专利名称：：β3受体激动剂和单胺重摄取抑制剂的联合，含有其的药用组合物及其治疗用途的制作方法P3受体激动剂和单胺重摄取抑制剂的联合，含有其的药用组合物及其治疗用途本发明涉及至少一种P3肾上腺素能受体激动剂(或激动剂)和单胺重摄取抑制剂(MARI)的组合。本发明还涉及包含本发明组合的药用组合物及其治疗用途。苯基乙醇氨基四氬萘已知为脂解(lipolytic)剂和肠解痉剂，通过肠内存在的非典型P受体(非P1或(32)的选择性模拟机制起作用。其制备和特征已经详细描述在文献EP-A-211721、EP-A-303545、EP-A-303546和EP-A-383686。P3肾上腺素能受体激动剂如苯基乙醇氨基四氢萘作为抗抑郁药的应用已经在文献EP-A-489640中7〉开了。在单胺重摄取抑制剂中，5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂是已知作为抗抑郁药，特别描述在文献EP-A-958824中。仍然需要甚至更有效地治疗遭受抑郁或焦虑的患者的药物。本发明是针对通过提出受体激动剂和单胺重摄取抑制剂的组合来达到此目的，同单独使用的两种有效成分的作用相比，该组合具有提高的作用。本发明的第一个目标因此关于这样一种组合。本发明的第二个目标关于含有作为有效成分的这样一种组合的药用组合物。本发明的第三个目标涉及使用这样一种组合治疗和/预防抑郁或焦虑。因此，本发明的第一个方面涉及至少一种P3肾上腺素能受体激动剂和至少一种MARI的组合。就本发明的目的而言，一般术语"MARI"指的是单胺重摄取抑制剂。特别涉及的实例包括选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、多巴胺重摄取抑制剂、多巴胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，还有5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂。根据本发明的第一个实施方案，肾上腺素能受体激动剂是通式(I)的苯基乙醇氨基四氢萘:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A表示d-4亚烷基，且R表示氢原子或Cw烷基，该化合物呈碱或酸加成盐的形式。可使用的盐可以用药学上可接受的酸制得，但是例如用于纯化或分离式(I)的苯基乙醇氨基四氲萘的其他酸的盐也形成本发明的部分。通式(I)的苯基乙醇氨基四氲萘可以水合物或溶剂合物的形式存在，即，与一个或多个水分子或溶剂组合或締合的形式。这样的水合物和溶剂合物也形成本发明的部分。通式(I)的苯基乙醇氨基四氢萘可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，其可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，还有其混合物包括外消旋混合物，形成本发明的部分。在本发明的上下文中，使用以下定义-Ct-Z,其中t和z可以取值1-4，碳基链可含有t-z个碳原子，例如Cw碳基链可含有1-4个碳原子；-亚烷基直链、支链或环状、饱和的二价烷基，例如d卞亚烷基表示1-4个碳原子的直链或支链二价碳基链，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基、异亚丙基或亚丁基；-烷基直链、支链或环状、饱和的脂肪族基团；例如d卞烷基表示可含有1-4个碳原子的碳基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。本发明可使用的苯基乙醇氨基四氲萘的第一个基团是式(I)的基团，其巾A表示亚甲基或异亚丙基，且R表示氢原子或Cw烷基。在可用于本发明全文的苯基乙醇氨基四氢萘中，特别值得一提的是[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氲萘-2-基氧基]乙酸乙酯。在[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯的非对映异构体中，特别值得一提的是[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8_四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯。本发明可使用苯基乙醇氨基四氳萘盐的实例是[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氲萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)_2-鞋乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐。以上化合物特别描述在文献EP-A-303546中。[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐也可以是特定的晶形，称为B型(也称为2型)。B型，描述在文献EP-A-1404641中，特别具有以下特征-特征性IR吸收峰(cm力2780、2736、1722、1211;-炫点129土2°C;-粉末X-射线衍射图中的特征曲线(0.1(26)之内)7.69-9.83-13.95-16.58-18.70-20.40-21.57-23.40-24.15-25.64。B型的[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5，6,7,8-四氩萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐一般相当于含有至少95重量％且更特别是99%重量的B型连同其他多晶型的产品。B型[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氣萘-2-基氧基〗乙酸乙酯盐酸盐是可用于本发明全文的苯基乙醇氨基四氢萘的另一个实例。根据本明的另一个实施方案，肾上腺素能受体激动剂是选自石咸或酸加成盐形式的芳基乙醇二胺类，如文献WO02/066418中所述的那些，例如3，-[[2-[[(211)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]二苯基-3-羧酸或其盐酸盐。本发明的组合还包含碱或酸加成盐形式的MARI。MARI特别可以选自氟西汀、盐酸氟西汀、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、氟伏沙明、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林、米那普仑、盐酸米那普仑、依他普仑(S-西酞普兰)、草酸依他普仑、度洛西汀、盐酸度洛西汀、文拉法辛、盐酸文拉法辛、去曱文拉法辛、mdafaxin、丁氨苯丙酮及盐酸丁氨苯丙酮，还有其混合物。-氟西汀或N-曱基-3-(对-三氟曱氧基苯氧基)-3-苯基propalamme是以盐酸盐形式销售，作为两种R和S对映异构体的外消旋混合物。就本发明的目的而言，术语"氟西汀，，指的是游离碱或酸加成盐形式的化合物，也包括外消旋混合物或单独的R或S对映异构体。-度洛西汀或N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙烷胺(propanamme)也是已知的，通常以(+)对映异构体的盐酸盐形式给药。-文拉法辛是在文献中描述的。其合成方法及其作为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的活性是描述在文献US4761501中。画米那普仑或N,N-二乙基-2-氨基曱基-l-苯基环丙烷甲酰胺是描述在文献US4478836中。米那普仑作为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂的药理学活性是由Moret等人，Neuropharmacology24,1211-19(1985)中描述的。-西酞普兰或l-[3-(二甲基氨基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l，3-二氢-5-异苯并呋喃腈是描述在文献US4136193中。-依他普仑(s-西酞普兰)或(+)-i-p-(二甲基氨基)丙基]-i-(t氟苯基)-l,3-二氢-5-异苯并呋喃腈是描述在文献EP0347066中。-氟伏沙明或5-甲氧基-l-[4-(三氟甲基)-苯基]-l-戊酮0-(2-氨乙基)肝是描述在文献US4085225中。-帕罗西汀或反式-(-)-3-[(l，3-苯并二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基氧基)曱基]_4-(4-氟苯基)哌咬是描述在文献US3912743和US4007196中。-舍曲林、(lS-顺式)-4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氢-N-曱基-l-萘胺盐酸盐，是5-羟色胺重摄取抑制剂，作为抗抑郁药销售。此化合物是描述在文献US4536518中。-去甲文拉法辛或4[(1RS)-2-(二曱基氨基)-l-(l-羟基环己基)乙基]苯酚，还有radafaxin描述在文献中。-丁氨苯丙酮或l-(3-氯苯基)-2-[(l,l-二甲基乙基)氨基]-l-丙酮描述在文献US3819706中。根据一实施方案的变形，根据本发明可使用的MARI是5-羟色胺重摄取抑制剂，例如氟西汀和依他普仑。因此，本发明组合的第一个实例是由[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐和氟西汀例如盐酸氟西汀组成的组合。本发明组合的另一个实例是由[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氲萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐和依他普仑例如草酸依他普仑组成的组合。本发明的第二个方面是涉及含有作为有效成分的如以上定义的组合及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。药用组合物包含有效剂量的存在于本发明组合中的各种有效成分。赋形剂是根据期望的药用形式和期望的给药模式选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。组合物可以口J良、胃肠外或直肠给药。给药的适当单位剂型包括口服形式如片剂、软或硬明胶胶嚢、粉剂、颗粒和口服溶液或混悬液、舌下、含服、气管内、眼内和鼻内给药形式，用于吸入的形式，局部、透皮、皮下、肌内或静脉给药形式，直肠给药形式及植入剂。对于局部施用而言，本发明的有效成分可以乳膏、凝胶、香膏剂或洗液的形式使用。根据本发明，两种有效成分是依照相同途径给药，例如口服途径，或者一种有效成分是依照第一途径例如口服途径给药，而另一种有效成分是依照不同途径例如胃肠外途径给药。当组合物是制备成片剂形式时，活性成分是与一种或多种药用赋形剂如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、阿拉伯胶、甘露醇、微晶纤维素、鞋丙甲纤维素或类似物混合。片剂可用蔗糖、纤维素衍生物或适于包衣的其他物质包衣。片剂可以通过不同技术制得，如直接压片、湿法或干法制粒或热熔。药用组合物也可以包含在凝胶胶嚢剂型中，通过把活性成分和稀释剂混合并把得到的混合物注入软或硬凝胶胶嚢。含有药学上可配伍试剂如丙二醇或丁二醇的的水性混悬液、等渗盐水溶液或无菌注射溶液，是用于胃肠外给药。根据常规实践，适于各个病人的剂量是由医生根据给药模式、年龄、体重和病人的响应确定的。剂量取决于期望的效果、治疗的持续时间和所用的给药途径。例如，通过口服途径，本发明组合物的各种有效成分的每日剂量是如下-133受体激动剂10-2000mg/日/人，特别是50-1000mg/日/人；-MARI:5-800mg/日/人，特别是10-500mg/日/人。存在较高或较低剂量是适合的特殊情况。这样的剂量不背离本发明的全文。(33激动剂和MARI的各自的剂量一般基本上彼此相同，或者可以^皮it匕^同。通过实施例，片剂形式的P3受体激动剂给药的单位剂型包含以下成分[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢50mg萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐甘露醇174mg交联甲羧纤维素钠6mg玉米淀粉15mg羟丙基甲基纤维素2mg硬脂酸镁3mg作为实施例，片剂形式的依他普仑给药的单位剂型可以包含10mg的草酸依他普仑及常规赋形剂，例如微晶纤维素、胶体二氧化硅、滑石、交联曱羧纤维素钠或硬脂酸镁。有效成分各自的给药也可以同时、分别或随着时间连续地(4姿顺序给药)完成。当给药是同时完成时，两种有效成分可以组合在包含两种有-丈成分，如片剂或凝胶胶嚢的单个药用组合物中。不论是否同时给药，两种有效成分也可以存在于分开的药用组合物中。为此目的，本发明的组合可以是一方面含有至少一种如上定义的P3激动剂而另一方面含有至少一种如上定义的MARI的试剂盒的形式，P3受体激动剂及MARI处于分开的隔室中，用来同时、分开或随着时间连续地(按顺序给药)给药。本发明的另一个目的涉及上迷的组合在制备治疗和/或预防抑郁或焦虑的药物的用途。本发明的一个目的也是治疗抑郁或焦虑的方法，包括向患者给药治疗有效量的至少一种如上定义的(33激动剂；和至少一种治疗有效量的如上定义的至少一种MARI,该剂量是按照先前所述的同时、分开或连续地给药。本发明组合的抗抑郁药作用是在使用适度慢性应激(MCS)实验设计的小鼠中评^介的。此试-验是在由Willner(P.Willner,NeuroscienceandBiobehaviomlReview,1992,K,525-34)在大鼠上研发，并通过Kopp等人(C.Kopp,BehaviouralPharmacology,1999,边，73-83)适用于小鼠。人中抑郁状态与小鼠中适度慢性应激效果的相似性是已经确定的。通过MCS应激小鼠的感触性是在强迫游泳试-睑中评估。MCS是以下方式进行8周大的雄性BALB/cByJIco小鼠(IffaCredoLyon,France)放置于单个的实-验笼(26x20x14cm)中，自由提供食物和适量的水，控制温度22±rc。在实施设计的背景下，小鼠接受一系列的应激如强迫游泳、食物和/或水缺失、居住的笼子含有湿锯屑、昼/夜循环的改变、保持在持久的光照或黑夜中，这些限制各自可能持续2小时-24小时。第一组的对照动物不经受MCS(1组_未应激的)。经受MCS的动物在第15天分成4组-2组(盐水应激)包括对照动物接受每日一次腹膜内注射生理性液体。陽3组(氟西汀应激)接受每日一次腹膜内注射盐酸氟西汀，标准为3mg/kg。-4组(P3激动剂应激)接受每日一次腹膜内注射[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氲萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐，标准为1mg/kg。-5组(氟西汀+P3激动剂应激)接受每日一次腹膜内注射含有盐酸氟西汀(3mg/kg)和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐(lmg/kg)的溶液。注射是从第15天进行到第50天。强迫游泳试-验过程中的感触性在第50天，各组接受强迫游泳试-险。此试4全包括在含水的玻璃圆筒中使各个动物游泳，评价小鼠对于应激表现出的适应的程度。在5分钟的时间内测量不动时间。结果是在下表1中给出。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>相对于未应激动物的应激动物各组的不动时间的百分比也是计算并在下表2中给出。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>这些结果表明，暴露于MCS之后，同未应激动物相比，应激动物的不动时间增加了。重复给药单独的l33激动剂或单独的氟西汀没有显著地改变此参数。此外，同其他应激动物组(2-4组)相比，重复给药氟西汀和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氬萘-2-基氧基]乙酸乙酯的组合产生了不动时间的显著减少。表2还表明，用氟西汀和[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氲萘-2-基氧基]乙酸乙酯组合重复治疗的小鼠的行为是与未应激小鼠的行为相同水平。以上实验因此表明，本发明产生了抗抑郁型的效果，在功效方面其高于以相同剂量单独给药的各个有效成分的功效。权利要求1、至少一种β3肾上腺素能受体激动剂，其选自碱或酸加成盐形式的芳基乙醇二胺，特别是3′-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]氨基]二苯基-3-羧酸或其盐酸盐，和通式(I)苯基乙醇氨基四氢萘其中A表示C1-4亚烷基，和R表示氢原子或C1-4烷基，该化合物呈碱或酸加成盐以及水合物或溶剂合物形式，连同至少一种MARI的组合。2、权利要求1的组合，特征在于苯基乙醇氨基四氢萘等同于通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其巾A表示亚曱基或异亚丙基，和R表示氢原子或d—4烷基。3、权利要求1或2的组合，特征在于苯基乙醇氨基四氬萘是[2-(3-氯苯基)_2-羟乙基氨基_5,6,7,8-四氬萘_2-基氧基]乙酸乙酯。4、根据权利要求l-3任一项的组合，特征在于苯基乙醇氨基四氬萘<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6，7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸5、根据权利要求l-4任一项的组合，特征在于苯基乙醇氨基四氬萘是[(7SV7(2R)J-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氬萘-2-基氧基]乙酸乙酯。6、根据权利要求l-5任一项的组合，特征在于苯基乙醇氨基四氢萘是[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐。7、根据权利要求l-6任一项的组合，特征在于苯基乙醇氨基四氢萘是B型的[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐，其红外光谱显示出以下特征吸收峰2780、2736、1722、1211cm人8、根据权利要求1-7任一项的组合，特征在于MARI是特别选自氟西汀、盐酸氟西汀、西酞普兰、氬溴酸西酞普兰、氟伏沙明、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林、米那普仑、盐酸米那普仑、依他普仑(S-西酞普兰)、草酸依他普仑、度洛西汀、盐酸度洛西汀、文拉法辛、盐酸文拉法辛、去甲文拉法辛、mdafaxine、丁氨苯丙酮和盐酸丁氨苯丙酮，及其混合物。9、权利要求8的组合，特征在于MARI是选自氟西汀，例如盐酸氟西汀和依他普仑，例如草酸依他普仑。10、根据权利要求1-9任一项的组合，特征在于P3激动剂是[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐且MARI是氟西汀例如盐酸氟西汀。11、根据权利要求1-10任一项的组合，特征在于P3激动剂是[(7S)J(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐及MARI是依他普仑，例如草酸依他普仑。12、药用组合物，含有作为有效成分的至少一种选自通式(I)的苯基乙醇氨基四氢萘的肾上腺素能受体激动剂，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A表示d—4亚烷基，和R表示氢原子或d—4烷基，该化合物呈;咸或酸加成盐以及水合物或溶剂合物形式，和至少一种MARI,还有至少一种药学上可接受的赋形剂。13、权利要求12的药用组合物，特征在于苯基乙醇氨基四氢萘等同于通式(I)，其中A表示亚甲基或异亚丙基，和R表示氢原子或Cw烷基。14、根据权利要求12或13之一的药用组合物，特征在于苯基乙醇氨基四氢萘是[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯、[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7，8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯、[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐、[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基氨基-5,6,7,8-四氩萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐或B型的[(7S)-7(2R)-2-(3-氯苯基)-2-鞋乙基氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氧基]乙酸乙酯盐酸盐。15、才艮据权利要求12至14任一项的药用组合物，特征在于MARI是特别选自氟西汀、盐酸氟西汀、西酞普兰、氢溴酸西酞普兰、氟伏沙明、马来酸氟伏沙明、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀、舍曲林、盐酸舍曲林、米那普仑、盐酸米那普仑、依他普仑(S-西酞普兰)、草酸依他普仑、度洛西汀、盐酸度洛西汀、文拉法辛、盐酸文4立法辛、去曱文拉法辛、radafaxme、丁氨苯丙酮和盐酸丁氨苯丙酮，还有其混合物。16、权利要求15的药用组合物，特征在于MARI是氟西汀或依他普仑。17、根据权利要求12至16任一项的药用组合物，同时、分别或随着时间连续使用。18、试剂盒，含有一方面至少一种如权利要求l-17任一项定义的P3肾上腺素能受体激动剂，另一方面至少一种根据权利要求8定义的MARI，P3肾上腺素能受体激动剂和MARI处于分开的隔室中，预期同时、分别或随着时间连续给药(按顺序给药)。19、至少一种P3肾上腺素能受体激动剂，其选自碱或酸加成盐形式的芳基乙醇二胺，特别是3'-[[2-[[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]乙基]-氨基]-二苯基-3-羧酸或其盐酸盐及通式(I)的苯基乙醇氨基四氢萘<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>A表示d-4亚烷基，和R表示氢原子或C!-4烷基，该化合物呈碱或酸加成盐以及水合物或溶剂合物形式，与至少一种MARI的组合在制备治疗和/或预防抑郁或焦虑的药物中的用途。20、权利要求19的用途，特征在于组合是如权利要求2-11任一项定义的。全文摘要本发明涉及至少一种β3肾上腺素能受体激动剂(或β3激动剂)和单胺重摄取抑制剂的联合。本发明还涉及包含本发明联合的药用组合物及其治疗用途。文档编号A61K31/343GK101267814SQ200680034324公开日2008年9月17日申请日期2006年9月18日优先权日2005年9月19日发明者G·格里贝尔,J·斯特梅林申请人:赛诺菲-安万特