一种含有双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的稳定的药物组合物及其制备方法

专利名称：：一种含有双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的稳定的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于制剂领域，具体涉及一种含有双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的稳定的口服固体药物组合物及其制备方法，该稳定的药物组合物由以下三层组成含双胍和速率控制材料组成的缓释层、含噻唑垸二酮和一种或多种赋形剂组成的中间层、由磺酰脲和一种或多种赋形剂组成的立即释放层。该组合物可避免双胍类药物与磺酰脲药物的相互作用，提高组合物的治疗效果和稳定性。
背景技术：
：糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白质，脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒，高渗性昏迷等。糖尿病一般可分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型糖尿病)，其中，II型糖尿病占本疾病群的95%以上。II型糖尿病的产生分为两种情况胰腺分泌胰岛素减少(胰岛素绝对缺乏)和病人对胰岛素的敏感性下降(胰岛素相对缺乏)。格列美脲为第三代磺酰脲类口服降血糖药，它由德国HochstMariomRoussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，是目前国际公认的2型糖尿病首选药物，也是美国FDA认可的唯一能与胰岛素联合使用的磺酰脲类降糖药物，它的降血糖作用机理是剌激胰岛e细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。市售格列美脲片为lmg、2mg和4mg片剂，每天给予一次。二甲双胍为双胍类降糖药，于1995年在美国上市，其缓释片率先由美国Bristol-MyersSquibb公司(百时美-施贵宝)研制成功，于2000年10月经FDA批准上市，成为饮食和运动不能控制的II型糖尿病患者的首选处方药物。二甲双胍的降血糖药作用机理与磺酰脲不同，它不会促使胰岛素从胰腺分泌，它是通过提高外周组织中的胰岛素活性，抑制糖原异生而减少肝脏葡萄糖输出，以及降低从肠吸收葡萄糖来调节血糖。双胍类药物是国际上公认安全有效的口服降血糖药物，为目前世界上也是中国成年II型糖尿病人用得最多的口服处方降糖药。市售盐酸二甲双胍片为500mg、850mg或1000rag规格，推荐最大剂量为2500mg/天。然而，它的作用时间短，需要每日服用二次或三次。吡格列酮为噻唑垸二酮类降糖药，该药由日本武田制药公司研发成功，经临床研究后，于1999年7月获得美国FDA批准，由武田公司和礼莱公司联合引进美国市场。中国医药研究开发中心和北京太洋药业联合开发后，取得国家一类新药证书，商品名艾汀。吡格列酮是新一代胰岛素增敏剂，该药的主要作用机理是激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPAR核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。市售盐酸吡格列酮片的规格为15mg和30mg，口服每日一次，最大推荐剂量为45mg。对于n型糖尿病患者，血糖控制是一个渐进的过程对初期的II型糖尿病患者首先选择单一成分的n服降血糖药物控制血糖；随着病情的发展，单一成分的药物已经不能有效控制血糖，需要作用机理互补的两种口服降血糖药物联合控制血糖，最后是三种口服降血糖药物联合控制血糖，当三种口服降血糖药物联合治疗都不能很好控制血糖的时候，可以采用胰岛素治疗。由于吡格列酮、格列美脲和二甲双胍的作用机理互补，联合用药可以产生协同作用，更好地发挥降血糖的作用，所以将其开发成为复方制剂；又由于吡格列酮和格列美脲的半衰期较长(T,.,2分别为37小时和5~8小时)，用法均为每天l次，所以在复方制剂中将它们制成立即释放层，同时也能达到快速起效的作用；盐酸二甲双胍的半衰期较短(T,,20.92.6)，需要每天2—3次给药，为了增加病人服药的顺应性，减少药物的副作用，所以在复方制剂中将其制成缓释层，达到持续作用的效果。且本品中二甲双胍为缓释层，与普通盐酸二甲双胍片(每天服用23次)相比，制成缓释后，药物缓慢释放，平稳降血糖，服用次数降为一天一次，提高病人的依从性，副作用明显降低。BMS公司的盐酸二甲双胍普通片(GLUCOPHAGE)因为嗜睡副作用中断用药的占6%，而缓释片仅为0.6%;制成缓释片后腹泻由普通片的53.2%降至9.6%;恶心、呕吐的副作用由普通片的25.5%降至6.5%。且复方制剂没有比单方制剂在副作用上有所增加，所以，本品比吡格列酮、格列美脲和二甲双胍的单方制剂在降血糖作用上更有优势。关于格列美脲和二甲双胍的复方制剂，已公开的专利文献中主要涉及以下几方面的内容W004045622(相应的中国专利为CN1729005)该专利涉及一种复方制剂，包含双胍类药物(包含二甲双胍)缓释层和磺酰脲药物(包含格列美脲)速释层，在该专利从属权利要求中提及"该剂型还包括格列酮类，其中包括吡格列酮"。该专利涉及含格列美脲、吡格列酮和二甲双胍的双层片，且在该专利的所有实施例都对格列美脲进行包衣，但没有公开具体含有磺酰脲如格列美脲、格列酮类如吡格列酮和双胍类如二甲双胍复方制剂的处方和实施例，也未具体公开其三层片制剂及其制备工艺。本发明人在研究双胍类药物(包含二甲双胍)、格列酮类(包括吡格列酮)和磺酰脲药物(包含格列美脲)复方药物组合物制剂的质量时，意外的发现双胍类药物和磺酰脲药物接触时存在相互作用，双胍类药物在高温条件下(如40度、60度)促进磺酰脲药物降解、有关物质升高，证明双胍类药物和磺酰脲药物直接接触影响该复方药物组合物的稳定性。为解决该三联药物的组合制剂及其稳定性问题，本发明人为此完成了本发明。
发明内容本发明提供一种含有双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的稳定的口服固体药物组合物，该稳定的药物组合物由以下三层组成含双胍和速率控制材料组成的缓释层(第一层)、含噻畔烷二酮和一种或多种赋形剂组成的立即释放层或称速释层(中间层)、由磺酰脲和一种或多种赋形剂组成的立即释放层或称速释层(第三层)。优选的剂型为片剂。本发明的稳定的口服固体药物组合物，其中所述双胍包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍(丁福明)或它们的可药用盐，如盐酸盐、硫酸盐等，从中选出一种或多种，优选二甲双胍或其盐酸盐；其中所述的磺酰脲包括格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯丁脲或它们的可药用盐，从中选出一种或多种，优选格列美脲；其中所述的噻唑烷二酮包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮或其可药用盐，如盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐等，从中选出一种或多种，优选吡格列酮或本发明采用由噻唑垸二酮和一种或多种赋形剂组成的立即释放层作为中间层将双胍类药物与磺酰脲药物隔离开，避免它们相互作用，防止磺酰脲类药物的降解，从而提高组合物的稳定性，有利于该组合物的长期储存。该技术方案相比包衣方法的隔离，更经济、更简单，更易操作，更适宜工业化生产。同时，这三种药物做成复方制剂，对于血糖难控制、需要三联疗法的糖脲病患者来说可减少给药次数，提高患者的长期用药的顺应性和依从性，并可降低长期用药引起的副作用。由于降血糖作用只需在餐后进行，夜间不需要持续降血糖作用，所以我们将二甲双胍缓释层的释放时间设计为616小时。释放速率控制材料可选自下列的一种或多种物质纤维素衍生物、预胶化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸树脂类、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸盐、壳聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、植物油、瓜尔胶、十八醇、十六醇酯蜡、十六醇。纤维素衍生物类释放速率控制材料包括甲基纤维素、醋酸纤维素、纤维素醋法酯(USPNF:Cellacefate)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠。丙烯酸树脂类释放速率控制材料包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟乙基丙烯酸甲酯。优选的释放速率控制材料为纤维素聚合物，尤其是羟丙基甲基纤维素。释放速率控制材料占缓释层重量的10%80%，优选10%60%。双胍缓释层中还可以进一步包括一种或多种赋型剂，该赋型剂可以是稀释剂(填充剂)，粘合剂，助流剂，润滑剂中的一种或多种。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬脂酸镁。助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡格烷酮，聚乙烯基吡格垸酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇一水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种，优选聚乙烯基吡格烷酮。中间层由噻唑烷二酮类药物和一种或多种赋形剂组成。其中，赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种。助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡格垸酮，聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇一水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种。由于格列美脲为速释层，且格列美脲为难溶性药物，所以其所选赋型剂需有利于格列美脲的崩解和溶出。格列美脲和吡格列酮层的赋型剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种。助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡格烷酮，聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇一水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种。格列美脲和盐酸二甲双胍无论是原料药混合后放置还是将格列美脲、吡格列酮和二甲双胍制成双层片，两药之间均有相互作用，而在两层间加入中间层后，本品的稳定性有明显提高，此工艺既简单又能避免两药的相互作用。本发明的组合物为一日口服1次本发明的缓释片，对单用磺酰脲或单用双胍不能有效控制血糖的II型糖尿病患者具有很好的降血糖作用。本发明的目的还提供了一种制备本发明所述的含有双胍、列酮类和磺酰脲复方药物组合物的方法，包括以下过程-a、磺酰脲层1.在合适的混料机中，将适量磺酰脲与任选的其他赋形剂采用等量递加的方法混合。2.用粘合剂溶液对步骤l中的混合物进行制粒。3.干燥并筛分颗粒。4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒l备用。b、中间层将噻唑烷二酮和一种或多种赋形剂通过直接混匀或制粒而得。C、双胍缓慢释放层1.在合适的混料机中，将适量双胍与释放速率控制材料和任选的其他赋形剂混合。2.用粘合剂溶液对步骤l中的混合物进行制粒。3.干燥并筛分颗粒。4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒2备用。将以上磺酰脲层、中间层、双胍缓慢释放层所制得的颗粒，通过适宜方法压制成三层片。或者，可采用非水制粒法，直接压制，或干法制粒技术制备三层片。直接压制时，先制备磺酰脲、噻唑垸二酮和二甲双胍与适宜辅料的混合物，然后压制成片剂。干法制粒过程可以通过压实进行，对获得的材料进行筛分；混合润滑剂及助流剂并压制成三层片。缓释层颗粒还可采用将适当的速率控制材料热融后再与其它辅料和双胍混匀制粒而得。也可以通过压制包衣工艺制备，S卩第一部，压制双胍缓慢释放片、丸；第二步，以双胍缓慢释放片、丸作为芯，在其外层压制含噻唑烷二酮的中间层；第三步，在第二步基础上压制磺酰脲速释层。上述方法屮，所述双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍(丁福明)中的一种或多种，优选二甲双胍；所述的磺酰脲选自格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯丁脲中的一种或多种，格列美脲；所述的噻唑烷二酮包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮中的一种或多种，优选吡格列酮。本发明的双胍、列酮类和磺酰脲复方药物组合物，具体为二甲双胍、吡格列酮和格列美脲的复方药物组合物，更具体为含有二甲双胍、吡格列酮和格列美脲的缓释三层片，其中二甲双胍为O.5lg，优选500mg，吡格列酮为130mg，优选15mg，格列美脲0.5~10mg，优选lmg和2mg，R服一次，其中口服给药后二甲双胍在大约616小时内释放完全(缓释)，优选812小时，其它两种药物为速释或立即释放。图1实施例13的二甲双胍缓释释放曲线图2实施例46的二甲双胍缓释释放曲线具体实施例方式以下通过实施例进一步阐明本发明，但不限于实施例。对比实施例1格列美脲与盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍原料药存在相互作用，这在以前的文献和专利中都未成提及。为了更好的说明本发明，将格列美脲、盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍按照已有技术制成双层片，其中，格列美脲和吡格列酮在速释层，二甲双胍在缓释层(规格格列美脲/盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍lmg/15mg/500mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>操作1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。2、将处方量的格列美脲、盐酸吡格列酮与处方量的微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。3、将缓释层颗粒、速释层颗粒压制成双层片。对比实施例24<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>操作将格列美脲原料药分别与盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍按比例混合均匀。对比实施例5处方组成.-<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>操作1、将处方量的格列美脲、盐酸吡格列酮、羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，等量递加混合，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8%PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得颗粒。2、加入低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，压片即得。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>操作1、将处方量的盐酸二甲双胍和乙基纤维素分别过60目筛，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。2、将处方量的盐酸吡格列酮和维晶纤维素混匀即得中间层颗粒。3、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。4、将缓释层颗粒、中间层颗粒和速释层颗粒压制成三层片。实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>操作1、将处方量的盐酸二甲双胍、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。2、将处方量的盐酸吡格列酮、微晶纤维素、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉钠混匀，用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混匀，即得中间层颗粒。3、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、淀粉、乳糖和羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。4、将缓释层颗粒、中间层颗粒和速释层颗粒压制成三层片。实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>操作1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，将处方量的十八醇热融后，加入盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素，混匀，冷却。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。2、将处方量盐酸吡格列酮和维晶纤维素混匀即得中间层颗粒。3、将处方量的格列美脲与处方量的甘露醇、淀粉、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。4、将缓释层颗粒、中间层颗粒和速释层颗粒压制成三层片。实施例5处方组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>硬脂酸镁操作1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，将处方量的硬脂酸热融后，加入盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素，混匀，冷却。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。2、将处方量的盐酸吡格列酮和微晶纤维素混匀即得中间层颗粒。3、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。4、将缓释层颗粒、中间层颗粒和速释层颗粒压制成三层片。实施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>操作:1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，将处方量的单硬脂酸甘油酯热融后，加入盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素，混匀，冷却。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。2、将处方量的盐酸吡格列酮、微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠混匀，用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得中间层颗粒。3、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8XPVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。4、将缓释层颗粒、中间层颗粒压和速释层颗粒制成三层片。盐酸二甲双胍释放度的测定使用ZRS-4型药物智能溶出仪，照中国药典2005年版附录释放度测定第一法(转篮法)操作，用pH6.8的磷酸盐缓冲液(1000毫升)测试实施例16片剂中盐酸二甲双胍的释放度。温度设定为37.5°C±0.5°C，转速设定为100转/分。以预定间隔时间取样5mL，并补足介质。释放度测定结果如表1和图1所示。结果显示二甲双胍在10小时内基本上释放完，显示出缓释效果。表1实施例16盐酸二甲双胍释放度结果<table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>格列美脲溶出度测定使用ZRS-4型药物智能溶出仪，照中国药典2005年版附录释放度测定第三法(小杯法)操作，用0.02%三羟甲基氨基甲垸aoo毫升)测试实施例16片剂中格列美脲的溶出度。温度设定为37.5°C±0.5'C，转速设定为75转/分，45分钟取样。溶出度测定结果如表2所示。表2实施例16格列美脲溶出度结果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>盐酸吡格列酮溶出度测定使用ZRS-4型药物智能溶出仪，照中国药典2005年版附录释放度测定第二法(浆法)操作，用0.lmol/lHCl900ml测试实施例16片剂中盐酸吡格列酮的溶出度。温度设定为37.5°C±0.5°C，转速设定为50转/分，30分钟取样。溶出度测定结果如表3所示。表3实施例16盐酸吡格列酮溶出度结果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>由表4可以看出盐酸二甲双胍和吡格列酮的稳定性较好，且他们没有相互作用；格列美脲在6(TC条件下稳定性较差，可能是由于格列美脲自身对温度较敏感，也可能是格列美脲在此条件下与吡格列酮和二甲双胍相互作用，为此，将格列美脲原料药分别与盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍混合后(对比实施例24)，同时进行6(TC影响因素试验，测定格列美脲有关物质，结果见表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由表5可以看出在60'C条件下，格列美脲的稳定性较好；格列美脲与盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍均有相互作用。为了进一步考察格列美脲与盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍作用的程度，将格列美脲和盐酸吡格列酮制成普通片(规格lmg/15mg)(对比实施例5)、格列美脲和盐酸二甲双胍制成双层缓释片(其中格列美脲速释层，盐酸二甲双胍在缓释层，规格lmg/500mg)(对比实施例6)进行3(TC和4CrC条件下加速试验，考察格列美脲的有关物质，结果见表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由表6可以看出格列美脲在3(TC条件下与盐酸吡格列酮相互作用较小；而格列美脲与盐酸二甲双胍在3(TC条件下同样有相互作用。由表5和表6可知，二甲双胍对格列美脲的稳定性影响较大，而吡格列酮对格列美脲的稳定性影响较小，因此，将格列美脲与盐酸二甲双胍分开，同时，将盐酸吡格列酮加入中间层中，减少格列美脲和盐酸吡格列酮的相互接触，从而减少格列美脲和盐酸吡格列酮的相互作用。将格列美脲分散在速释层，盐酸吡格列酮分散在中间层，将盐酸二甲双胍分散在缓释层，制成三层片(规格lmg/15mg/500mg)(实施例16)，任选实施例1样品进行60。C影响因素试验和加速试验，考察格列美脲的有关物质，结果见表7和表8:表76(TC影响因素试验格列美脲有关物质检测结果(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由表7和表8可以看出用盐酸吡格列酮中间层将格列美脲和盐酸二甲双胍中间后，本发明的三层片的稳定性有明显提高，有利于长期储存。同时保留了二甲双胍释药特性和格列美脲、盐酸吡格列酮溶出特性。虽然已经描述了本发明的若干特定形式，但显然可在不违反本发明的原理和范围的情况下对本发明作出各种改进和组合也属于本发明的范围。权利要求1、一种稳定的口服固体药物组合物，该组合物由以下组成第一层，含双胍和一种或多种释放速率控制材料的缓释层；和第二层，含噻唑烷二酮和一种或多种赋形剂的速释层；和第三层，含磺酰脲和任选的一种或多种药物赋形剂的速释层。2、如权利要求1所述的药物组合物，所说的双胍包括二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍或其可药用盐。3、如权利要求2所述的药物组合物，所说的双胍是二甲双胍或其盐酸盐。4、如权利要求1所述的药物组合物，所说的磺酰脲包括格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯丁脲或其可药用盐。5、如权利要求4所述的药物组合物，所说的磺酰脲是格列美脲。6、如权力要求1所述的药物组合物，所说的噻唑烷二酮包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或其可药用盐。7、如权利要求6所述的药物组合物，其中，所说的噻唑烷二酮是吡格列酮或其盐酸盐。8、如权利要求1所述的药物组合物，其中，所说的释放速率控制材料占缓释层重量的10%80%。9、如权利要求l所述的药物组合物，其中所说的释放速率控制材料包括选自下列物质中的一种或多种纤维素衍生物、预胶化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸树脂类、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸盐、壳聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、植物油、瓜尔胶、十八醇、十六醇酯蜡、十六醇。10、如权利要求9所述的药物组合物，其中所说的纤维素衍生物包括甲基纤维素、醋酸纤维素、纤维素醋法酯(USPNF:Cdlaeefate)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠。11、如权利要求9所述的药物组合物，其中所说的丙烯酸树脂类包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物或羟乙基丙烯酸甲酯。12、如权力要求1所述的药物组合物，其中口服给药后所述双胍类药物在616小时内释放完全，优选612小时。13、--种制备稳定的口服固体药物组合物的方法，包括以下过程a.将双胍类药物分散在一种或多种释放速率控制材料中，形成缓释混合物或颗粒，作为第一层；b.将噻唑垸二酮分散在药学上可接受的一种或多种赋形剂中，形成速释混合物或颗粒，作为中间层；c.另将磺酰脲类药物分散在一种或多种药物赋形剂中，形成速释混合物或颗粒，作为第二.层；d..将a步骤、b歩骤和c步骤的混合物或颗粒压制成三层片，或通过多层压制包衣制备得三层片。全文摘要本发明涉及一种含有双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的稳定的口服固体药物组合物及其制备方法，该稳定的药物组合物由以下三层组成含双胍和速率控制材料组成的缓释层、含噻唑烷二酮和一种或多种赋形剂组成的中间层、由磺酰脲和一种或多种赋形剂组成的立即释放层。该组合物可避免双胍类药物与磺酰脲药物的相互作用，提高组合物的治疗效果和稳定性。文档编号A61K45/06GK101168059SQ200710092830公开日2008年4月30日申请日期2007年10月12日优先权日2007年10月12日发明者伟冉,宗太丽,涛张,易中宏,斌樊申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司