硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，属于医药
技术领域：
。霉菌性阴道炎(monilialormycoticvaginitis)由霉菌感染引起，其发病率仅次于滴虫性阴道炎。霉菌(fongus)有许多种，在人体最主要的为白色念珠菌属。阴道感染8090%系白色念珠菌引起，故霉菌性阴道炎实际上即念珠菌阴道炎或阴道念珠菌病(vagmalcandidiansis)。念珠菌性阴道炎多见于幼女、孕妇、糖尿病患者，以及绝经后曾用较大剂量雌激素治疗的患者。该病临床易反复发作，极难治愈。国外长期临床实验表明，硝酸布康唑在对抗由念珠菌属引起的外阴道的霉菌感染方面具有独特疗效，其对白色念珠菌的抑菌作用等同或优于其他咪唑类衍生物如克霉唑、咪康唑及制霉菌素，其临床用药3天和8天的治愈率分别为80%与95%，明显优于克霉唑，且其疗程短，副作用小，耐受良好。硝酸布康唑是一种不溶于水的物质，结构式如下硝酸布康唑最早由Syntex公司(目前为罗氏公司)研发，于1986年在美国首次上市，商品名为Femstat，上市剂型为乳膏(已收入美国药典USP28-NF23Page310)，主要用于治疗阴道真菌感染。1996年美国批准了于拜耳公司联合开发的Femstat3(硝酸布康唑3日疗法制剂)，为OTC药物。1996年，美国的KV公司和罗氏公司联合开发了硝酸布康唑的新制剂，该制剂在原来的基础上采用了缓释系统，用药一次(100mg)即为一个疗程，其用药量和用药次数明显降低。目前只有美国KV公司对"硝酸布康唑阴道乳膏(一曰疗法)"有进口申请。因为硝酸布康唑不溶于水，导致硝酸布康唑的吸收率很低，阴道用药28h都不能检测到本品。用药后24h达到最大血药浓度1944ng/ml(每升血浆中含给药量的0.0170.046%),用药后96120h血药浓度下降到不能检测的水平。血浆半衰期为2124h。药
背景技术：
：物经同位素标记，用药后有2.7%的放射能经尿液排出，2.8%的放射能经粪便排除出。79%92%的放射能在阴道清洗时被清除；因此，阴道用药后共有86%97%的放射能被排出。因为硝酸布康唑不溶于水、乙醇等常用溶剂，常规方法制成的混悬型凝胶及软胶囊由于药物是以不均匀的颗粒形式分散于制剂中，造成性状不透明，药物分散不均一，影响药物向皮肤内渗透、吸收和分布，导致药物无法充分发挥药效，在有效期内药物性状常会发生改变。而美国上市硝酸布康唑乳膏使用不方便。为了制备使用方便、释放快速、体内吸收迅速且吸收率大、治疗效果显著、制备工艺简单的硝酸布康唑制剂，首先要解决硝酸布康唑的水溶性问题。本申请人在2005年11月4日申请的专利"一种硝酸布康唑的复方制剂"和"一种治疗妇科炎症的复方制剂"，将硝酸布康唑制成复方制剂，增强了其治疗效果。但是当时并没有对硝酸布康唑的水溶性进行研究。本发明的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，是将硝酸布康唑用环糊精或环糊精衍生物进行包合，使其水溶性有了显著的提高，有利于制备成临床需要的各种剂型，对于霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染有了更好的疗效。
发明内容针对现有技术的不足,本发明提供一种硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，该包合物具有疗效持久、药物作用时间长、外观性状均一透明，副作用小的特点。避免了硝酸布康唑以固态混悬状态存在，在给药部位释药时间短，刺激性大等缺点，同时发挥环糊精包合物滞留时间长、毒副作用低的优点，为临床提供了一种治疗妇科霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生包合物药物。本发明的技术方案如下本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物含有硝酸布康唑和环糊精或环糊精衍生物，二者的重量比为l:1300。本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比优选为1:550。上述环糊精选自a-环糊精、(3-环糊精或Y-环糊精。上述的环糊精衍生物选自羟乙基-P-环糊精、羟丙基-(5-环糊精、二羟丙基-p-环糊精、甲基-P-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精。其中优选羟丙基-(3-环糊精。本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法如下将硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物按照重量比溶解在适量的溶媒中，60'C加热搅拌至澄清透明溶液，即得液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。上述的制备方法中，可以将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物于4080。C的温度下减压蒸馏，干燥，即得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。上述的制备方法中，还可以将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物喷雾干燥，得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。上述的制备方法中，还可以将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物冷冻干燥，得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的另一制备方如下将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的溶媒，使成糊状物，按照硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比，将硝酸布康唑加入到糊状物中，研磨15小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，408(TC干燥，即得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。如上所述的溶媒选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇或丙酮之一，或者是任意两种或两种以上的组合。其中优选水。溶媒加量按本领域常规溶媒用量，以能使环糊精或环糊精衍生物溶解即可。本发明的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，用作抗真菌药物，主要用于治疗霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染。本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，可制备成临床上或者药学可接受的任一制剂。液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物可以直接用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆等液体剂型；固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物可以制成片剂、丸剂、胶囊、颗粒等固体剂型；液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物或固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物还可以制成凝胶、软胶囊、栓剂、气雾剂、乳膏等局部用药剂型。本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物可制备成临床上或者药学可接受的制剂包括凝胶、软胶囊、栓剂或气雾剂。在上述的本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途中，每单个制剂的硝酸布康唑含量为20mg1000mg。本发明通过环糊精或环糊精衍生物对硝酸布康唑进行包合，使硝酸布康唑分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物的包合物，从而提高硝酸布康唑的水溶性，使活性成分硝酸布康唑以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型的制备。经测定25。C时，硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物在水中的溶解度达1000mg/ml，按照硝酸布康唑与羟丙基-P-环糊精的重量比1:IO计算，硝酸布康唑这一活性成分的溶解度约为100mg/ml，属于易溶范围(根据2005版药典，易溶系指溶质lg(ml)能在溶剂l不到10ml中溶解)。而非包合的硝酸布康唑混悬凝胶，在水中属于极微溶解。两者相比，硝酸布康唑的环糊精或环糊精衍生物包合物更有利于将硝酸布康唑制成各种制剂，使临床应用更加广泛。经过长期的创造性工作，我们意外地发现硝酸布康唑与硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物二者的重量比为1:1300时，制成的包合物水溶性高，且释药迅速、治疗效果显著。尤其是二者重量比为l:550时，效果更加显著优于硝酸布康唑混悬凝胶，更有利于剂型的制备和临床应用。与现有技术相比，本发明的优良效果如下(1)硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，水溶性好，分散状态佳，药物释放迅速，释药均匀，作用时间长。(2)硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，毒副作用低，使临床用药更加安全有效。(3)硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物所制备的制剂外观性状澄清透明，使用者易于接受。(4)硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物提高了药物的稳定性，保证了药物的质量。样品经加速实验6个月和室温留样6个月，其性状、含量及微生物项目均未发生明显变化，符合质量标准规定。样品经加速实验考察6个月的结果表明各项指标均稳定。具体实施例方式为了更好的说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。实施例l:制备液体硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物(1)称取200g羟丙基-(3-环糊精，倒入200ml水中，搅拌溶解；(2)另取硝酸布康唑10g，倒入上述羟丙基-(3-环糊精溶液中，混合液以滋力搅拌器方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明，即得210g淡黄色透明液体硝酸布康唑羟丙基-(3-环糊精包合物。经测定，该包合物易溶于水。实施例2:制备固体硝酸布康唑羟丙基-|3-环糊精包合物(1)称取200g羟丙基-(3-环糊精，倒入200ml水与40ml无水乙醇的混合液中，搅拌溶解；(2)另取硝酸布康唑10g，倒入上述混合液中，混合液以滋力搅拌器方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明，即得液体硝酸布康唑轻丙基-卩-环糊精包合物。(3)将液体硝酸布康唑羟丙基-p-环糊精包合物浓缩，冷冻干燥，即得210g类白色固体硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物。经测定，该包合物易溶于水。实施例3:用硝酸布康唑羟丙基-(3-环糊精包合物制备凝胶(1)称取硝酸布康唑4g;(2)另将80g羟丙基-P-环糊精溶于150ml注射用水中；(3)将硝酸布康唑加入羟丙基-P-环糊精溶液中搅拌包合；(4)加入6.0g甘油，4.0g乙醇、6.0g羟丙甲纤维素，补加注射用水至200ml，分散5小时，灌装，即得。实施例4:用硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物制备软胶囊(1)称取硝酸布康唑4g;(2)另将80g羟丙基-P-环糊精溶于120ml注射用水中；(3)将硝酸布康唑加入羟丙基-p-环糊精溶液中搅拌包合；(4)取明胶100份，甘油55份，水120份配制明胶溶液，放入铺展箱内备用。(5)在室温23土2'C、相对湿度40%的条件下药液与明胶液用自动旋转轧囊机制成胶丸，且在28土2'C、相对湿度40%的条件下将胶囊干燥24小时即得。实施例5:用硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物制备栓剂(1)称取硝酸布康唑4g;(2)另将40g羟丙基-P-环糊精溶于100ml注射用水中；G)将硝酸布康唑加入羟丙基-P-环糊精溶液中搅拌包合,入50g甘油搅拌均匀，备用。(4)称取40g的聚乙二醇6000，加热至6(TC左右熔化后，缓缓加入上述备用液中，边加边研磨均匀。(5)降温至45'C，将要凝结时，迅速倾入涂有润滑剂的栓模内，待凝后把模外多余部分刮去，出模，即得。实施例6:用硝酸布康唑羟丙基-|3-环糊精包合物制备气雾剂(1)称取硝酸布康唑4g;(2)另将80g羟丙基-(3-环糊精溶于100ml注射用水中；(3)将硝酸布康唑加入羟丙基-(3-环糊精溶液中搅拌包合，加入20ml乙醇、0.05g柠檬香精，搅拌均匀。(4)分装于容器，装阀门轧紧，压入抛射剂，摇匀，即得。以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些实验例包括本发明包合物的药效学实验。在本发明的技术方案中，以羟丙基-P-环糊精作为包合剂，是本发明的优选条件。在本发明的技术方案中，用于溶解环糊精或环糊精衍生物的适宜溶媒优选水。本发明将硝酸布康唑用羟丙基-(3-环糊精包合，制成硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶，以此来说明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的有益效果。实验例l:硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶的抑菌性实验实验样品硝酸布康唑混悬阴道凝胶(对照品)，批号070905，山东恒瑞医药科技发展有限公司提供。硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶(样品)，批号070906，山东恒瑞医药科技发展有限公司提供。对照菌组验证实验所用的菌株传代次数均为3代。大肠埃希菌(Escherichiacoli)[CMCC(B)44102]白色念珠菌(Candidaalbicans)[CMCC(F)98001]黑曲霉(Aspergillusniger)[CMCC(F)98003]实验方法1、供试液的制备(1)取硝酸布康唑混悬阴道凝胶10g，置灭菌锥形瓶中，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液60ml，置45"水浴保温10min，加入8ml无菌聚山梨酯80,振摇使之乳化，再加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，摇匀，作为l:IO供试液。(2)取硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶10g，置灭菌锥形瓶中，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液60ml，置45'C水浴保温10min，加入8ml无菌聚山梨酯80，振摇使之乳化，再加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至100ml，摇匀，作为l:IO供试液。2、菌液制备(O取经35'C培养1824h的大肠埃希菌的营养肉汤培养物lml+9ml0.9o/。无菌氯化钠溶液，IO倍稀释至10—5~10—7，细菌数约为50100cfu/ml，做活菌计数备用。(2)取经25'C培养1824h的白色念珠菌霉菌液体培养物lml+9ml0.9。/。无菌氯化钠溶液，IO倍稀释至10—51(T7,细菌数约为50~100cfii/ml，做活菌计数备用。(3)取经25'C培养1周的黑曲霉斜面培养物，加35ml0.9。/。无菌氯化钠溶液洗下霉菌孢子，吸出菌液，用标准比浊法比浊，然后取lml+9ml0.9o/。无菌氯化钠溶液，逐管10倍稀释至10"4,细菌数约为50100cfWml，做活菌计数备用。3、操作方法(1)实验组分别取对照品硝酸布康唑混悬阴道凝胶和样品硝酸布康唑羟丙基-(3-环糊精包合物阴道凝胶l:10供试液10ml，加入100mlO.P/。无菌氯化钠蛋白胨缓冲液中，照薄膜过滤法处理后，用700ml0."/。的蛋白胨水溶液冲洗滤膜，分7次冲洗，每次100ml，在最后一次冲洗液分别加入上述实验菌。对照品和样品均平行操作3次，得平均回收率。(2)菌液组测定实验所加入实验菌的菌数。(3)供试品对照组取规定量供试液，按菌落计数方法测定其本底菌数。实验结果如下表。对照品硝酸布康唑混悬阴道凝胶；样品；硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶。各菌株回收率-[(实验组菌数-供试品对照组菌数)+菌液组菌数]><100%。表l硝酸布康唑混悬阴道凝胶与__酸布康唑羟丙基-p-环糊精包合物阴道凝胶的抑菌性比较_平均阳性菌培养时间00供试品菌液组菌数实验组菌数供试品对照组菌数回收率。/。回收率%大肠48对照l6975094埃希菌对照品对照26973109193对照369751094样品样品16976208180<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实验结论经硝酸布康唑羟丙基-(3-环糊精包合物阴道凝胶和硝酸布康唑混悬附道凝胶的对比，硝酸布康唑羟丙基-(3-环糊精包合物阴道凝胶对于大肠埃希菌、白色念珠菌、黑曲霉的回收率均低于硝酸布康唑混悬阴道凝胶，并且差异显著。说明硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶比酸布康唑混悬阴道凝胶的抑菌性更强。进一步说明了本发明硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物的显著性进步。实验例2:硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶的阴道剌激性实验实验目的:观察家兔多次给予硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶后产生的局部刺激反应情况，为临床应用提供参考。实验材料1、供试品硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶，无色透明，规格O.lg，山东恒瑞医药科技发展有限公司提供。2、赋形剂硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶空白辅料，无色透明，规格O.lg，山东恒瑞医药科技发展有限公司提供。3、实验动物新西兰兔10只，雌性，普通级，2007年9月19日购进，用于实验时2.32.75kg，许可证号SCXK(鲁)20040013，由山东省农业科学院畜牧兽医研究所提供。实验方法1、检疫动物购进后进行7天检疫。检疫期内每天观察动物皮毛光泽，无脱毛现象;口、眼、鼻、耳周围无分泌物；身体各部位无外伤和炎症；四肢活动正常大小便、摄食、饮水正常；阴道口和肛门未发现分泌物、充血、水肿和其它损伤情况。在检疫期开始和结束时对动物进行称重。动物检疫合格后用于实验。2、动物分组本实验共设2组，分别为第l组，即供试品和第2组，即赋形剂组。将检疫合格的10只雌性家兔按体重从小到大排列，然后从体重最小的家兔开始，将第l、2只家兔一次分到第1、2组；第3、4只家兔一次分到2、l组；第5、6只家兔一次分到第1、2组，第7、8只家兔依次分到第2、1组;第9、10只家兔一次分到1、2组，每组5只。3、给药取供试品组家兔，由助手使兔蹲卧在实验台上，以左臂及左腋轻轻按住兔头及前肢，以左手拉住兔尾，露出阴道，并用右手轻握后肢。操作者用手将药物塞入家兔阴道，然后用玻璃棒将药物轻轻推入3cm后将玻璃棒拔出。赋形剂组动物同法给予空白辅料。家兔给药量为每次l/2粒，每天1次，连续6天。4、实验观察和结果评价(1)给药前和给药后，对动物阴道口进行肉眼观察，观察有无分泌物，阴道口内侧有无血管充血、水肿等现象。末次给药48h，将动物空气栓塞处死，剖腹取出完整的阴道组织，纵向切开，肉眼观察有无充血、水肿等现象，供病理取材时参考。然后将所取病理标本用4%甲醛固定，选取标本的两端和中央3个部位的组织制片，HE染色后进行组织病理学检查。动物尸体置冰柜中暂存，集中处理。(2)称重给药前和动物处死前各称体重一次。(3)结果评价按表2对肉眼观察结果进行评分。将供试品组5只动物3各部位的剌激反应积分相加后，再除以观察总数(5X3)，得出供试品组阴道粘膜刺激反应的平均积分，最大记分为12。赋形剂组评分方法同上。将供试品组平均积分减去赋形剂组平均积分得出刺激指数后，按表3进行剌激强度分级。当赋形剂对照组动物阴道粘膜刺激反应平均积分大于7时，应另采用10只动物进行复试，以鉴别是否与操作损伤有关。表2阴道粘膜刺激反应评分标准_阴道组织反应_反应评分A.上皮组织正常，完好无损0细胞变性或变扁平1组织变形2局部糜烂3广泛糜烂4B.血管充血无，血管正常0极少，血管充血呈鲜红色1轻度，血管充血呈深红色，血管不易分辨2中度，弥漫性充血呈紫红色3重度'伴血管破裂4c.水肿无0极少1轻度2中度3重度4刺激反应积分-A+B+C表3阴道粘膜刺激强度分级阴道粘膜刺激指数阴道粘膜剌激反应强度<1无1~<4极轻4~<7轻度7~<9中度29重度实验结果硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶阴道给药，一次l/2粒(O.lg/粒)，一日l次，连用6天。给药前和给药后，肉眼观察阴道口，无异常分泌物出现，阴道口内侧未见充血，无水肿发生。末次给药后48h，取出完整阴道组织，纵向切开，肉眼观察无充血、水肿等异常。结果见表4。表4硝酸布康唑羟丙基-(3-环糊精包合物阴道凝胶对家兔的阴道刺激作用组别动物数(只)末次给药48h平均分值刺激程度供试品组50无刺激性赋性剂组50无刺激性组织切片检查可见:硝酸布康唑羟丙基-P-环糊精包合物阴道凝胶及赋形剂组阴道粘膜都被覆单层柱状上皮，并形成皱褶，突向阴道腔内。阴道前庭表面被覆鳞状上皮，无角化。粘膜上皮组织完整，无损，胞质淡染。固有层为结缔组织，镜下可见少量毛细血管，血管无充血，管周无渗出。实验结论硝酸布康唑羟丙基-p-环糊精包合物阴道凝胶阴道给药，一次1/2粒(O.lg/粒)，一日l次，连用6天。对新西兰兔阴道组织无明显刺激作用。权利要求1、一种硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于，含有硝酸布康唑和环糊精或环糊精衍生物，硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比为1∶1～300；重量比优选为1∶5～50。2、如权利要求1所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于，所述环糊精选自ot-环糊精、P-环糊精或广环糊精。3、如权利要求1所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于，所述环糊精衍生物选自羟乙基-(3-环糊精、羟丙基-p-环糊精、二羟丙基-P-环糊精、甲基-p-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精或垸基环糊精；优选羟丙基-(3-环糊精。4、一种权利要求1所述硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于将硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物按照重量比溶解在溶媒中，6(TC加热搅拌至澄清透明溶液，即得液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。5、如权利要求4所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于，将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物于408(TC的温度下减压蒸馏，干燥，即得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。6、如权利要求4所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于，将所制得的液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物喷雾干燥或者冷冻干燥，得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。7、一种权利要求1所述硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于，将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入溶媒搅拌使成糊状物，按照硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比，将硝酸布康唑加入到糊状物中，研磨15小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，408(TC干燥，即得固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。8、如权利要求4或7所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于，所述溶媒选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇或丙酮之一或其组合；其中优选水。9、权利要求1所述硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，其特征在于，液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物直接用于制备包括输液、水针、粉针、口服液、糖浆的液体剂型；固体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物用于制备包括片剂、丸剂、胶囊或颗粒的固体剂型；液体的或固体的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物用于制备包括凝胶、软胶囊、栓剂、气雾剂或乳膏的局部用药剂型；所述剂型优选凝胶、软胶囊、栓剂或气雾剂。10、如权利要求9所述的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，其特征在于，每单个制剂中硝酸布康唑含量为20mg1000mg。全文摘要本发明涉及硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途。本发明用环糊精或环糊精衍生物对硝酸布康唑进行包合，该包合物中硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比为1∶1～300。该包合物可用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆、片剂、丸剂、胶囊、颗粒、凝胶、软胶囊、栓剂、气雾剂、乳膏等多种剂型。所制成的制剂水溶性和稳定性有显著提高，并且药物释药时间长、无刺激性气味、副作用小，可用于霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染，临床使用更加安全有效。文档编号A61K31/4164GK101181265SQ200710114068公开日2008年5月21日申请日期2007年11月14日优先权日2007年11月14日发明者冰张,颖张,肖广常申请人:山东恒瑞医药科技发展有限公司