一次开始。当前的二甲双胍剂量可以在起始ACTOS治疗时继续。二曱双胍的剂量不可能由于在与ACTOS的组合疗法中的低血糖而将需要调整。ACTOS可以以15mg、30mg和45mg的片剂得到。AVANDIA⑧(罗格列酮)可以作为单次日剂量以4mg起始剂量施用或者分份并且在早晨和晚上施用。对于治疗8到12周后应答不足(如通过FPG的减少测定的)的患者，剂量可以作为单一疗法或者与二曱双胍组合增加到每天8mg。AVANDIA的剂量应该不超过每天8mg，作为单次剂量或者分成每天两次。AVANDIA可以以2mg、4mg和8mg片剂得到。还可以根据本发明使用包含二曱双胍和瘗唑烷二酮衍生物的上市的组合。具体地，可以以例如按商标AVANDAMET⑧上市的形式施用罗格列酮与二曱双胍的组合。使用AVANDAMET的抗糖尿病疗法的剂量应该基于有效性和耐受性个体化并且不超过8mg/2，000mg的最大推荐日剂量。AVANDAMET⑧提供了不同种类的片剂。每个片剂含有如下的作为马来酸盐的罗格列酮和盐酸二甲双胍1mg/500mg、2mg/500mg、4mg/500mg、2mg/l，000mg、4mg/1，000mg。非格列酮型PPARr激动剂特别是N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，例如，GI-262570和JTT501。胰岛素分泌促进剂是具有促进胰腺P-细胞分泌胰岛素的特性的药理学活性化合物。胰岛素分泌促进剂的实例包括高血糖素受体拮抗剂(见上)、磺酰基脲衍生物、肠促胰岛素激素、特别是胰高血糖素类肽-l(GLP-l)或GLP-1激动剂、(3细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促分泌剂，例如抗糖尿病的苯乙酸衍生物、抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物和T.Page等在《英国药理学杂志》(Br.丄Pharmacol.)1997,122,1464-1468中所述的BTS67582。磺酰基脲衍生物是例如格列派特、格列本脲、格列苯脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲^rr脲、妥拉磺脲、格列吡噪、氨磺丁脲、格列会酮、格列己脲、苯磺丁脲或甲磺环己脲；优选格列美脲或格列齐特。甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、格列波脲、格列会酮、格列派特和格列美脲分别可以其用商标RASTINONHOECHST、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABAN和AMARYLTM销售的形式施用。GLP-1是一种促胰岛素蛋白质，其记载于例如W.E.Schmidt等，《糖尿病理学》(Diabetologia)28,1985，704-707和US5,705,483。本文中所用的术语"GLP-1激动剂"是指GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，其具体公开于US5，120，712、US5，U8666、US5,512,549、WO91/11457和C.Orskov等，J.Biol.Chem.264(1989)12826。术语"GLP-1激动剂"特别包括化合物例如GLP-l(7-37)，在该化合物中，Arg"的M-末端酰胺功能基被GLP-1(7-36)NH2分子第37位的Gly代替，其变体和类似物包括GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYSi8-GLP-l(7-37)和尤其是GLP-l(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-l(7-37)、THR8-GLP-l(7-37)、METS-GLP曙1(7隱37)和4-卩米喳丙酰基-GLP-l。还特别优选Greig等人记载于Diabetologia1999,42,45-50中的GLP激动剂类似物exendin-4。BYETTA(exendin-4)是用于治疗II型糖尿病药物的新类别中的第一个，叫作肠降血糖素模拟物，并显示许多与人体肠降血糖素激素胰高血糖素样肽-l(GLP-l)相同的作用并在美国专利5,424,286中要求其权利。BYETTA被制成制剂用于以固定的剂量自我施用，在早餐与晚餐前皮下注射给予。BYETTA将做成每个剂量5-mg和每个剂量10-mg两种的预填充笔式注射器装置。CB1大麻素受体的拮抗剂是这样的化合物，其结合受体但自身缺乏活化受体的如何基本能力。因此，拮抗剂可防止或降低受体的功能性活化或者^L激动剂如安南得迈占据(在激动剂存在情况下)。在一些实施方案中，拮抗剂的ICso为约lfiM至约lnM。在另外的实施方案中，拮抗剂的ICso为约0,1至0.01pM、1.0jiM至0.1或0.01至1nM。在一些实施方案中，拮抗剂与激动剂竟争与受体上的共享结合位点的结合。第一组适宜的大麻素CB1受体拮抗剂是吡唑衍生物。专利申请EP-A-576357和EP-A-658546描述了对大麻素受体具有亲和性的示例性吡峻衍生物。更特别地，专利申请EP-A-656354公开了示例性吡唑衍生物并要求保护^哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基吡唑-3-曱酰胺或SR141716及其可药用盐，它们对中枢的大麻素受体具有^艮好的亲和性。另外的示例性CB1受体拮抗剂公开于美国专利号5,596,106，其公开了阻断或抑,，j哺乳动物大麻素受体的芳基苯并[b噻吩和苯并[b]呋喃化合物。优选地，此大麻素拮抗剂对CB1受体具有选择性，其对CB1受体的ICs。是对CB2受体的四分之一或更低，或者更优选地是对CB2受体的IC50的十分之一，或者甚至更优选地是对CB2受体的ICsg的百分之一。上述的每一文献在此全部引入作为参考。用于本发明的选择性CB，拮抗化合物的另外的实例包括(但不限于)1)由Sanofi公开的作为选择性CB,受体拮抗剂的二芳基吡唑类，代表性实例例如在EP0969835或EP1150961(Centralmediationofthecannabinoidcue:activityofaselectiveCBiantagonist,SR141716APerioA,Rinaldi-CarmonaM,MaruaniJBehaviouralPharmacology1996，7:1(65-71))中公开的化合物SR-141716A、SR-147778、SR-140098和利莫那班及其相关化合物；由Sanofi-Winthrop所公开的WIN-54461(Cannabinoidreceptorligands:Clinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996，5:10(1245-1253))。描述了用于制备治疗食欲障碍的药物的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141616-CAS号168273-06-1)、其可药用盐及其溶剂合物。SR141616，(pINN:利莫那班)由下式表示CI利莫那班特别描述于EP-B-656354中或者M.Rinaldi-Carmona等人的文章中(FEBSLett.,1994，350，240-244)。EP1446384Al描述了利莫那班的新多晶形，包含利莫那班的制剂描述于WO2003082256中，并且利莫那班在食欲障碍中的用途描述于WO99/00119中。2)已经作为CBi受体拮抗剂公开的氨烷基吲咮类，代表性的实例例如4t合物Iodopravadoline(AM-630),3)由EliLilly描述的作为选择性CBi受体拮抗剂的芳基-芳酰基取代的苯并p夫喻，例》口LY-320135(Cannabinoidreceptorligands:Clinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment.PertweeRG，ExpertOpiniononInvestigationalDrugs1996,5:10(1245-1253)),4)由Merck&Co描述的化合物，例如AM251和AM281(会议31stAnnualMeetingoftheSocietyforNeuroscience，SanDiego，USA，10-15.11.2001)，以及在例如U.S.2003-114495或WO03/007887中公开的取代咪唑基衍生物，5)由AventisPharma在例如WO02/28346或EP1328269中^>开的氮杂环丁烷f斤生物，6)来自PfizerInc.的CP-55940(ComparisonofthepharmacologyandsignaltransductionofthehumancannabinoidCBlandCB2receptors,FelderCC，JoyceKE，BrileyEM，MansouriJ，MackieK,BlondO，LaiY，MaAL,MitchellRL,MolecularPharmacology1995,48:3(443)),6，)在专利申请EP1622876、EP1622902、EP1622卯3、EP1622卯、EP1622909、EP1638570、EP1594872、EP1592691、EP1558615、EP1556373、EP1572662,特别是其中描述的特定实施例中描述的Pfizer化合物，特别是CP-945598。7)在例如WO03/051851中描述的来自AstraZeneca的二芳基-吡漆-酰胺f汙生物，8)来自威斯康星医学院(阿伯丁大学)的ACPA和ACEA("EffectsofAM251&AM281，cannabinoidCBlantagonists,onpalatablefoodintakeinlewisrats"J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No3，1427-33，1999),9)由康涅狄格大学在例如WO01/29007中描述的吡唑衍生物，10)来自耶5^t冷希伯莱大学YissumR&DCo的HU-210(国际疼痛研究学会一第九界国际44义(第II部分)，奥地利维也纳，DickensonAH，CarpenterK,SuzukiR，IDDB会议报告，1999年8月22-27日)和HU-243(Cannabinoidreceptoragonistsandantagonists,BarthF，CurrentOpinioninTherapeuticPatents1998，8:3(301-313》，11)来自OrganixInc.的0-823(Drugdevelopmentpipeline:0-585，0-823，0-689，0-1072，nonamines,Orgaix,AltropaneOrganixInc，公司通讯，1999年S月10日；IDDb数据库)和来自ConsiglioNazionaledelleRicerche的O-2093(，，Astructure/activityrelationshipstudyonarvanil,endocannabinoidandvanilloidhybrid.",MarzoDV，GriffinG，PetrocellisL,BrandiI，BisognoT，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2002，300:3(984-991))，12)作为大麻素受体配体描述的3-烷基-5,5'-二苯基咪唑烷二酮，13)BayerAG当前正在开发的CB，拮抗化合物(IDDb数据库公司通i孔，2002年2月28日)。14)CB1受体拮抗剂是根据美国专利号6,028,084的式(I)的吡唑矛汙生物，该文献在此全部引入作为参考。15)美国专利号6,017,919公开了用于本发明的另一类适宜大麻素受体拮抗剂。这些拮抗剂具有下列通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中取代基如在美国专利号6,017,919中所定义，该文献在此全部引入作为参考。16)CB1大麻素拮抗剂是在美国专利号5,747,524和于2001年12月20日公布的美国专利申请号2001/0053788A1中教导的具有CBl-拮抗剂活性的4,5，二氢-lH-吡唑衍生物。17)CB1受体拮抗剂是在美国专利申请号2001/0053788A1中教导的具有CBl-拮抗剂活性的4，5，二氢-lH-吡唑衍生物，并且特别公开于其中的式(I)。美国专利申请号2001/0053788A1公布于2001年12月20日并且在此全部引入作为参考。18)描述于WO2005049615的CB1受体拮抗剂，特别是实施例1-8的化合物。19)描述于WO2005047285中的CB1受体结抗剂，特别是实施例1-99的化合物。20)Solvay公司开发的CB1受体拮抗剂(4R)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-甲基-4-苯基-N'-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基-lH-吡唑-l-carboximidamide(SLV326—34thNeuroscience,Abs1009.4，2004年10月)(WO0170700Al):SolvayCB1受体拮抗剂描述于专利申请WO2005040130Al、WO2005028456Al、WO2005020988Al、WO2004026301Al、WO2003078413Al、WO2003027076A2、WO2003026648Al、WO2003026647Al、WO2002076949Al、WO0170700Al的实施例中。在实施本发明方法中所需的利莫那班日剂量可以取决于例如施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服施用，所指出的活性剂的日剂量范围为大约1至大约100mg，例如5至50mg或者5至20mg，可方便地一次施用或者以分开的剂量施用。优选地才艮据本发明治疗的患者患有高血糖症。更优选地所述的患者患有选自糖尿病、I型或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、II型或非胰岛素依赖糖尿病(NIDDM)、A型胰岛素抵抗型、糖代谢受损(IGM)、空腹血糖受损(IFG)或葡萄糖耐量受损(IGT)的疾病。在优选的实施方案中，所述的患者患有II型糖尿病或IGT。在最优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂或其盐被加至患者的标准糖尿病治疗，患者的疾病即糖尿病不能被单用胰岛素或被一种、两种或三种抗糖尿病化合物充分控制。评价适当的疾病控制标准是本领域技术人员熟知的，并描述在文献中，例如每年由美国糖尿病协会在糖尿病治疗的综述中(糖尿病医学治疗标准2006-29:S4-42S)。本方法或用途是特别用于预防或延緩与II型糖尿病或IGT相关的病症、特别是心血管和微血管病症的进展。本发明还涉及DPP-IV抑制剂或其盐用于生产降低在用至少一种抗糖尿病化合物(例如，一种或两种抗糖尿病化合物)治疗的患者或胰岛素治疗的患者、特别是用至少一种抗糖尿病化合物(例如一种或两种抗糖尿病化合物)或仅用胰岛素治疗不能充分控制(例如II型糖尿病患者)即由至少一种抗糖尿病化合物或仅用胰岛素葡萄糖水平不能充分控制的患者中的低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。优选地本发明涉及DPP-IV抑制剂或其盐在与至少一种抗糖尿病化合物(一种、两种或三种抗糖尿病化合物)或胰岛素联合，用于生产降低用一种或多种抗糖尿病化合物或仅用胰岛素未被充分控制即用至少一种抗糖尿病化合物(一种、两种或三种抗糖尿病化合物)或仅用胰岛素糖尿病或葡萄糖水平未充分控制的患者(例如II型糖尿病患者)中低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。本文所述的方法或用途，其中在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的维达列汀或其盐将被施用，优选每日(每日剂量)。此外，如本文所用，"每日剂量"意思是在24小时期间内给予的剂量。术语"预防，，指对健康患者预防性施用所述组合以防止本文提到的病症的爆发。此外，术语"预防"指对待治疗的处于该病症的前期的患者施用这种组合。本文使用的术语"#的延緩"指对待治疗的处于该病症的前期的患者施用组合，如组合制剂或者药物组合物，在所述患者中，对应的病症的前期形式得到诊断。术语"治疗"被理解为处理和照顾患者，目的是与疾病、病症或障碍做斗争。如本文所用，术语"患者"是指患有高血糖或糖尿病或IGM的动物。优选的动物是哺乳动物，诸如狗、猫、马、牛和人类。优选患者是人类。在本领域中优选的患者人群年龄是45岁以上，最优选的是60岁以上。在相关领域的技术人员完全能够选择相关试验模型和方案以证实本发明的有益作用。血糖状态的监察，如由患者和医务人员实施的，是本领域中熟知的，诸如在糖尿病治疗中报道的"糖尿病中的血糖测试——美国糖尿病协会"200326:S106-108及下文中所述的。该出版物全文引入本文作为参考。应当查阅美国糖尿病协会的技术综述以获得进一步的信息(例如，GoldsteinDE，UttleRR，LorenzRA，MaloneJI，NathanD，PetersonCM:糖尿病中的血糖检测(技术综述)。糖尿病治疗18:896-909，1995)。在近几年中，由患者对血糖进行自我监察(SMBG)对糖尿病有革命性的作用。使用SMBG，有糖尿病的患者可以工作以实现和维持特定的血糖目标。SMBG的主题被两个美国糖尿病协会共识会议广泛论述，其提供了该主题的详尽综述(美国糖尿病协会血糖的自我监控(共识论述)，DiabetesCare17:81-86，1994-和-美国糖尿病协会血糖的自我监控(共识论述)，DiabetesCare10:93-99,1987)。对于大多数患者，SMBG已取代^4I检测。患者在家中的^4I检测是由基于单次排泄，或者不太经常的通过收集4-24h的多次定量"块"的半定量测定组成的。原理是尿糖值反映了尿收集期间的平均血糖。血液和尿葡萄糖检测和尿酮检测提供了糖尿病每日治疗的有用信息。但是，这些测试不能在持续的时间里提供给患者和医务人员定量和可靠的血糖测量值。糖基化蛋白、主要是血红蛋白和血清蛋白的测量，增加了用于评价血糖的新的尺度。用单次测量，这些测试的每个可定量数周和数月的平均血糖，以此补充每日的检测。糖基化血红蛋白(GHb)检测GHb，亦指糖血红蛋白、糖基化血红蛋白、HbAlc、或HbAn是用于描述从血红蛋白和葡萄糖緩慢和非酶解形成的稳定的少量血红蛋白成分系列的术语。GHb形成率是与周围葡萄糖浓度直接成比例的。因为红细胞可自由透过葡萄糖，血样中的GHb水平提供了平均红细胞生命期的前面120天的血糖历史。GHb最准确地反映了前面2-3个月的血糖控制情况。可有许多不同类型的GHb测定方法用于常规临床实验室，例如HbAlc可通过高效液相色谱(HPLC)使用离子交换法在Bio-RadDiamat分析仪上测定。如果观察血红蛋白变体或血红蛋白降解峰使用辅助亲和法。对于测定的糖基化成分、干扰、和非糖尿病范围，方法显著不同。糖基化血红蛋白常报道为血红蛋白Alc。HbAlc已成为用于评价血糖控制的优选标准。在本测试中，将使用术语"A1C检测"。A1C检测应在所有糖尿病患者中常规进行，首先在初始评价时记录血糖控制程度，然后作为持续治疗的一部分。因为AlC检测反映了前2-3个月期间的平均血糖水平，需要约每3个月测定一次以确定患者代谢控制是否已达到且维持在靶范围内。A1C检测已显示用于预测糖尿病患者中许多慢性并发症的发展的危险，与使用胆固醇测定预测心血管病发展的危险相似。糖基化血清蛋白(GSP)因为人体血清蛋白的周转(半衰期14-20天)与血红蛋白相比(红细胞生命周期120天)短得多，血清蛋白(主要是白蛋白)的糖基化度提供了比血红蛋白糖基化时间周期更短的血糖指数，总GSP和糖基化血清蛋白(GSA)的测量值彼此相关良好，且与糖基化血红蛋白(A1C检验)的测量值相关良好。在A1C检测不能进行或不能用(例如溶血性贫血)的情况下，GSP分析可能在治疗方案的评价中有价值。已描述几种方法定量总的GSP或总的GSA。最广泛使用的之一叫做果糖胺测定。GSP的数值随着可能在急性全身性疾病或肝病发生的血清蛋白的合成或清除的变化而变化。另夕卜，对于是否果糖胺测定应当对血清蛋白或血清白蛋白浓度进行校正有持续的争议。GSP的单次测定提供了之前1-2周的血糖状态指数，同时单次A1C测定提供了显著地更长的时间段、2-3个月的血糖状态指数。不论具体分析方法，GSP测定不应当认为与A1C检测相当，因为其^(51^明短时间段的血糖控制。因此，GSP测定必须每月进行以收集与每年三至四次的A1C测定相同的信息。不^象A1C测定，GSP尚未显示与糖尿病^^生并发症的发生与*的危险相关。葡萄糖水平*检测(例如，GSP分析、A1C、胰岛素)是医生熟知的，并在本领域中例如已被美国糖尿病协会《^艮道。本发明亦涉及用于糖尿病治疗例如II型糖尿病的治疗方案，其中1.选择用胰岛素治疗和仅用胰岛素未充分控制的患者，2.在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其盐，被与胰岛素联合每日施用于所述患者。本发明亦涉及用于糖尿病治疗例如II型糖尿病的治疗的治疗方案，其中1.选择使用至少一种抗糖尿病化合物(例如，一种、两种或三种)且仅用胰岛素未充分控制的患者，2,在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其盐，被与胰岛素联合每日施用于所述患者。在上文描述的治疗方案中，术语"每日"，施用胰岛素和(S)-l-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(维达拉汀)或仅施用(S)-l-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(维达拉汀)，例如当患者体内装有递送每日胰岛素剂量的胰岛素泵或任何相关装置时。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中1)选择使用胰岛素治疗)f且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，被与胰岛素联合每日施用于所述患者。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中1)选择使用至少一种抗糖尿病化合物(例如，一种、两种或三种)治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷，被与胰岛素联合每日施用于所述患者o本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中1)选择使用胰岛素治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，2)DPP-4抑制剂或其盐被与胰岛素联合每日施用于所述患者。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中，i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物(例如，一种、两种或三种)治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制剂或其盐被与至少一种抗糖尿病剂i)联^日施用于所述患者。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中，i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制剂或其盐被与至少一种抗糖尿病剂i)联M日施用给所述患者。iii)至少一种抗糖尿病化合物i)的剂量或日用剂量逐渐减少直至达到所需葡萄糖水平。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中，1)选择使用胰岛素治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其盐，被与胰岛素联合每日施用于所述患者。3)胰岛素的剂量或日用剂量逐渐减少直至达到例如通过血HbAlc水平的分析的所需葡萄糖水平，即血糖水平。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中，i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其盐，被与至少一种抗糖尿病化合物i)联合每日施用于所述患者。iii)至少一种抗糖尿病化合物i)的剂量或日用剂量逐渐减少直至达到例如通过血HbAlc水平的分析的所需葡萄糖水平即血糖水平。胰岛素，根据其递送形式可例如每日两次、每日一次、每2或3日一次的按天规则地施用。根据本发明的"至少一种抗糖尿病化合物，，可例如每日两次、每日一次、每2或3日一次的按天规则地施用。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中，1)选择使用胰岛素治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，2)在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羟基-l-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其盐，被与降低剂量的胰岛素联合每日施用于所述患者。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中，i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制剂或其盐被与降低剂量的至少一种抗糖尿病化合物i)联合每日施用于所述患者。本发明亦涉及用于糖尿病例如2型糖尿病治疗的治疗方案，其中，i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物(例如，一种、两种或三种)治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之间，优选地50mg或100mg的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷或其盐，被与降低剂量的至少一种抗糖尿病化合物i)联合每日施用于所述患者。本文描述的治疗方案，其中(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-M-吡咯烷可被任何其他DPP-4抑制剂特别是本文描述的那些替换，且剂量适合于选择的具体DPP-4抑制剂。本文描述的治疗方案、方法或用途，其中在25mg和20Omg之间的DPP-4抑制剂或其盐被每日施用于所治疗的患者。优选的西他列汀的每日施用在25和100mg之间。本文描述的治疗方案、方法或用途，其中DPP-4抑制剂可与另外的抗糖尿病化合物诸如二甲双胍、格列酮(例如匹格列酮或罗格列酮)或磺酰脲联合施用。本文描述的治疗方案、方法或用途，其中被治疗的患者患有胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或A型胰岛素抵抗。本文描述的治疗方案、方法或用途，其中DPP-4抑制剂可与胰岛素或另外的抗糖尿病化合物诸如一种、两种或三种选自二曱双胍、那格列奈、格列酮类(优选地匹格列酮或罗格列酮)、磺酰脲类、GLP-1或GLP-1类似物(优选地exendin-4)、大麻素受体-1(CB1)拮抗剂(优选地利莫那班)抗糖尿病化合物和胰岛素联合施用。当患者用两种抗糖尿病化合物治疗时，组合可以是；二甲双胍+磺酰脲类，二甲双胍+格列酮，二曱双胍+GLP-l类似物，二曱双胍+CBl拮抗剂，格列酮+磺酰脲，二甲双胍+胰岛素，格列酮+胰岛素，GLP-1类似物+磺酰脲，磺酰脲+胰岛素。优选地在以上描述的方法或用途中的^^治疗的患者在遭受高血糖和低血糖时事件例如在胰岛素施用后严重的低血糖事件。最优选地遭受高血糖的患者患有选自糖尿病、I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、A型胰島素抵抗、IGM、IFG或IGT的疾病。在优选的实施方案中，患者患有II型糖尿病或IGT。在另一个优选的实施方案中，被治疗的患者是疾病例如高血糖或葡萄糖水平仅用胰岛素未被充分控制的患者。在另一个优选的实施方案中，被治疗的患者是疾病例如高血糖或葡萄糖水平用至少一种抗糖尿病化合物未充分控制的患者。根据本发明的术语"至少一种抗糖尿病化合物"不包括DPP-4抑制剂。通过代码、通用名或商标名标识的活性剂的结构可以从现行版本的标准手册"默克索引(TheMerckIndex)，，得到或者从数据库如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)得到。其相应内容在此引入作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定活性剂，并且基于这些参考还能够制造这些活性剂和在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症和特性。本文所述的药物制剂可以经肠(例如口服)施用于恒温动物，还可以经直肠或肠胃外施用于恒温动物，其中所述药物制剂仅包含药物活性组分或者包含药物活性组分和常规药物辅助物质。例如，药物制剂由大约0.1%至卯％、优选大约1%至大约80%的活性化合物组成。用于经肠或肠胃外以及经眼施用的药物制剂可以是例如单位剂量形'式，诸如包衣片剂、片剂、胶嚢剂或栓剂以及安瓿剂。它们可以以本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干步骤。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物和固体赋型剂混合、将所得到的混合物制粒(如果需要的话)以及在加入适宜辅助物质以后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片芯(如果需要或必需的话)。活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物种类、年龄和/或个体状况。根据本发明药物组合的活性成分的商业可得的优选剂量特别是治疗有效的商业可得的剂量。活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。相应的活性成分或其可药用盐亦可以使用其水合物的形式或包含用于结晶的其他溶剂。确切的剂量将当然地随使用的化合物、施用方式和所需要的治疗而变化。化合物可以任意传统途径、非口服或优选口服施用。一般地，当DPP-IV抑制剂特别是LAF237以从约0.01至50mg/kg的日用剂量、更优选的剂量范围从O.l至50mg/kg施用时可获得满意的结果。用胰岛素或用至少一种抗糖尿病化合物的治疗在本领域中已有4艮好的描述。对于较大的动物，如所指出的总的日用剂量是在化合物从约0.01至100mg/kg的范围，以每日2至4次、包含例如从约0.1至约50mg的緩释形式的化合物的单位剂型方便地施用。优选地对于DPP-IV抑制剂特别是LAF237指出的总的日用剂量范围是在1和500mg之间的范围内，特别是10和200mg之间的活性成分。另一个优选的DPP-IV抑制剂特别是LAF237日口服剂量是在1和100mg之间优选地在10和100mg之间例如10mg,最优选地在25和100mg之间例如25mg或30或40或50、61、70、90、100、150mg。LAF237非常优选的日口服剂量是在50mg和100mg之间。用于口服施用的适当的单位剂量包含例如约25至约200，或约25至约100mg的DPP-IV抑制剂特别是LAF237，诸如优选地25、50或100mg。用于肠外施用的适当剂量包含例如约1至约100mg的化合物，例如从10至50mg。DPP-IV抑制剂亦可每天或仅每两天、或每周两次施用。化合物可以与已知标准相似的方式施用，以实现在这些应用中的用途。个别化合物的适当的日用剂量将依赖许多因素诸如其活性的相对强度。相关领域的技术人员完全能够确定治疗有效剂量。本发明的化合物可以游离碱或可药用酸加成或季铵盐的形式施用。这些盐可以传统方式制备并与游离形式呈现相同级别的活性。如果这些化合物有例如至少一种碱性中心，其可形成酸加成盐。相应的酸加成盐如果需要亦可以形成有另外的碱性中心。有酸性基团的化合物(例如COOH)亦可与碱形成盐。例如，要结合的化合物可呈现为钠盐、马来酸盐或二盐酸盐。活性成分或其可药用盐亦可以水合物的形式或包含结晶使用的其他溶剂的形式使用。同时、分开或依序使用的包含游离形式或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和胰岛素或至少一种(一种、两种或三种)抗糖尿病化合物和任选的至少一种、即一种或多种例如两种可药用载体的组合制剂在一定意义上是特别的"成套药盒"，组分游离形式或可药用盐形式的DPP-IV抑制剂和胰岛素或至少一种抗糖尿病化合物可独立地或通过使用有区别的量的组分的不同制剂，即不同时间点或同时给药。成套药盒的组分可以例如对成套药盒的不同部分同时或时间交^l昔地、在不同的时间点以相等的或不同的时间间隔施用。优选地，选择时间间隔〗吏对治疗的疾病或病症的作用，各部分组合使用比仅使用组分中的任何一个获得的作用更大。本发明的组合的每种成分的治疗有效量可同时或依序并以任何顺序施用，且组分可单独地或以固定组合施用。根据本发明的药物组合物可以本质上已知的方式制备，且是适于肠内、诸如口服或直肠、和肠外施用于哺乳动物(温血动物)、包括人，其包含治疗有效量的药理活性化合物，单独地或与一种或多种可药用载体特别是适于肠内或肠外施用的可药用载体组合。为了进一步阐明本发明，但不是以限制的方式，提供以下临床研究。以上已通过参照优选实施方案描述了本发明，但对于本领域的技术人员应理解许多添加、删减和改变是可能的，所有均在以下权利要求的范围内。本说明书完整地引用所有专利和参考文献作为参考。在不一致的情况下，将以本说明书包括定义与解释优先。实施例1临床研究使用胰岛素作为抗糖尿病化合物包括低血糖事件的代表。等效研究可使用其他抗糖尿病化合物(例如一种、两种或三种)进行以显示DPP-4抑制剂要求的未预期的优点。试验方案概要研究题目多中心、双盲、随机、平行组研究LAF23750mgbid与安慰剂的24周治疗作为添加治疗在使用胰岛素治疗的II型糖尿病患者中的作用。研究目的^Mf究设计用于证实用LAF23750mgbid添加治疗在使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。^研究支持LAF237在2型糖尿病患者中作为与胰岛素联合治疗的全球注册批准。目的主要目的通过检验LAF23750mgbid治疗24周后的HbAlc降低超过安慰剂的假设，证实用LAF23750mgbid添加治疗在使用胰岛素的I1型糖尿病患者中的有效性。次要目的关键变量1-通过检验用LAF23750mgbid24周后降低空腹血糖(FPG)超过安慰剂的假设，证实LAF237添加治疗在使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中的有效性。2-通过显示LAF23750mgbid添加治疗24周后与安慰剂比较有相似的不良事件事件，证实LAF237在使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中的安全性。3-通过显示每日胰岛素剂量的平均降低和与LAF23750mgbid联合使用的每日胰岛素注射数量的降低在24周治疗后比安慰剂大，证实用LAF237添加治疗在使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中的有效性。4-通过显示LAF23750mgbid的响应率在24周治疗后比安慰剂大，证实LAF237添加治疗在使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中的有效性。5-为了证实LAF237添加治疗在使用胰岛素跨过基线HbAlc亚组治疗的2型糖尿病患者中的有效性，以评价LAF237在24周治疗后是否(使用50mgbid与安慰剂相比HbAlc的降低)在高基线HbAlc(>9%)患者中比低基线患者(<9%)治疗效果更好。探索性变量1-通过检验LAF23750mgbid在24周治疗后相对于安慰剂改善|5-细胞功能(以空腹前胰岛素浓度、空腹前胰岛素/胰岛素比值和HPMAB为指标)和降低胰岛素抗性(以空腹胰岛素浓度和HOMAIR为指标)的假设，探索在使用胰岛素治疗的II型糖尿病患者中用LAF237添加治疗的作用机制。2-通过检验LAF23750mgbid在24周治疗后相对于安慰剂对空腹血脂曲线和体重-中性的有益作用，探索LAF237添加治疗在使用胰岛素的2型糖尿病患者中的辅助临床益处。3-通过显示LAF23750mgbid在24周治疗后相对于安慰剂对生命质量、患者满意度、和工作效率的有利影响，探索LAF237添加治疗在使用胰岛素的II型糖尿病患者中的辅助临床益处。人群胰岛素未充分控制的2型糖尿病患者从其胰岛素给药方案的加强或通过加入口服抗糖尿病剂可受益。在本研究中，在第一次访问前，每天胰岛素30个单位最少4周，将有资格参加本研究。人群是由年龄在18至80岁的男性和女性患者组成(不能生育的或使用医学认证的生育控制方法不能怀孕的)，HbAlc7.5-ll%。这是在美国和欧洲的约80个中心进行的门诊患者多中心研究。将筛选约384名患者以便随机化出192名患者。入选/排除标准入选标准有2型糖尿病的男性和女性(不能生育的或使用医学认证的生育控制方法不能怀孕的)患者，前面用胰岛素治疗至少3个月，年龄18至80岁，体重指数22-45kg/m2，HbAlc7.5-11%(包括)，FPG—270mg/dL(15mmol/L)并同意维持当前的饮食和锻炼。排除标准怀孕或哺乳的女性；I型糖尿病史，胰损伤导致的糖尿病或糖尿病继发形式、在过去的6个月内的急性代谢性糖尿病综合征；显著糖尿病综合征的证据；在最近4周内可能影响血糖控制的急性感染；扭转性室速、室性心动过速、心室颤动；在过去3个月内的经皮冠状动脉介入；在过去6个月内的心IMC塞、冠状动脉旁路手术，或不稳定性心绞痛；充血性心衰NYHA级III或IV;2度AV传导阻滞(Mobitz1和2)，3度AV传导阻滞，QTc延长；在最近5年内包括白血病和淋巴瘤的恶变；肝脏疾病；肢端肥大症或生长激素治疗；在最近3个月内使用任何口服抗糖尿病药物的治疗；胰岛素泵的治疗；在最近8周内长期口服或胃肠外皮质类固醇治疗；Ia、Ib、Ic、或III类抗心律失常的治疗；显著的实验室检查异常。研究和参比治疗除了胰島素治疗以外，患者按1:1的比例被分配到LAF23750mgbid或安慰剂的双盲治疗中。研究设计这是多中心、随机、双盲、安慰剂控制的研究。已用胰岛素治疗至少3个月的有2型糖尿病的患者(HbAlC7.5-11%)有资格参加试验。有资格的患者除了继续其胰岛素治疗以外相等地随机到LAF23750mgbid组或安慰剂组。该胰岛素剂量随临床显示的可向下调整但向上调整应不超过基线胰岛素剂量的25%。每个患者参加一次评价入选/排除标准的筛选访问(第-4周)。合格的患者然后在第2次访问随机化(基线，第1天)并在24周的LAF237或安慰剂加胰岛素的治疗期间完成5次进一步的访问。有效性评价主要有效性评价HbAlc;次要有效性评价空腹血浆葡萄糖，空腹脂质(甘油三酯，总胆固醇，计算的LDL、HDL、计算的非HDL、计算的VLDL)、体重、p-细胞功能(空腹前胰岛素、空腹前胰岛素/胰岛素比值、HOMAB)、胰岛素抗性(空腹胰岛素、HOMAIR)、平均每日胰岛素剂量、平均每日胰岛素注射次数、和响应率，已使用胰岛素治疗至少3个月的II型糖尿病患者。其他评价安全性评价包括不良事件、生命体征、身体检查实验室评价(血液学、生化和尿分析)、和心电图。其他评价包括生活质量调查表。数据分析用于检验LAF23750mgbid比安慰剂优越的假设，LAF237和安慰剂与胰岛素结合，用于降低HbAlc的作用将是Ho:SLAF5()mgbid=S*慰剂对Ha:SLAF5()mgbid与S安翻不同，其中3是从下标表示的治疗组的基线的平均变化。拟合方差分析(ANCOVA)模型包括用于治疗的术语、基线HbAlc和区域。对于每个治疗组最小平方均值("调整均值")从基线的变化，在两个治疗组之间(LAF23750mgbid-安慰剂)之间最小平方平均变化的差异，而且差异的双侧95%置信区间以及对于治疗比较的p值是从主要分析模型获得并显示的。使用相似的模型评价次要有效性变量。指导患者在任何怀疑低血糖时和在早餐前实施自我监控的血糖测定，每周至少3次。低血糖被定义为被SMBG<3.1mmol/L血浆葡萄糖等价物确认的提示低血糖的症状。严重的低血糖定义为需要他方辅助的任何发作(低血浆葡萄糖值<3.1mmol/L，除非事件的严重性，不能进行葡萄糖测定)。因此根据本发明，术语"严重低血糖，，是优选地定义低血浆葡萄糖值<3.8mmol/L，优选地<3.1mmol/L的发作。所有实验室评价由中心实验室进行。HbA^用HPLC方法参照国家糖化血红蛋白标准化程序(NGSP)(NGSP)l级证书实验室(生物分析研究公司[BARC]-EU，Ghent,Belgium或Covance-US，Indianapolis,IN)或在NGSP网络实验室(糖尿病诊断实验室，Columbia,MO)的DCCT标准定量。所有其他实验室评价是由BARC-US(LakeSuccess,NY)或BARC-EU进行的。分析是按照标准化和经过验证的程序按照良好实验室规范实施的。结果数据证实LAF237当加至胰岛素时，与较少的严重低血糖发作相关联。仅用胰岛素治疗的患者显示显著高数量的低血糖发作特别是严重的低血糖发作(1)。用胰岛素与LAF237治疗的患者未显示任何严重的低血糖发作(1)。(1)2级低血糖事件血糖<3.1且症状提示低血糖。维达列汀(LAF237)似乎对胰岛素诱导的低血糖有保护作用。表l显示在随机化维达列汀50mgbid或安慰剂加胰岛素的患者中经历一次或多次发作的患者数量(A组)，发作的总数(B组)和严重低血糖发作的数量(C组)。在维达列汀组中，33名患者报道总计113次事件，其中没有严重的即需要他方帮助的事件。在安慰剂组中，45名患者报道了总计185次事件，其中6次是严重的。两者的低血糖事件数量和严重事件数量统计学显著意义地在维达列汀组较低(基于两个泊松概率的卡方检验，分别为P<0.001和P=0.032)。_<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表1:在用维达列汀50mgbid(n=144)或安慰剂(n=152)治疗24周期间报道任何低血糖发作(A组)的患者的数量，报道低血糖发作总数(B组)和严重低血糖发作的数量(C组)与安慰剂相比AP〈0,05),***P<0.001。另外，在使用LAF237治疗的患者中胰岛素剂量可降低。权利要求1.降低低血糖事件或严重低血糖事件的方法，其包括给用至少一种抗糖尿病化合物进行治疗的患者施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂或其盐。2.根据权利要求1的降低低血糖事件或严重低血糖事件的方法，其包括给用胰岛素进行治疗的患者施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂或其盐。3.降低用至少一种抗糖尿病化合物进行治疗造成的低血糖事件或严重低血糖事件的方法，其包括给用所述的至少一种抗糖尿病化合物进行治疗的患者施用治疗有效量的DPP-1V抑制剂或其盐。4.根据权利要求3的降低由于用胰岛素进行治疗造成的低血糖事件或严重低血糖事件的方法，其包括给用胰岛素进行治疗的患者施用治疗有效量的DPP-IV抑制剂或其盐。5.DPP-IV抑制剂或其盐与至少一种抗糖尿病化合物组合用于生产降低低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。6.DPP-IV抑制剂或其盐与胰岛素组合用于生产降低低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。7.DPP-IV抑制剂或其盐用于生产在用至少一种抗糖尿病化合物进行治疗的患者中降低低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。8.DPP-IV抑制剂或其盐用于生产在用胰岛素进行治疗的患者中降低低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。9.用于治疗糖尿病的治疗方案，其中；i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制剂或其盐^:与至少一种抗糖尿病剂i)联合每日施用于所述患者。10.用于治疗糖尿病的治疗方案，其中；i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制剂或其盐被与至少一种抗糖尿病剂i)联^日施用于所述患者，iii)至少一种抗糖尿病化合物i)的剂量或日用剂量逐渐减少直至达到所需葡萄糖水平。11.用于治疗糖尿病的治疗方案，其中；i)选择使用至少一种抗糖尿病化合物治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)DPP-4抑制剂或其盐被与降低剂量的至少一种抗糖尿病化合物i)联合每日施用于所述患者。12.用于治疗糖尿病的治疗方案，其中；i)选择使用胰岛素治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之间，优选50mg或100mg的维达列汀被与胰岛素联合每日施用于所述患者。13.用于治疗糖尿病的治疗方案，其中；i)选择使用胰岛素治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之间，优选50mg或100mg的维达列汀被与胰岛素联合每日施用于所述患者，iii)胰岛素的剂量或日用剂量逐渐减少直至达到所需的葡萄糖水平。14.用于治疗糖尿病的治疗方案，其中；i)选择使用胰岛素治疗并且显示低血糖发作优选严重低血糖事件的患者，ii)在25和150mg之间，优选50mg或100mg的维达列汀被与降低剂量的胰岛素联合每日施用于所述患者。15.根据权利要求9至11的任意项的治疗方案，根据权利要求1或3的任意项的方法，或根据权利要求5或7的任意项的用途，其中所述的患者用一种、两种或三种抗糖尿病化合物进行治疗。16.根据权利要求15的治疗方案、方法或用途，其中所述的抗糖尿病化合物选自二甲双胍、那格列奈、格列酮类(优选吡格列酮或罗格列酮)、磺酰脲类、GLP-1或GLP-1类似物(优选exendin-4)、大麻素受体-l(CBl)拮抗剂(优选利莫那班)和胰岛素。17.根据权利要求16的治疗方案、方法或用途，其中所述的患者用选自二甲双胍和磺酰脲类，二曱双胍和格列酮，二曱双胍和GLP-1类似物，二曱双胍和CB1拮抗剂，格列酮和磺酰脲，二甲双胍和胰岛素，格列酮和胰岛素，GLP-1类似物和磺酰脲，磺酰脲和胰岛素，和GLP-1类似物和胰岛素的两种抗糖尿病化合物治疗。18.才艮据前述;^利要求中任意项的方法或用途，其中所治疗的患者患有高血糖、糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰島素依赖糖尿病(NIDDM)、A型胰岛素抵抗、糖代谢受损(IGM)、空腹血糖受损(IFG)或葡萄糖耐量受损(IGT)。19.根据前述权利要求中任意项的治疗方案、治疗方法或用途，其中所述的低血糖事件是严重的低血糖事件。20.根据前述权利要求中任意项的治疗方案、方法或用途，其中所述的患者为其疾病或其葡萄糖水平用至少一种抗糖尿病化合物或仅用胰岛素没有得到充分控制的患者。21.根据权利要求20的治疗方案、方法或用途，其中所述的用胰岛素治疗的患者为其葡萄糖水平仅用胰岛素没有得到充分控制的患者。22.根据前述权利要求中任意项的治疗方案、方法或用途，其中所述的低血糖事件或严重低血糖事件是由胰岛素治疗或至少一种抗糖尿病化合物治疗引起的。23.根据前述权利要求中任意项的治疗方案、用途或方法，其中所述的DPP-IV抑制剂选自l-(2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基)乙酰基-2(S)-M-吡咯烷、维达列汀、L-苏型异亮氨酰噻唑烷、西他列汀、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2_异丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺以及任选地在任意情况中其药用盐。24.根据前述权利要求中任意项的治疗方案、用途或方法，其中每天施用在25和200mg之间的DPP-4抑制剂或其盐。25.根据前述权利要求中任意项的治疗方案、用途或方法，其中每天施用在25和150mg之间、优选50mg或100mg的维达列汀或其盐。全文摘要本发明涉及降低由于胰岛素治疗引起的低血糖事件、特别是严重低血糖事件的方法，其中患者是使用二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)或其可药用盐治疗的。文档编号A61K45/00GK101267838SQ200680034365公开日2008年9月17日申请日期2006年9月18日优先权日2005年9月20日发明者B·巴尔康,D·G·霍姆斯,E·B·维尔豪尔,T·E·休斯申请人:诺瓦提斯公司