作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚的制作方法

专利名称：：作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚的制作方法作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-lH吡啶并[4，3,B]B引哚发明背景神经递质/激素血清素(5-羟色胺，5-HT)通过一组至少14个不同的受体——其组成7个亚家族，调节许多生理过程(Hoyer，D.等，Pharmocol.Rev.,46，1996)。5-HT2亚家族由5-HT2A、5-HT2BjB5-HT2C受体组成，其由基因同源性和药理学特性所决定。5-HT2受体调节与多种疾病和治疗之间的关系存在实质性关联。在上世纪90年代早期之前，5-HT2C禾卩5-HT2A受体分别被称为5-HTlc和5-HT2。5-HT2受体的直接或间接的促效作用或拮抗作用，选择性地或非选择性地，与包括肥胖症、抑郁症、精神分裂症和双相性精神障碍在内的各种中枢神经系统(CNS)紊乱的治疗有关。最近，血清素活性对于抗肥胖症药物的作用模式的影响已被充分证明。增加中枢神经系统中血清素的总的基础张力(basaltone)的化合物被作为厌食药物开发。血清素释放剂，如氟苯丙胺，通过使存在于神经突触中的血清素的量增加起作用。然而，这些突破性疗法不是没有副作用。由于血清素释放剂的作用机理，它们在各种各样的器官，包括那些与期望的作用机理无关的器官中影响很多血清素受体亚型的活性。这种血清素受体家族的非特异性调节最有可能在副作用模式中发挥了重要作用。此外，对于很多血清素受体以及众多的其它单胺神经递质和滋扰受体(nusiancereceptor)，这些化合物或它们的代谢物通常具有高亲和力。去除一些受体的交叉反应性将允许具有改善的副作用模式的有效治疗配体的检测和可能的开发。5-HT2C受体是G-蛋白偶联的受体。其几乎全部表达在中枢神经系统中，其包括下丘脑、海马、杏仁核、孤束核、脊髓、皮质、嗅球、腹侧被盖区(VTA)、伏核和脉络丛(Hoffman,B.andMezey,E.,FEBSLett.，247,1989)。有足够的证据支持选择性5-HT2C受体配体在许多疾病治疗中的作用。5-HT2C敲除小鼠发展成晚期肥胖综合症，该综合症不被氟苯丙胺或其它直接作用的5-HT2c激动剂，如mCPP所逆转(Nonogaki,K.等.，NatureMed.，4，1998;Vickers，S.等，Psychopharmacology,143,1999)。给大鼠施用选择性5-HT2c激动剂引起食物摄取减少和相应的体重降低(Vickers,S.等，Br.J.Pharmacol.,130:2000)，并且可以通过施用选择性的5-HT2c拮抗剂阻断这些反应(Vicker，S.等，Neuropharmaco1.,41,2001)。在下丘脑中，5-HT2C受体的调节也可以影响体温调节(Mazzola-Pomietto,P等，Psychopharmacology,123,1996)、睡眠(Sharpley,A.等，Neuropharmacology,33，1994)、性行为和神经内分泌功能(Rittenhouse，P.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,271，1994)。在VTA中，5-HT2c受体的活化调节与抑郁症方面有关的多巴胺能神经元的活性(DiMatteo，V.等，TrendsPharmacol.Sci.，22，2001)，而且，在啮齿动物的抑郁症模型中，5-HT2c受体激动剂，如WAY161503、RO60-0175禾卩RO60-0332是有效的(Cryan，J.和Lucki，L，J.Pharmacol.Exp.Ther.，295,2000)。已经报道，5-HT2C激动剂降低大鼠中施用烟碱(尼古丁)引起的回报效应(rewardingeffect)(Grottick,A.等，Psychopharmacology,157,2001)，并且影响啮齿动物对可卡因施用的反应(Grottick,A,等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，295,2000)。在脊髓中，对5-HT2C受体的调节可以影响痛觉(Chojnacka-Wojcik,E.等，Pol.J.Pharmacol.,46，1994)。也有数据显示，在大鼠中，5-H丁2c受体激动剂mCPP和RO60-0175介导阴茎勃起(Millan,M.等，EurJPharmacol.325,1997)。
发明内容本申请描述了根据式I的化合物；药物组合物，其包括至少一种根据式I的化合物和任选地至少一种另外的治疗剂；以及使用根据式I的化合物，包括其所有药学上可接受的盐形式、前体药物、溶剂化物和立体异构体，治疗与血清素(5-羟色胺)受体调节有关的各种疾病、状况和病症的方法，所述疾病、状况和病症例如代谢疾病，其包括但不限于肥胖症、糖尿病、糖尿病并发症、动脉硬化症、糖耐量减低(葡萄糖耐受不良)以及血脂异常；中枢神经系统疾病，其包括但不限于焦虑、抑郁症、强迫症、惊恐症、精神错乱、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍和社交恐怖症；头部疼痛；偏头痛；和胃肠疾病，其中，本文描述了R1、R2、R3、R4、R5、R6禾卩R7。定义下面的定义适用于在整个说明书中使用的术语，除非在具体事例中另外限定。除非另外说明，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"烷基"包括直链和支链烃，其在直链中包含1至40个碳，优选地l至20个碳，更优选地1至6个碳，如，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一垸基、十二烷基、其各种支链异构体、和类似物等。如本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"亚垸基"指上述烷基连接基团，其具有单键，用于在两个不同碳原子处与其它基团连接。除非另外说明，如其本身在本文使用或作为另一基团的部分使用的术语"链烯基"指在主链中有2至20个碳，优选地2至12个碳，并且更优选地2至6个碳的直链或支链基，其包括在主链中的一个或多个双键，如，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基、和类似物等。如本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"亚链烯基(alkenylene)"指链烯基连接基团，其具有用于在两个不同碳原子处连接的单键。除非另外说明，如其本身在本文使用或作为另一基团的部分使用的术语"炔基"指在主链中有2至20个碳，优选地2至12个碳，并且更优选地2至8个碳的直链或支链基，其包括在主链中的一个或多个三键，如，例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基和类似物等，并且其可以任选地取代有一个或多个官能团，如上面关于烷基所定义的。如本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"亚炔基(alkynylene)"指炔基连接基团，其具有用于在两个不同碳原子处连接的单键。如本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"卤素"或"囱"指氯、溴、氟和碘。除非另外说明，如本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"环烷基"指含有1至3个环的饱和的或部分不饱和的(包括1或2个双键)环烃基团，其包括单环垸基、双环垸基和三环烷基，它们含有形成环的总计3至20个碳，优选地3至10个碳，形成环，如，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基、^、'^'^'co.其中环烷基可以稠合至一个芳环，如关于芳基所述。如本文所用的术语"杂环基"指未取代的或取代的稳定的4元、5元、6元或7元单环的环体系，其可以是饱和的或不饱和的，其由碳原子和1至4个杂原子组成，该杂原子选自N、O、S、SO和/或S02基团，其中氮杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环可以连在任何杂原子或碳原子上，其导致稳定的结构产生，如，例如哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基和嗝二唑基。如本文单独使用的或作为另一基团的部分使用的术语"芳基"指单环的和双环的芳基，其在环部分中包含6至10个碳，如，例如苯基或萘基，并且可以任选地包括1至3个稠合到"芳基"的另外的环，如，例如芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基的环。如本文使用的术语"杂芳基"指5元、6元或7元芳族杂环，其包含l个或多个选自氮、硫、氧和/或SO或S02基团的杂原子。这种环可以稠合到另一环如，例如环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且包括可能的N-氧化物。如在本文作为另一基团的部分使用的术语"氧代(oxy)"指作为两个基团之间的连接体的氧原子，如，例如羟基、垸氧基、氧化烯基(oxyalkylene)、氧化炔基(oxyalkynyl)、氧代全氟烷基、氧代芳基、氧代杂芳基、氧代羰基烷基、氧代羰基链烯基、氧代羰基炔基、氧代羰基芳基、氧代羰基杂芳基、氧代羰基环烷基、氧代羰基氨基烷基、氧代羰基氨基链烯基、氧代羰基氨基炔基、氧代羰基氨基芳基、氧代羰基氨基环垸基、氧代羰基氨基杂环基、氧代羰基氨基杂芳基、氨基羧基垸基、氨基羧基链烯基、氨基羧基炔基、氨基羧基芳基、氨基羧基环烷基、氨基羧基杂环基和氨基羧基杂芳基。如在本文作为另一基团的部分使用的术语"羰(carbo)"指作为两个基团之间连接体的羰基(carbonyl(CO)),如，例如羧基垸基、羧基链烯基、羧基炔基、羧基芳基、羧基杂芳基、羧基环烷基、氧代羰基烷基(oxycarboalkyl)、氧代羰基链烯基、氧代羰基炔基、氧代羰基芳基、氧代羰基杂芳基、氧代羰基环烷基、羰基氨基烷基、羰基氨基链烯基、羰基氨基炔基(carboaminoakynyl)、羰基氨基芳基、羰基氨基环烷基、杂环羰基、杂芳羰基、羰基氨基杂环基、羰基氨基杂芳基、氨基羰基垸基、氨基羰基链烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基环烷基、氨基羰基杂环基、氨基羰基杂芳基、氧代羰基氨基烷基、氧代羰基氨基链烯基、氧代羰基氨基炔基、氧代羰基氨基芳基、氧代羰基氨基环烷基、氧代羰基氨基杂环基、氧代羰基氨基杂芳基、氨基羧基垸基、氨基羧基链烯基、氨基羧基炔基、氨基羧基芳基、氨基羧基环烷基、氨基羧基杂环基、氨基羧基杂芳基、氨基羰基氨烷基、氨基羰基氨基链烯基、氨基羰基氨基炔基、氨基羰基氨基芳基、氨基羰基氨基环烷基、氨基羰基杂环基、氨基羰基杂芳基、氨基羰基氨基杂环基和氨基羰基氨基杂芳基。如在本文作为另一基团的部分使用的术语"硫代(thi0)"指作为两个基团之间连接体的硫原子，如，例如硫代垸基、硫代链烯基、硫代炔基、硫代芳基、硫代杂芳基、硫代环烷基和硫代杂环基。如在本文作为另一基团的部分使用的术语"全氟(perfluoro)"指这样的基团，其中在该基团内不止一个连接到一个或多个碳原子上的氢原子被氟原子取代，如，例如全氟垸基、全氟链烯基、全氟炔基和氧代全氟烷基。如本文单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"氨基"指氮原子，其可以是末端的或者可以是两个其它基团之间的连接体，其中所述基团可以是伯胺、仲胺或叔胺(分别是两个氢原子结合到氮原子上、一个氢原子结合到氮原子上和没有氢原子结合到氢原子上)，如，例如氨基、氨垸基、氨基链烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基杂芳基、氨基环垸基、垸基氨基、链烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羰基氨基烷基、羰基氨基链烯基、羰基氨基炔基、羰基氨基芳基、羰基氨基环垸基、羰基杂环基、羰基杂芳基、羰基氨基杂环基、羰基氨基杂芳基、氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基环烷基、氨基羰基杂环基、氨基羰基杂芳基、氧代羰基氨垸基、氧代羰基氨基链烯基、氧代羰基氨基炔基、氧代羰基氨基芳基、氧代羰基氨基环烷基、氧代羰基氨基杂环基、氧代羰基氨基杂芳基、氨基羧基烷基、氨基羧基链烯基、氨基羧基炔基、氨基羧基芳基、氨基羧基环烷基、氨基羧基杂环基、氨基羧基杂芳基、氨基羰基氨垸基、氨基羰基氨基链烯基、氨基羰基氨基炔基、氨基羰基氨基芳基、氨基羰基氨基环烷基、氨基羰基杂环基、氨基羰基杂芳基、氨基羰基氨基杂环基、氨基羰基氨基杂芳基、氨基磺基烷基、氨基磺基链烯基、氨基磺基炔基、氨基磺基芳基、氨基磺基环烷基、氨基磺基杂环基、氨基磺基杂芳基、氨基磺基烷基氨基、氨基磺基链烯基氨基、氨基磺基炔基氨基、氨基磺基芳氨基(aminosulfoarylamino)、氨基磺基环烷氨基、氨基磺基杂环氨基和氨基磺基杂芳氨基。如本文所用的术语"腈"指氰基(碳原子三键结合到氮原子上)基团。如在本文作为另一基团的部分使用的术语"亚磺酰(sulfmyl)"指-SO-基团，如，例如亚磺酰烷基、亚磺酰链烯基、亚磺酰炔基、亚磺酰芳基、亚磺酰环烷基、亚磺酰杂环基、亚磺酰杂芳基、亚磺酰氨基和亚磺酰酰氨基。如在本文作为另一基团的部分使用的术语"磺酰(sulfonyl)"指-802-基团，如，例如磺酰垸基、磺酰链烯基、磺酰炔基、磺酰芳基、磺酰环烷基、磺酰杂环基和磺酰杂芳基。本申请治疗剂的施用包括施用治疗上有效量的本申请的药剂。如本文所用的术语"治疗上有效的量"指治疗或预防可通过施用本申请的组合物治疗的状况的治疗剂的量。该量是足以显示可检测的治疗效果或预防效果或改善的效果的量。所述效果可以包括，例如，本文列出的状况的治疗或预防。针对对象的精确有效量将取决于治疗对象的大小和健康、被治疗状况的性质和程度、治疗医师的建议、和选择进行施用的疗法或疗法的组合。因而，预先指定精确的有效量是没有用的。任何可以在体内转换以提供生物活性药剂(即，式I的化合物)的化合物是本申请范围和精神内的前体药物。如本文使用的术语"酯类前体药物"包括通过使式I化合物的一个或多个羟基与垸基、垸氧基、或芳基取代的酰化剂反应形成的酯和碳酸酯，使用的是本领域技术人员已知的、产生乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯和类似物的方法。各种形式的前体药物在本领域内是熟知的，并且在下述文献中被描述a)ThePracticeofMedicinalChemistiy,CamilleG.Wermuth等，Ch.31，(AcademicPress,1996);b)DesignofProdrugs,由H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985);禾口c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,P.Krogsgaard-LarsonandH.Bundgaard,eds.，Ch.5，pgs113-191(HarwoodAcademicPublishers,1991)。所述参考文献在此引入作为参考。本申请的化合物的所有立体异构体都被考虑，它们或者是混合物的形式或者是纯的形式或是基本上纯的形式。本申请的化合物在任何碳原子处——包括任一种R取代基^"可具有不对称中心。因此，式I的化合物可以以对映异构体或非对映异构体的形式或者以其混合物的形式存在。制备的方法可以利用外消旋物、对映异构体或非对映异构体作为原材料。当制备非对映异构体或对映异构体产物时，可以通过常规的方法分离它们，例如色谱技术或分级结晶。本申请式I化合物的药学上可接受的盐包括碱金属盐，如锂、钠或钾，碱土金属盐，如钙或镁以及锌或铝，其它阳离子，如铵、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺，以及药学上可接受的阴离子，如氯化物、溴化物、碘化物、酒石酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐和天然存在的氨基酸如精氨酸、赖氨酸、丙氨酸和类似物的盐，以及其酯类前体药物。合成在整个本申请中，使用具有下述含义的下列縮写试剂Et3N三乙胺TFA三氟乙酸NBSN-溴丁二酰亚胺LAH氢化锂铝(Lithiumaluminumhydride)BINAP2,2'二(二苯基膦基)联二萘(2，2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalene)DEAD偶氮二甲酸二乙酉旨(diethylazodicarboxylate)Pd2dba3三(二亚节基丙酮)二钯(O)(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(O))Pd(dpPf)ci2[i，r-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)([1，1'隱bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro-palladium(II))溶剂THF四氢呋喃MeOH甲醇EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯HOAc乙酸DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DME二甲氧基乙烷Et20乙醚IPA异丙醇其它ArPhMeEt画RMHzBOCCBZBnBuPr乙基核磁共振(nuclearmagneticresonance)兆赫(megahertz)叔丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl)节氧羰基(benzyloxycarbonyl)丁基cat.催化的mL毫升nM纳米ppm百万分之一psi磅/平方英寸mmol毫摩尔mg毫克g克kg千克TLC薄层层析(thinlayerchromatography)HPLC高压液相色谱(highpressureliquidchromatography)rt室温aq.水的sat.饱和的Pg保护基(protectinggroup)可以用本有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备本申请的化合物。可以使用下面描述的方法连同合成有机化学领域己知的合成方法，或者如由本领域技术人员所意识到的其修改形式，合成本申请的化合物。优选的方法包括，但不限于下面描述的那些方法。在此引用的全部参考文献因此以其全部引入作为参考。可以使用本部分描述的反应和技术制备本申请的新型化合物。在适于所使用的制剂和材料的溶剂中进行所述反应，并且该反应对于被实施的转变是合适的。同样在下面描述的合成方法的描述中，应当理解，所有提议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和操作步骤，被选定为用于该反应的条件标准，其应该容易地被本领域技术人员意识到。有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子的各个部分上的官能度必须与所提议的试剂和反应相容。对于取代基——其与反应条件相容一一的这些限制对于本领域技术人员将是非常显而易见的，并且然后必须使用可选的方法。可以以汇集合成或连续合成的方式进行本申请式(I)化合物的制备。下列反应方案中展示了式(I)化合物详细的合成制备。在式(I)化合物和产生这些化合物的中间体的制备和纯化中所需的技能，对于本领域技术人员是已知的。纯化方法包括，但不限于，正相或反相色谱、结晶和蒸馏。在下面所示的方案和实施例中说明了用于制备本申请的化合物的几种方法。所述取代如上面描述和定义。可以如方案1所示制备本申请式(I)的化合物。因此，例如，通过用NaN02处理相应的取代苯胺，接着在浓盐酸中用LAH或SnCl2还原N-亚硝基中间产物，完成芳肼(arylhydrazine)(n)的制备。按照但不限于RJ.Sundberg，"Indoles,BestSyntheticMethods"1996，AcademicPress,SanDiego,CA中描述的方法，通过芳肼和合适取代的酮即(III)]的费歇尔吲哚环化(Fischerindolecyclization)完成核心吲哚(I)的合成。例如，在无机酸存在下，在醇溶剂中用酮(III)(R1=H、Bn、CBZ、C02Et等)处理作为游离碱或相应的无机酸盐的芳肼(II)，直接产生吲哚(I)。可选地，吲哚(I)可以通过在中性条件下形成中间产物腙(IV)，随后在酸性条件下重排而逐步构建。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>可以如方案2所述制备式(II)的化合物。芳胺(VI)的形成可以通过相应的芳基硝基化合物(V)的还原完成。用多种还原剂，例如，LAH、SnCl2、NaBH4、^必4等，或用氢，在合适的催化剂存在下，如碳上的Pd(O)，或氧化铂等，可完成还原。(见Hudlicky,M.，"ReductionsinOrganicChemistry",EllisHorwood,Ltd.,Chichester,UK，1984)。然后，芳肼(n)的生成可以如前在方案i中描述的进行，或者更直接地，通过在室温下用HC1、SnCl2和NaN02的水溶液处理苯胺(VI)进行(见，Buck,J.S.，Ide，W.S.,Org.Syn.，Coll.Vol.,2,1943，130)。当用卣化的芳胺(VI)开始合成时，后一种方法尤其重要。在不使用强还原条件的情况下，制备肼中间产物的必要性在这些实施例中是关键的。方案2式(II)肼的另一种的相关途径示于方案3中。当期望含有硫或氧部分的芳族取代模式时，可以使用下列途径。在碱性条件下，合适取代的芳基硝基衍生物(VII)的卤素(Cl、F)被必须具备的亲核体置换，获得类型(vin)的中间产物。还原硝基部分，之后使所生成的胺加工为取代的或未取代的肼，如上所述。这种用硝基苯衍生物如(VII)启动合成的方法考虑到多种衍生。可以通过传统的合成操作(即芳族取代)获得更高度取代的硝基苯，并且其是本领域技术人员已知的(见Larock，R.C.,Compre/ze,VeOgam'cJhmsybrm加.ora，VCHPublishers,NewYork,1989)。方案3hsrs或2HOR8，麵RX=F或CI(VII)38』或O在方案4示出引入各种W和113取代基的可选方法。如前面所述，1。-芳肼(x)与哌啶酮(xi)的费歇尔吲哚环化提供fi引哚(xn)。然后用合适的保护基(即Pg-Boc、Bn、CBZ、C02R)保护咔啉氮，如在Greene,T.W.，Wuts，P.G.W.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2ndEdition",JohnWileyandSons,Inc.,NewYork,1991，第309-405页中所述。在碱性条件下，吲哚氮进行垸基化产生中间产物(XIII)。然后在多种条件下除去保护基，重新产生碱性胺，其可以通过用适当取代的烷基卤(R'C1、R'Br或R4)和碱处理而被烷基化，如在Glennon,R.A.等，Med.Chem.Res.，1996,197中所述，以得到选择性有差别的取代吲哚(I)。方案4利用在2'和6'位没有取代基的苯肼的费歇尔吲哚环化通常产生区域-异构(regio-isomeric)吲哚的混合物。方案5展示了一种区域-专一性吲哚合成的方法。适当取代的2-溴-苯肼(XIV)和哌啶酮(XI)的费歇尔吲哚环化只产生R、溴』引哚(XV)。然后，在催化剂如Pd(0)/C存在下，在合适的溶剂如MeOH、EtOH或类似物中，通过氢化可以除去该R"-溴取代基，以产生吲哚(XVI)。如在方案4中所描述的各种W和R3取代提供吲哚(XVII)。方案5(XVI)(xv")此处描述了在三环的芳环上具有另外不同官能作用的式(I)化合物的制备，其可以通过使用活化基团如溴化物、碘化物、三氟甲基磺酸盐(triflate)和/或重氮衍生物完成。这些活化的芳基衍生物(XVin)可以作为极好的配对物用于许多重要的合成转化，并且通过在方案1、方案4和方案5中所例证的合成顺序容易地获得。如方案6所示，在Pd(0)催化剂如Pd(dPpf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在下，以及有或没有铜(I)盐时，用适当的垸基锌试剂(XIX)处理活化的吲哚(XVTfl)，获得衍生物(I)，其中W是各种烷基基团(见Knochel,P,等Chem.Rev.1993,93，2117;禾PWeichert，A.等Syn.Lett.1996,473)。如果1^=11，必须进行胺官能度的保护(见Greene等对于胺的保护)。这例如通过用NaOH水溶液和二瞎、烷中过量的(Boc)20处理吲哚衍生物(XVIII)可容易地完成。这种方法使得多种烷基取代基在合成的后期引入活化基团的位置。此外，存在很多种用于使卤代芳族化合物、芳基重氮和芳基三氟甲基磺酸盐(aryltriflate)化合物官能化的方法和方案。这些方法被本领域的技术人员所熟知，并且被予以描述，例如(见Stanforth，S.P.，Tetrahedron,1998，263;Buchwald,S丄.等，J.Am.Chem.Soc，1998，9722;Stille,J.K.等，J.Am.Chem.Soc，1984，7500)。联芳偶合、烷基化、酰化、氨基化和酰胺化在这些方法中。最近十年，钯催化的芳族核心官能作用的能力被深入研究。可以在J.Tsuji,"PalladiumReagentsandCatalysts,InnovationsinOrganicSynthesis",J.WileyandSons,NewYork:1995中发现对这个领域极好的综述。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>，(xviir》R8=8r，i,OTf,M2Pd(O)催化剂溶剂，60-100'CR4-EnX(XIX)0)同样地，上述的偶合方案可以应用于在可选位置处包含活化基团的吲哚衍生物(XX)，如方案7中所示。按照方案1和方案4例证的合成顺序，通过利用适当官能化的苯肼，也可以容易地获得这些吲哚衍生物(XX)。随后与多种垸基锌试剂(XXI)的偶合可以如上在方案6中所述的进行，以获得烷基吲哚加合物(XXII)。此方案对于R6和W溴化物、碘化物、三氟甲基磺酸盐和/或重氮衍生物也是可行的。方案7广'R、、"《xx)R，如Rb=Br,l,OTf,N2Pd(O)催化剂溶剂，60-100'CR5—ZnX《XXI)pcx，著)制备不同取代类似物的另外方法示于方案8中，并且从溴或碘衍生物(XVIII)开始。在Pd(0)催化剂如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或21Pd(PPh3)2Cl2和合适的配体如BINAP或PPh3以及碱如NaOtBu或CsC03存在下，在合适的溶剂如DMF、甲苯、THF、DME或类似物中，用二苯甲基亚胺处理吲哚衍生物(XVIII)，获得亚胺中间产物。碱水解(在甲醇中的羟胺和乙酸钠)获得伯苯胺衍生物(XXIII)。活化的吲哚(XVin)也可以在合适的溶剂如THF、DME或类似物中与合适的碱如n-BuLi或t-BuLi反应，随后加入B(0"Pr)3，获得芳基硼酸酯中间产物。用合适的酸如HOAc处理该中间产物，随后用H202氧化，获得酚衍生物(XXIV)。同样地，通过在合适的溶剂如戊烷、己烷、THF、DME或类似物中，用合适的碱如n-BuLi或t-BuLi处理之后加入硫，随后用水处理(aqueouswork-up)，可以使吲哚衍生物(XVIII)转化为苯硫酚衍生物(XXV)。与方案7类似，方案8中描述的方案也可以应用于其中R5、R6或F7基团是溴(Br)或碘(I)的(XX)的类似物，以获得(XXIII)、(XXIV)或(XXV)的类似物，其中氨基、羟基或硫羟基在R5、116或R"位处。方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>这些新生成的苯胺、酚和苯硫酚官能度也可以作为许多重要合成转化的极好配对物使用。在方案9中描述了几个实施例。例如，在合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，在温和反应条件下，如在乙酸存在下，在合适的溶剂如1,2-二氯乙烷、THF、甲醇或乙腈中，苯胺(XXIII)可以与适当的醛反应，产生各种仲苯胺类似物(XXVI)。在适合的碱如NaH、K2C03、Na2C03、CsC03、Et3N或Et2(i-Pr)N存在下，在合适的溶剂如DMF、DMSO、甲苯、THF、DME或类似物中，苯胺(XXIII)也可以与1当量不同的烷基卤或垸基磺酸盐反应，产生各种仲苯胺类似物(XXVI)。同样地，在合适的碱如NaH或KOH存在下，在合适的溶剂如DMF、DMSO、甲苯、THF、DME或类似物中，酚(XXIV)与各种烷基卤或烷基磺酸盐偶合，得到垸氧基二氢吲哚(XXVII)。可选地，在Mitsimobu反应条件(见Mitsunobu，O.Synthesis1981，l-28)下，在具有合适配体如PPh3或Et3P的DEAD存在下，在合适的溶剂如THF中，各种垸基醇与酚(XXIV)偶合，得到垸氧基二氢吲哚(XXVII)。最后，在合适的碱如K2C03、Na2C03、NaH或KOH存在下，在合适的溶剂如DMF、DMSO、甲苯、THF、DME或类似物中，各种烷基卤或烷基磺酸盐也可以与苯硫酚(XXV)偶合，获得硫化物衍生物(XXVIII)。与方案7类似，方案9所述的方案也可以应用于其中R5、116或R"基团是NH2、OH或SH的(XXIII)、(XXIV)或(XXV)的类似物中，以分别获得(XXVI)、(XXYII)或(XXVIII)的类似物。方案9ANH2(XXIII}A-NH(XXVI)OH(XXIV)O(XXVI!》SH(XXV)S(XXVII,)—种用于制备联芳基苯胺(XXX)的方法描述在方案10中并且从苯胺衍生物(XXIII)开始。在Pd(O)催化剂如Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2，和合适的配体如BINAP或PPh3以及碱如NaOBu或CsC03存在下，在合适的溶剂如DMF、甲苯、THF、DME或类似物中，用芳基溴(XXIX)处理，获得联芳基苯胺(XXX)。与方案7类似，方案10所述的方案也可以应用于其中R5、W或W基团是NH2的(XXIII)的类似物，以获得(XXX)的类似物，其中芳氨基基团在R5、116或R7位上。方案10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(XXIH)Pd(0)催化剂配体，碱溶剂，60-100°Cy(R》『5《xxx》此外，在Cu(II)种类如Cu(OAc)2或CuF6(MeCN)4以及碱如NEt3或K2C03存在下，在合适的溶剂如CH2Cl2中，酚(XXIV)也与官能化的芳基硼酸(XXXI)反应，获得芳氧基二氢吲哚(XXXV)，如方案11所示。与方案7类似，方案11所述的方案也可以应用于其中R5、W或R"基团是OH的(XXX)的类似物，以获得(XXXII)的类似物，其中芳氧基在R5、W或RM立上。方案11Cu(n)催化剂碱，溶剂《跳i》(XXIV)(XX幼》应当理解，可以用多种有机合成领域技术人员熟知的方法制备本申请的化合物。可以使用本文所述的方法连同合成有机化学领域已知的合成方法，或者如本领域技术人员所意识到的其修改形式，合成本申请的化合物。效用和组合效用本申请的化合物是5HT调节剂，并且包括例如为5HT2c受体的选择性激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂的化合物。因此，对于治疗或预防与5HT受体活性相关的疾病和病症，本申请的化合物可以是有用的。优选地，本申请的化合物具有作为5HT2c受体激动剂的活性，并且可以用于与5HT2c受体活性相关的疾病或病症的治疗。因此，可以施用本申请的化合物用于治疗许多状况和病症，其包括但不限于代谢紊乱和进食障碍以及与代谢紊乱相关的状况，(如肥胖症、糖尿病、动脉硬化、高血压、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、糖稳态受损(impairedglucosehemostatsis)、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆结石和睡眠障碍、血脂异常状态、暴食症和强迫进食症)；疼痛；睡眠障碍和精神失常，如物质滥用、抑郁症、焦虑、精神病、狂躁症和精神分裂症。也可以使用这些化合物改善认知功能(如痴呆的治疗，其包括阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、短期记忆丧失和注意力缺失症)；神经退行性疾病(如，帕金森病(Parkinson'sDisease)、脑卒中和颅脑外伤)以及低血压(如失血和内毒素引起的低血压)。也可以使用这些化合物治疗心功能不全(如，与瓣膜疾病、心肌梗死、心肌肥大或充血性心力衰竭有关的疾病)；和改善整体肺功能；移植物排斥；风湿性关节炎；骨关节炎；纤维肌痛；多发性硬化症；炎症性肠病；狼疮；移植物抗宿主病；T-细胞介导的过敏性疾病；牛皮癣；哮喘；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis);格林-巴利综合症(Guillain-Barresyndrome);癌症；接触性皮炎；过敏性鼻炎；以及缺血或再灌注损伤。这些化合物也可以用于性功能障碍和勃起生殖(勃起发生，erectogenesis)的治疗。在治疗食欲或动机紊乱(motivationaldisorders)中有用的化合物调节对食用糖类、碳水化合物、酒精或药物的欲望，并且更普遍地，调节具有快感价值成分的消耗。在本说明书和权利要求中，食欲紊乱被理解为下述含义与物质并且特别是物质滥用和/或物质依赖性有关的紊乱，饮食行为的紊乱，特别是那些不论其来源如何，易于引起过度体重的行为，例如暴食症、糖渴求症。因此，本申请进一步涉及使用5HT2c受体激动剂治疗食欲过盛和肥胖症，其包括与II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)有关的肥胖症，或更通常地，任何导致患者变得超重的疾病。其可能由于任何原因，无论是遗传的还是环境的，其包括暴食和食欲过盛(bulemia)、多囊卵巢病(polycycsticovarydisease)、卢页卩因管瘤(craniopharyngeoma)、普-韦二氏综合症(Prader-WilliSyndrome)、弗勒利希氏综合症(Frohlich'sSyndrome)、II型糖尿病、生长激素缺乏症、特纳氏综合症(Turner'sSyndrome)以及其它以代谢活性降低或能量消耗减少为特征的病理状态。如关于本文描述的效用所使用的，术语"医治"或"治疗"包括预防、部分减轻或治愈疾病或病症。进一步，肥胖症的治疗有望预防肥胖症的医学共变(medicalcovariant)如动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胆结石和睡眠障碍的发展。本申请的化合物也可以在包括无生理依赖的物质依赖或滥用的物质滥用病症的治疗中有用。物质滥用包括酒精、安非他明(或类安非他明物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂(hallucinogens)、吸入剂、尼古丁、类樱粟碱、苯环己哌啶(或类苯环己哌啶化合物)、镇静安目民药(sedative-hypnotics)或苯二氮杂(benzodiazepines)，禾口其它(或未知的)物质以及上述物质的组合。术语"物质滥用病症"也包括药物、尼古丁或酒精戒除综合症以及物质引起的焦虑或在物质戒除过程中发作的情绪障碍。本申请的化合物在治疗记忆损伤和认知障碍中可以有用。记忆损伤的状况通过损害学习新知识的能力和/或无能力记起以前学过的知识表现出来。记忆损伤是痴呆的初级症状，并且也是与如下疾病有关的症状，如阿茨海默氏病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病(Huntington'sdisease)、皮克病(Pick'sdisease)、克-雅二氏病(Creutzfeld-Jakobdisease)、注意力缺失-多动障碍(attentiondeficit-hyperactivitydisorder)、HTV、心血管疾病如缺血或中风，和头部损伤以及年龄相关的认知下降。痴呆是包括记忆丧失以及其它与记忆无关的智力受损的疾病。5HT2c调节剂在治疗与注意力缺失有关的认知损伤如注意力缺失-多动障碍方面也是有用的。在治疗与大脑多巴胺系统功能障碍相关的疾病，如帕金森病和物质滥用病症方面，本申请的化合物也可以是有用的。帕金森病是以运动缓慢和震颤为特征的神经变性(neurodenerative)运动障碍。组合本申请包括在其范围之内的药物组合物，其包含单独的或者与药物载体或稀释剂联合的、作为有效成分的、治疗上有效量的至少一种式I化合物。任选地，本申请的化合物可以单独使用、与治疗上述病症有用的其它合适的治疗剂联合使用，所述治疗剂包括抗肥胖病剂；抗糖尿病剂、食欲抑制剂；降胆固醇/脂质剂、认知增强剂、用于治疗神经变性(neurodegeneration)的药剂、用以治疗呼吸病症的药剂、用以治疗肠道病症的药剂、抗炎剂；抗焦虑剂；抗抑郁剂；抗精神病剂；镇静剂；催眠剂；抗高血压剂；抗肿瘤剂和止痛剂。按照本申请，其它治疗剂(一种或多种)可以在施用5HT2c调节剂之前、同时或之后施用。用于与本申请的化合物联合应用的合适的抗肥胖剂的例子包括痩素和瘦素敏化剂；黑皮质素受体激动剂(mdanocortinreceptor(mc4r)agonists);野灰蛋白相关肽(agouti-relatedpeptide(AGRP))拮抗齐U;黑色素浓集激素受体(melanin-concentratinghormonereceptor(MCHR))拮抗齐U;生长激素促分泌素受体(growthhormonesecretagoguereceptor(GHSR))拮抗齐U;食欲素拮抗剂(orexinantagonists);CCK激动齐U;GLP-1激动剂；NPY1或NPY5拮抗齐IJ;NPY2调节剂；促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)激动剂；组胺受体-3(H3)调节剂；aP2抑制剂；ppary调节齐U;ppars调节剂；(3-3肾上腺素激动剂，如aj9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)、或CP331648(Pfizer)或其它已知的(3-3激动剂，如美国专利5，541，204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公开的；甲状腺受体(3调节剂，如在WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公开的甲状腺受体配体；脂肪酶抑制剂，如奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme);leptinergics;脂连蛋白调节剂；大麻素-1受体拮抗剂，如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay);如在国际专利申请WO03/072197'中公开的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂；和单胺再摄取抑制剂或释放剂，如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、对苯氯丁胺、氯氟雷司(cloforex)、令卩氯苯丁胺(dortermine)、匹西雷司(picilorex)、西布曲明(sibutramine)、右旋安非他明(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)或马口引哚(mazindol);厌食齐U如托卩比酉旨(topiramate)(Johnson&Johnson);axokine(Regeneron)。用于与本申请的化合物联合使用的合适的抗糖尿病剂的例子包括胰岛素，其包括短效和长效形式以及口服和吸入形式，胰岛素促分泌素或胰岛素敏化剂，其可以包括双縮胍、磺酰脲、葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、PPARY激动剂如噻唑烷二酮(thiazolidinediones)、PPARa激动剂(如纤维酸衍生物)、PPAR5拮抗剂或激动剂、PPARa/Y双激动剂——如在百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)的美国专利6,414,002中描述的muraglitizar、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂——如在百时美施贵宝的美国专利6，395，767禾卩6，573，287中描述的saxagliptin、SGLT2抑制剂——如在百时美施贵宝的美国专利6，414，126和6,515,117中描述的化合物、糖原磷酸化酶抑制剂、和/或氯茴苯酸类(meglitinides)、以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1受体激动剂、和/或PTP-lB抑制剂(蛋白酪氨酸磷酸酶-lB抑制剂)。所述抗糖尿病剂可以是葡萄糖激酶抑制剂、11pHSD抑制剂或口服抗高血糖剂，其优选为双縮胍，如二甲双胍或苯乙双胍或者其盐，优选盐酸二甲双胍。当抗糖尿病剂是双縮胍时，可以使用本申请的化合物，其与双縮胍的重量比在大约0.001:1至大约10:1的范围内，优选地，在大约0.01:1至大约5:1的范围内。优选地，抗糖尿病药剂也可以是磺酰脲，如格列本脲(也称为优降糖)、格列美脲(在美国专利4,379,785中公开)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲、其它已知的磺酰脲类或其它作用于P细胞ATP依赖的通道的抗高血糖剂，其中优选格列本脲和格列吡嗪，其可以以同一或单独的口服剂型给药。口服抗糖尿病药剂也可以是葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(在美国专利4，卯4，769中公开)或米格列醇(在美国专利4,639,436中公开)，其可以以同一或单独的口服剂型给药。本申请的化合物可以与PPARy激动剂如噻唑垸二酮口服抗糖尿病剂或其它胰岛素敏化剂(其在NIDDM患者具有胰岛素增敏效果)联合应用，所述胰岛素敏化剂如曲格列酮(Warner-Lambert'sREZULIN，在美国专利4,572,912中公开)、罗格列酮(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(在美国专利5,594,016中公开)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)或达格列酮(CP-86325,Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-l19702(Sankyo/WL)、丽-2344(Dr.Reddy麵)、或YM-440(Yamanouchi)、优选罗格列酮和吡格列酮。可以将本申请的化合物与抗高血脂症剂或用于治疗动脉硬化的药剂联合使用。降血脂剂是HMGCoA还原酶抑制剂，其包括但不限于美伐他汀和在美国专利3,983,140中公开的相关化合物、洛伐他汀(mevinoUn)和在美国专利4,231,938中公开的相关化合物、普伐他汀和相关化合物，如在美国专利4,346,227中公开的化合物、辛伐他汀和相关化合物，如在美国专利4,448,784和4,450,171中公开的化合物。可以在此处使用的其它HMGCoA还原酶抑制剂包括但不限于氟伐他汀，其在美国专利5,354,772中被公开、西立伐他汀，其在美国专利5,006,530和5，177，080中被公开、阿伐他汀，其在美国专利4,681,893、5,273,995、5，385，929和5,686,104中被公开、匹伐他汀(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(NK-104)或伊伐他汀)，其在美国专利5,011,930中被公开、Shionogi-Astra/Zeneca罗伐他汀(visastatin(ZD-4522))，其在美国专利5,260,440中被公开、以及在美国专利5,753,675中公开的相关他汀类化合物。适合用于本文的角鲨烯合成酶抑制剂包括，但不限于在美国专利5，712，396中公开的a-膦酰基-磺酸盐，由Biller等人在J.Med.Chem"1988,Vol.31，No"10,pp1869-1871中公开的那些物质，其包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)磷酸盐和其它己知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如，如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller,S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，andPoulter,CD.在CurrentPharmaceuticalDesign,2，1-40(1996)中公开的角鲨烯合成酶抑制剂。此外，适合用于本文的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括萜类化合物的焦磷酸酯，如由P.OrtizdeMontellano等人在J.Med.Chem.,1977,20:243-249中公开；二磷酸法呢酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(presqualenepyrophosphate(PSQ-PP))类似物，如由Corey和Volante在J.Am.Chem.Soc,1976，98,1291-1293上所公开;氧膦基膦酸酯，由McClard,R,W.等人在J.A.C.S.,1987，109:5544中报告;环丙烷，由Capson,T丄.于1987年6月，在犹他大学的药物化学系在其PhD学位论文的摘要、内容目录、16页、17页、40-43页、48-51页、概述中报道；如由Sasyou等人的WO02/083636公开的吡咯烷衍生物；以及由Okada等人的WO02/076973公开的N-芳基取代环胺衍生物。适合用于本文的其它降血脂剂包括，但不限于纤维酸衍生物一aPPAR激动剂，如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(dinofibrate)和类似物、普罗布考(probucol)以及如在美国专利3，674，836中公开的相关化合物，优选普罗布考(probucol)、phenylfibrate和吉非贝齐；胆汁酸螯合剂，如消胆胺(cholestyramine)、考来替泼(colestipol)和DEAE-葡聚糖(SECHOLEX,POLICEXIDE)禾口cholestagel(Sankyo/Geltex)，以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、EisaiE-5050(N-取代乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、奥列司他(tetrahydrolipstatin)(THL)、istigmastanylphos-phorylcholine(SPC,Roche)、氨基环糊精(TanabeSeiyoku)、AjinomotoAJ-814(奠衍生物)、甲基油酰胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamid的CL-277,082和CL-283,546(双取代脲衍生物)、烟酸(尼克酸)、阿昔莫司(acipimox)、阿昔呋喃(adfran)、新霉素(neomycin)、对氨基水杨酸(p-aminosalicylicacid)、阿斯匹林、聚(二烯丙基-甲胺)衍生物，如在美国专利4,759,923中公开的、季铵聚(二甲基二烯丙基氯化铵)和紫罗烯，如在美国专利4,027,009中所公开的、和其它已知的降血清胆固醇剂。其它的降血脂剂可以是ACAT抑制剂(其也具有抗动脉硬化活性)如在下列文献中公开的DrugsoftheFuture24,9-15(1999)，(Avasimibe);"TheACATinhibitor,Cl-IOl1iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters",Nicolosi等,Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998)，137(1)，77-85;"ThepharmacologicalprofileofFCE27677:anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoBlOO-containinglipoprotein",Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.DrugRev.(1998)，16(1),16-30;"RP73163:abioavailablealkylsulfmyl-diphenylimidazoleACATinhibitor"，Smith,C,等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1),47-50;"ACATinhibitors:physiologicmechanismsforhypolipidemicandanti-atheroscleroticactivitiesinexperimentalanimals",Krause等，Editor(s):Ruffolo，RobertR.,Jr.;Hollinger,MannfredA.，hiflammation:MediatorsPathways(1995)，173-98:Publisher:CRC,BocaRaton，FIa.;"ACATinhibitors:potentialanti-atheroscleroticagents",Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994),1(3)，204-25;"Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents.6.Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity.Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.DevelopmentofaseriesofsubstitutedN-phenyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity",Stout等,Chemtracts:Org,Chem.(1995)，8(6),359-62，或TS-962(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd.),以及F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085和YIC-C8-434。降血脂剂可以是LDL受体活性的上调物，如MD-700(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)和LY295427(EliLilly)。降血脂剂可以是胆固醇吸收抑制剂，优选地是先灵葆雅(Schering-Plough)的SCH48461(替米贝)，以及在Atherosclerosis115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中所公开的那些药剂。其它的脂类药剂或脂类调节剂可以是胆固醇转运蛋白抑制剂，如Pfizer'sTorcetrapib⑧以及那些在WO/0038722和在EP818448(拜耳)和EP992496中所公开的那些药剂，和Pharmacia的SC-744和SC-795,以及CETi-1和JTT-705。降血脂剂可以是回肠NaV胆汁酸协同转运蛋白抑制剂，如在DrugsoftheFuture,24，425-430(1999)中所公开的。可以与本申请联合使用的ATP柠檬酸裂合酶抑制剂可包括例如在美国专利5,447,954中所公开的那些。其它的脂类药剂也包括植物雌激素化合物，如在WO00/30665中所公开的化合物，其包括分离的大豆蛋白、大豆蛋白浓縮物或大豆粉以及异黄酮，如金雀异黄素、大豆黄酮、黄豆黄素或牛尿酚，或植物甾醇、植物甾垸醇或如在WO2000/015201中所公开的生育三烯醇；(3-内酰胺胆固醇吸收抑制剂，如EP675714中所公开的；HDL上调剂，如LXR激动剂、PPARa-激动剂禾口/或FXR激动齐U;LDL分解代谢启动剂，如在EP1022272所公开的；钠-质子交换抑制剂，如在DE19622222中所公开的；LDL-受体诱导剂或类固醇糖甙，如在美国专利5,698,527和GB2304106中所公开的；抗氧化剂，如P-胡萝卜素、抗坏血酸、a-生育酚或视黄醇，如在WO94/15592中所公开的，以及维生素C和抗同型半胱氨酸剂，如叶酸、叶酸盐、维生素B6、维生素B12和维生素E;异烟肼，如在WO97/35576中所公开的；胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、或羊毛甾醇脱甲基酶抑制剂，如在WO97/48701中所公开的；用于治疗血脂异常的PPAR5激动剂；或固醇调节元j牛结合蛋白(sterolregulatingelementbindingprotein-I(SREBP-I))，如在WO2000/050574所公开的，例如鞘脂，如神经酰胺、或神经鞘磷脂酶(neutralsphingomyelenase(N-SMase))或其片段，以及脂质合成酶抑制剂，如ACC、FAS、DGAT、MGAT、GPAT、AMP激酶、CPT1和SCD1。优选的血脂异常剂是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗伐他汀、替米贝、非诺贝特和Pfizer的Torcetrapib②以及烟酸和/或cholestagel。本申请的化合物可以与抗高血压剂联合使用。用于与本申请化合物联合使用的合适的抗高血压剂的例子包括p-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻滞剂(L-型和T-型；如，地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、石肖苯i也平(nifedipine)、氣氣i也平(amlodipine)禾口mybefradil)、利尿剂(diuretics)(如，氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、节氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、节噻嗪(benzthiazide)、利尿酸替尼酸(ethacrynicacidtricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、速尿(fijrosemide)、musolimine、布美他尼(bumetanide)、triamtrenene、阿米洛禾U(amiloride)、安体舒通(spironolactone))、肾素抑制剂、ACE抑制剂(如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依另卩普禾lj(enalapril)、ceranopril、cilazopril、地拉普禾lj(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(腿ipril)、赖诺普利(Usinopril))、AT-1受体拮抗剂(如，洛沙坦(losartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、缬沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candasartan)和替米沙坦(talmisartan))、ET受体拮抗剂(如sitaxsentan、atrsentan和在美国专利5，612，359禾B6,043,265中公开的化合物)、ET/AII双重拮抗剂(例如在WO00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶(neutralendopeptidase(NEP))抑审U齐U、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(如omapatrilat禾卩gemopatrilat)、以及硝酸盐。5HT2c调节剂在治疗与肥胖症相关的、包括睡眠障碍在内的疾病方面是有用的。因此，可以将本申请描述的化合物与用于治疗睡眠障碍的疗法联合使用。与本申请的化合物联合使用的用于治疗睡眠障碍的合适的治疗剂的例子包括褪黑激素类似物，褪黑激素受体激动剂，ML1B激动剂，GABAA受体激动剂，如巴比妥类药物(如异戊巴比妥、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)和他布比妥(talbutal))、苯二氮杂(如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氯氮草(chlordiazepoxide)、氯石肖西泮(clonazepam)、二钾氯氮革(chlorazepate)、哈拉西泮(halazepam)和普拉西泮(prazepam))，具体而言，也包括三唑仑(triazolam)(Halcion)。其它用于治疗睡眠障碍的药剂包括唑吡坦(Zolpidem)(Ambien))禾口Neurocrine的indiplon。5HT2c调节剂可以降低或减轻物质滥用或成瘾病症。因此，5HT2C调节剂与用于治疗成瘾病症的药剂的联合可以减少目前成瘾病症治疗的剂量需求或提高其功效。用于治疗物质滥用或成瘾病症的药剂的例子是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、美沙酮(methadone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、烟碱(nicotine)禾口安非他酮(bupropion)以及阿片制剂拮抗剂。5HT2c调节剂可以减少焦虑或抑郁症；因此，本申请描述的化合物可以与抗焦虑剂或抗抑郁剂联合使用。用于与本申请的化合物联合使用的合适的抗焦虑剂例子包括苯二氮杂(如，地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、氯氮草、氯硝西泮、二钾氯氮革、哈拉西泮和普拉西泮)、5HT!A受体激动剂(如，丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉吡隆(gepirone)、伊沙匹隆(ipsapirone)和奈法唑酮(serzone))、促肾上腺皮质激素释放因子(CRP)拮抗剂和SSRI's。用于与本申请的化合物联合使用的合适种类的抗抑郁剂例子包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(叔胺和仲胺三环类)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)(氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)和舍曲林(sertraline))、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)(异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、司来吉兰(selegiline))、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)(吗氯贝胺(moclobemide))、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)(文拉法辛(venlafaxine))、促肾上腺皮质激素释放因子(CRP)受体拮抗剂(百时美施贵宝的美国专利6,642,230;6,630,476;6,589,952;6,579,876;6,525,056;6,521,636;6,518,271;6,515,005;6,448,261;6,399,609;6,362,180;和6,358,950)、a-肾上腺素受体拮抗剂、和非典型抗抑郁剂(安非他酮、锂、萘法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)和乙氧苯氧甲基吗啉(viloxazine)。传统抗精神病药物与5HT2C调节剂的联合也可以在精神病或狂躁症的治疗中促进症状的减少。进一步地，这种联合能使症状迅速减少，这降低了借助抗精神病剂进行慢性治疗的需要。这样的联合也可以降低有效的抗精神病剂量需求，使得慢性抗精神病治疗特有的运动功能障碍发展的可能性降低。用于与本申请的化合物联合使用的合适的抗精神病剂例子包括吩噻嗪(氯丙嗪(chlorpromazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、甲硫哒嗪(thioridazine)、醋奋乃静(acetophenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)禾卩三氟拉嗪(trifluoperazine))、噻吨酮(thioxanthine)(氯普噻吨(chlorprothixene)、氨砜噻吨(thiothixene))、杂环二苯氮杂蕈类(heterocyclicdibenzazepine)(氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzepine)和阿立哌唑(aripiprazole))、丁酰苯(氟哌啶醇(haloperidol))、联苯丁基哌啶(匹莫齐特(pimozide))和B引哚酮(吗茚酮(molindolone))类抗精神病剂。其它与本申请的化合物联合的、具有有效治疗价值的抗精神病剂包括洛沙平(loxapine)、舒必利(sulpiride)和利培酮(risperidone)。本申请的化合物与传统抗精神病药物的联合也可为精神分裂症的治疗提供增强的治疗效果，如上关于狂躁症所述。如本文所用，精神分裂症包括偏执型、松散型、紧张型、未分化型和残余型精神分裂症、精神分裂症精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短暂精神病性精神障碍和未精确确定的精神疾病。用于与本申请的化合物联合的合适的抗精神病药物的例子包括上面提及的抗精神病药剂以及多巴胺受体拮抗剂、毒蕈碱受体激动剂、5HT2A受体拮抗剂和5HT2A/多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂(如奥氮平(olanzepine)、阿立哌唑(aripiprazole)、禾U培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone))。可以使用本申请描述的化合物提高认知-促进剂的效果，该认知-促进剂，如乙酰胆碱酯酶抑制剂(如，Cogne^中的活性剂他克林(tacrine))、ADHD药剂(如，哌酸甲酯、5&36『3@中的活性剂托莫西汀(atomoxetine)和组胺3拮抗剂)、毒蕈碱受体-1激动剂(如米拉美林(milamdine))、烟碱受体激动剂、谷氨酸受体(AMPA和NMDA)调节剂如美金刚(memantine)、和脑代谢功能活化剂(如吡拉西坦(piracetam)、拉西坦(levetiracetam))。与本申请的化合物联合使用的、用于治疗阿尔茨海默病和认知障碍的合适治疗剂的例子包括多奈哌齐(donepezil)、他克林、revastigraine、5HT6受体拮抗剂、y分泌酶抑制剂、P分泌酶抑制剂、SK通道阻滞剂、Maxi-K阻断剂、和KCNQs阻断剂。可以使用本申请描述的化合物提高在帕金森病治疗中使用的药剂的效果。用于治疗帕金森病的药剂的例子包括具有或没有COMT抑制剂的左旋多巴(levadopa)，抗谷氨酸能(antiglutamatergic)药物(金刚烷胺、利鲁唑(riluzole))，(x-2肾上腺素能拮抗剂，如咪唑克生(idazoxan)，阿片制剂拮抗剂，如纳曲酮(naltrexone)，其它的多巴胺激动剂或转运蛋白调节剂，如罗匹尼罗(ropinirole)，或者普拉克索(pramipexole)或神经营养因子，如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)。可以将本申请描述的化合物与用于治疗勃起功能障碍的药剂联合使用。用于勃起功能障碍的合适的治疗例子包括西地那非(伟哥(Viagra))、伐地那非(艾力达(Levitra))和他达拉非(西力士(Cialis))。可以联合使用的用于勃起功能障碍的其它化合物包括育亨宾(yohimbine)、酚妥拉明(phentolamine)和罂粟碱。可以将本申请的描述的化合物与合适的抗炎剂联合使用。用于与本申请的化合物联合使用的合适的抗炎剂的例子包括泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、环加氧酶抑制剂(即COX-l和/或COX-2抑制剂，如NSAIDs、阿斯匹林、B引哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(Naproxen)、西乐葆(Celebrex)、万络(Vioxx)、Arcoxia、和Bextra)、CTLA4-Ig激动齐[J/拮抗齐!j、CD40配体拮抗剂、IMPDH抑制剂如麦考酚(CdlCept勺、整合素拮抗剂、a-4卩-7整合素拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素Y拮抗剂、ICAM-1抑制剂、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(如，英利昔单抗(infliximab)，OR1384，其包括TNF-a抑制剂如替尼达普(tenidap)，抗-TNF抗体或可溶性的TNF受体，如依另卩西普(etanercept)(Enbrel)、Remicade、雷巾白毒素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣(Rapamune))和来氟米特(leflunomide)(Arava))、前列腺素合成抑制剂、布地奈德(budesonide)、氯法齐明(clofazimine)、CNI-1493、CD4拮抗齐U(如，普立昔单抗(priliximab))、p38丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、IKK抑制剂以及用于治疗肠易激综合症的治疗剂(如，Zelnom^和Maxi-K^泻药(openers)，如在美国专利6,184,231Bl中公开的那些泻药)。可以与5HT2C调节剂联合应用的此类其它治疗剂的例子包括下列环孢霉素(如，环孢霉素A)、抗IL-2受体(抗Tac)抗体、抗-CD45RB抗体、抗-CD2抗体、抗-CD3(OKT-3)抗体、抗-CD4抗体、抗-CD80抗体、抗-CD86抗体、单克隆抗体OKT3、阻断CD40和gp39之间相互作用的药剂，如CD40禾卩/或gp39特异性抗体(即CD154)、从CD40和gp39构建的融合蛋白(CD40Ig和CD8gp39)、NF-kB功能的抑制剂，如核易位抑制剂，例如，去氧精胍菌素(deoxyspergualin(DSG))、金化合物、抗增殖剂如氨甲喋呤、FK506(他克莫司(tacrolimus)、普乐(Prograf))、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)、细胞毒性药物，如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺、抗细胞因子剂(anticytokines)，如抗IL-4或IL-4受体融合蛋白和PDE4抑制剂，如Ariflo，以及在下列美国专利申请中公开的PTK抑制剂，在此引入其全部作为参考1998年6月15日提交的序列号09/097,338;1998年6月15日提交的序列号09/094,797;1998年10月15日提交的序列号09/173,413;禾Q1999年3月4日提交的序列号09/262,525。也见下列文件和本文引用的参考文献，并在此引入作为参考Hollenbaugh，D.等，"CleavableCD40IgFusionProteinsandtheBindingtoSgp39"，J.Immunol.Methods(Netherlands),188(1),pp.1-7(Dec.15,1995);Hollenbaugh,D.等，"TheHumanTCellAntigenGp39，AMemberoftheTNFGeneFamily,IsaLigandfortheCD40Receptor:ExpressionofaSolubleFormofGp39withBCellCo-StimulatoryActivity",EMBOJ(England),11(12),pp.4313-4321(December1992);禾卩Moreland，L.W.等，"TreatmentofRheumatoidArthritiswithaRecombinantHumanTumorNecrosisFactorReceptor(P75)-FcFusionProtein",NewEnglandJ.ofMedicine,337(3),pp.141-147(1997)。上述其它治疗剂，例如，当其与本申请的化合物联合应用时，可以按照医师桌上手册(PDR)中指示的那些量使用，或者由本领域普通技术人员另外确定。本申请式I化合物可以经口或肠胃外如皮下或静脉内，以及通过鼻应用、经皮、直肠或舌下给予已知患有这些疾病的各种哺乳动物种类，如人类，其有效量在大约0.2至1000mg的剂量范围内，优选从大约l至100mg，其用药方式为日剂量分为单次、两次或四次。可以通过任何合适的方法，施用式I化合物，用于本文描述的任何用途，例如，经口施用，如以片剂、胶囊、粒剂或粉剂的形式；舌下施用；口腔含化施用；肠胃外施用，如通过皮下、静脉内、肌肉或脑池内注射或输液技术(如，无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；经鼻施用，其包括施用到鼻粘膜，如通过吸入喷雾；局部给药，如霜或膏的形式；或直肠施用，如栓剂的形式；以包含无毒的、药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位制剂施用。例如，所述化合物可以以适合立即释放或延长释放的形式施用。通过使用包含本申请化合物的合适的药物组合物，或者，尤其在延长释放的情况下，通过使用装置，如皮下植入物或渗透泵，可以实现立即释放或延长释放。所述化合物也可以脂质体方式给药。用于口服施用的示范组合物包括悬浮液，其例如可以含有用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素以及甜味剂或调味剂如在本领域己知的那些物质；和立即释放的片剂，其例如可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它的赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如在本领域已知的那些物质。也可以经过口腔通过舌下和/或口腔含化给药法输送式I化合物。模压片剂、压縮片剂或冻干片剂是可以使用的示例性形式。示例性组合物包括用速溶稀释剂如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制本申请化合物(一种或多种)的那些组合物。同样包括在这种制剂中的可以是高分子量赋形剂，如纤维素(微晶纤维素)或聚乙二醇(PEG)。这类制剂也包括辅助粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酐共聚物(例如Gantrez)和控制释放的物质，如聚丙烯酸共聚物(如，卡波普(Carbopol)934)。也可以添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂以易于制造和使用。用于鼻腔气溶胶或吸入施用的示范组合物包括盐水中的溶液，其例如可以含有苄醇或其它合适的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、和/或其它增溶剂或分散剂，如在本领域已知的那些物质。用于肠胃外施用的示范组合物包括可注射的溶液或悬浮液，其例如可以含有适当无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格液(Ringer'ssolution)、等渗氯化钠溶液、或其它适合分散剂或润湿剂和悬浮剂，其包括合成的甘油一酯或甘油二酯，以及脂肪酸，其包括油酸或Cremaphor。用于直肠施用的示范组合物包括栓剂，其例如可以包括适当的无刺激性的赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。用于局部施用的示范组合物包括局部载体，如Plastibase(用聚乙烯胶凝的矿物油)。应当理解，对于任何特定的对象，具体的剂量水平和用药的频率可以不同，并且取决于许多因素，其包括所使用的具体化合物的活性、该化合物代谢的稳定性和作用长短、该对象的种类、年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食、给药的方式和时间、排泄率、药物联合、以及具体状况的严重性。药理学分析对于每种化合物的5-HT2a、5-HT2b和5-HT2C受体的拮抗性或促效性进行的药理学分析包括体外和体内研究。体外分析包括5-HT2A、5-HT2B和5-HT2c受体的Ki测定和通过IP3水解试验评估每一种受体类型的功能(即，促效性或拮抗性)活性。进行了另外的受体试验，以评价5-HT2c受体对于单胺和滋扰物受体(如，组胺、多巴胺和毒蕈碱)的受体特异性。如果化合物具有大约50微摩尔以下的ECs。值或Ki值；优选地大约l.O微摩尔以下；更优选地大约0.1微摩尔以下，则该化合物作为5-HIV激动剂被认为是有活性的。使用本文公开的试验，本申请的化合物对于5-HT2促效性己经显示出具有约50微摩尔以下的EC5。值。体内试验在各种行为模式中评估化合物的活性，其包括急性和慢性喂养模型、焦虑和抑郁模型(获得性无能、高架加迷宫、盖勒-施福德(Geller-Siefter)、条件性厌食症、味觉反应性、过饱顺序(satietysequence)。总之，这些模型反映作为5-HT2C激动剂的活性(喂养模型、焦虑症模型、抑郁症模型)，并且提供关于生物利用度、新陈代谢和药物动力学的一些指示。对于表达在HEK293E细胞上的重组人5-HT2A、5-HT2B、和5-HT2C受体进行了放射配体结合试验。通过本申请化合物对于在5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C受体结合的[1251]-1-(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基-丙烷(DOI)或卩H]-麦角酰二乙胺(LSD)竞争的能力，测定本申请化合物在这些受体上结合的亲和力。用于结合试验的一般参考文献包括1)LucaitesVL,NelsonDL,WainscottDB,BaezM(1996)Receptorsubtypeanddensitydeterminethecouplingrepertoireofthe5-HT2receptorsubfamily,LifeSci，59(13):1081-95;Gle画nRA，SeggelMR,SoineWH,Herrick-DavisK,LyonRA,TitelerM(1988)[I]-l—(2，5-dimd;hoxy-4—iodophenyl)-2画amino-propane:aniodinatedradioligandthatspecificallylabelstheagonisthigh-affinitystateof5-HT2serotoninreceptors.JMed.Chem.(1988)31(l):5-7;禾口3)LeonhardtS,GorospeE，HoffmanBJ，TeitlerM(1992)Molecularpharmacologicaldifferencesintheinteractionofserotoninwith5-hydroxytryptaminelCand5画hydroxytryptamine2receptors.MolPharmacol.,42(2):328-35。在表达5-HT2A、5-HT2B、或5-HT2C受体的全细胞中，通过评定化合物刺激或抑制受体介导的磷酸肌醇水解和/或细胞内钙释放的能力，测定该化合物的功能特性(功效和效力)。下面描述了实验步骤。体外结合试验5-HT2A、5-HT犯和5-HT2c受体在HEK293E细胞中的稳定表达使用磷酸钙法，用包含人5-HT2a、5-HT2B或5-HT2c受体(INI、INV、VNV或VGVRNA-编辑的同种型)cDNA的质粒转染293EBNA细胞，产生稳定的细胞系。这些质粒也包含驱动受体表达的巨细胞病毒(CMV)即刻早期启动子和用于维持其作为染色体外元件的EBVoriP，以及产生潮霉素B抗性的来自大肠杆菌(￡.Co力')的hph基因(Horlick等，1997)。在37'C，在湿环境(5%0)2)中，将转染的细胞保持在包含10%透析胎牛血清的Dulbecco's改良Eagle培养基((Dulbecco'sModifiedEagleMedium,DMEM)中10天。5-HT2a細胞造合旋动培养用于大批处理，而使另外的细胞系维持为粘附培养是必要的。在收获之日，用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤细胞，计数并储存于-80°C。膜制备在试验之日，在冰上，将表达5-HT2A、5-HT2B或5-HT2c受体的全细胞沉淀(含有大约1\108个细胞)解冻，使用BrmkmanPolytron(PT-10，设置6，10sec)，在含有1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)的50mMTrisHC1(pH7.7)中匀浆。将所述匀浆在48,000xg下离心10min，通过反复匀浆和离心步骤，将获得的沉淀洗涤两次。将最终的沉淀重悬于组织缓冲液中，并且使用牛血清白蛋白作为标准，用二辛可宁酸(bichichoninicacid(BCA))试验(PierceCo.,IL)进行蛋白质测定。5-HT2A、5-HT犯和5-HT2c受体的放射配体结合试验进行放射配体结合试验，测定化合物对于人重组5-HT2A、5-HT2B和5-HT2c受体的结合亲和力(Ki值)(Fitzgerald等，1999)。试验在一次性聚丙烯96孔板(CostarCorp.,Cambridge,MA)中进行，并且通过将5-HT2A、5-HT2B或5-HT2c膜匀浆的组织缓冲液(l(K30(g/孔)加入到有或没有竞争药物(即，新合成的化学实体)的分析缓冲液(50mMTrisHCl、0.5mMEDTA、10mM优降宁、10mMMgSO4、0.05%抗坏血酸，pH7.5)中启动反应，所述分析缓冲液对于5-H丁2a和5-HT2c受体，包含[1251]001(0.3-0.5nM,终浓度)，或对于5-HT2B受体，包含卩H]LSD(1-2.0nM,终浓度)。对于典型的竞争实验，固定浓度的放射配体与两倍浓度的配体(12个浓度，从10皮摩尔至10微摩尔)竞争。反应混合物在37。C温育平衡45分钟，并且，通过在0.3%聚乙烯亚胺中预先浸泡的GFB玻璃纤维滤器上快速过滤终止(Packard细胞收集器，Perkin-Elmer)。在冰冷的50mMTrisHC1缓冲液(pH7.5)中洗涤滤器，然后在TopCount(Packard)上计数。磷酸肌醇水解研究应用以前描述的实验方法(Berridge等，1982)的改进方法(Egan等，1998)，在全细胞上监测新合成的化合物刺激磷酸肌醇(PI)水解的能力。用0.5mMEDTA悬起表达5-HT2A、5-HT2B或5-HT2c受体的HEK293E细胞，并以100,000/孔的密度，铺到包被聚-D-赖氨酸的24-孔平板(Biocoat;BectonDickinson,Bedford,MA)上的Dulbecco's改良的Eagle's血清(DMEM;GibcoBRL)中，该血清包含高葡萄糖、2mM谷氨酰胺、10%透析胎牛血清、250(g/ml潮霉素B、和250(g/mlG418。在24-48hr期间之后，除去生长培养基，并用无胎牛血清和肌醇的DMEM代替(GibcoBRL)。然后细胞用含有终浓度为0.5uCi/孔myo-卩H]肌醇的DMEM(无血清和肌醇)温育16-18hr。温育之后，用含有10mMLiCl和10(M优降宁的DMEM(无血清或肌醇)洗涤细胞，然后用同样的但此刻包含几种测试化合物中的一种的培养基温育30min。通过吸出培养基终止反应，并通过冻融裂解细胞。用氯仿/甲醇(l:2v/v)萃取卩H]磷酸肌醇，通过阴离子交换层析((Bio-RadAGI-X8树脂)分离，并通过液体闪烁光谱计数，如以前所述(Egan等，1998)。钙荧光研究使用以前描述的方法(Fitzgerlad等，1999)，在全细胞上检测了新合成的化合物剌激钙荧光的能力。用0.5mMEDTA悬浮表达人5-HT2c或5-HT2B受体的HEK293E细胞，以50,000/孔的密度，将细胞铺到聚-D-赖氨酸包被的96孔板(Biocoat;BectonDickinson,Bedford,MA)上的Dulbecco's改良Eagle's血清(DMEM;GibcoBRL)中，该血清包含高葡萄糖、2mM谷氨酰胺、10%透析胎牛血清、250pg/ml潮霉素B和250pg/mlG418。在24小时期间之后，从培养箱中移出细胞平板，向每孔中加入等体积(对于96孔板，每孔10(HiL)含有钙染色试剂(Fluo-3)的荷载缓冲液(含有200mMHEPES的HanksBSS，pH5.98)，然后在37。C温育1小时。在细胞载荷染料之后，将板转移到FLIPR。向板中加入测试化合物，作为浓度反应曲线，并且3秒钟一个周期，监测由于钙流入引起的荧光单位的变化。数据分析使用迭代非线形回归曲线拟合程序(ExcelfitandTAActivityBase),计算来自竞争实验的平衡表观解离常数(Ki's)。对于PI水解和FLIPR实验，使用单点"伪"希尔模型(one-site'pseudo，Hillmodel):y=((Rmax-Rmm)/(l+R/EC50)nH))+Rmax，计算EC50，其中11=反应(response)(GraphPadPrism;SanDiego,CA)。对于每种化合物，Emax(最大反应)得自拟合曲线的最大值(纯IP刺激)。内在活性(IA)是通过将化合物的Emax表示为5-HT的Emax(IA=1.0)的百分比而确定的。评价食物消耗和重量减轻的效能模型急性过夜喂养试验.评价化合物在暗周期一一其是大鼠进食最活跃的时期——期间降低食物消耗的能力。以固定比率3(fixedratiothree(FR3))响应模式——这要求它们连续3次按压横杆，以获得食物小球——训练Fischer344大鼠。可以电子记录整个暗周期中发生的横杆按压数目，作为动物进食的度量。在暗周期开始之前30分钟，给大鼠口服或腹腔内服用测试化合物。然后将处理的动物置于单独的操作箱15小时(12小时暗周期和前3个小时的光照周期)。为了确定食物摄入减少的百分比，比较化合物处理的动物与载体处理的动物的食物摄入。同时，在这期间也测量了饮水量和运动行为，以评价可能的副作用。慢性喂养实验在斯普雷格大鼠(Sprague-Dawleyrat)(起始重量450g)的3至14周慢性处理模式中，评价化合物对大鼠食物摄入和体重的长期影响。在给药开始之前，预先处理雄性斯普雷格大鼠一周，在此期间也评价了其食物摄入行为。然后将大鼠分配到处理组。通过口服强饲，给大鼠服用载体或化合物。在每一个处理周结束时，累积评价食物摄入和体重，并与载体处理动物相比较。在一些研究中，为了评价食物消耗的减少对成对喂养的动物的影响，每天测量食物摄入。在研究期结束时，利用DEXA，评价动物身体组成的变化，然后处死动物，以检测其各种血液血浆参数的变化。参考文献Arnt，J.ActaPharmacol,etToxicol.(1982)51:321-329。BerridgeMJ"DownesP.C.，HartleyM.R.(1982)Lithiumamplifiesagonist-dependentphosphotidyinositolresponseinbrainandsalivaryglands，Biochem.J,,206:587-595。Costall，BandNaylor,RJ.Psychopharmacology，(1975)43:69-74。EganC.T.,Herrick-DavisK.,MillerK.，GlennonR.A.,andTeitlerM.(1998)AgonistactivityofLSDandlisurideatcloned5-HT2aand5-HT2creceptors,Psychopharmacology，136:409-414。FitzgeraldLW,ConklinDS,KrauseCM，MarshallAP,PattersonJP,TranDP，IyerG，KostichWA,LargentBL,HartigPR(1999)High-affinityagonistbindingcorrelateswithefficacy(intrinsicactivity)atthehumanserotonin5-H丁2aand5-HT2creceptors:evidencefavoringtheternarycomplexandtwo-statemodelsofagonistaction,J.Neurochem.,72:2127-2134。Horlick，R.A.，Sperle,K.，Breth，L.A.,Reid,CC,Shen，E.S.,Robbinds，A.K.,Cooke,G.M.，Largent,B.L.(1997)RapidGenerationofstablecelllinesexpressingcorticotrophin匿releasinghormonereceptorfordrugdiscovery.ProteinExpr.Purif，9:301-308。剂量和制剂本申请的血清素激动剂和血清素拮抗剂化合物可以通过任何方法——该方法在哺乳动物体内产生活性剂与该活性剂作用位点一即5-HT2受体的接触一一被施用，作为用于控制或预防中枢神经系统病症的治疗，所述病症包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的状况、社交恐怖症以及胃肠道疾病，如胃肠道运动功能障碍。其可以通过任何可利用的传统方法与药物一起施用，或者作为单独治疗剂或治疗剂的联合。可以单独施用，但是优选地与基于选定的给药途径和标准药学实践而选择的药物载体一起施用。本申请的化合物可以此类口服剂型给予，如片剂、胶囊(每种包括缓释或定时释放的制剂)、丸剂、粉齐U、粒齐U、酏剂(elixirs)、酊剂、悬浮剂、糖浆和乳剂。另外，其也可以经静脉(弹丸或输液)、腹膜内、皮下或肌肉方式施用。进一步，它们也可以通过鼻孔间输送、经皮输送和栓剂或贮存输送(depotdelivery)被施用，所有都使用药学领域技术人员熟知的剂型。当然，所施用的剂量将取决于己知的因素而变，如具体药剂的药物动力学特性及其给药的方式和途径；接受者的年龄、健康状态和重量；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；和期望的效果。根据一般指导的方法，有效成分的日剂量有望为每千克体重大约0.001至大约1000毫克，优选的剂量是大约0.01至大约100mg/kg;更优选的剂量是大约0.01至大约30mg/kg。有利地，可以以单次日剂量给予本申请的化合物，或者以每天两次、三次或四次的分剂量给予总的日剂量。适合给药的组合物剂型每单位包含大约0.5mg至大约100mg有效成分。在这些药物组合物中，该有效成分基于组合物的总重量通常以按重量计大约0.5-95%的量存在。可以以固体剂型，如胶囊、片剂和粉剂，或液体剂型，如酏剂、糖浆和悬浮液，经口给予有效成分。其也可以以无菌液体剂型肠胃外施用。明胶胶囊包含有效成分和粉末状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸和类似物等。可以使用类似的稀释剂制造压縮片剂。可将片剂和胶囊制成缓释产品，以提供药物在几小时期间内持续释放。压縮片剂可以是糖衣包被或薄膜包被的，以掩盖使人不愉快的味道和保护该片剂隔绝空气，或者可以是肠溶的，用于在胃肠道中选择性分解。用于口服的液体剂型可以包含着色和调味，以增加患者的接受。—般地，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液以及乙二醇，如丙二醇或聚乙二醇是用于胃肠外溶液的合适载体。用于胃肠外给药的溶液优选地含有有效成分的水溶性盐、合适的稳定剂，以及如果必要，含有缓冲物质。抗氧化剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，或单独的或组合的，是合适的稳定剂。也使用柠檬酸和其盐，以及乙二胺四乙酸钠。此外，胃肠外溶液可以包括防腐剂，如苄垸铵氯、羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯和氯代丁醇。在iew/"gto"，s/Vzanwacew"'ca/iSb/ewc&y,swpra中描述了合适的药物载体，该书是本领域中的标准参考课本。可以如下说明用于施用本申请的化合物的有用的药物剂型胶囊可以通过填充两片标准的硬的明胶胶囊，制备大量的单位胶囊，每片填充有100mg粉末状有效成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。软明胶胶囊可以制备有效成分在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且通过正位移泵将混合物注入明胶中，形成包含100mg有效成分的软明胶胶囊。然后洗涤该胶囊并使之干燥。片剂可以通过传统的方法制备大量的片剂，使得剂量单位是100mg的有效成分、0.2mg的胶态二氧化硅、5mg的硬脂酸镁、275mg的微晶纤维素、11mg的淀粉和98.8mg的乳糖。可以应用合适的包衣以增加适口性或延迟吸收。悬浮液可以制备用于口服的水悬浮液，使得每5mL含有25mg的磨碎的有效成分、200mg的羧甲基纤维素钠、5mg的苯甲酸钠、1.0g的山梨醇溶液U.S.P.和0.025mg的香兰素。注射剂通过搅拌在按体积计10%的丙二醇和水中的按重量计1.5%的有效成分，可以制备适合注射施用的胃肠外组合物。通过普遍使用的技术将该溶液灭菌。实施例实施例16，9-二甲基-2，3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐在20。C，向l-(2，5-二甲基苯基)肼盐酸盐(4.26g,24.7mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(3.79g,24.7mmol)的乙醇(EtOH)(43mL)溶液中加入12NHC1(4.12mL,49.4mmol)。将反应混合物在80。C搅拌3小时，过滤以产生白色固体(4.35g,18.5mmol)。于75。C使所述固体在甲醇中重结晶两次，以得到标题化合物(2.06g，8.78mmol):MS(ES)201.2(M+H)。实施例26，8-二甲基-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐在20。C，向l-(2,4-二甲基苯基)肼盐酸盐(500mg,2.89mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(444mg，2.89mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中加入12NHC1(0.48mL,49.4mmol)。在80。C将反应混合物搅拌3小时，过滤并用冷乙醇洗涤，以产生标题化合物，为白色固体(640mg,2.71mmo1):MS(ES)201.2(M+H)。实施例36,7-二甲基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐通过按照实施例1的方法，从l-(2,3-二甲基苯基)肼盐酸盐(10.0g,58mmo1)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(8.9g,58mmol)、12NHC1(lOmL,120mmol)和乙醇(100mL)制备标题化合物，为白色固体(11.0g，46mmo1):MS(ES)201.2(M+H)。实施例47，9-二甲基-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐J厂NH在20。C，向l-(3，5-二甲基苯基)肼盐酸盐(1.2g，7.2mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(l.lg，7.2mmo1)的乙醇(21.1mL)溶液中加入12NHCK1.8mL，21.5mmol)。将反应混合物在75。C搅拌4.5小时，过滤并用冷乙醇冲洗，以获得标题化合物，为白色固体(1.5g,6.2mmol):MS(ES)201.2(M+H)。实施例56,9-二氯-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚在75°C，将CF3CH2OH(1.5mL)中的l-(2,5-二氯苯基)肼(89mg，0.5mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(77mg,0.5mmol)加热15分钟，以形成清澈的溶液。向反应混合物加入12NHC1(0.083mL,1.0mmol)。于75。C将反应混合物加热24小时，冷却至20。C，过滤并用CF3CH20H洗涤。将固体溶于水，用lNNaOH碱化至pH12-13并用CHCl3萃取。经MgS04干燥合并的有机层，过滤并且真空浓缩，以产生标题化合物，为浅棕褐色固体(74mg，0.32mmo1):MS(ES)241.0(M+H)。实施例66，7-二氯-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]B引哚将CF3CH2OH(54mL)中的l-(2,3-二氯苯基)月井(4.7g，26.6mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(4.1g,26.6mmol)回流3h，以形成清澈的溶液，随后形成浅黄色沉淀。向反应混合物中加入12NHC1(4.4mL,52.8mmol)。将该反应混合物回流4天，冷却至20。C，过滤并用CF3CH2OH洗涤。将固体溶于水，用1NNaOH碱化至pH12-13，并用CHCl3萃取。在MgS04上干燥合并的有机层，过滤并且真空浓縮，以产生标题化合物，为浅棕褐色固体(6.1g,25.3mmol):MS(ES)241.0(M+H)。在20。C，向l-(2,4-二氟苯基)肼盐酸盐(91mg,0.5mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(77mg，0.5mmo1)的EtOH(1,5mL)溶液中加入12NHC1(0.083mL，l.Ommol)。于15°(3将反应混合物搅拌15h，冷却至20'C，并且真空浓縮。通过反相制备型HPLC(H20/CH3CN)纯化残留物，随后进行基本操作(basicworkup)，产生标题化合物，为黄色固体(38mg,0.18mmo1):MS(ES)209.1(M+H)。实施例87，8-二甲基-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚实施例76，8-二氟-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在75。C，向1-(3,4-二甲基苯基)肼盐酸盐(3.7g，21.5mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(3.3g，21.5mmol)的EtOH(63.2mL)溶液中加入12NHC1(5.4ml,64.5mmol)。在75°C，将反应混合物搅拌3h,过滤并用冷EtOH冲洗，得到3:1的标题化合物与其区域-同分异构体(regio画isomer)的混合物(4.8g，17.6mmol)。通过HPLC(10-20%CH3CN/H20)纯化该混合物(15mg)，获得标题化合物(3.3mg,0.012mmol):MS(ES)201.22(M+H)。实施例98,9-二甲基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚J广NH标题化合物作为较少的产物从实施例8的合成中得到MS(ES)201.22(M+H)。实施例107，9-二氯-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚1厂NH通过按照实施例5的方法，从1-(3,5-二氯苯基)肼盐酸盐(89mg，0.5mmo1)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(77mg,0.5mmol)、12NHC1(0.083mL,1.0mmol)和CF3CH2OH(1,5mL)制备标题化合物，为黄色固体(55mg，.46mmo1):MS(ES)241,0(M+H)。实施例119-氟-6-甲基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在75。C，向l-(5-氟-2-甲基苯基)肼盐酸盐(2,2g,12.5mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(1.9g，12.5mmol)的EtOH(21.5mL)溶液中加入12NHC1(3.1ml，37.5mmo1)。于75。C将反应混合物搅拌5h，过滤并用冷的EtOH冲洗，以获得标题化合物(0.64mg，2.7mmol):MS(ES)205.3(M+H)。实施例129-氯-6-甲基-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在75。C，向l-(5-氯-2-甲基苯基)肼盐酸盐(1.0g，5.2mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.79g,5.2mmol)的EtOH(8.9mL)溶液中加入12NHC1(1.3ml，15.5mmol)。于75。C将反应混合物搅拌15h，过滤并用冷的EtOH冲洗，以获得标题化合物(0.65mg,2.5mmol):MS(ES)221.1(M+H)。实施例138一甲氧基-6-甲基-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在20。C，向l-(4-甲氧基-2-甲基苯基)肼(0.16g,1.0mmol)和4-哌徒酮一水合物盐酸盐(0.16g,1.0mmol)的EtOH(3.0mL)溶液中加入12NHC1(0.26ml，3.0mmol)。于75。C将反应混合物搅拌20h。真空去除EtOH，通过lNNaOH使残留物碱化至pH〉12，用CHCl3萃取。通过HPLC(0-100%CH3CN/H20)纯化该残留物，获得伴随有杂质的标题化合物(54mg)。将该混合物溶于水，并用CHCl3.萃取化合物。通过1NNaOH使水相碱化至pH〉12，用CHCl3萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液并经MgS04干燥，过滤并真空浓縮，获得标题化合物，为金色固体(16.2mg，0.07mmol):MS(ES)217.2(M+H)。步骤A.于0。C向3-氯-2-甲基苯胺(2.0g，14.1mmol)的12NHC1(33.5mL)和TFA(4.3mL)的溶液中滴加亚硝酸钠(1.2g,17.0mmol)和水(3.5mL)的溶液，在0。C，将反应混合物搅拌lh之后，在0。C，滴加12NHC1(8.4mL)和水(1.1mL)中的氯化锡(II)(5.9g,31.0mmol)溶液。将反应混合物在20。C搅拌15h并过滤，得到1-(3-氯-2-甲基苯基)肼盐酸盐，为棕褐色固体(2.5g,13.0mmo1)。步骤B.在75。C，将l-(3-氯-2-甲基苯基)肼(0.25g，1.6mmo1)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.24g,1.6mmol)禾B12NHC1(0,4mL,4.7mmol)的EtOH(4.7mL)溶液搅拌2h，过滤反应混合物，获得标题化合物(0.13,0.51mmol)，为白色固体MS(ES)219.2(M-H)。实施例147-氯-6-甲基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐实施例157-氯-6-氟-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐步骤A.在0。C，向3-氯-2-氟苯胺盐酸盐(2.0g,8.45mmol)的12NHC1(203.3mL)和TFA(23,4mL)溶液中滴加亚硝酸钠(12.5g,85.9mmo1)和水(21.4mL)的溶液。在0。C，将反应混合物搅拌lh之后，于0。C滴加12NHC1(51.6mL)和水(6.8mL)中的氯化锡(II)(35.8g，188.9mmol)的溶液。在2(TC，将反应混合物搅拌15h，过滤并且置于真空下，产生l-(3-氯-2-氟苯基)肼盐酸盐，为金色固体(23.5g，119.0mmo1)。步骤B.在20。C，将l-(3-氯-2-氟苯基)肼盐酸盐(3.35g，17.0mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(2.6g,17.0mmol)的IPA(50.0mL)溶液搅拌10min，随后在8(TC搅拌15h。过滤反应混合物，获得标题化合物(3.2g,12.5mmo1)，为米黄色固体MS(ES)269.0(M隱H)。步骤A.通过按照实施例14步骤A的方法，从2-溴-5-氟苯胺(4.9g,25.8mmo1)、亚硝酸钠(2.2g，31mmol)、SnCl2(10.8g,56.8mmol)、12NHC1(62mL+16mL)、TFA(8.0mL)和水(6.5mL十2.0mL)制备l-(2-溴-5-氟苯基)肼盐酸盐，为白色固体(5.8g,24mmol)。步骤B.在75°C，将l-(2-溴-5-氟苯基)肼盐酸盐(1.0g，4,1mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(636mg,4.1mmol)和12NHC1(0.68mL，8.2mmo1)的EtOH(10mL)溶液搅拌15h。使反应混合物冷却至20。C并过滤。将固体溶于水，用1NNaOH碱化至pHM2，并用CHC13实施例166-溴-9-氟-6-甲基-2，3，4,5-四氢-H-吡啶并[4,3-b]吲哚萃取。在MgS04上干燥合并的有机溶液，过滤并真空浓縮，获得标题化合物，为黄色固体(54mg，0.20mmo1):MS(ES)219.2(M-H)。步骤A.向l-溴-4-氯-2-硝基苯(3.0g,12.7mmol)中加入50°C的氯化锡(II)(12.0g，63.4mmol)的EtOH(19mL)溶液，随后加入12NHC1(19.0mL，0.02mmol)。在60。C，将反应混合物搅拌70min。真空下去除EtOH，通过NaOH使残留物碱化至pHM2，并且用CHC13萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，并且在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮，产生2-溴-5-氯苯胺(2.33g，11.3mmo1)。步骤B.在(TC，将亚硝酸钠(0.63g，9.2mmol)和水(1.9mL)的溶液滴加到2-溴-5-氯苯胺(1.6g,7.7mmo1)在12NHC1(18.2mL)和TFA(2.31mL)的溶液中。在0。C将反应混合物搅拌lh，随后在0。C滴加氯化锡(II)(3.1g，16.9mmo1)的12NHC1(4.6mL)和水(0.6mL)的溶液。将反应混合物在2(TC搅拌15h，过滤并置于真空下，产生l-(2-溴-5-氯苯基)肼盐酸盐(2.0g,7.8mmo1)。步骤C.将l-(2-溴-5-氯苯基)肼盐酸盐(0.10g,0.39mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(59.6mg，0.39mmol)的EtOH(1.14mL)溶液在75i:搅拌30min。使反应混合物冷却并过滤，获得1-(2-溴-5-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)肼盐酸盐(73,3mg，0.22mmol)。步骤D.将12NHC1(0.05mL，0.65mmol)加入到1一(2-溴-5-氯苯基)-2-(哌啶-4-亚基)肼盐酸盐(72.8mg,0.22mmol)的EtOH(0.63mL)溶液中，并且使其在微波反应器中在180。C反应2min。使反应混合实施例176-溴-9-氯-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐200680034198.9说明书第50/76页物冷却并过滤，获得标题化合物(13.1mg,0.04mmol)，为白色固体MS(ES)286.89(M+H)。实施例186-氯-9-甲基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐J广NHTHHCI步骤A.在2(TC,在l小时(h)的时间内，通过注射泵，向4-甲基-2-硝基苯胺(1.2g，7.9mmo1)的乙腈(5mL)溶液中，逐滴加入叔丁基亚硝酸盐(1.2g，11.8mmo1)和氯化铜(II)(1.3g,9.5mmo1)的乙腈(11mL)溶液。将反应混合物在65。C搅拌15h，使其达到20°C，倒在6NHCK60ml)上并用乙醚萃取。将合并的有机溶液在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮，产生l-氯-4-甲基-2-硝基苯(1.35g，7.9mmol)。步骤B.向l-氯-4-甲基-2-硝基苯(1.4g,7.9mmo1)中加入50。C的氯化锡(II)(7.5g,39.5mmol)的EtOH(12mL)溶液，随后加入12NHCKll.9mL,142.2mmol)。将反应混合物在60。C搅拌70min。真空下去除EtOH，通过1NNaOH将残留物碱化至pH>12，并且用CHCl3萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液并在MgS04干燥，过滤并且真空浓縮，产生2-氯-5-甲基苯胺(0.95g,6.7mmol)。步骤C.在0。C，将亚硝酸钠(0.67g，9.94mmol)和水(2.06mL)的溶液滴加到2-氯-5-甲基苯胺(1.2&8.2911111101)的12NHCKl2.8mL)和TFA(2.5mL)溶液中。在0。C，将反应混合物搅拌lh之后，在0。C滴加氯化锡(II)(3.5g,18.2mmo1)的12NHC1(4,9mL)和水(0.7ml)溶液。将反应混合物在2(TC搅拌15h并过滤，产生1-(2-氯-5-甲基苯基)肼盐酸盐，为白色固体(0.84g,4.3mmol)。步骤D.在75。C，将1-(2-氯-5-甲基苯基)肼盐酸盐(0.1g，0.52mmol)禾口4-哌啶酮一水合物盐酸盐(79.6mg，0.52mmol)的EtOH(1.5mL)溶液搅拌15h。加入12NHC1(0.13mL，1.6mmol)之后，过滤该反应并用冷的EtOH冲洗，产生标题化合物(65.2mg,0.24mmol):MS(ES)221.1(M+H)。步骤A.在2(TC，剧烈搅拌下，在10min内，向4-溴苯胺(27.3g，159mmo1)和NaHC03(12.6g，150mmol)在水中的混合物中按份加入粉末状12。将反应混合物另外搅拌2h，然后过滤。用Et20萃取滤液，将合并的有机层在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮。色谱(Hex:EtOAc7:l)分离残留物，提供4-溴-2-碘苯胺(9.4g，31.5mmol)。步骤B.通过按照实施例14步骤A的方法，从4-溴-2-碘苯胺(6.0g，20.1mmol)、亚硝酸钠(1.5g,22mmol)、SnCl2(7.7g，40.3mmol)、12NHC1(40mL+15mL)和H20(5.0mL)开始，随后进行基本操作，制备l-(4-溴-2-碘-苯基)肼(5.7g,18.3mmol)，为橙色固体。步骤C向1-(4-溴-2-碘-苯基)肼(4.0g,12.8mmol)和4匿哌啶酮一水合物盐酸盐(1.96g,12.8mmol)的IPA(30mL)悬浮液中鼓入HC1(气体)，持续10min。密封反应混合物，然后在80。C加热2天。将反应混合物冷却至2(TC，过滤并用冷的IPA冲洗，产生标题化合物(2.41g,5.8mmol):MS(ES)376,9(M+H)。6-氯-9-(三氟甲基)-2,3，4，5-四氢-旧-吡啶并[4,3七]吲哚盐酸盐实施例198-溴-6-碘-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐实施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>向1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)胼(l.Og,4.7mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(730mg，4.7mmo1)的IPA(13mL)悬浮液中鼓入HC1(气体)，持续10min。密封反应混合物，然后在75'C加热15h。将反应混合物冷却至2(TC，过滤并用冷的IPA冲洗，产生标题化合物(250mg，0.80mmol):MS(ES)275.1(M+H)。实施例218-氟-6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-出-吡啶并[4，3-13]吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>步骤A.通过按照实施例14步骤A的方法，从4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(180g，l.Ommol)、亚硝酸钠(83mg，1.2mmo1)、SnCl2(418mg,2.2mmo1)、12NHC1(2.5mL+0.8mL)、TFA(0.4mL)和H20(0.5mL)制备1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐，为白色固体(230mg，l.Ommol)。步骤B.在微波相容性的试管中，用HC1气体使1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐(100mg，0.43mmol)和4-哌啶酮(67mg，0.44-mmol)的IPA(1.5mL)溶液饱和，然后密封。在140°C，以微波照射反应混合物10min。将反应冷却至0"C并过滤。用醚洗涤固体，产生标题化合物HC1盐(75mg>0.24mmol)，为灰白色固体。使用K2C03，使该盐(75mg)的水(10mL)禾HCH2C12(10mL)溶液变为碱性(pH10)。用CH2Cl2(10mL)萃取该碱性溶液，并将有机层在Na2S04上干燥，过滤并蒸发。用己垸磨碎残留物，产生标题化合物(67mg，0.24mmo1)，为白色固体丄HNMR(300MHz，CD3OD57.29(d，J=10.2Hz,1H)，7.11-7.07(m,1H),3.99-3.96(m,2H),3.18-3.14(m，2H),2.87-2.83(m,2H);19F('H)NMR(282MHz,CD3ODS-61.1，-125.4;MS(APCI)259.1(M+H)。8-甲基-6-(三氟甲基)-2，3,4,5-四氢-111-吡啶并[4,3七]吲哚盐酸盐步骤A.通过按照实施例14步骤A的方法，从4-甲基-2-(三氟甲基)苯胺(180g，1.0mmol)、亚硝酸钠(83mg,1.2mmol)、SnCl2(418mg，2.2mmo1)、12NHC1(2.5mL+0.8mL)、TFA(0.4mL)和&0(0.5mL)制备l-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐，为白色固体(220mg,0.97mmol)。步骤B.用l-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐(156mg,0.69mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(110mg，0.73mmol)和IPA(2mL)装入可以再密封的试管。用HC1气体使所述溶液饱和，然后密封反应管。在80°C，将反应混合物加热18h。将该反应混合物冷却至室温并过滤。通过反相高效液相色谱分析进行的固体分析表明存在吲哚和腙中间产物。通过柱层析纯化该混合物没有显著地改善其纯度。在THF(5mL)禾B2NHC1(lmL)中将这种混合物的一部分(68mg)加热回流过夜。将悬浮液过滤，用醚洗涤，然后在真空下干燥，以提供标题化合物(38mg，0.13mmol)，为白色固体mp338-342°C;&画R(300MHz，CD3OD+DMSO-d657.62(brs，1H),7.20(brs，1H),4.47-4.46(m,2H),3.65(t,J=6.2Hz52H)，3,21(t,J=6.1Hz，2H),2.54(s,3H);19F('H)NMR(282MHz,CD3OD+DMSO-d6S画62.0;MS(ESI)255.1(M+H)。8-甲氧基-6-(三氟甲基)-2，3,4,5-四氢-冚-吡啶并[4,3-1)]吲哚实施例22实施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>步骤A.通过按照实施例14步骤A的方法，从4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯胺(384g，l.Ommol)、亚硝酸钠(170mg,1.2mmol)、SnCl2(840mg，2.2mmo1)、12NHC1(5.0mL+1.5mL)、TFA(0.8mL)和1120(1.011^)制备1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐，为淡粉红色固体(427mg,1.76mmol)。步骤B.将微波相容的、可密封的试管装入1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐(406mg,1.7mmo1)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(268mg,1.7mmo1)和IPA(4mL)。用HC1气体使反应混合物饱和并将所述管密封。在12(TC，使反应混合物经受微波照射12min。将固体过滤，用醚洗涤并用饱和NaHC03(10mL)处理。用EtOAc(2X25mL)萃取碱性溶液，并将合并的有机萃取物在Na2S04上干燥，过滤和真空浓縮。通过柱层析纯化残留物[硅胶，5-75%(80:18:2CHCl3/MeOH/浓NH4OH)/CH2Cl2]，提供标题化合物(192mg,0.71mmol)，为灰白色固体mp140-144°C;^NMR(300MHz,CD3ODS7.10(d,J=2.0Hz1H)56.93(d，J=2.1Hz，1H),3.97(s,2H),3.83(s,3H)，3.16(t,J=5.8Hz，2H),2.87(t,J=5.7Hz2H);19F('H)NMR(282MHz5CD3OD5-61.0;MS(ESI)271(M+H)。实施例246-氯-8-(三氟甲基)-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚向1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)肼(250mg，l.lmmo1)和4画哌啶酮一水合物盐酸盐(183mg,1.1mmol)的IPA(3.5mL)悬浮液鼓入HC1(气体)，持续10min。将反应混合物密闭，然后在9(TC加热15h。将该反应混合物冷却至2(TC，过滤并用冷的IPA冲洗。将固体溶于水，用1NNaOH碱化至pH>12并用CHCl3萃取。将合并的有机溶液在MgS04上干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(42mg，0.15mmo1)，为灰白色固体。MS(ES)275.1(M+H)。9-甲基-6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐步骤A.通过按照实施例14步骤A的方法，从5-甲基-2-(三氟甲基)苯胺盐酸盐(2.8g,13.2mmo1)、亚硝酸钠(1.1g，15.9mmo1)、SnCl2(5.5g，29mmol)、12NHC1(30mL+8mL)、TFA(4.0mL)和H20(4.2mL)制备l-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基))肼盐酸盐，为白色固体(3.0g，13.2mmo1)。步骤B.向l-(5-甲基-2-(三氟甲基)苯基))肼盐酸盐(3.5g,15.4mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(2.4g，15..4mmol)的IPA(40mL)悬浮液鼓入HC1(气体)10min。将反应混合物密闭，然后在9(TC加热36h。将该反应混合物冷却至2(TC，过滤并用冷的IPA冲洗，产生目标化合物(3.8g,13mmol)，为浅黄色固体MS(ES)255.1(M+H)。6-甲基-7-(三氟甲基)-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐向l-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)肼(520mg,2.3mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(353mg，2.3mmol)的IPA(6.4mL)悬浮液鼓入HC1实施例25实施例26(气体)10min。将反应混合物密封，然后在90。C加热15h。将所述反应混合物冷却至20°C，过滤并用冷的IPA冲洗，产生目标化合物(455mg，1.6mmo1)，为灰白色固体MS(ES)255.1(M+H)。实施例278-溴-6-乙基-2，3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐步骤A.在0。C，将亚硝酸钠(0.70g,10.2mmol)和水(2.1mL)的溶液滴加入4-溴-2-乙基苯胺盐酸盐(2.0g，8.45mmol)的12NHC1(20.1mL)和TFA(2.6ml)的溶液中。在0。C，将反应混合物搅拌lh，之后在0。C滴加氯化锡(II)(3.53g，18.6mmo1)的12NHC1(5.0mL)和水(0.7mL)的溶液。于20。C将反应混合物搅拌15h并过滤，产生l-(4-溴-2-乙基苯基)肼盐酸盐，为灰白色固体(2.9g,1-1.5mmol)。步骤B.在85°C，将1-(4-溴-2-乙基苯基)肼盐酸盐(0.25g,1.0mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.15g，l.Ommol)和12NHC1(0.25mL,3.0mmo1)的EtOH(3.0mL)溶液搅拌90min。将反应混合物过滤并用冷的EtOH冲洗，获得标题化合物(0.12g,0.37mmol)，为白色固体MS(ES)279.0(M+H)。实施例289-氯-6-甲硫基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐步骤A.在0。C，将亚硝酸钠(2.38g,34.6mmol)和水(2.28mL)的溶液逐滴加入到5-氯-2-(甲硫基)苯胺(5.0g,28.8mmol)的12NHC1(68.6mL)和TFA(8.7mL)的溶液中。在0。C，将反应混合物搅拌lh，之后在(TC逐滴加入氯化锡(II)(12.0g,63.4mmol)在12NHC1(17.2mL)和水(2.3mL)中的溶液。于2(TC将反应混合物搅拌15h并过滤，产生1-(5-氯-2-(甲硫基)苯基)肼盐酸盐，为白色固体。步骤B.在微波反应器中，使l-(5-氯-2-(甲硫基)苯基)肼盐酸盐(0.80g,3.55mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.55g,3.55mmol)的EtOH(10mL)的溶液在18(TC反应30min。过滤反应混合物以获得标题化合物(0.63g,2.18mmol):MS(ES)253.01(M+H)。实施例296-甲硫基-9-三氟甲基-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐步骤A.在0。C，将亚硝酸钠(1.8g,25.9mmol)和水(5.4mL)的溶液逐滴加入到2-氯-5-甲基苯胺(4.5g,21.6mmol)在12NHCl(51.4mL)和TFA(6.5mL)中的溶液中。在0。C将反应混合物搅拌lh，之后在0。C逐滴加入氯化锡(n)(9.0g,47.5mmol)在12NHCl(12.9mL)和水(1.7mL)中的溶液。于2(TC将反应混合物搅拌15h并过滤，产生l-(2-氯-5-(甲基苯基)苯基)肼盐酸盐，为灰白色固体(5.19g,20.0mmol)。步骤B.在微波反应器中，使1-(2-氯-5-甲基苯基)肼盐酸盐(0.17g,0.67mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.10g,0.67mmol)和12NHC1(0.17mL,2.0mmol)的EtOH(2.0mL)溶液在185。C反应30min。过滤反应混合物并用冷的EtOH冲洗，以得到标题化合物(50.5mg,0.16mmo1):MS(ES)287.14(M+H)。实施例307-氯-6-甲硫基-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐步骤A.通过按照实施例14步骤A的方法，从3-氯-2-(甲硫基)苯胺(11.6g,67.1mmol)、亚硝酸钠(5.6g,67mmol)、SnCl2(25.4g,134mmol)、12NHC1(242mL+121mL)和水(10mL)，制备l-(3-氯-2-(甲硫基)苯基)肼盐酸盐，为白色固体(15.1g，67mmol)。步骤B.将1-(3-氯-2-(甲硫基)苯基)肼盐酸盐(15.1g，67mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(10.3mg,67mmol)在CF3CH2OH(300mL)的混合物回流30min。向该反应混合物加入12NHC1(5mL,60mmol)。将所述反应混合物回流15h，冷却至20°C，过滤并用CF3CH20H洗涤，产生标题化合物(16.4g,58mmo1)，为白色固体MS(ES)253.1(M+H)。实施例317-溴-6-(3-氯丙硫基)-2，3,4，5-四氢-111-吡啶并[4，3七]吲哚盐酸盐步骤A.向l-溴-2-氯-3-硝基苯(750mg，3.2mmo1)和3-氯丙烷_1_硫醇(354mg,3.2mmo1)的THF(6.4mL)溶液加入KOH(270mg,4.8mmo1)。将反应混合物在45'C加热3天并冷却至20°C。将该反应混合物进行硅胶层析，产生(2-溴-6-硝基苯基)(3-氯丙基)硫垸(714mg,2.3mmo1)。步骤B.向(2-溴-6-硝基苯基)(3-氯丙基)硫烷(714mg，2.3mmol)的MeOH(10mL)溶液加入Pd(OH)2(20%,100mg)。在H2(50psi)下，将反应混合物搅拌3天，然后过滤。真空浓縮滤液，并将残留物溶于Et20。向该溶液加入过量HC1(在Et20中1M)，以形成白色沉淀。将固体过滤并用Et20洗涤，产生3-溴-2-(3-氯丙硫基)苯胺(646mg,2.3mmol)。步骤C.通过按照实施例14步骤A的方法，从3-溴-2-(3-氯丙硫基)苯胺(646mg，2.3mmol)、亚硝酸钠(190mg,2.7mmol)、SnCl2(960mg，5.1mmol)、12NHCK5.3mL+1.5mL)和水(0.8mL)，制备1-(3-溴-2-(3-氯丙硫基)苯基)肼盐酸盐(672mg,2.0mmo1)，为白色固体。步骤D.将1-(3-溴-2-(3-氯丙硫基)苯基)肼盐酸盐(500mg，1.5mmol)禾n4-哌啶酮一水合物盐酸盐(230mg，1.5mmol)在CF3CH2OH(4mL)中的混合物于80。C加热30min。向反应混合物加入12NHC1(0.3mL)。将该反应混合物在80。C加热5h，冷却至20°C，过滤并用IPA洗涤，产生标题化合物(549mg,1.4mmol)，为白色固体MS(ES)359.0(M+H)。6-(3-氯丙硫基)-9-氟-2，3，4,5-四氢-111-吡啶并[4,3-1)]吲哚盐酸盐步骤A.通过遵循实施例31步骤A的方法，从1,4-二氟-2_硝基苯(980mg,6.15mmol)、3-氯丙垸-1-硫醇(680mg,6.15mmol)、KOH(517mg,9.2mmo1)禾卩THF(13mL)，制备(3-氯丙基)(4-氟-2-硝基苯基)硫烷(1.3g,5.2mmo1)。实施例32步骤B.通过遵循实施例31步骤B的方法，从(3-氯丙基)(4-氟-2-硝基苯基)硫烷(1.3g,5.2mmo1)、Pd(OH)2(20%，200mg)和MeOH(20mL)制备2-(3-氯丙硫基)-5-氟苯胺盐酸盐(1.26g，4.9mmol)。步骤C.通过遵循实施例14步骤A的方法，从2-(3-氯丙硫基)-5-氟苯胺盐酸盐(1.26g，4.9mmol)、亚硝酸钠(380mg,5.5mmol)、SnCl2(1.92g,10.1mmol)、12NHCl(12mL+3.0mL)和H20(1.6mL)，制备l-(2-(3-氯丙硫基)-5-氟苯基)肼盐酸盐(1.25g,4.6mmo1)，为白步骤D.将l-(2-(3-氯丙硫基)-5-氟苯基)肼盐酸盐(1.25g，4.6mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(707mg,4.6mmo1)在CF3CH2OH(14mL)中的混合物回流2h。向反应混合物加入12NHC1(0.8mL，9.6mmol)。将该反应混合物回流15h，冷却至20°C，过滤并且用CF3CH20H洗涤，产生标题化合物(1.07g,3.2mmol)，为白色固体MS(ES)299.1(M+H)。7-氯-6-(3-氯丙硫基)-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐步骤A.通过遵循实施例31步骤A的方法，从1,2-二氯-3-硝基苯(1.12g，5.9mmol)、3-氯丙烷-l-硫醇(652mg,5.9mmol)、KOH(517mg，9.2mmol)和THF(13mL)，制备(2画氯-6-硝基苯基)(3-氯丙基)硫垸(1.09g，4.1mmol)。步骤B.通过遵循实施例31步骤B的方法，从(2-氯-6-硝基苯基)(3-氯丙基)硫垸(1.09g，4.1mmol)(20%，180mg)和MeOH(18mL)制备3-氯-2-(3-氯丙硫基)苯胺盐酸盐(845mg,3.1mmo1)。色固体。实施例33步骤C.通过遵循实施例14步骤A的方法，从3-氯-2-(3-氯丙硫基)苯胺盐酸盐(845mg，3.1mmol)、亚硝酸钠(255mg，3.7mmol)、SnCl2(1.29g,6.8mmol)、12NHC1(8mL+2.0mL)和H20(1.2mL)，制备l-(3-氯-2-(3-氯丙硫基)苯基)肼盐酸盐(877mg,3.05mmol)。步骤D.将l-(3-氯-2-(3-氯丙硫基)苯基)肼盐酸盐(877mg,3.05mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(469mg,3.05mmol)在CF3CH2OH(8mL)中的混合物回流2h。向反应混合物加入12NHC1(0.8mL,9.6mmol)。将该反应混合物回流24h，冷却至20。C,过滤并用CF3CH20H洗涤，产生标题化合物(879mg，2.5mmo1)，为白色固体MS(ES)315.0(M+H)。9-溴-6-(3-氯丙硫基)-2，3,4,5-四氢-111-吡啶并[4,3-1)]吲哚盐酸盐步骤A.通过遵循实施例31步骤A的方法，从l，4-二溴-2-硝基苯(1.73g,6.15mmol)、3-氯丙烷-l-硫醇(680mg,6.15mmol)、KOH(517mg，9.2mmo1)和THF(13mL)，制备(4-溴-2-硝基苯基)(3-氯丙基)硫烷(1.5g，4.8mmo1)。步骤B.通过遵循实施例31步骤B的方法，从(4-溴-2-硝基苯基)(3-氯丙基)硫垸(1.4g,4.5mmol)、Pd(OH)2(20%,200mg)和MeOH(20mL)，制备5-溴-2-(3-氯丙硫基)苯胺盐酸盐(1.14g，3.6mmol)。步骤C.通过遵循实施例14步骤A的方法，从5-溴-2-(3-氯丙硫基)苯胺盐酸盐(1.14g,3.6mmol)、亚硝酸钠(298mg，4.3mmol)、SnCl2(1.33g,7.0mmo1)、12NHCl(8.2mL+2.2mL)、禾口H20(1.2mL)，实施例34制备l-(5-溴-2-(3-氯丙硫基)苯基)肼盐酸盐(1.19g,3.6mmo1)，为白色固体。步骤D.将1-(5-溴-2-(3-氯丙硫基)苯基)肼盐酸盐(1.19g，3.6mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(553mg,3.6mmol)在CF3CH2OH(10mL)中的混合物回流3h。向反应混合物中加入12NHC1(0.6mL，7.2mmo1)。将该反应混合物回流15h，冷却至2(TC，过滤并用CF3CH20H洗涤，产生标题化合物(927mg，2.3mmo1)，为白色固体MS(ES)359.0(M+H)。6-(3-氯丙硫基)-9-硝基-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>步骤八.向2-氟-5-硝基苯胺(5001^,3.211111101)和3-氯丙垸-1-硫醇(354mg,3.2mmo1)的DME(6.4mL)溶液加入KOH(270mg,4.8mmo1)。将反应混合物在45。C加热3天并冷却至20'C。将该反应混合物进行硅胶层析(3%MeOH/CH2Cl2)，产生2-(3-氯丙硫基)-5-硝基苯胺(130mg,0.53mmol)。步骤B.通过遵循实施例14步骤A的方法，从2-(3-氯丙硫基)-5-硝基苯胺(100mg,0.44mmol)、亚硝酸钠(34mg,0.49mmol)、SnCl2(156mg,0.82mmol)、12NHC1(1.5mL)禾口H20(0.1mL)，制备l-(2-(3-氯丙硫基)-5-硝基苯基)肼盐酸盐(100mg,0.34mmol)。步骤C.将l-(2-(3-氯丙硫基)-5-硝基苯基)肼盐酸盐(100mg，0.34mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(58mg,0.38mmol)在CF3CH2OH(lmL)中的混合物在87。C加热30min。向反应混合物加入12NHC1(3mL)。将该反应混合物回流lh，冷却至20。C，过滤并实施例35用IPA洗涤，产生标题化合物(78mg,0.24mmo1)，为白色固体MS(ES)326.1(M+H)。实施例368-甲氧基-6-硝基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚步骤A.通过遵循实施例14步骤A的方法，从4-甲氧基-2-硝基苯胺(525mg,3.1rnmo1)、亚硝酸钠(235mg,3.4mmol)、SnCl2(1.06g,5.6mmol)、12NHC1(6.5mL)和H20(l.OmL)，制备(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-肼盐酸盐(560mg,2.55rnmol)，为白色固体。步骤B.通过遵循实施例34步骤C的方法之后进行基本操作，从CF3CH2OH(7mL)中的(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-肼盐酸盐(560mg，2.55mmo1)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(400mg，2.6mmol)，制备标题化合物(220mg，0.89mmol)，为黄色固体MS(ES)248.1(M+H)。实施例376-溴-9-硝基-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚步骤A.通过遵循实施例14歩骤A的方法，从2-溴-5-硝基苯胺(651mg，3.0mmo1)、亚硝酸钠(250mg,3.6mmol)、SnCl2(1.25g,6.6mmol)、12NHC1(7.5mL)和H20(1.1mL)，制备l画(2隱溴-5画硝基苯基)肼(650mg2.43mmol)，为白色固体。步骤B.通过遵循实施例34步骤C的方法之后进行基本操作，从CF3CH20H(7mL)中的l-(2-溴-5-硝基苯基)肼(650mg2.43mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(373mg，2.43mmol)，制备标题化合物(215mg,0.73mmol)，为黄色固体MS(ES)296.0(M+H)。7-氯-6-(对甲苯硫基)-2，3，4，5-四氢-111-吡啶并[4,3-13]吲哚盐酸盐步骤A.通过遵循实施例14步骤A的方法，从3-氯-2-(对甲苯硫基)苯胺(250mg，l.Ommol)、亚硝酸钠(82mg,1.2mmol)、SnCl2(372mg，1.9mmol)、12NHC1(4.0mL+1.5mL)和H20(0.4mL)，制备1-(3-氯-2-(对甲苯硫基)苯基)肼盐酸盐(253mg,0.85步骤B.将1-(3-氯-2-(对甲苯硫基)苯基)肼盐酸盐(85mg，0.28mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(44mg,0.28mmol)在CF3CH2OH(1.0mL)中的混合物在80。C加热15h，冷却至20。C，过滤并用IPA洗涤，产生标题化合物(61mg,0.17mmo1)，为浅棕褐色固体MS(ES)329.1(M+H)。6-(4-氯苯基硫代)-9-(三氟甲基)-2,3，4，5-四氢-1&吡啶并[4,3七]吲哚实施例38实施例39盐酸盐步骤A.通过遵循实施例14步骤A的方法，从2-(4-氯苯基硫代)-5-(三氟甲基)苯胺(500mg,1.7mmo1)、亚硝酸钠(141mg,2.1mmol)、SnCl2(646mg,3.4mmol)、12NHC1(6.8mL+2.5mL)和H2O(0.7mL)，制备1-(2-(4-氯苯基硫代)-5-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐(468mg，1.3mmol)。步骤B.通过遵循实施例38步骤B的方法，从1-(2-(4-氯苯基硫代)-5-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐(150mg，0.42mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(65mg，0.42mmo1)和CF3CH2OH(1.5mL)，制备标题化合物(114mg,0.27mmol)，为浅橙色固体MS(ES)383.1(M+H)。实施例409_氛_6-(4-氯苯基硫代)-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐步骤A.通过遵循实施例14步骤A的方法，从5-氯-2-(4-氯苯基硫代)苯胺(400mg,1,5mmo1)、亚硝酸钠(125mg,1.8mmo1)、SnCl2(570mg,3.0mmol)、12NHC1(5.0mL+2.5mL)和H20(0.7mL)，制备1-(5-氯-2-(4-氯苯基硫代)苯基)肼盐酸盐(452mg,1.4mmol)。步骤B.通过遵循实施例38步骤B的方法，从1-(5-氯-2-(4-氯苯基硫代)苯基)肼盐酸盐(150mg，0.47mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(72mg，0.47mmo1)和CF3CH2OH(l.OmL)，制备标题化合物(97mg，0.25mmo1)，为浅棕褐色固体MS(ES)349.0(M+H)。实施例417_甲基_6-(对甲苯硫基)-2，3,4，5-四氢-出-吡啶并[4，3-1)]吲哚盐酸盐步骤A.在20°C，将2-氯-l-甲基-3-硝基苯(2.75g,16.1mmol)、4-甲基苯硫醇(2.0g,16.1mmol)、NaH(968mg(60%),24.2)的)在无水THF(30mL)中的混合物搅拌24h。过滤该反应混合物，真空浓縮滤液，产生粗制的(2-甲基-6-硝基苯基)(对甲苯基)硫烷(3.8g,14.7mmo1)，其被直接用于以后的步骤。步骤B.通过遵循实施例31步骤B的方法，从(2-甲基-6-硝基苯基)(对甲苯基)硫烷(518mg，2.0mmol)、Pd(OH)2(200/0,125mg)和EtOH(100mL)，制备3-甲基-2-(对甲苯硫基)苯胺盐酸盐(380mg,1.43mmo1)。步骤C.通过遵循实施例14步骤A的方法，从3-甲基-2-(对甲苯硫基代)苯胺盐酸盐(380mg，1.43mmol)、亚硝酸钠(148mg,2.2mmol)、SnCl2(545mg，2.9mmol)、12NHC1(5.0mL+2.5mL)和H20(0.7mL)，制备1-(3-甲基-2-(对甲苯硫基)苯基)肼盐酸盐(308mg，1.1mmol)，为白色固体。步骤D.将1-(3-甲基-2-(对甲苯硫基)苯基)肼盐酸盐(308mg，1.1mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(169mg，1.1mmol)在CF3CH2OH(4mL)中的混合物回流lh。向反应混合物加入12NHC1(1.5mL，18mmol)。将该反应混合物回流15h，冷却至20。C，过滤并且用Et20洗涤，产生标题化合物(152mg，0.44mmo1)，为灰白色固体MS(ES)309,1(M+H)。实施例428-溴-9-氯-6-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚步骤A.在20。C，将Et3SiH(1.1g,9.1mmol)加入到9-氯画6画甲基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]H引哚(0.47g，1.8mmol)的THF(7.3mL)溶液中并且搅拌18h。将反应化合物真空浓縮并用己烷洗涤，获得/,iC-9-氯-6-甲基-2，3，4,4a,5，9b-六氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.1g，3.3mmnol)。步骤B.在20°C，向/#式-9-氯-6-甲基-2，3,4,43,5,91>六氢-111-吡啶并[4,3-b]吲哚(1.1g,3.2mmnol)和二碳酸二叔丁酯(0.76g，3.5mmol)的1,4-二隨烷(30.0mL)溶液加入1NNaOH(9.4ml，9.4mmol)并搅拌3h。真空浓縮反应混合物，将残留物溶于乙醚，用盐水洗涤，在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮，获得/#式-9-氯-6-甲基-1,3，4,43,5，91>六氢-卩比啶并[4，3-13]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.81§,1.5mmol)。步骤C.在(TC，向/厥式-9-氯-6-甲基-l，3，4，4a，5,9b-六氢-卩比啶并[4，3-b]B引哚-2-羧酸叔丁酯(0.2g，0.62mmol)的DMF(lmL)溶液滴加NBS(0.08g,0.50mmol)的DMF(0.6mL)溶液。将该反应混合物搅拌在0。C30min，然后用水猝灭反应，并用乙醚萃取。用1NNaOH、盐水洗涤合并的有机溶液并在MgS04上干燥，过滤并真空浓缩。残留物进行硅胶柱层析(Hex/EtOAc70%)，获得/,^C-8-溴-9-氯-6-甲基-1，3,4,43，5,外-六氢-吡啶并[4,3七]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.16g，0.4mmol)。步骤D.向/,式-8-溴-9-氯-6-甲基-l，3,4，4a，5,9b-六氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(48.3mg,0.12mmol)和碳酸钾(49.8mg，0.36mmol)的DMF(2.4mL)脱气溶液加入二乙基锌(0.22ml,0.24mmol)和[l,l'-二(苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.9mg,6.0阿o1)。在80。C，将反应混合物搅拌15h，随后用乙醚稀释并用水萃取。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮，获得回收的原材料和氧化产物的混合物。在2(TC，向所得到的这种混合物(44.2mg,0.11mmol)加入20%TFA/CH2C12(0.93mL)并且搅拌30min，真空浓縮成琥珀色油(62.4mg,0.21mmol)，其通过HPLC(MeOH/H20)纯化，获得标题化合物(4.9mg，0.02mmol):MS(ES)299.1(M+H)。实施例436-氯-8-氟-9-甲基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐步骤A.在0。C，将亚硝酸钠(l.lg,15.9mmol)和水(3.3mL)的溶液滴加到2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(2.1g,13.2mmol)的12NHC1(31.4mL)和TFA(4.0mL)溶液中。在0'C，将反应混合物搅拌lh，随后在0。C逐滴加氯化锡(II)(5.5g,29.1mmol)的12NHC1(7.9mL)水(l.OmL)溶液。将该反应混合物在2(TC搅拌15h并过滤，产生1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)肼盐酸盐(2.7g,12.8mmol)。步骤B.在65°C，将1-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)肼(0.49g，2.8mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.43g，2.8mmol)的TFE(1.14mL)溶液搅拌15h，形成l-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-(哌啶-4-亚基)肼盐酸盐，通过LCMS检测MS(ES)256.22(M+H)。在65。C，将反应混合物继续搅拌另外15h，随后加入12NHC1(0.7mL,8.4mmo1)。将所述反应混合物冷却并过滤，获得标题化合物，为米色固体(0.49g,1.8mmol):MS(ES)239.2(M+H)。实施例446,8,9-三氯-2，3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐步骤A.在0。C，将亚硝酸钠(0.91g，13.2mmol)和水(2,7mL)的溶液滴加到2，4，5-三氯苯胺(2.2g，11.0mmol)的12NHC1(26.3mL)和TFA(3.3mL)的溶液中。在0。C，将反应混合物搅拌lh，随后在0。C滴加氯化锡(II)(4.6g,24.3mmol)的12NHC1(6.6mL)和水(0.9mL)溶液。在20。C，将该反应混合物搅拌15h并过滤，产生1-(2，4,5-三氯苯基)肼盐酸盐(2.4g,9.7mmo1)。步骤B.在75。C，将l-(2,4，5-三氯苯基)肼盐酸盐(l.Og,4.0mmol)和4-哌啶酮一水合物盐酸盐(0.62g，4.0mmol)的EtOH(11.9mL)溶液搅拌3.5h，冷却至20。C并过滤，产生1-(哌啶-4-亚基)-2-(2，4,5-三氯苯基)肼盐酸盐，为灰白色固体(0.74g,2.3mmol)。步骤C.将12NHC1(0,2ml,2.3mmol)加入到1-(哌啶-4-亚基)-2-(2,4，5-三氯苯基)肼盐酸盐(0.25g，0.76mmol)的TFE(2.2mL)溶液中，并使之在微波反应器中在17(TC反应30min。将反应混合物冷却并过滤，获得标题化合物(97.3mg，0.31mmol)，为棕褐色固体MS(ES)275.08(M+H)。实施例456,7-二氯-5-甲基-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚步骤A.在20°C，向6,7-二氯-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚氢化三氟乙酸酯(hydrotri-fluoroacetae)(180mg,0.53mmol)和二碳酸二叔丁酯(128mg,0.59mmol)的1，4-二嗨烷(5.0mL)溶液加入INNaOH(1.6mL,1.6mmol)并且搅拌5h。真空浓縮反应混合物，用Et20萃取残留物。依次用水、INHC1、水、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤合并的有机层。将有机相在MgS04上干燥，过滤并真空浓缩，获得6，7-二氯-l，3，4，5-四氢-口比啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(183mg,0.53nimol)，为灰白色固体。步骤B.在20°C，向6,7-二氯-l，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(183g，0.53mmol)的DME(3.0mL)溶液加入碾碎的KOH(150mg，2.7mmo1)和Mel(753g,5.3mmol)。在95。C将反应混合物搅拌3h，冷却，用水稀释并用乙醚萃取。用水和盐水洗涤合并的有机溶液，在MgS04上干燥，过滤并真空浓缩。残留物进行硅胶层析(Hex/EtOAc9/1)，获得6,7-二氯-5-甲基-l，3,4，5-四氢-卩比啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(133mg，0.37mmol)，为浅黄色固体。步骤C.向6,7-二氯-5-甲基-l，3，4，5-四氢-口比啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(130mg,0.37mmol)的CH2C12(2.0mL)溶液加入TFA(0.4mL)。在2(TC将反应混合物搅拌lh，然后真空浓缩。将残留物溶于水并用1NNaOH碱化至pH〉12，用CHCl3萃取。在MgS04上干燥合并的有机溶液，过滤并真空浓縮，获得标题化合物(82mg,0.32mmol)，为浅棕褐色固体MS(ES)255.1(M+H)。步骤A.在20。C，向6，8-二甲基-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐(0.39g，1.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.39g，1.8mmol)的实施例466,8-三甲基-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚1，4-二隨烷(15.6mL)溶液加入INNaOH(4.9mL,4.9mmol)并搅拌5h。真空浓縮反应混合物，在EtOAc、Et20和水中溶解残留物，用&0、1NHC1、H20、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤有机相。在MgS04上干燥有机相，过滤并真空浓縮，获得6,8-二甲基-1,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，为黄色固体(0.40g,1.34mmo1)。步骤B.在2(TC，向6，8-二甲基-l，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.37g，1.2mmol)的DME(6.9mL)溶液加入碾碎的KOH(0.34g，6.1mmol)和Mel(1.7g，12.2mmol)。在S5。C，将反应混合物搅拌30min，冷却，用水稀释，并用乙醚萃取。用水和盐水洗涤合并的有机溶液，在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮。残留物进行硅胶柱层析(Hex/EtOAc梯度95-90%)，获得5，6，8-三甲基-1，3，4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.29g，0.76mmol)，为白色固体。步骤C.在0。C，向5,6,8-三甲基-l，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.29g，0,75mmol)加入20%TFA/CH2C12(7.9ml)并且搅拌80min。在2(TC，搅拌另外lh，真空浓縮为棕色固体(0.4g，1.0mmol)，通过HPLC(MeOH/H20)纯化175.0mg所述固体，以获得标题化合物(108.7mg，0.3mmol):MS(ES)215.2(MH-H)。步骤A.在20。C，向9-氯-6-甲基-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]口引哚(0.2g,0.78mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.19g，0.9mmol)的1，4-二隨烷(7.4mL)溶液加入1NNaOH(2.3ml,2.3mmol)并搅拌3.5h。真空浓縮反应混合物，使残留物溶解在EtOAc、Et20和H20中，用H20、INHC1、H20、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤有机相。将所述有机相在MgS04实施例479-氯-5,6-二甲基-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚上干燥，过滤并真空浓缩，获得9-氯-6-甲基-l,3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，为黄色固体(0.24g，0.76mmo1)。步骤B.在20。C，向9-氯-6-甲基-l，3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]口引哚-2-羧酸叔丁酯(0.24g，0.76mmol)的DME(4.3ml)溶液加入碾碎的KOH(0.21g，3.8mmol)和Mel(1.1g，7.6mmol)。在85。C，将反应混合物搅拌4h，冷却，用水稀释，并且用Et20萃取。用水和盐水洗涤合并的有机溶液并在MgS04上干燥，过滤，真空浓縮，获得9-氯-5,6-二甲基-l,3，4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，为浅黄色固体(0.25,0.73mmol)。步骤C.在0。C，向9-氯-5，6-二甲基-l，3，4，5-四氢-妣啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.25g,0.73mmol)中加入20o/。TFA/CH2Cl2(7.7ml)并搅拌10min。在2(TC，搅拌另外50min，真空浓縮为棕色固体(0.34g,0.98mmol)，通过HPLC(CH3CN/H20)纯化154.0mg所述固体，获得标题化合物(68.7mg,0.20mmol):MS(ES)235.2(M+H)。步骤A.在20。C，向7,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]口引哚(0.2g，0.85mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.20g，0.93mmol)的1，4-二嚼烷(8.1mL)溶液中加入1NNaOH(2.5mL，2.5mmol)并且搅拌2h。真空浓縮反应混合物，使残留物溶解在EtOAc、Et20和水中，用H20、1NHC1、H20、饱和NaHC03水溶液、H20和盐水洗涤有机相。在MgS04上干燥有机相，过滤并真空浓縮，获得7，9-二甲基-1,3，4,5-四氢_吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.24g，0.76mmol)，为白色固体。步骤B.在20。C，向7，9-二甲基-l,3,4，5-四氢-口比啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.23g,0.75mmol)的DME(4.3mL)溶液加入碾碎的实施例485.7，9-三甲基-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚KOH(0.21g,3.8mmol)禾口Mel(1.1g,7.6mmol)。在85°C，将反应混合物搅拌4.5h，冷却，用水稀释，并用Et20萃取。用水和盐水洗涤合并的有机溶液并在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮，获得5,7,9-三甲基-1，3，4,5-四氢-卩比啶并[4，3七]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.24，0.75mmol)，为浅黄色固体。步骤C.在0°C，向5，7,9-三甲基-l,3，4，5-四氢-卩比啶并[4,3-b]U引哚-2-羧酸叔丁酯(0.24g,0.75mmol)中加入20%TFA/CH2C12(7.9mL)并且搅拌10min。在2(TC搅拌另外50min，真空浓縮为棕色固体(0.41g，1.2mmo1)，通过HPLC(CH3CN/H2O^Wt217.0mg所述固体，获得标题化合物(91.7mg,0.28mmol):MS(ES)215.3(M+H)。步骤A.在20。C，向9-氟-6-甲基-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(0.2g，0.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.17g，0.8mmol)的1，4-二嗯烷(6,9mL)溶液中加入1NNaOH(2.2mL，2.2mmol)并搅拌lh。真空浓縮反应混合物，使残留物溶解在EtOAc、Et20和水中，用H20、1NHC1、H20、饱和NaHCO;3水溶液、1€20和盐水洗涤有机相。在MgS04上干燥有机相，过滤并且真空浓縮，获得9-氟-6-甲基-1，3,4,5-四氢-口比啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，为橙色固体(0.23g，0.7mmol)。步骤B.在20"C，向9-氟-6-甲基-l,3,4，5-四氢-卩比啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.23g,0.7mmol)的DME(3.9mL)溶液加入碾碎的KOH(0.19g,3.5mmol)和Mel(0.98g,6.9mmol)。在85°C，将反应混合物搅拌6h，冷却，用水稀释，并用Et20萃取。用水和盐水洗涤合并的有机溶液并在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮，获得9-氟-5,6-二甲基实施例499-氟-5,6-二甲基-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚-1，3，4,5-四氢-吡啶并[4,3-13]吲哚-2-羧酸叔丁酯，为黄色油(0.21g,0.6步骤C.在(TC，向9-氟-5,6-二甲基-l,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]口引哚-2-羧酸叔丁酯(0.21g，0.6mmol)中加入20%TFA/CH2C12(6.3ml)并且搅拌10min。在20。C，搅拌另外lh，真空浓縮为棕绿色固体(0.26g,0.7mmo1)，通过HPLC(MeOH/H20)纯化260.0mg所述固体，获得标题化合物(56.7mg，0.2mmol):MS(ES)252.98(M+H)。步骤A.在20。C，向6-氯-8-氟-9-甲基-2，3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(0.2g,0.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.17g，0.8mmol)的1,4-二瞎、烷(6.9mL)溶液中加入1NNaOH(2.2ml，2.2mmol)并搅拌lh。真空浓縮反应混合物，使残留物溶解在EtOAc、Et20和H20中，用1120、1NHC1、H20、饱和NaHC03水溶液、H20和盐水洗涤有机相。在MgS04上干燥有机相，过滤并且真空浓縮，获得6-氯-8-氟-9-甲基-l，3，4，5-四氢-卩比咬并[4，3-b]B引哚-2-羧酸叔丁酯，为橙色固体(0.23g,0.7mmol)。步骤B,在20。C，向6-氯-8-氟-9-甲基-l，3，4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.23g，0.7mmol)的DME(3.9mL)溶液中加入碾碎的KOH(0.19g,3.5mmol)和Mel(0.98g，6.9mmol)。在85°C，将反应混合物搅拌6h，冷却，用水稀释，并用Et20萃取。用水和盐水洗涤合并的有机溶液并在MgS04上干燥，过滤并真空浓縮，获得6-氯-8-氟-5,9-二甲基-l,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯，为黄色油(0.21g,0.6mmol)。实施例506-氯-8-氟-5，9-二甲基-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚步骤C.在(TC，向6-氯-8-氟-5,9-二甲基-l,3,4,5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(0.21g，0.6mmol)中加入20。/。TFA/CH2Cl2(6.3mL)并且搅拌10min。在20。C，搅拌另外lh，真空浓縮为棕绿色固体(0.26g,0.7mmo1),通过HPLC(MeOH/H20)纯化260.0mg所述固体，获得标题化合物(56.7mg，0.2mmol):MS(ES)252.98(M+H)。实施例517-氯-5-甲基-6-(甲硫基)-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚步骤A.通过遵循实施例49步骤A的方法，从7-氯-6-甲硫基-2，3，4,5-四氢-111-吡啶并[4，3-15]吲哚盐酸盐(实施例30，333mg，1.15mmol)、二碳酸二叔丁酯(280mg,1.27mmol)、1NNaOH(3.5mL,3.5mmol)、1,4-二嗯烷(11mL)，制备7-氯-6-甲硫基-l，3,4,5-四氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(388mg,1.1mmol)。步骤B.通过遵循实施例49步骤B的方法，从7-氯-6-甲硫基-1，3,4，5-四氢-卩比啶并[4，3七]吲哚-2-羧酸叔丁酯(370mg，1.05mmol)、Mel(1.55g，10.5mmol)、KOH(294mg,5.25mmol)禾卩DME(6.0mL)，制备7-氯-5-甲基-6-甲硫基-l,3,4,5-四氢-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(330mg，0.9mmo1)。步骤C.通过遵循实施例49步骤C的方法，从7-氯-5-甲基-6-甲硫基-l，3,4，5-四氢-口比啶并[4，3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(330mg,0.9mmol)和20%TFA/CH2Cl2(8.0ml)，制备标题化合物(213mg,0.8mmol)，为黄色固体MS(ES)267.1(M+H)。尽管显而易见的是在此所公开的本申请的实施方式非常适于实现上面所述的目标，但是应当理解，许多修改和其它实施方式可以被本领域的技术人员实施，因此意欲使所附利要求覆盖落入本申请的真正精神和范围之内的所有这些修改和实施方式。许多参考文献已经被引用并且其全部公开在此引入作为参考。权利要求1.根据式I的化合物、或其药学上可接受的盐、或前体药物、或溶剂化物、或立体异构体其中R1选自H、C3-7环烷基、0-3个R9取代的C1-4烷基、0-2个R9取代的C2-4链烯基、0-2个R9取代的C2-4炔基，R2和R3独立选自H和0-3个R9取代的C1-C4烷基。R4、R5、R6和R7独立选自H、卤、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-SCF3、-CF2CF3、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)H、-C(O)R12、-NR14C(O)R12、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)NR12R13、-S(O)2NR12R13、-NR14S(O)R12、-NR12C(O)R15、-NR12C(O)OR15、-NR12C(O)NHR15、0-2个R8取代的C1-6烷基、0-2个R8取代的C2-6链烯基、0-2个R8取代的C2-6炔基、0-2个R8取代的C3-6环烷基和0-3个R33取代的C3-10碳环，其中R4、R5、R6和R7中的至少两个不是H，任选地，R4和R5、R5和R6或者R6和R7之一可以一起形成5-10元碳环、5-10元杂环、5-7元芳环或5-7杂芳环；R8选自卤、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-CF2CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)H、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-S(O)R12、-S(O)2R12、-S(O)NR12R13、-S(O)2NR12R13、-NR14S(O)R12、-NR14S(O)2R12、-NR12C(O)R15、-NR12C(O)OR15、-NR12S(O)2R15、-NR12C(O)NHR15、0-5个R33取代的苯基、0-3个R33取代的C3-10碳环、和0-3个R33取代的5-10元杂环体系，该杂环体系含有1-4个选自N、O和S杂原子；R9选自卤、C1-3卤烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基，R12选自H、0-2个R12a取代的C1-6烷基、0-2个R12a取代的C2-6链烯基、0-2个R12a取代的C2-6炔基、0-3个R33取代的C3-6环烷基、0-5个R33取代的芳基、0-3个R33取代的C3-10碳环和0-3个R33取代的5-10元杂环体系，该杂环体系含有1-4个选自N、O和S的杂原子；R12a选自H、卤、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、-SO2R45、-SOR45、-SR45、-NR46SO2R45、-NR46COR45、-NR46R47、-SO2NR46R46、-CONR46R46、-OR45、＝O、C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、0-5个R33取代的苯基、0-3个R33取代的C3-10碳环和0-3个R33取代的5-10元杂环体系，该杂环体系含有1-4个选自N、O和S的杂原子；R13选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；任选地，R12和R13可以一起形成用-O-或-N(R14)-任选取代的5-6元环，或者，任选地，R12和R13可以一起形成9-10元双环杂环体系，其含有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中，所述双环杂环体系可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且所述双环杂环体系由0-3个R16取代；R14选自H和C1-4烷基；R15选自C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；R16，在每一种情况下，独立地选自H、OH、卤、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤烷基、C1-3卤烷氧基-和C1-3烷氧基；R33选自H、OH、卤、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SO2R45、-S(＝O)R45、-SR45、-NR46R47、-NHC(＝O)R45、-C(＝O)NR46R46、-C(＝O)H、-C(＝O)R45、-C(＝O)OR45、-OC(＝O)R45、-OR45、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C3-6环烷基、苯基、0-2个R34取代的芳基、0-2个R34取代的C1-6烷基、和0-2个R34取代的C2-6链烯基；R34，在每一种情况下，独立地选自OH、C1-4烷氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R46C(＝O)-、和(C1-4烷基)CO2-；R45是C1-4烷基；R46，在每一种情况下，独立地选自H和C1-4烷基；R47，在每一种情况下，独立地选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H。2.根据权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6禾卩R7独立地选自H、卣、-CF3、-OCF3、-CN、-OCH3、-SCH3、-SCF3、-CF2CF3、-OR12、-SR12、-NR12R13、-C(O)R12、0-2个RS取代的Cl6綜基和0-2个118取代的Q-6环烷基，其中R4、R5、R6和R"中的至少两个不是H，任选地，R4和R5、R5和R6或R6和R7之一可以一起形成5-10元碳环、5-7元芳环或5-7元杂芳环。3.根据权利要求2的化合物，其中W是H。4.根据权利要求3的化合物，其中W是H。5.根据权利要求4的化合物，其中W是H。6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是6,9-二甲基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；6，8-二甲基-2，3，4,5-四氢-111-吡啶并[4,3七]吲哚盐酸盐；6，7-二甲基-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；7，9-二甲基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；6,9-二氯-2，3,4，5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚；6,7-二氯-2，3,4,5-四氢-111-吡啶并[4,3-13]吲哚；6,8-二氟-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；7,8-二甲基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；8,9-二甲基-2,3,4,5-四氢-1^吡啶并[4，3七]吲哚；7,9-二氯-2，3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚；9-氟-6-甲基-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；9-氯-6-甲基-2,3,4,5-四氢-111-吡啶并[4，3-13]吲哚盐酸盐；8-甲氧基-6-甲基-2,3,4,5-四氢隱lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；7-氯-6-甲基-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3画b]吲哚盐酸盐；7-氯-6-氟-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；6-溴-9-氟-6-甲基-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；6-溴-9-氯-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；6-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；8-溴-6-碘-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；6-氯-9-(三氟甲基)-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；8-氟-6-(三氟甲基)-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；8-甲基-6-(三氟甲基)-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]B引哚盐酸盐；8-甲氧基-6-(三氟甲基)-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚；6-氯-8-(三氟甲基)-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚；9-甲基-6-(三氟甲基)-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；6-甲基-7-(三氟甲基)-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3漏b]吲哚盐酸盐；8-溴-6-乙基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；9-氯-6-甲硫基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；6-甲硫基-9-三氟甲基-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；7-氯-6-甲硫基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；7-溴-6-(3-氯丙硫基)-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；6-(3-氯丙硫基)-9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；7-氯-6-(3-氯丙硫基)-2,3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；9-溴-6-(3-氯丙硫基)-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；6-(3-氯丙硫基)-9-硝基-2,3，4，5-四氢-旧-吡啶并[4,3七]吲哚盐酸盐；8-甲氧基-6-硝基-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚；6-溴-9-硝基-2,3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；7-氯-6-(对甲苯硫基)-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；6-(4-氯苯硫基)-9-(三氟甲基)-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；9-氯-6-(4-氯苯硫基)-2，3,4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；7-甲基-6-(对甲苯硫基)-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；8-溴_9-氯-6-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4，3隱b]吲哚；6-氯-8-氟-9-甲基-2,3,4，5-四氢-旧-吡啶并[4,3七]吲哚盐酸盐；6，8,9-三氯-2，3，4,5-四氢-111-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐；6,7-二氯-5-甲基-2,3，4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；5，6,8-三甲基-2,3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚；9-氯-5,6-二甲基-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4，3-b]吲哚；5，7,9-三甲基-2，3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；9-氟-5,6-二甲基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；6-氯-8-氟-5,9-二甲基-2,3,4，5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚；和7-氯-5-甲基-6-(甲硫基)-2，3，4,5-四氢-lH-吡啶并[4,3-b]吲哚。7.药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1的化合物；和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。8.根据权利要求7的药物组合物，进一步包括至少一种另外的治疗剂。9.一种通过给需要治疗的哺乳动物施用治疗上有效量的根据权利要求1的新型化合物，治疗各种疾病、状况和病症的方法，所述疾病、状况和病症如代谢疾病，其包括但不限于肥胖症、糖尿病、糖尿病并发症、动脉硬化症、糖耐量减低以及血脂异常；进食障碍；中枢神经系统疾病，其包括但不限于焦虑、抑郁症、强迫症、惊恐症、精神错乱、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍和社交恐怖症；头部疼痛；偏头痛；和胃肠疾病。10.根据权利要求9的方法，其中所述疾病、状况或病症是肥胖症。全文摘要本申请描述了根据式(I)的化合物，包括其所有药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和立体异构体；药物组合物，其包括至少一种根据式(I)的化合物和任选地至少一种另外的治疗剂；以及使用根据式(I)的化合物治疗与血清素受体的调节有关的各种疾病、状况和病症的方法，所述疾病、状况和病症例如代谢疾病，其包括但不限于肥胖症、糖尿病、糖尿病并发症、动脉硬化症、糖耐量减低以及血脂异常；中枢神经系统疾病，其包括但不限于焦虑、抑郁症、强迫症、惊恐症、精神错乱、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍和社交恐怖症；头部疼痛；偏头痛；和胃肠疾病。文档编号A61K31/437GK101268075SQ200680034198公开日2008年9月17日申请日期2006年7月27日优先权日2005年7月28日发明者T·李申请人:百时美施贵宝公司