用于具有二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂的气雾剂的药物制剂的制作方法

专利名称：：用于具有二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂的气雾剂的药物制剂的制作方法用于具有二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂的气雾剂的药物制剂本发明涉及一种新的用于具有至少二种或多种活性物质以及至少一种表面活性剂的经吸入或鼻施用的气雾剂的药物制剂。现有技术在推进剂驱动的计量吸入器中，活性物质可配制为溶液或悬浮液。在绝大多数情况下，用于计量吸入器的气雾剂制剂以悬浮液的形式提供，尤其在该制剂含有一种以上活性物质的情况下。溶液制剂使用有限。在该情况下，该制剂通常仅含有一种活性物质。在悬浮液中，活性物质的化学稳定性通常显著高于其在溶液中的稳定性。另外，活性物质在悬浮液中比在溶液中更加集中，从而使得使用悬浮液制剂可获得更高的剂量。在悬浮液制剂中，主要缺陷为悬浮粒子随时间(例如，在储存时)积聚以形成更稳定或较不稳定的更大的聚集体或疏松片状物，其沉降或漂浮，或在更恶化的情况下显示出粒子生长，从而严重影响产品的医药品质。所形成的粒子的大小或粒子生长速率受液相的溶液特征所影响。因此，储存过程中水份的渗透或(例如)因添加共溶剂所致的极性的有意增加可对医药终端产品的品质产生不良影响，尤其在悬浮粒子具有极性结构单元的情况下。通过添加表面活性剂，有可能因降低水份和/或粒子生长的有害影响且使悬浮粒子能够于悬浮态中保持更久而达到悬浮液的物理稳定。溶液制剂当然不受粒子大小的增加或如沉降或絮凝的分离过程的问题的影响。然而，在此情况下，存在因化学分解过程引起的严重风险。另一缺点在于成分的有限溶解度会阻碍高剂量的给药。在过去已经证明特别合适的溶剂包括氯氟烃TG11(三氯氟曱烷)、TG12(二氯二氟曱烷)和TG114(二氯四氟乙烷)。通过添加共溶剂，有可能增加成分的溶解度。同时，在溶液制剂中，通常须采用其它措施以使溶解的组份在化学上稳定。迄今所使用的推进剂气体通常为CFC，如上述的TG11。然而，因CFC与臭氧层的破坏相关联，所以其制造及使用正逐步取消。需要使用较不损坏臭氧层且也具有完全不同的溶解特征的特定的氟化经(HFA)以替代CFC。毒理学概况及如蒸汽压的物理化学特性(例如)确定何种HFA适合用于计量气雾剂。当前，最有前途的代表为TG134a(1，1，2,2-四氟乙烷)和TG227(1,1，1,2,3,3,3-七氟丙烷)。就通过吸入治疗而言，理想的是含二种或多种活性物质组份的气雾剂制剂。因而活性物质要以必需的浓度均匀配制成溶液或不均匀配制成悬浮液，其通常与单个活性物质可达到浓度的化学稳定性问题相关。当活性物质中之一在这种悬浮液制剂中不能悬浮或不稳定时，或当活性物质中之一在溶液制剂中是化学上不稳定或会不溶解时，尤其在使用HFA作为推进剂时，会出现主要问题。因此，本发明的目的在于开发用于具有二种或多种活性物质以及至少一种表面活性剂的计量气雾剂的制剂，其克服了上述缺点。
发明内容令人惊讶地，现已发现二种或多种活性物质可与至少一种表面活性剂一起在一种制剂中配制为溶液和悬浮液且该制剂具有改良的特性。本发明涉及含有作为推进剂气体的氟化烃(尤其TG134a和/或TG227)的呈稳定气雾剂制剂形式的药物制剂，其由二种或多种活性物质组成，其中至少一种活性物质配制为溶液且至少一种活性剂配制为悬浮液，且此外该制剂含有至少一种表面活性剂以改良该制剂的特性。根据本发明的药物制剂用于通过吸入治疗，尤其是口腔和咽腔以及气道的疾病，例如哮喘疾病和COPD的治疗。本发明还涉及含有根据本发明的药物制剂的计量气雾剂。发明详述在一个实施方案中，由二种或多种活性物质与至少一种表面活性剂构成的医学上适用的组合用于通过吸入或通过鼻途径给药。使用的药物活性物质、物质制剂或物质混合物可为任何可吸入的化合物，如可吸入的大分子，如EP1003478中所公开的。优选地，经吸入月l用的物质、物质制剂或物质混合物用于治疗呼吸道疾病。在本文中，特别优选的为选自以下列的药物组合物抗胆44能剂、P模拟剂、类固醇、磷酸二酯酶IV抑制剂、LTD4-拮抗剂和EGFR-激酶抑制剂、抗过敏剂(antiallergics)、麦角生物碱衍生物、曲普坦(triptanes)、CGRP拮抗剂、磷酸二酯酶-V抑制剂，以及此类活性物质的组合，例如卩^f莫拟剂加抗胆碱能剂，或p模拟剂加抗过敏剂。在组合的情况下，至少一种活性物质含有化学结合的水。含抗胆碱能剂的活性物质优选以单制剂或组合的制剂使用。以下为活性成分或其盐的具体实例所使用的抗胆碱能剂优选选自噻托溴铵、氧托渙铵、氟托溴铵、异丙托溴铵、格隆铵盐、曲司氯铵、托特罗定、脱品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯曱溴化物、东莱菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯曱溴化物、脱品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯曱溴化物、脱品醇3，3，，4,4，-四氟二苯基乙醇酸酯曱溴化物、东莱菪醇3，3，，4，4，-四氟二苯基乙醇酸酯曱溴化物、脱品醇4,4，-二氟二苯基乙醇酸酯曱溴化物、东莱菪醇4,4，-二氟二苯基乙醇酸甲溴化物、脱品醇3，3，-二氟二苯基乙醇酸酯曱溴化物、东莱菪醇3,3，-二氟二苯基乙醇酸酯曱溴化物、脱品醇9-羟基-芴-9-曱酸酯-曱溴化物、脱品醇9-氟-芴-9-曱酸酯-曱溴化物、东莨菪醇9-羟基-芴-9-曱酸酯曱溴化物、东莨菪醇9-氟-芴-9-曱酸酯曱溴化物、脱品醇9-曱基-芴-9-曱酸酯曱溴化物、东K菪醇9-曱基-芴-9-曱酸酯曱溴化物、环丙基托品醇(cyclopropyltropine)二苯基乙醇酸酯曱溴化物、环丙基托品醇2;二苯基丙酸酯曱溴化物、环丙基托品醇9-羟基-沾吨-9-曱酸酯甲溴化物、环丙基托品醇二苯基乙醇酸酯曱溴化物、环丙基托品醇2,2-二苯基丙酸酯曱溴化物、环丙基托品醇9-羟基-坫吨-9-曱酸酯曱溴化物、环丙基托品醇9-曱基-芴-9-曱酸酯曱溴化物、环丙基托品醇9-曱基-。占吨-9-曱酸酯曱溴化物、环丙基托品醇9-羟基-药-9-曱酸酯曱溴化物、曱基环丙基托品醇4，4，-二氟二苯基乙醇酸酯曱基酯淡化物、脱品醇9-羟基-坫吨-9-曱酸酯曱溴化物、东^菪醇9-羟基-坫吨_9-甲酸酯曱溴化物、脱品醇9-曱基-坫吨-9-曱酸酯曱溴化物、东莱菪醇9-曱基-p占吨-9-曱酸酯曱溴化物、脱品醇9-乙基-坫吨-9-曱酸酯曱溴化物、脱品醇9-二氟曱基-坫吨-9-曱酸酯曱溴化物和东莱菪醇9-羟基曱基-坫吨-9-曱酸酯曱溴化物，任选以其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任选为其溶剂合物和/或水合物形式。可使用的(3模拟剂优选选自沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、因达卡特罗(indacaterol)、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、异丙喘宁(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙美特罗、沙曱胺醇、索特诺(soterenot)、沙风特罗(sulphonterol)、p塞拉米特、特布他林、托鲁特罗(tolubuterol)、CHF-1035、H0KU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基曱基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氢化茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-lH-喹啉-2-S同、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]J(3H)-苯并噻唑酮、l-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基千基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2&5-羟基-3-氧代-很-1,4-苯并哺嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代4H-l，4-苯并嗜嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、1-[21^-5-羟基-3-氧代-411-1,4-苯并嗜溱-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗜。秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(l-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-l,4-苯并喁螓-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和l-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选以其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。可使用的类固醇优选选自泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羟基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l，4-二烯-np-硫代羧酸(S)-氟曱酯、6a，9a-二氟-ll卩-羟基-16a-曱基-3-氧代-17a-丙酰氧基-雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羧酸(SH2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯及埃替泼诺-二氯乙酸西旨(etiprednol-dichloroacetate)(BNP画166),任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。可使用的PDEIV抑制剂优选选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、CP-325，366、BY343、D隱4396(Sch陽351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3,5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-环丙基曱氧基千酰胺、NCS-613、普马汾汀(pumafentine)、(-)p-[(4aR10bS"-9-乙氧基-l，2，3,4,4a,10b-六氢-8-曱氧基-2-曱基苯并[s][1，6]二氮杂萘-6-基]-N，N-二异丙基苄酰胺、(R)-(+)-l-(4-渙苄基)-4-[(3-环戊基氧基)_4-曱氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-曱氧基苯基)-1-(4^-[!^2-氰基-S-曱基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-羧酸]、2-曱氧曱酰基-4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基-曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-l-醇]、(尺)-(+)[4-(>环戊基氧基-4-曱氧基苯基)他咯烷-2-亚基]乙酸-乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、CDP-840、Bay-198004、D-4418,PD-168787、T-440、T-2585、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替佐姆(atizoram)、V-11294A、Cl-1018、CDC-謝、CDC隱3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-p塞吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-l,2,4-三唑并[4，3-a]吡啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，任选为其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式且任选为其可药用酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。可使用的LTD4-拮抗剂优选选自孟鲁司特、1-(((11)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基_2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、l-(((R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]哌啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(l-羟基-l-曱基乙基)苯基)丙基)硫基)-甲基)环丙烷-乙酸、普仑司特、扎鲁司特、[2-[[2-(4-叔丁基-2_噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基曱基]苯基]乙酸、MCC-847(ZD-3523)、丽-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707和L-733321，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为可药用酸加成盐形式且任选为其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。可使用的EGFR-激酶抑制剂优选选自西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、MabICR-62、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]_6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯小基]氨基卜7-[(SH四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[^(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(四氢吡喃—4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基)氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[^[-(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([^(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基V7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-4-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(吗啉4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基_哌啶_4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(^乙酰基-^曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]_6-(反-4-甲氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(^曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-会唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{1^-[(吗啉-4-基)羰基]-^曱基-氨基}-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6_[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(8)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉及4-[(3_氯-4-氟-笨基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉，任选为其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选为其可药用酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。这些化合物与药理学上可接受的酸所形成的酸加成盐是指(例如)选自以下的盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐，柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐及对-曱苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氬盐、磷酸氢盐、富马酸盐及曱磺酸盐。抗过敏剂的实例为色甘酸二钠、奈多罗米。麦角生物碱的实例为二氢麦角胺、麦角胺。适合吸入的物质的实例有药物、药物制剂及含上述活性物质的混合物，及其盐及酯及这些活性物质、盐及酯的组合。在根据本发明的制剂中，上述活性物质哪些配制为溶液和哪些配制为悬浮液，这取决于活性物质的组合，且可通过溶液与悬浮液实验相对快速地确定。在一个优选实施例中，将一种或多种下列活性物质悬浮布地奈德、色甘酸、奈多罗米、瑞普特罗和/或沙丁胺醇(salbutamol)(阿布叔醇(albuterol)),或由这些化合物衍生的酯、盐和/或溶剂合物，并将一种或多种下列物质溶解倍氯米松、非诺特罗、异丙托溴铵、奥西那林和/或氧托溴铵、N-[[2,2-二曱基-4-(氧代-2H-吡啶-l-基)-6-三氟曱基-2H-l-苯并吡喃-3-基]曱基]-N-羟基-乙酰胺或由这些化合物衍生的酯、盐和/或溶剂合物。以含有两种不同活性物质的实施方案为优选。优选地，药物制剂含有选自以下的活性物质的组合倍氯米松、布地奈德、色甘酸、非诺特罗、氟尼缩松、氟替卡松、异丙托铵、奈多罗米奥西那林(nedocromilorciprenaline)、氧托溴铵、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗(阿布叔醇)、特布他林、N-[[2,2-二曱基-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-6-三氟曱基-2H-l-苯并吡喃-3-基]曱基]-N-羟基-乙酰胺、其酯、盐和/或溶剂合物。药物制剂的一个特别优选的实施方案包含溶解的异丙托溴铵单水合物，尤其与作为悬浮活性物质的硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulphate)(硫酸阿布叔醇(albuterolsulphate))组合。在所有实施方案中，活性物质是以治疗有效量，亦即以可提供成功治疗的量使用。调整活性物质的浓度以及每次喷射所释放的体积以使一次或仅几次喷射释放医药上所必需或推荐的量的所述活性物质。一个实施方案涉及制剂，其中悬浮粒子通过添加表面活性剂而稳定。其具有的优点在于即使经较长时期(例如，储存期间)，粒径仍保持医药学上稳定且可接受的。以至多为20pm的粒径为优选，而5pm与15pm之间的粒径尤其优选，且最佳不超过10pm。这种粒径的优点在于粒子足够小以渗透深入至肺，但不能小到与交换的空气一起再次呼出。合适的表面活性剂包括所有具有亲脂烃基和一个或多个亲水官能团的药理学上可接受的物质。尤其合适的为C5-20-脂肪醇、C5-20-脂肪酸、C5-20-脂肪酸酯、卵磷脂、甘油酯、丙二醇酯、聚氧乙烯、聚山梨醇酯、脱水山梨醇酯和/或糖。优选为C5.20-脂肪酸、C5.2o-脂肪酸的丙二醇二酯和/或甘油三酯和/或脱水山梨醇酯，而尤其优选为(35.2。-脂肪酸的钠盐或钾盐、油酸及脱水山梨醇单、二或三油酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧丙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、烷基多苦、苯扎氯铵和/或氯化十六烷基吡啶镜。尤其最佳为聚乙烯吡咯烷酮K25(Povidone25)、聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯或这些表面活性剂的组合。根据本发明的尤其优选的为聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单月桂酸酯及聚氧乙烯甘油三油酸酯，其为市售的且以商标名称Tween20及TagatTOV可获得。该表面活性剂在根据本发明的制剂中优选以0.001%至5%(m/m),尤其优选为0.01%至3%(m/m)的浓度存在。在本发明特别优选的实施方案中，上述表面活性剂中的一种或多种，优选一种是以0.02%至0.2%(m/m)，优选0.05%至0.15%(m/m)，尤其是0.1%(m/m)的浓度存在。在本发明的另一个优选替代实施方案中，上述表面活性剂中的一种或多种，优选一种是以0.3。/。至2.5。/o(m/m)，优选0.4%至2%(m/m)，尤其优选0.5%至1.5%(m/m)，更优选0.75%至1.25%(m/m),尤其是1.0%(m/m)的浓度存在。所述表面活性剂的另一优点在于其也可用作阀门润滑剂。因此，一个实施方案涉及制剂，其中添加所述表面活性剂作为阀门润滑剂。在另一个实施方案中，待溶解的活性物质的溶解度因添加共溶剂而增加。其具有的优点在于待溶解的活性物质可以更高的浓度配制。共溶剂的添加必须不使液相超过临界极性阈值，超过该值，则悬浮的活性剂颗粒会遭受上述缺点中之一。合适的共溶剂为药理学上可接受的醇如乙醇、酯或水，或其混合物；以乙醇为优选。以总的制剂计，共溶剂的浓度可为0.0001%至50%(m/m)，优选为0.01%至25%(m/m)。在优选的实施方案中，共溶剂的浓度为1%至20%(m/m),优选为5%至15%(m/m)。最特别优选的那些其中共溶剂的浓度为8%至12%(m/m)，尤其围10%(m/m)的根据本发明的制剂。本发明的范围内所规定的浓度是基于总制剂的质量的质量百分比[%mm]。在另一个实施方案中，将其它常用的推进剂气体添加至HFA推进剂气体中。除其它氟化烃以外，此类所添加的推进剂气体可为如丙烷、丁烷、异丁烷或戊烷的饱和低级烃，其条件为该混合物为药理学上安全的。在一个实施方案中，将稳定剂添加至制剂中，即使经较长时期(例如，储存期间)，其也有利地影响活性物质的药物稳定性。在本发明的上下文中，术语稳定剂是指通过防止或延迟个别成分，尤其是活性物质，但也指其它添加剂，例如因副反应或分解所致的化学变化从而来长药物制剂的迟久性和有效期或防止生物污染延的物质。在此意义下，优选的稳定剂为那些影响液相如酸和/或其盐pH值的稳定剂。尤其合适的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、抗坏血酸、柠檬酸及其盐。合适的杀菌剂、杀真菌剂等的实例包括苯扎氯铵和乙二氨四乙酸盐。最优选为柠檬酸。上述稳定剂的浓度优选在0.0001%至0.02%(m/m)的范围内，更优选在0.0005%至0.01%(m/m)的范围内。根据本发明的尤其优选的制剂含有浓度为0.001%至0.008%(m/m)的上述稳定剂，而才艮据本发明0.002%至0.006%(m/m)、尤其约0.004%(m/m)的含量尤其重要。尤其优选的实施方案包含悬浮的硫酸沙丁胺醇(硫酸沙丁胺醇(albuterolsulphate)),溶解的异丙托溴铵，作为共溶剂的乙醇和作为稳定剂的柠檬酸。为0.1%至0.3%(m/m)，尤其优选为0.15%至0.25%(m/m)，更优选为0.18%至0.22%(m/m)。这些根据本发明的尤其优选的制剂也含有异丙托溴铵单水合物的浓度优选为0.02%至0.05%(m/m),尤其优选为0.03%至0.04%(m/m)。特别优选为根据本发明的那些组合物，其中两种活性物质硫酸沙丁胺醇与异丙托溴铵单水合物的上述浓度的比率在5:1至6:1的范围内，尤其优选在5.5:1至5.9:1的范围内。尤其优选其中为两种活性物质硫酸沙丁胺醇与异丙托溴铵单水合物的浓度的比率在5.60:1至5.85:1的范围内，尤其在5.70:1至5.80:1的范围内的根据本发明的组合物。在所有的实施方案中，将制剂转移至用于计量气雾剂的合适的金属容器中将金属容器用合适的计量阀密封。合适的金属容器的实例包括PresspartManufacturingLtd.,BlackburnUK制造的不锈钢单次计量罐(DIN1.4539),其标称体积为17ml。合适的计量阀包括例如由BespakEuropeLtd.,King'sLynn,UK制造的BK357或BK361。根据本发明的计量气雾剂优选包含药物制剂，该药物包含选自下列活性物质的组合倍氯米松、布地奈德、色甘酸、非诺特罗、氟尼缩松、氟替卡松、异丙托铵、奈多罗米奥西那林、氧托溴铵、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗(阿布叔醇)、特布他林、N-[[2,2-二曱基-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-6-三氟曱基-2H-l-苯并吡喃-3-基]曱基]-N-羟基-乙酰胺、其酯、盐和/或溶剂合物。最特别优选地，根据本发明的计量气雾剂包含药物制剂，该药物制剂包含活性物质硫酸沙丁胺醇(硫酸阿布叔醇)和异丙托溴铵单水合物的组合。实施例实施例1:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例6:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例7:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>实施例8:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求1.用于具有氟化烃(HFA)作为推进剂的推进剂驱动的计量气雾剂的药物制剂，其含有二种或多种活性物质的组合以及至少一种表面活性剂，且其特征在于至少一种活性物质是以溶解形式以及至少一种其它活性物质是以悬浮粒子形式存在。2.权利要求1的药物制剂，其特征在于所述活性物质组合是由两种活性物质组成。3.前述权利要求中之一项的药物制剂，其特征在于所述推进剂为TG134a和/或TG227。4.前述权利要求中之一项的药物制剂，其特征在于所述制剂含有共溶剂。5.权利要求4的药物制剂，其特征在于所述共溶剂含有一种或多种药理学上可接受的醇、药理学上可接受的酯、水或其混合物。6.权利要求4的药物制剂，其特征在于所述共溶剂为乙醇。7.权利要求4、5或6的药物制剂，其特征在于，以总的制剂计，所述共溶剂是以0.0001%至S0。/o(m/m)的浓度存在。8.权利要求7的药物制剂，其特征在于，以总的制剂计，所述共溶剂是以5%至15%(m/m)，优选8%至12%(m/m)的浓度存在。9.权利要求1至8中之一项的药物制剂，其特征在于所述制剂是通过稳定剂进行稳定的。10.权利要求9的药物制剂，其特征在于所述稳定剂包含一种或多种酸和/或其盐。11.权利要求9的药物制剂，其特征在于所述稳定剂包含盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、抗坏血酸、柠檬酸、苯扎氯铵和/或乙二氨四乙酸，和/或其盐。12.权利要求9的药物制剂，其特征在于所述稳定剂为柠檬酸。13.权利要求9、10、11或12中之一项的药物制剂，其特征在于，以总的制剂计，所述稳定剂是以0.0001%至0.02%(m/m),优选0.0005%至0.01%(m/m)的浓度存在。14.权利要求13的药物制剂，其特征在于，以总的制剂计，所述稳定剂是以0.0001%至0.008%(m/m)，优选0.002%至0.006%(m/m)的浓度存在。15.前述权利要求1-14中之一项的药物制剂，其特征在于所述制剂含有至少一种表面活性剂。16.权利要求15的药物制剂，其特征在于所述表面活性剂为Cs.2()-脂肪酸的钠盐或钾盐、油酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧丙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、烷基多苷、苯扎氯铵或氯化十六烷基吡啶错，或这些表面活性剂的组合。17.权利要求15的药物制剂，其特征在于所述表面活性剂为聚乙烯吡咯烷酮K25、聚氧乙烯-20-脱水山梨醇单月桂酸酯或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或这些表面活性剂的组合。18.权利要求15、16或17的药物制剂，其特征在于所述表面活性剂以0.001%与5%(m/m)之间，优选以0.01%至3%(m/m)之间的浓度存在。19.权利要求18的药物制剂，其特征在于所述表面活性剂以0.02%至0.2%(m/m)之间、优选以0.05%至0.15%(m/m)之间的浓度存在。20.权利要求18的药物制剂，其特征在于所述表面活性剂是以0.3%至2.5%(m/m),优选0.4%至2%(m/m)，特别优选0.5%至1.5%(m/m)，更优选0.75%至1.25。/。(m/m)的浓度存在。21.前述权利要求中之一项的药物制剂，其特征在于所述活性物质组合包括一种或多种选自下列的活性物质抗胆碱能剂、p模拟剂、类固醇、磷酸二酯酶IV抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-激酶抑制剂、抗过敏剂、麦角生物碱衍生物、曲普坦、CGRP拮抗剂及磷酸二酯酶-V抑制剂。22.前述权利要求中之一项的药物制剂，其特征在于所述活性物质组合包括倍氯米松、布地奈德、色甘酸、非诺特罗、氟尼缩松、氟替卡松、异丙托铵、奈多罗米奥西那林、氧托溴铵、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗(阿布叔醇)、特布他林、N-[[2,2-二曱基-4-(氧代-2H-吡啶-1-基)-6-三氟曱基-2H-1-苯并吡喃-3-基]曱基]-N-雍基-乙酰胺，其酯、盐和/或溶剂合物。23.如前述权利要求中之一项的药物制剂，其特征在于，其含有硫酸沙丁胺醇(硫酸阿布叔醇)与异丙托溴铵单水合物的活性物质组合。24.计量气雾剂，其含有如权利要求1-23中之一项的药物制剂。全文摘要本发明涉及用于气雾剂的新的药物制剂，其包含至少二种或多种活性剂以及至少一种表面活性剂，且适于吸入或鼻施用。本发明具体涉及用于含推进剂的计量气雾剂的药物制剂，其含有氟化烃(HFA)作为推进剂，所述制剂含有至少二种或多种活性剂的活性剂组合以及至少一种表面活性剂，其中至少一种活性剂是以溶解形式以及至少另一种活性剂是以悬浮粒子形式存在。文档编号A61K31/137GK101384248SQ200780005105公开日2009年3月11日申请日期2007年2月6日优先权日2006年2月9日发明者休伯特·赫尔兹,埃哈德·伯克尔,弗里德里克·施米特申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司