维生素d化合物用于预防粘连的用途的制作方法

专利名称：维生素d化合物用于预防粘连的用途的制作方法
专利说明维生素D化合物用于预防粘连的用途 发明领域 本发明涉及新的用途和方法以及用于所述用途的化合物，具体而言是维生素D化合物类在预防粘连中的用途。

背景技术：
与腹膜和其他组织修复有关的重要临床问题是粘连的形成。当紧密相邻的表面受到损伤时，例如由于手术创伤、机械性损伤、缺血性损伤、炎症、化学损伤、放疗、感染或其他异物反应引起的损伤，形成了粘连。
粘连的特别重要的原因是由于外科手术。手术后腹内粘连的形成和再形成是病态的重要原因。手术后粘连可以导致肠梗阻。由以前的外科手术造成的粘连可以增加手术次数和增加手术中的并发症，包括肠、膀胱、输尿管的损伤和出血。
骨盆的粘连可以造成不育和疼痛。粘连可以通过引起输卵管机械性堵塞从而阻止卵母细胞的回收而导致不育。
某些外科手术倾向于与粘连的形成存在特别的关联，例如胆囊切除术、阑尾切除术、结肠手术和盆腔手术。
粘连特别是与腹膜有关，但是它们也可能与胸腔、心脏、脊柱、关节、眼和鼻等的组织有关。
当粘连与炎症或感染过程有关时，它们可能与例如腹膜炎、心包炎、胸膜炎、胆囊炎和盆腔炎性疾病有关联。
外科手术后的粘连发生率为55-94％，在妇科手术后发生率更高。这些百分比可能是不精确的，因为不能通过显像模式诊断粘连，而且缺少能对其进行诊断的血液试验。目前，确认手术后粘连形成的唯一方法是在另一次手术时进行观察。
手术后粘连的发生率随着引入机体的外源物质而增加，例如来自外科手套的滑石粉。
手术后粘连的发展被认为发生于外科手术随后的3-5天内。因此，在此期间调节愈合过程对于将手术后粘连的发展降到最低(和有希望预防粘连)来说颇为关键。
粘连形成的开始是始于纤维蛋白基质的形成，其通常在凝血过程中在纤溶作用存在抑制的情况下发生。组织的手术损伤降低或消除了血流，从而产生局部缺血，其导致纤维蛋白基质的局部存留。该基质逐渐地被血管颗粒组织取代。最终粘连成熟，形成常常包含钙化小瘤的纤维条带。粘连通常被间皮层所覆盖，并且包含血管和结缔组织纤维。已经在骨盆粘连中发现了神经组织，包括具有骨盆痛病史的那些粘连。
当前没有预防粘连形成或再形成的理想方法。从外科技术来说，推荐采用温和的组织处理、精确的止血、大量的灌洗、预防感染和避免异物反应(例如，由于使用带有粉末的手套所致)。已经评估了预防炎症的药物(例如甾类和COX-2抑制剂)和降解纤维蛋白的药物(例如组织纤溶酶原激活物)或预防凝固的药物(例如肝素)。目前商业上可获得的方法包括物理屏障，其通过有效地分隔受损伤的组织来发挥作用。这种分隔可以通过使用固体机械屏障(薄膜和凝胶，例如Interceed或Seprafilm)或者使用液体通过水化漂浮作用(艾考糊精)来实现。但是，大多数的屏障方法可能是不适合的，因为难以操作，不适合某些类型的手术(例如它们可能不适合于腹腔镜手术)，而且其可能增加吻合处的渗漏，甚至可能在血液存在下失效。由于艾考糊精溶液支持细菌生长，当有细菌感染的风险时，它们的应用是禁忌的，因此这是其主要的缺点。
US2005/0281883A(Daniloff)公开了在原位交联的组合物，并且据称可用于减少粘连。根据其内容，组合物可以与一定范围的抗纤维化药组合，所述的抗纤维化药包括肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，例如1-α，25-二羟基维生素D3或其类似物或衍生物。
WO2006/094064(Avocet Polymer Technologies公司)涉及改善闭合伤口的外观和/或减少其尺寸的方法和组合物，其包括施用维生素D或活性的维生素D衍生物。
US5,194,248(波士顿大学)涉及向皮肤提供维生素D类似物的方法，其通过施用可被低能量的紫外光转化为维生素D前体的药物。该方法据称可用于伤口愈合和抑制瘢痕形成。
一般来说，现有的治疗粘连的方法只取得了有限的成功。因此非常需要更有选择性和特异性的方法来预防粘连，所述方法应当没有目前方法中众所周知的缺点。
发明概述 为了缓和及减轻上述缺点，本发明开发了预防粘连的新方法，特别是预防外科手术后的粘连。该方法是基于骨化三醇及其类似物(其在本文中统称为“维生素D化合物”)的应用。
自从Mellanby于1920年发现维生素D(胆钙化醇)以来(Mellanby，E.(1921)Spec.Rep.Ser.Med.Res.Council(GB)SRS 614)，人们已经认识到了它在高等动物生物系统中的重要性。正是在1920-1930年间维生素D被正式归类为“维生素”，其是骨骼正常发育以及维持钙与磷的体内稳态所必需的。
关于维生素D3代谢的研究开始于血浆代谢物25-羟基维生素D3[25(OH)D3](Blunt，J.W.等人.(1968)Biochemistry 63317-3322)和激素活性形式1-α，25(OH)2D3(Myrtle，J.F.等人.(1970)J.Biol.Chem.2451190-1196；Norman，A.W.等人.(1971)Science 17351-54；Lawson，D.E.M.等人.(1971)Nature 230228-230；Holick，M.F.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 68803-804)的发现和化学描述。维生素D内分泌系统的概念的表述依赖于对肾脏在以细致调控方式产生1-α，25(OH)2D3中的关键作用的认识(Fraser，D.R.和Kodicek，E(1970)Nature 288764-766；Wong，R.G.等人.(1972)J.Clin.Invest.511287-1291)以及肠中1-α，25(OH)2D3的核受体(VD3R)的发现(Haussler，M.R.等人.(1969)Exp.Cell Res.58234-242；Tsai，H.C.和Norman，A.W.(1972)J.Biol.Chem.2485967-5975)。
维生素D内分泌系统的运行依赖于下列因素第一，细胞色素P450酶在肝脏(Bergman，T.和Postlind，H.(1991)Biochem.J.276427-432；Ohyama，Y和Okuda，K.(1991)J.Biol.Chem.2668690-8695)和肾脏(Henry，H.L.和Norman，A.W.(1974)J.Biol.Chem.2497529-7535；Gray，R.W.和Ghazarian，J.G.(1989)Biochem.J.259561-568)中以及多种其他组织中的存在，以实现维生素D3向生物活性代谢物例如1-α，25(OH)2D3和24R，25(OH)2D3的转化；第二，血浆维生素D结合蛋白(DBP)的存在，以实现这些疏水性分子向维生素D内分泌系统的各种组织组分的选择性转运和递送(Van Baelen，H.等人.(1988)Ann NY Acad.Sci.53860-68；Cooke，N.E.和Haddad，J.G.(1989)Endocr.Rev.10294-307；Bikle，D.D.等人.(1986)J.Clin.Endocrinol.Metab.63954-959)；第三，立体选择性受体在多种靶组织中的存在，所述受体与激动剂1-α，25(OH)2D3相互作用以产生对该开环甾类激素的必要的特异性生物学响应(Pike，J.W.(1991)Annu.Rev.Nutr.11189-216)。迄今为止，有证据表明1-α，25(OH)2D3的核受体(VD3R)存在于30种以上的组织和癌细胞系中(Reichel，H.和Norman，A.W.(1989)Annu.Rev.Med.4071-78)，包括正常的眼(Johnson JA等人.Curr Eye Res.1995年2月；14(2)101-8)。
维生素D3及其激素活性形式是众所周知的钙和磷体内稳态的调节剂。已知这些化合物刺激至少一种下述作用钙与磷的肠吸收、骨矿质的调动和钙在肾中的停留。此外，在30多种组织中发现特异性的维生素D受体存在，这导致维生素D3被确定为除其在钙/骨稳态中的经典作用以外的多能调节剂。能将维生素D3氧化为其活性形式的酶例如25-OHD-1-α-羟化酶以及特异性受体在多种组织例如骨、角质形成细胞、胎盘和免疫细胞中的联合存在，已经提示了1-α，25(OH)2D3的旁分泌作用。而且，已经发现维生素D3激素和活性代谢物能调节正常细胞和恶性细胞的细胞增殖和分化(Reichel，H.等人.(1989)Ann.Rev.Med.4071-78)。
由于维生素D3及其代谢物的活性，很多关注已经集中于这些化合物的合成类似物的开发。很多这些类似物牵涉A环、B环、C/D环的结构修饰，并且主要是侧链的结构修饰(Bouillon，R.等人.(1995)Endocrine Reviews16(2)201-204)。尽管大多数迄今所开发的维生素D3类似物牵涉侧链的结构修饰，但是少量研究已经报道了A环非对映体的生物特性(Norman，A.W.等人.(1993)J.Biol.Chem.268(27)20022-20030)。此外，已经研究了甾类的生物酯化作用(Hochberg，R.B.，(1998)Endocr Rev.19(3)331-348)，并且维生素D3的酯是已知的(WO 97/11053)。
而且，尽管为开发合成类似物已付出大量努力，但是维生素D及其结构类似物的临床应用仍然被不希望的副作用所限制，所述副作用是这些化合物在施用于个体用于维生素D化合物的已知适应症/应用后所引起的。
维生素D的活化形式、维生素D3和一些其类似物已被描述为细胞生长和分化的有效调节剂。以前已经发现，维生素D3以及类似物(类似物V)抑制BPH细胞增殖，抵抗对BPH细胞有效的生长因子例如角质形成细胞生长因子(KGF)和胰岛素样生长因子(IGF1)的促有丝分裂活性。而且，该类似物在未刺激的和KGF-刺激的BPH细胞中诱导bcl-2蛋白表达、细胞内的钙调动和细胞凋亡。
如本文的实施例中所描述，发明人已经发现维生素D化合物如骨化三醇以及骨化三醇的类似物(实施例中的“化合物X”和“化合物Y”)可以在动物模型如小鼠和兔的模型中预防粘连。
在不受理论约束的情况下，认为维生素D化合物通过调节纤维蛋白溶解途径以及具有抗炎作用来发挥其有益的效果。正如实施例中所证明的那样，这种有益的效果可以在对伤口愈合没有不利影响的情况下实现。理论上来说，一旦形成纤维性粘连，就无法期待抗纤维化药可在消除粘连中有效并且不影响愈合过程。但是，已经发现维生素D化合物是有效的。而且不同于某些现有技术方法的是，其似乎对由感染增强所致的死亡率没有任何不利的影响。
因此，一方面本发明提供了维生素D化合物在预防粘连中的用途。也提供了通过施用有效量的维生素D化合物来预防个体的粘连的方法。还提供了维生素D化合物在制备预防粘连的药物中的用途。还提供了用于预防粘连的维生素D化合物。也提供了药盒，其包含维生素D化合物和有关向需要预防粘连的患者施用所述化合物从而在所述患者中预防粘连的说明书。
一方面，本发明提供了使用维生素D化合物预防粘连的方法。
另一方面，本发明提供了在个体中预防粘连的方法，该方法包括向需要其的个体施用有效量的维生素D化合物，以便在该个体中预防粘连。
在一个实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其还包括鉴别需要预防粘连的个体。在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其还包括获得维生素D化合物的步骤。在本文所述的方法的一个实施方案中，个体是哺乳动物。在另一个实施方案中，个体是人。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的方法，其中维生素D化合物与可药用的稀释剂或载体一起被配制为药物组合物。
另一方面，本发明提供了维生素D化合物在制备预防粘连的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了包含维生素D化合物和可药用载体的药物制剂，其用于预防粘连。
在另一方面，本发明提供了包含维生素D化合物和可药用载体的药物制剂，其与用于预防粘连的说明书一起包装。
另一方面，本发明提供了用于预防粘连的维生素D化合物。
本发明提供了包含维生素D化合物和说明书的药盒，所述说明书是关于向需要预防粘连的患者施用所述化合物从而在所述患者中预防粘连的。
在一个实施方案中，本发明提供了用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中维生素D化合物在分开的或组合的药物制剂中与预防和/或治疗粘连的第二药物单独、先后或同时施用。在另一个实施方案中，本发明提供了用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是骨化三醇、如下文所定义的化合物X或化合物Y。
附图简述

图1显示了在施用化合物X或溶媒之后粘连评分的比较。
图2显示了在施用化合物Y或溶媒之后粘连评分的比较。
图3显示了(上图)在施用化合物X、Y、骨化三醇或溶媒之后的粘连评分和(下图)相应的粘连长度的比较。
图4显示了在施用化合物X、Y、骨化三醇或溶媒之后实验动物的血清钙水平。
图5显示了在施用不同剂量的化合物Y之后实验动物的血清钙水平上图显示了在腹膜内给药(单剂量)后的结果，下图显示了在腹膜内给药(单剂量)并且以MTD(3ug/kg)口服给药3天后的结果。
图6显示了在施用醋酸亮丙瑞林(阳性对照)或溶媒后粘连评分的比较。
图7显示了化合物Y对纤维蛋白溶解途径的体外作用，由小鼠成纤维细胞3T3.L1条件培养的上清液的纤维蛋白凝块的溶解来证明。
图8显示了化合物Y对纤维蛋白溶解途径的体外作用，由人的间皮细胞中的tPA/PAI比例来证明。
图9显示了小鼠腹膜内单次施用化合物Y对血清钙水平的影响。
图10显示了化合物Y在小鼠外科手术后粘连模型中的剂量-响应效力研究(CPSS)。
图11显示了化合物Y在兔外科手术后粘连模型中的剂量-响应效力研究(DUH)。
图12显示了向DUH兔腹膜内单次施用化合物Y对血清钙水平的影响。
图13显示了化合物Y在组织愈合的小鼠模型中的作用。
图14显示了化合物Y对小鼠VEGF和TGF-B水平的影响。
图15显示了化合物Y在由于感染增强所致的小鼠死亡率模型中的作用。
图16显示了在DUH兔模型中化合物Y与艾考糊精相比的效力。
图17显示了在DUH兔模型中化合物Y与拉扎碱类相比的效力。
发明详述 1.定义 在进一步说明本发明之前，为了可以更容易地理解本发明，方便起见在此处首先定义和集中了某些术语。
“粘连”是指组织之间不需要的纤维连接(特别是持久性的纤维基质形成的连接)，例如腹膜、胸腔、心脏、脊柱、关节、眼、鼻等的组织。这类连接可能来源于多种致病性的情况，例如外科手术或潜在的疾病状态。特别地，可以形成粘连的情况包括妇科外科手术和剖腹产。应当理解，许多潜在的慢性病症有时可造成粘连的形成，例如炎性肠病、克罗恩病、子宫内膜异位症和溃疡性结肠炎，这些潜在的慢性病症本身并不包含在术语“粘连”中。在一项实施方案中，施用维生素D化合物来预防粘连的个体未患有子宫内膜异位症。在第二项实施方案中，施用维生素D化合物来预防粘连的个体未患有炎性肠病、克罗恩病、子宫内膜异位症或溃疡性结肠炎。
当在本文有关粘连的预防中使用时，“预防”是指降低形成粘连的数量和/或形成的粘连的大小/严重性。由于粘连的形成涉及一定范围的分子组分和经过多个阶段的进程，应当理解的是，“预防”包括在粘连形成开始之前以及在任何其中维生素D化合物用于逆转粘连形成过程的阶段中施用维生素D化合物。“预防”并不扩展到对以前存在的粘连的治疗或者在其中维生素D化合物不能逆转粘连形成过程的粘连形成阶段中施用维生素D化合物。
“腹膜粘连”是指腹膜的粘连，例如腹腔和骨盆的粘连，通常是由外科手术、缺血性损伤、炎症、细菌性和化学性腹膜炎、放疗或异物反应引起的。
“手术后粘连”是指在外科手术后组织之间形成的粘连，所述的手术包括(但不限于)传统手术和腹腔镜检查，例如胆囊切除术、阑尾切除术、结肠手术、心脏手术、肺手术和盆腔手术。
本领域技术人员应当理解，所述维生素D化合物可用于人类医学和兽医学。因此，本发明的术语“个体”和“患者”可互换使用，包括了哺乳动物例如人。优选所述维生素D化合物用于预防人类患者的粘连。
术语“施用”或“给药”包括向个体引入维生素D化合物以发挥它们预期功能的途径。可使用的施用途径的实例包括注射(皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内)、或口服、吸入、直肠或透皮施用或经由例如膀胱滴注或腹膜内滴注。药物制剂当然是以适合于每种施用途径的形式给予。例如，通过注射、输注、吸入、洗剂、软膏剂、栓剂等、以片剂或胶囊的形式施用这些制剂。优选口服施用或直接对腹膜施用(即，腹膜内途径)。注射可以是推注或者可以是连续输注。根据施用的途径，维生素D化合物可以用所选择的材料包衣或者置于所选择的材料中，以保护它免受可能对其发挥预期功能的能力具有有害影响的自然条件。维生素D化合物可以被单独施用或者与用于预防和/或治疗粘连的另一种物质(例如抗炎药如皮质类固醇类，和纤溶药物如组织纤溶酶原激活物)、或与可药用的载体或此二者联合施用。维生素D化合物可以在施用另一种物质之前、与该物质同时或者在施用该物质之后进行施用。此外，维生素D化合物也可以以前体形式施用，它在体内转化为其活性代谢物或者有更高活性的代谢物。
术语“有效量”包括在必要的剂量和时间段内有效达到所需结果的量，即足以预防粘连的量。维生素D化合物的有效量可以因多种因素而异，所述因素例如发病的背景(即，潜在的疾病状态或所涉及的特定手术操作)、个体的年龄与体重以及维生素D化合物在个体中引发所需响应的能力。可以调节给药方案，以提供最佳的预防效应。有效量也是维生素D化合物的预防性的有益作用优于任何毒性和有害作用(例如副作用)的量。
维生素D化合物的预防有效量(即，有效剂量)可以是每天约0.001至30μg/kg体重，优选约0.01至25μg/kg体重，更优选约0.1至20μg/kg体重，甚至更优选约1至10μg/kg、2至9μg/kg、3至8μg/kg、4至7μg/kg或5至6μg/kg体重。更高的浓度，例如最多600μg/kg也可以被耐受。本领域技术人员将认识到，某些因素可能会影响有效预防个体粘连所需的剂量，包括但不限于疾病或病症的严重性、以前的治疗、个体的一般健康状况和/或年龄以及存在的其他疾病。另外，施用的剂量也将取决于所使用的特定维生素D化合物，每种化合物的有效量可以由本领域已知的效价法来确定。此外，采用预防有效量的维生素D化合物来预防个体的粘连形成可以包括单次给药，或者优选可以包括一系列的给药。在一个实例中，向个体施用维生素D化合物，剂量为约0.1至20μg/kg体重，每天一次，持续1或2周，例如在选择性外科手术开始前或者手术结束后短时间内施用。
也可以考虑“开-关(on-off)”或间歇性的给药方案。应当认识到的是，预防粘连所用的维生素D化合物的有效剂量可以随着特定给药周期的进程而增加或减少。
术语“烷基”表示饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语烷基进一步包括这样的烷基，它们可以任选地进一步包括氧、氮、硫或磷原子以代替烃骨架中的一个或多个碳，例如氧、氮、硫或磷原子(例如，在一个实施方案中烷基不包括上述原子)。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或30个以下的碳原子(例如对于直链，C1-C30，对于支链，C3-C30)，优选26个或26个以下，更优选20个或20个以下，尤其是6个或6个以下。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在环结构中具有3、4、5、6或7个碳。
此外，整个说明书和权利要求书中所使用的术语烷基旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者表示具有取代基以代替烃骨架中的一个或多个碳上的氢的烷基部分。这类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基(phosphonato)、次膦酰基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族的部分。本领域技术人员应当理解，如果适当，在烃链上取代的部分本身可以被取代。环烷基可以进一步被例如上述的取代基所取代。
“烷基芳基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯甲基(苄基))。未取代的烷基(包括环烷基)基团，或被卤素、特别是氟取代的烷基一般相对于其他被取代的基团是优选的。术语“烷基”也包括在长度和可能的取代上类似于上述烷基、但是分别含有至少一个双键或叁键的不饱和的脂族基团。
除非对碳数另有规定，否则本文所用的“低级烷基”表示如上所定义的烷基，但是在其骨架结构中具有1至10个碳，更优选1至6个、最优选1至4个碳原子，它可以是直链或支链的。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(叔丁基、正丁基和仲丁基)、戊基、己基、庚基、辛基等。在优选的实施方案中，术语“低级烷基”包括在其骨架中具有4个或4个以下碳原子的直链烷基，例如C1-C4烷基。
因此，烷基的具体实例包括C1-6烷基或C1-4烷基(例如甲基或乙基)。羟基烷基的具体实例包括C1-6羟基烷基或C1-4羟基烷基(例如羟甲基)。
术语“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”表示如上所述的烷基，它们进一步包括氧、氮或硫原子来代替烃骨架中的一个或多个碳，例如氧、氮或硫原子。
本文所用的术语“芳基”表示芳基基团，包括5-和6-元单环芳族基团，它可以包括0至4个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基也包括多环稠合芳族基团，例如萘基、喹啉基、吲哚基等。
在环结构中具有杂原子的那些芳基也可以称为“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳环可以在一个或多个环位置上被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与不是芳香性的脂环族或杂环稠合或桥连以形成多环(例如四氢萘)。
术语“链烯基”和“炔基”表示长度和可能的取代类似于上述烷基、但是分别含有至少一个双键或叁键的不饱和的脂族基团。例如，本发明涵盖氰基和炔丙基。
术语“手性”表示具有镜像伴侣的不可叠加性质的分子，而术语“非手性”表示可叠加于它们的镜像伴侣的分子。
术语“非对映体”表示具有两个或多个不对称中心的立体异构体，它们的分子不是彼此的镜像。
术语“对映体”表示化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可叠加的镜像。两种对映体的等摩尔混合物被称为“外消旋混合物”或“外消旋物”。
本文所用的术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”或“硫醇”表示-SH；术语“羟基”表示-OH。
术语“卤代烷基”旨在包括被卤素单-、二-或多-取代的以上所定义的烷基，例如C1-6卤代烷基或C1-4卤代烷基，例如氟甲基和三氟甲基。
本文所用的术语“杂原子”表示任何除碳或氢以外的元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
术语“多环基”或“多环基团”表示两个或多个环状环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个邻接的环共用两个或多个碳，例如这些环是“稠合环”。通过不相邻的原子连接的环被称为“桥连”环。多环的每个环可以被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“异构体”或“立体异构体”表示具有相同化学组成、但是在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。
术语“分离的”或“基本上纯的”在本文中可互换使用，表示非天然存在状态的维生素D3化合物。这些化合物当天然产生时可以基本上不含细胞物质或培养基，或者当化学合成时可以基本上不含化学前体或其他化学物质。在本发明的一个实施方案中，按w/w计，分离的维生素D化合物为至少75％纯度，特别是至少85％纯度，尤其是至少95％纯度，优选是至少99％纯度，所述纯度参考与维生素D化合物天然相关的化合物，或在化学合成过程中与其化学相关的化合物。
在某些优选的实施方案中，术语“分离”或“基本上纯的”也表示基本上没有对映体之一的手性化合物的制备物；即分子的对映体富集或非外消旋的制备物。
与之相似，术语“分离的差向异构体”或“分离的非对映体”表示基本上不含其他立体化学形式的手性化合物的制备物。例如，分离的或基本上纯的维生素D3化合物包括具有以α-构型连接于A-环3位手性碳上的取代基的立体异构体富集的维生素D3的合成或天然制备物，因而基本上没有其他具有β-构型的异构体。除非另有规定，否则这类术语表示其中α与β形式的重量比大于1∶1的维生素D3成分。例如，分离的差向异构体的制备物表示相对于β-立体异构体而言具有大于50重量％、更优选至少75重量％、甚至更优选至少85重量％的α-差向异构体的制备物。当然，富集作用可以远远大于85％，提供“基本上为差向异构体-富集的”制备物，即相对于β-立体异构体而言具有大于90％、甚至更优选大于95％的α-差向异构体的化合物制备物。术语“基本上不含β-立体异构体”应理解为具有相似的纯度范围。
本文所用的术语“维生素D化合物”包括任何能够预防粘连的为维生素D类似物的化合物。一般而言，为维生素D受体配体(VDR配体)并且能够预防粘连的化合物被视为在本发明的范围内。维生素D化合物优选是维生素D受体的激动剂。因此，维生素D化合物旨在包括开环甾类。适用于本发明方法的具体维生素D化合物的实例在本文中有进一步描述。维生素D化合物包括维生素D2化合物、维生素D3化合物、其异构体或者其衍生物/类似物。优选的维生素D化合物是维生素D3化合物，它们是维生素D受体的配体(更优选是激动剂)。优选地，维生素D化合物(例如维生素D3化合物)是比天然配体(即维生素D，例如维生素D3)更有效的维生素D受体激动剂。维生素D1化合物、维生素D2化合物和维生素D3化合物分别包括维生素D1、D2、D3和其类似物。在某些实施方案中，维生素D化合物可以是甾类，例如开环甾类，例如胆钙化醇、骨化二醇或骨化三醇。本发明某些优选的维生素D化合物的非限制性实例包括在美国专利US 6,492,353和公布的国际申请WO 2005/030222中描述的那些。
如本文所用，术语“获得”包括购买、合成、分离或以其他方式得到一种或多种用于实施本发明的维生素D化合物。
术语“开环甾类”是本领域公认的，包括其中甾环结构的环戊烷并多氢菲的环之一断裂的化合物。例如，1-α，25(OH)2D3及其类似物是有激素活性的开环甾类。在维生素D3的情况下，B-环的9-10碳-碳键断裂，生成开环-B-甾类。维生素D3的正式IUPAC名称为9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三烯-3B-醇。为了方便，本文阐述的1-α，25(OH)2D3的6-s-反式构象异构体，所有碳原子均用标准的甾体表示法进行编号。

在本文所列的结构式中，环A上的各种取代基与甾核的连接用以下这些表示法之一阐述虚线(----)表示取代基为β-取向(即，在环平面以上)，楔形实线(

)表示取代基为α-取向(即，在分子平面以下)，或者波浪线(

)表示取代基可以在环平面以上或以下。关于环A，应当理解的是，维生素D领域中的立体化学常规与一般化学领域相反，在一般化学领域中虚线表示环A上的取代基为α-取向(即，在分子平面以下)，楔形实线表示环A上的取代基为β-取向(即，在环平面以上)。
此外，跨越碳-碳双键的立体化学的表示也与一般化学领域相反，在一般化学领域中“Z”表示常被称为“顺式”(同侧)的构象，而“E”表示常被称为“反式”(异侧)的构象。无论如何，两种构型顺式/反式和/或Z/E都适合用于本发明的化合物。
正如所示的那样，激素1-α，25(OH)2D3的A环在碳1和3含有两个不对称中心，每个不对称中心都含有构型被充分描述的羟基，即1-α-和3-β-羟基。换言之，A环的碳1和3是“手性碳”或“碳中心”。
关于手性中心的命名，术语“d”和“l”构型是用IUPACRecommendations定义的。至于术语的使用，非对映体、外消旋物、差向异构体和对映体将用它们的正常含义来描述制备物的立体化学。
而且，在本专利文献中，维生素D化合物的A环在一般结构式中常被描绘为下列结构中的任意一种
其中X1和X2被定义为H或＝CH2；或者
其中X1和X2被定义为H2或CH2。
尽管似乎没有任何既定常规，但是显然本领域普通技术人员理解式(A)或(B)代表以下的A环，其中例如X1是＝CH2且X2被定义为H2
对于本发明的目的而言，在所有的一般结构中将使用式(B)。
在本发明的一个实施方案中，维生素D化合物是式(I)的化合物
其中 X是羟基或氟； Y是H2或CH2； Z1和Z2是H或者式(II)所示的取代基，条件是Z1和Z2是不同的(优选Z1和Z2不都表示式(II))
其中 Z3代表上述式(I)； A是单键或双键； R1、R2和Z4各自独立地是氢、烷基或者式(III)所示的饱和或不饱和的碳链，条件是R1、R2和Z4至少有一个是式(III)所示的饱和或不饱和的碳链，并且条件是R1、R2和Z4不都是式(III)所示的饱和或不饱和的碳链
其中 Z5代表上述式(II)； A2是单键、双键或叁键； A3是单键或双键； R3和R4各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基；且R5是H2或氧。R5也可以代表氢或者可以不存在。
因此，在以上的式(III)结构(和下文相应的结构)中，当A2代表叁键时，R5不存在。当A2代表双键时，R5代表氢。当A2代表单键时，R5代表羰基或两个氢原子。
在本发明的另一实施方案中，维生素D化合物是式(IV)的化合物
其中 X1和X2是H2或CH2，其中X1和X2不同时是CH2； A是单键或双键； A2是单键、双键或叁键； A3是单键或双键； R1和R2是氢、C1-C4烷基或4-羟基-4-甲基戊基，其中R1和R2不都是氢； R5是H2或氧，R5也可以代表氢或者可以不存在； R3是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如氟代烷基，例如氟甲基和三氟甲基； R4是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如氟代烷基，例如氟甲基和三氟甲基。
在本发明的另一实施方案中，维生素D化合物是式(V)的化合物
其中 X1和X2是H2或CH2，其中X1和X2不同时是CH2； A是单键或双键； A2是单键、双键或叁键； A3是单键或双键； R1和R2是氢、C1-C4烷基，其中R1和R2不都是氢； R5是H2或氧，R5也可以代表氢或者可以不存在； R3是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如氟代烷基，例如氟甲基和三氟甲基； R4是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如氟代烷基，例如氟甲基和三氟甲基。
以上的式(V)结构的实例是1，25-二羟基-16-烯-23-炔胆钙化醇。
在另一个实施方案中，维生素D化合物是式(VI)的“孪位(geminal)”化合物
其中 X1是H2或CH2； A2是单键、双键或叁键； R3是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如氟代烷基，例如氟甲基和三氟甲基； R4是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如氟代烷基，例如氟甲基和三氟甲基； C20的构型是R或S。
由于在C20上存在两个烷基链，这种类型的化合物可以被称为“孪位”或“偕”维生素D3化合物。
式(VI)的孪位化合物的实例是1，25-二羟基-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-19-降-胆钙化醇(在本文中也称为“化合物Y”)
在WO 98/49138和US 6,030,962中描述了1，25-二羟基-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-19-降-胆钙化醇的合成，其内容引入本文作为参考。在下文的实施例2中描述了该合成。
在另一实施方案中，维生素D化合物是式(VII)的化合物
其中 A是单键或双键； R1和R2各自独立地是氢、烷基(例如甲基)； R3和R4各自独立地是烷基； X是羟基或氟。
在另一实施方案中，维生素D化合物是式(VIII)的化合物
其中 R1和R2各自独立地是氢或者烷基，例如甲基； R3是烷基，例如甲基； R4是烷基，例如甲基；且 X是羟基或氟。
在本发明的特定的实施方案中，维生素D化合物选自下组
在本发明的其他特定的实施方案中，维生素D化合物选自下组
在本发明另外的特定的实施方案中，维生素D化合物选自下组的孪位化合物
在另一方面，本发明提供式(IX)的孪位维生素D3化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中 A1是单键或双键； A2是单键、双键或叁键； R1、R2、R3和R4各自独立地是C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、羟基烷基或卤代烷基； R5、R6和R7各自独立地是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基； C20的构型是R或S； X1是H2或CH2； 当至少一个R1和R2是C1-C4氘代烷基并且至少一个R3和R4是卤代烷基时，或者当至少一个R1和R2是卤代烷基并且至少一个R3和R4是C1-C4氘代烷基时，Z是氢；或者Z是-OH、＝O、-SH或-NH2。
本发明这方面的多种实施方案包括各式I化合物，其中A1是单键；A2是单键；A2是叁键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；R1、R2、R3和R4各自独立地是C1-C4氘代烷基或卤代烷基；R5是羟基；R6和R7是羟基；R6和R7分别是OC(O)C1-C4烷基；X1是H2；X1是CH2；Z是羟基；或Z是＝O。
在某些实施方案中，R5、R6和R7是羟基。在其他实施方案中，R6和R7分别是乙酰基氧基。
在其他实施方案中，当至少一个R1和R2是C1-C4氘代烷基并且至少一个R3和R4是卤代烷基时，或者当至少一个R1和R2是卤代烷基并且至少一个R3和R4是C1-C4氘代烷基时，Z是氢；当X1是CH2时Z是-OH、＝O、-SH或-NH2；当X1是H2并且C20的构型是S时Z是-OH、＝O、-SH或-NH2，或者当X1是H2并且C20的构型是R时Z是＝O、-SH或-NH2。在一个实施方案中，Z是-OH。
本发明这方面的其他实施方案包括那些化合物，其中X1是CH2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；并且Z是-OH。在一个实施方案中，X1是CH2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。在一个实施方案中，X1是H2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；C20的构型是S；并且Z是-OH。在另一实施方案中，X1是H2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。在这些实施方案中，R1、R2、R3和R4有利地各自是甲基。
在某些实施方案中，卤代烷基是氟代烷基。有利地，氟代烷基是氟代甲基或三氟甲基。
本发明这方面的其他实施方案包括这样的化合物，其中X1是H2；A2是叁键；R1和R2各自是C1-C4氘代烷基；R3和R4各自是卤代烷基；并且Z是氢。在其他实施方案中，X1是CH2；A2是叁键；R1和R2各自是C1-C4氘代烷基；R3和R4各自是卤代烷基；并且Z是氢。
在这些实施方案中，R1和R2有利地各自是氘代甲基并且R3和R4有利地各自是三氟甲基。
本发明的具体化合物包括1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20R-胆钙化醇
1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20S-胆钙化醇
1，25-二羟基-20S-21-(3-羟基-3-甲基-丁基)-24-氧代-19-降-胆钙化醇
和 1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘代-20S-胆钙化醇
在本发明的其他特定实施方案中，维生素D化合物是式(X)的挛位化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中 X1是H2或CH2； A2是单键、双键或叁键； R1、R2、R3和R4各自独立地是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如氟代烷基，例如氟甲基和三氟甲基； Z是-OH，Z也可以是＝O、-NH2或-SH； 且C20的构型是R或S。
在另一实施方案中，X1是CH2。在另一实施方案中，A2是单键。在另一实施方案中，R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基。在另一实施方案中，Z是-OH。在另一实施方案中，X1是CH2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；且Z是-OH。在另一实施方案中，R1、R2、R3和R4各自是甲基。
在本发明的另一实施方案中，维生素D化合物是下式的孪位化合物
上述化合物33和50的化学名称分别是1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20R-胆钙化醇和1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20S-胆钙化醇。
孪位化合物的另外的实施方案包括用于本发明的下列维生素D化合物
(1，25-二羟基-21-(2R，3-二羟基-3-甲基-丁基)-20S-19-降-胆钙化醇)，
(1，25-二羟基-20S-21-(3-羟基-3-甲基-丁基)-24-氧代-19-降-胆钙化醇)，
(1，25-二羟基-20S-21-(3-羟基-3-甲基-丁基)-24-氧代-胆钙化醇)，
(1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘代-19-降-20S-胆钙化醇) 和
(1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘代-20S-胆钙化醇)。
在本发明的另外的实施方案中，维生素D化合物是式(XI)的化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中 X1和X1各自独立地是H2或＝CH2，条件是X1和X1不都是＝CH2； R1和R2各自独立地是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)氟代烷基； R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基； R5和R6各自独立地是C1-C4烷基或卤代烷基。
适合地，R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基。
在一组化合物实例中，R5和R6各自独立地是C1-C4烷基。
在另一组化合物实例中，R5和R6各自独立地是卤代烷基，例如C1-C4氟代烷基。
当R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基时，实例是环丙基。
在一个实施方案中，X1和X1各自是H2。在另一实施方案中，R3是氢，R4是C1-C4烷基。在一个优选的实施方案中，R4是甲基。
在另一个实施方案中，R5和R6各自独立地是甲基、乙基、氟甲基或三氟甲基。在一个优选的实施方案中，R5和R6各自是甲基。
在另一个实施方案中，R1和R1各自独立地是羟基或OC(O)C1-C4烷基。
在一个优选的实施方案中，R1和R1各自是OC(O)C1-C4烷基。在另一个优选的实施方案中，R1和R1各自是乙酰基氧基。
这类化合物的一个实例是1，3-O-二乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-24-氧代-19-降-胆钙化醇，其具有下列结构
在本发明的另一实施方案中，用于本发明的维生素D化合物是2-亚甲基-19-降-20(S)-1-α，25-羟基维生素D3
在WO 02/05823和US 5,536,713中描述了这种化合物和相关化合物的合成，将它们全文引入本文作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，维生素D化合物是式(XII)的化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中 A1是单键或双键； A2是单键、双键或叁键； X1和X2各自独立地是H或＝CH2，条件是X1和X2不都是＝CH2； R1和R2各自独立地是H、OC(O)C1-C4烷基(例如OAc)、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤代烷基；例如OC(O)C1-C4烷基(例如OAc)、OC(O)羟基烷基； R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基；且 R6和R7各自独立地是C1-4烷基或卤代烷基；且 R8是H、-COC1-C4烷基(例如Ac)、-CO羟基烷基或-CO卤代烷基。
当R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基时，实例是环丙基。
适合地，R6和R7各自独立地是卤代烷基。适合地，R8可以代表H或Ac。
在一个实施方案中，A1是单键，A2是单键、E或Z双键或叁键，例如A1是单键且A2是单键。在另一实施方案中，A1是双键，A2是单键、E或Z双键或叁键。本领域普通技术人员将容易认识到，当A2是叁键时，R5不存在。
在一个实施方案中，X1和X2各自是H。在另一实施方案中，X1是CH2，X2是H2。在另一实施方案中，R3是氢，R4是C1-C4烷基。在优选的实施方案中，R4是甲基。
在另一个实施方案中，R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基，例如环丙基。
在另一组化合物实例中，R1和R2是OH或OC(O)C1-C4烷基，例如R1和R2都表示OAc。
在一组化合物实例中，R6和R7各自独立地是C1-4烷基。在另一组化合物实例中，R6和R7各自独立地是卤代烷基。在另一实施方案中，R6和R7各自独立地是甲基、乙基或氟代烷基，例如它们都是甲基。在优选的实施方案中，R6和R8各自是三氟烷基，例如三氟甲基。
适合地，R5代表氢。
适合地，R8代表氢。
在另一个实施方案中，R1和R2是OH或OC(O)C1-C4烷基，X1是＝CH2且X2是H，A1是单键，A2是单键，R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基，R5是氢，R6和R7各自独立地是C1-4烷基，且R8是H。在另一个实施方案中，本发明提供了用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2是OH或OAc，R3和R4与C20一起形成环丙基，且R6和R7各自是甲基。
因此，在某些实施方案中，用于本发明的维生素D化合物如式(XII)所示
其中 A1是单键或双键； A2是单键、双键或叁键； X1和X2各自独立地是H或＝CH2，条件是X1和X2不都是＝CH2； R1和R2各自独立地是OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基； R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，应当理解的是当A2是叁键时R5不存在，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基； R6和R7各自独立地是烷基或卤代烷基；且 R8是H、C(O)C1-C4烷基、C(O)羟基烷基或C(O)卤代烷基； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
在优选的实施方案中，当A1是单键，R3是氢、R4是甲基时，那么A2是双键或叁键。
在本发明的背景中优选的化合物之一，即上述式(XII)化合物的一个实例是1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇
在另一个优选的实施方案中，化合物是式(XIII)的化合物，其中R1和R2各自是OAc；A1是双键；A2是叁键；且R8是H或Ac
在上面列出的式(XII)的某些实施方案中，用于本发明的维生素D化合物是如式(XIV)所示
上述式(XIV)的化合物的其他实例包括 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-23-炔-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-胆钙化醇； 1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-25R-26-三氟-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇； 1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-19-降-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-19-降-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-胆钙化醇； 在上面列出的式(XII)的某些其他实施方案中，用于本发明的维生素D化合物是式(XV)所示的化合物
在优选的实施方案中，X1是＝CH2且X2是H2。当A1是单键且A2是叁键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是烷基，优选是甲基。当A1是单键且A2是单键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是烷基，优选是甲基。当A1是双键且A2是单键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是烷基，优选是甲基。
在另一个优选的实施方案中，X1和X2各自是H2。当A1是单键且A2是叁键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是烷基或卤代烷基。该烷基优选是甲基，且该卤代烷基优选是三氟烷基，优选是三氟甲基。当A1是单键且A2是单键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是卤代烷基，优选是三氟烷基，优选是三氟甲基。当A1是双键且A2是单键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是烷基，优选是甲基。
上述式(XV)化合物的其他实例包括 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-19-降-胆钙化醇； 1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23-炔-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-胆钙化醇； 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-19-降-胆钙化醇；和 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-胆钙化醇。
优选的式(XV)化合物是1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇
另一个优选化合物的实例是1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-胆钙化醇(称为“化合物A”)，其具有下式

“化合物A”。
在WO2005/030222中描述了这类化合物，将其全文引入本文作为参考。本发明也涵盖化合物A的酯和盐的用途。酯包括可以在体内水解从而释放出化合物A的可药用的不稳定酯。化合物A的盐包括可以与碱金属和碱土金属离子和金属离子盐例如钠、钾和钙离子及其盐例如氯化钙、丙二酸钙等形成的加合物和络合物。然而，尽管化合物A可以以其可药用的盐或酯的形式施用，但是优选采用化合物A本身，即，不采用其酯或盐。
另一化合物是具有下式的1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆钙化醇
该化合物描述于US 6,492,353，将其全文引入本文作为参考。
本发明还包括1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆钙化醇的酯和盐的用途。酯包括可以在体内水解从而释放出1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆钙化醇的可药用的不稳定酯。1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆钙化醇的盐包括可以与碱金属和碱土金属离子和金属离子盐例如钠、钾和钙离子及其盐例如氯化钙、丙二酸钙等形成的加合物和络合物。然而，尽管1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆钙化醇可以以其可药用的盐或酯的形式施用，但是优选采用1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆钙化醇本身，即，不采用其酯或盐。
在另一个实施方案中，用于本发明的维生素D化合物是式(XVI)的化合物
其中 X是H2或CH2； R1是氢、羟基或氟； R2是氢或甲基； R3是氢或甲基，条件是当R2或R3是甲基时，R3或R2必须是氢； R4是甲基、乙基或三氟甲基； R5是甲基、乙基或三氟甲基； A是单键或双键； B是单键、E-双键、Z-双键或叁键。
在优选的化合物中，R4和R5各自是甲基或乙基，例如1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化醇(在实施例中称为“化合物X”)，其具有下式
这类化合物和合成方法描述于Radinov等人，J.Org.Chem.2001，66，6141；Daniewski等人，US专利6,255,501；Batcho等人，US专利5,939,408和EP808833中，其内容整体引入本文作为参考。1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化醇的改进的合成描述于下文实施例1中。
其他用于本发明的优选的维生素D化合物包括具有式(XVII)的那些
其中 B是单键、双键或叁键； X1和X2各自独立地是H2或CH2，条件是X1和X2不都是CH2； R4和R5各自独立地是烷基或卤代烷基。
式(XVII)的化合物实例包括以下化合物 1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-环丙基-胆钙化醇
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-环丙基-19-降-胆钙化醇
1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇
1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇
1，25-二羟基-16，23E-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇
1，25-二羟基-16，23E-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-胆钙化醇
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-20-环丙基-26，27-六氟-胆钙化醇
1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-19-降-胆钙化醇
1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-胆钙化醇
本发明的另一种维生素D化合物是1，25-二羟基-21(3-羟基-3-三氟甲基-4-三氟-丁炔基)-26，27-六氘代-19-降-20S-胆钙化醇。
用于本发明的其他优选的维生素D化合物包括具有式(XVIII)的那些
在优选的实施方案中，A1是双键，X1是＝CH2且X2是H2。当A2是叁键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是烷基或卤代烷基。该烷基优选是甲基，该卤代烷基优选是三氟烷基，优选是三氟甲基。当A2是双键时，优选R8是H或C(O)CH3，R6和R7是烷基，优选是甲基。也优选R6和R7独立地是烷基和卤代烷基。当A2是单键时，优选R8是H或C(O)CH3，R6和R7是烷基，优选是甲基。
在优选的实施方案中，A1是双键，且X1和X2各自是H2。当A2是叁键时，优选R8是H或C(O)CH3、R6和R7是烷基或卤代烷基。该烷基优选是甲基或乙基，该卤代烷基优选是三氟烷基，优选是三氟甲基。当A2是双键时，优选R8是H或C(O)CH3，R6和R7是卤代烷基，优选是三氟烷基，优选是三氟甲基。当A2是单键时，优选R8是H或C(O)CH3，R6和R7是烷基，优选是甲基。
在本发明式(XVIII)的另一个实施方案中，R1和R2是OC(O)CH3、A1是单键且A2是单键、双键或叁键，除非当R3是H且R4是甲基、A2是双键或叁键。在优选的实施方案中，R3是H，R4是甲基，R5不存在，R8是H或C(O)CH3，R6和R7是烷基，优选是甲基。
优选的本发明化合物包括下列 1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇；1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-胆钙化醇；1，3，25-三-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16，23E-二烯-25R，26-三氟-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-19-降-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-19-降-胆钙化醇；1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-19-降-胆钙化醇；以及1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-23-炔-胆钙化醇。
这些化合物可以例如按PCT公开物WO2005030222所述制备。
用于本发明的其他优选的维生素D化合物包括具有式(XIX)的那些
其中 A1是单键或双键； A2是单键、双键或叁键； X1和X2各自独立地是H2或CH2，条件是X1和X2不都是CH2； R1和R2各自独立地是OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基； R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基； R6和R7各自独立地是卤代烷基；且 R8是H、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基； 及其可药用的酯、盐和前体药物。在优选实施方案中，R6和R7各自独立地是三卤烷基，尤其是三氟甲基。
这些化合物可以例如按照PCT公开物WO2005030222所述制备，其内容在此引入作为参考。
孪位的20-烷基例如甲基的维生素D3化合物在本发明的预期之中。一方面，本发明提供了具有式(XX)的维生素D3化合物
其中 A1是单键或双键； A2是单键、双键或叁键； R1、R2、R3和R4各自独立地是烷基、氘代烷基、羟基烷基、或卤代烷基； R5是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基、或OC(O)卤代烷基； R6是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基、或OC(O)卤代烷基； X1是H2或CH2； Y是烷基； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
一方面，本发明提供了具有式(XX-a)的维生素D3化合物
其中 A2是单键、双键或叁键； R1、R2、R3和R4各自独立地是烷基、羟基烷基、或卤代烷基； R5是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基、或OC(O)卤代烷基； R6是羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基、或OC(O)卤代烷基； X1是H2或CH2； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
在某些方面，本发明提供了具有式(XX-b)的化合物
其中 R5是氟或羟基； X1是H2或CH2； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
在其他方面，本发明提供了具有式(XX-c)的化合物
其中 A2是单键、双键或叁键； R5是氟或羟基； X1是H2或CH2； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
在另一方面，本发明提供了具有式(XX-d)的化合物
其中 A2是单键、双键或叁键； R5是氟或羟基； X1是H2或CH2； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
在另一方面，本发明提供了具有式(XX-e)的化合物
其中 A2是单键、双键或叁键； R5是氟或羟基； X1是H2或CH2； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
在另一方面，本发明提供了具有式(XX-f)的化合物
其中 A2是单键、双键或叁键； R5是氟或羟基； X1是H2或CH2； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
本发明优选的化合物包括以下化合物，其在图表1中进一步举例说明。式(XX)的化合物的合成包括在下文实施例3-41中。
图表1






在另一方面，本发明提供了式XXII的维生素D3化合物
其中A是单键或双键；B是单键、双键或三键；X是H2或CH2；Y是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤代烷基；或卤素；Z是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基； 及其可药用的酯、盐和前体药物。
本发明优选的化合物概述于表1，这些化合物的合成详述于下文的实施例42-50。
表1
具有上文所给出结构的化合物的用途延伸到其可药用的酯、盐和前体药物。
特别值得关注的维生素D化合物是骨化三醇。另一种特别值得关注的维生素D化合物是化合物X。另一种特别值得关注的维生素D化合物是化合物Y。
用于本发明的作为维生素D受体激动剂的其它化合物实例包括帕立骨化醇(ZEMPLARTM)(参见美国专利5,587,497)、他卡西醇(BONALFATM)(参见美国专利4,022,891)、度骨化醇(HECTOROLTM)(参见Lam等人.(1974)Science 186，1038)、马沙骨化醇(OXAROLTM)(参见美国专利4,891,364)、钙泊三醇(DAIVONEXTM)(参见美国专利4,866,048)和氟骨三醇(FULSTANTM)。
其它化合物包括ecalcidene、calcithiazol和tisocalcitate。
其它化合物包括atocalcitol、来沙骨化醇和西奥骨化醇。
另一种可能引起关注的化合物是司骨化醇(“OSTEO D”)。
可以用于本发明的其它维生素D化合物的非限制性实例包括在下列已公布的国际申请中描述的那些WO2006/036813、WO2005/082375、WO2005/030223、WO2005/030222、WO2005/027923、WO2004/098522、WO2004/098507、WO2002/094247、WO98/49138、WO 01/40177、WO0010548、WO0061776、WO0064869、WO0064870、WO0066548、WO0104089、WO0116099、WO0130751、WO0140177、WO0151464、WO0156982、WO0162723、WO0174765、WO0174766、WO0179166、WO0190061、WO0192221、WO0196293、WO02066424、WO0212182、WO0214268、WO03004036、WO03027065、WO03055854、WO03088977、WO04037781、WO04067504、WO8000339、WO8500819、WO8505622、WO8602078、WO8604333、WO8700834、WO8910351、WO9009991、WO9009992、WO9010620、WO9100271、WO9100855、WO9109841、WO9112239、WO9112240、WO9115475、WO9203414、WO9309093、WO9319044、WO9401398、WO9407851、WO9407852、WO9408958、WO9410139、WO9414766、WO9502577、WO9503273、WO9512575、WO9527697、WO9616035、WO9616036、WO9622973、WO9711053、WO9720811、WO9737972、WO9746522、WO9818759、WO9824762、WO9828266、WO9841500、WO9841501、WO9849138、WO9851663、WO9851664、WO9851678、WO9903829、WO9912894、WO9915499、WO9918070、WO9943645、WO9952863，在下列美国专利中描述的那些US3856780、US3994878、US4021423、US4026882、US4028349、US4225525、US4613594、US4804502、US4898855、US4929609、US5039671、US5087619、US5145846、US5247123、US5342833、US5393900、US5428029、US5451574、US5612328、US5747478、US5747479、US5804574、US5811414、US5856317、US5872113、US5888994、US5939408、US5962707、US5981780、US6017908、US6030962、US6040461、US6100294、US6121312、US6329538、US6331642、US6392071、US6452028、US6479538、US6492353、US6537981、US6544969、US6559138、US6667298、US6683219、US6696431、US6774251，和在下列已公布的美国专利申请中描述的那些US2001007907、US2003083319、US2003125309、US2003130241、US2003171605、US2004167105、US2004214803和US2005065124。
应当注意的是，一些本发明化合物的结构包括不对称的碳原子。因此，应当理解，在本发明的范围内包括由这类不对称性产生的异构体(例如所有对映体和非对映体)，另有说明者除外。通过经典的分离技术和/或通过立体化学控制的合成可以得到基本上纯形式的这类异构体。
天然存在的或合成的异构体可以用本领域已知的多种方式加以分离。分离两种对映体的外消旋混合物的方法包括采用手性固定相的色谱法(例如参见″Chiral Liquid Chromatography，″W.J.Lough编辑.Chapman andHall，New York(1989))。也可以通过经典的拆分技术分离对映体。例如，可以利用形成非对映体盐和分步结晶法来分离对映体。对于羧酸对映体的分离，可以通过加入对映体纯的手性碱例如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱等生成非对映体盐。或者，可以与对映体纯的手性醇例如薄荷醇生成非对映体酯，然后分离非对映体酯并水解，得到游离的对映体富集的羧酸。对于氨基化合物旋光异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以导致非对映体盐的生成。
本发明也提供了药物组合物，其包含有效量的本文所述的维生素D化合物和可药用的载体。在进一步的实施方案中，有效量是有效预防粘连的量，如前文所述。
在一个实施方案中，使用可药用的制剂将维生素D化合物施用于个体，所述可药用的制剂例如，在其施用于个体后可向个体持续递送维生素D化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周的可药用的制剂。
在某些实施方案中，这些药物组合物适合于局部或口服施用于个体，或者向个体腹膜内施用。在其它实施方案中，正如下文所详细描述的，本发明的药物组合物可以被特别配制成以固体或液体形式施用，包括适合以下途径的那些(1)口服施用，例如顿服剂(drench)(水性或非水性的溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、糊剂；(2)肠胃外施用，例如皮下、肌内或静脉内注射，例如以无菌的溶液或混悬液形式；(3)局部应用，例如应用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如阴道栓、乳膏剂或泡沫剂；(5)气雾剂，例如水性气雾剂、脂质体制剂或含有化合物的固体颗粒；或者(6)腹膜内递送，例如以无菌的溶液或混悬液形式(例如水性溶液或混悬液)。
措辞“可药用的”表示本发明的那些维生素D化合物、含有这类化合物的组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触、没有过度的毒性、刺激作用、变态反应或者其它问题或并发症、具有合理的利益/风险比。
措辞“可药用的载体”包括可药用的材料、成分或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，它们参与将目的化学物从机体的一个器官或一个部分携带或运输到机体的另一个器官或另一个部分。每种载体必须是“可接受的”，其意义是与制剂其它成分相容并对患者无害。能够用作可药用的载体的一些物质的实例包括(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉子油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂的其它无毒、可相容的物质。
在组合物中也可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂与芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
可药用的抗氧化剂的实例包括(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
组合物可以方便地以单元剂型呈递，并且可以通过任何药学领域众所周知的方法进行制备。
可以与载体物质组合而形成单一剂型的活性成分的量将随着接受给药的个体和特定的施用方式而异。可以与载体物质组合而形成单一剂型的活性成分的量一般是该化合物产生预防效果的量。一般而言，以百分之一百计，该量是约0.1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些组合物的方法包括使维生素D化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分组合在一起的步骤。一般而言，制剂通过以下方法制备将维生素D化合物与液体载体或微细粉碎的固体载体或此二者均匀且紧密地结合在一起，然后如果必要的话，使产物成形。
适合于口服施用的本发明的组合物可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂的形式，或者是在水性或非水性液体中的溶液或混悬液形式，或者是水包油型或油包水型乳剂的形式，或者是酏剂或糖浆剂的形式，或者是软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等形式，它们各自含有预定量的维生素D化合物作为活性成分。化合物也可以以大九剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种可药用的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何下列成分(1)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如acetyl alcohol和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，使用赋形剂例如乳糖或乳糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制法制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂加以制备。模制片可以通过在适合的机器中对用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分混合物进行模制来制备。
本发明的药物组合物的片剂和其他固体剂型例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以任选地具有刻痕或者具有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙甲基纤维素(以提供所需的释放性质)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球对它们进行配制，以提供其中活性成分的缓释或控释。它们可以进行灭菌，方法是例如通过截留细菌的滤器进行过滤，或者在使用前以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，其可溶于无菌水或一些其他无菌的可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是任选地以延迟方式仅在胃肠道的某一部分或者优先在胃肠道的某一部分释放出活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
活性成分也可以是微囊包封的形式，如果适当，还有一种或多种上述赋形剂。
维生素D化合物的用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及其混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括辅剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性的维生素D化合物以外，混悬液还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物可以是栓剂的形式，它可以通过将一种或多种维生素D化合物与一种或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸盐)混合来制备，其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性成分。
适合于阴道施用的本发明的组合物也包括阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，它们含有本领域已知的适宜载体。
用于局部或透皮施用维生素D化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性维生素D化合物在无菌条件下与可药用的载体和有可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除了本发明的维生素D化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，例如动物与植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了维生素D化合物以外，散剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用的抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性的未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
或者，维生素D化合物可以通过气雾剂施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。也可使用非水性(例如碳氟化合物抛射剂)的混悬液。优选的是声波喷雾器，因为它们使药物受到的剪切力最小化，而剪切能够导致化合物的降解。
通常，水性气雾剂是通过配制药物与常规可药用的载体和稳定剂的水性溶液或混悬液来制备的。载体和稳定剂因特定化合物的需要而异，但是通常包括非离子表面活性剂(吐温、普流尼克或聚乙二醇)、无害的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂一般是由等渗溶液制备的。
透皮贴剂具有向机体提供维生素D化合物的控制递送的附加优点。这类剂型可以通过将药物溶解或分散在恰当介质中来制备。也可以使用吸收促进剂，以增加活性成分跨越皮肤的通量。通过提供速率控制膜或者将活性成分分散在聚合物基质或凝胶中，可以控制这类通量的速率。
适合于肠胃外或腹膜内施用的本发明的药物组合物包含一种或多种维生素D化合物以及一种或多种可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体系、混悬液或乳液，或者无菌粉末，所述粉末可以在即将使用前被重构为无菌可注射的溶液或分散体系，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。
包含本发明的维生素D化合物的组合物可以合适地包括增加组合物粘度的物质，特别是用于在腹膜内给药时促进组合物与组织接触或者增加二者的接触时间。
在本发明的药物组合物中可以采用的适合的水性与非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可以例如通过利用包衣材料如卵磷脂、在分散体系的情况下通过维持所需的粒径以及通过利用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物也可以含有辅剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保避免微生物的作用。也可能需要在组合物中包含等渗剂如糖、氯化钠等。另外，通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶可以实现可注射的药物形式的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要延缓药物从皮下或肌内注射剂中的吸收。利用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液可以实现这一点。因此药物的吸收速率依赖于它的溶解速率，后者则可能依赖于晶体大小和晶形。
或者，通过将药物溶解或混悬在油性溶媒中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。
可注射的贮库形式是通过在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成维生素D化合物的微囊基质而制备的。根据药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射制剂也通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
本发明还提供了预防粘连的药盒。在一个实施方案中，所述药盒包括单位剂量形式的有效量的维生素D化合物，以及用于向易患粘连的个体施用维生素D化合物的说明书。
在优选的实施方案中，所述药盒包括容纳了维生素D化合物的无菌容器；这类容器可以是盒子、安瓿、瓶、小瓶、试管、袋、小袋、泡罩包装或其他本领域已知的适宜形式。这类容器可以由塑料、玻璃、薄纸、金属箔或其他适合盛放药物的材料制成。
所述的说明书一般来说包括有关化合物预防粘连的用途的信息；在优选的实施方案中，说明书包括下述的至少一种化合物描述；用于预防粘连的给药和剂量日程表；注意事项；警告；适应症；禁忌症；过量用药的信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和/或参考文献。说明书可以直接印刷在容器(如果存在的话)上，或者作为用于容器的标签，或者以单独的纸张、小册子、卡片或文件夹，在容器中或与容器一起提供。
当维生素D化合物作为药物被施用于人和动物时，它们可以以其本身或者以药物组合物的形式给予，所述组合物含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)的活性成分以及可药用的载体。
无论所选择的施用途径如何，都可通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的维生素D化合物(其可以使用合适的水合形式)和/或药物组合物配制成可药用的剂型。
可以改变活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平和施用时间，以获得对特定的患者、组合物和施用方式而言有效达到所需治疗响应并对患者无毒的活性成分量。一种举例性的剂量范围是0.1-300μg/天。
本发明维生素D化合物的优选剂量是患者能够耐受并且不引起高钙血症的最大值。优选地，以下列浓度施用本发明的维生素D化合物约0.001μg至约100μg/千克体重，约0.001-约10μg/kg体重或约0.001μg-约100μg/kg体重。在上文引用的数值之内的范围也是本发明的一部分。例如，另一个常规的剂量可以是0.1-600μg/kg，例如1-100μg/kg。
所述维生素D化合物可以与预防和/或治疗粘连的第二药物(例如第二种本发明的维生素D化合物或抗生素或抗炎化合物)以分开或合并的药物制剂进行单独、先后或同时的给药。这类组合治疗可以增加整个治疗的效力，或者可以允许使用与不存在维生素D化合物时相比更低的量的第二药物。在预防手术后粘连的情况中，可以预期在手术前、例如24小时前施用抗生素或抗炎化合物，其通常为全身性给药(例如口服给药)，以便在手术时达到有效的血浆(或局部的)水平。
本发明的维生素D化合物不适合与交联的成分或者可交联的成分共同给药或者共同配制，所述的成分在水性环境中相互反应形成三维的基质，例如均一的干粉成分，其包括第一种组分，具有被m个亲核基团取代的核心，其中m大于或等于2；第二种组分，具有被n个亲电基团取代的核心，其中n大于或等于2，并且m+n大于4；其中所述的亲核基团和亲电基团在干燥环境中是非反应性的，但是一旦暴露于水性环境中就会变成反应性的基团，以至于这些组分在水性环境中相互反应，形成三维的基质(参见US2005/0281883)。
当粘连的形成与特定的潜在疾病或病症有关时，用于预防粘连的维生素D化合物可以与治疗或预防所述潜在疾病或病症的其他药物一起施用。
在预防手术后粘连的情况中，方便的给药方案包括在手术前全身地施用维生素D化合物，例如口服施用。或者，维生素D化合物可以在手术结束时对手术部位直接局部施用(例如通过腹膜内途径施用到腹膜)。适合地，维生素D化合物可以以控释形式在手术结束时对手术部位直接局部施用，以便在一段时间内(例如几天内)实现局部的连续给药。
所述维生素D化合物的溶液可以用于在手术前、手术中或手术后清洗手术部位。
适合地，所述维生素D化合物在手术前全身性施用，例如口服施用，另外，维生素D化合物在手术结束时对手术部位(例如腹膜)直接局部施用。
一旦手术结束(例如在即将缝合切口前)，可以对手术部位灌注一定体积的包含维生素D化合物的组合物(例如水性组合物)。体积为100-2000ml、例如1000ml可能是适合的。
本发明化合物的合成 本发明化合物的合成在本领域中已有描述，例如在WO2006/036813、WO2005/082375、WO2005/030223、WO2005/030222、WO2005/027923、WO2004/098522、WO2004/098507、WO2002/094247、WO98/49138、US6,492,353、US 6,030,962和U.S.5,939,408中有描述，其内容整体引入本文作为参考。
本发明实施例 现在将通过参考以下非限定性的实施例来描述本发明。
合成实施例 所有涉及维生素D3类似物的操作都在琥珀色玻璃器皿里在氮气下进行。在使用二苯甲酮钠之前将四氢呋喃从其中蒸出，并用硫酸钠干燥溶质的溶液。熔点在Thomas-Hoover毛细管检测仪上测定且未校正。旋光度在25℃下测定。除非另有说明，否则1H NMR谱在400MHz下在CDCl3中记录。TLC在硅胶板(Merck PF-254)上进行，在短波长的UV光下目测或者用10％磷钼酸的甲醇溶液向板子上喷雾并加热后目测。快速色谱法在40-65μm目硅胶上进行。制备型HPLC在5×50cm柱和15-30μm目硅胶上以100ml/min的流速进行。
实施例1 1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化醇的合成 叔丁基-二甲基-(4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-乙亚基}-环己基氧基)-硅烷
向搅拌过的4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-乙亚基}-环己醇(100.00g，0.25mol)在DMF(250mL)的溶液中连续加入咪唑(40.80g，0.6mol)和(叔丁基二甲基)硅烷基氯化物(45.40g，0.3mol)。在室温下搅拌该反应混合物1小时，用己烷(750mL)稀释，用水(500mL)、1N HCl(500mL)、盐水(500mL)洗涤并经Na2SO4干燥。将蒸发溶剂后的残余物(155g)通过硅胶柱(500g，5％AcOEt的己烷溶液)过滤，得到标题化合物(115.98g，0.23mol，92％)。
1H-NMRδ0.04和0.08(2s，6H)，0.59(s，3H)，0.90(d，3H，J＝6.6Hz)，0.92(d，3H，J＝6.6Hz)，0.98(s，9H)，0.99(d，3H，J＝7.0Hz)，1.06(d，3H，J＝6.8Hz)，1.10-2.95(m，21H)，5.11(br s，2H)，5.22(m，2H)，6.49(br s，2H)。
2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇和1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇
在-55至-60℃下将臭氧气流通入搅拌过的叔丁基-二甲基-(4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-乙亚基}-环己基氧基)-硅烷(23.4g，45.8mmol)、吡啶(5.0mL)和苏丹红7B(15.0mg)在二氯甲烷(550mL)的溶液中直至苏丹红脱色(55分钟)。加入硼氢化钠(6.75g，180mmol)后加入乙醇(250mL)。将反应物加温至室温并在室温下搅拌1小时。加入丙酮(15mL)，30分钟后加入盐水(300mL)。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释并用水(600mL)洗涤。水相用AcOEt(300mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物(26.5g)经硅胶柱(500g，15％、30％和50％的AcOEt的己烷溶液)过滤，得到流分A(5.9g，包含所需A环的混合物(NMR检测约83％的纯度)1H NMRδ5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)；流分A用于A环前体的合成。流分B(14.6g，包含不同程度氧化的CD环片段的混合物)。将流分B进一步进行臭氧解以获得Lythgoe二醇。在-55至-60℃下将臭氧气流通入搅拌过的流分B(14.6g)和苏丹红7B(3.0mg)的乙醇(225mL)溶液中持续30分钟(苏丹红脱色)。加入硼氢化钠(3.75g，100mmol)并将反应物加温至室温，在室温下搅拌1小时。加入丙酮(5mL)，30分钟后加入盐水(200mL)。用二氯甲烷(300mL)稀释该混合物并用水洗涤(250mL)。水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机相蒸发至干(最后部分与加入的100ml甲苯一起蒸发)。将残余物(16.2g)溶于二氯甲烷(100mL)中，浓缩至约20mL体积，用石油醚(30mL)稀释并放置冰箱中结晶。滤出白色粉末(4.05g)，将母液浓缩并经硅胶(100g，5％MeOH的CH2Cl2溶液)过滤，得到黄色油(9.4g)，将其重结晶(20mL，二氯甲烷∶石油醚1∶2)，得到白色粉末(1.79g)。因此Lythgoe二醇的总产量是(5.84g，27.5mmol，按D2计算产率为60％)1H NMRδ4.08(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝3.3，10.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝6.6，10.6Hz)，2.04-1.14(15H，m)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，s)。
1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇和1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇
将叔丁基-二甲基-(4-亚甲基-3-{2-[7a-甲基-1-(1，4，5-三甲基-己-2-烯基)-八氢-茚-4-亚基]-乙亚基}-环己基氧基)-硅烷(98.8g，249mmol)溶于二氯甲烷(900mL)和乙醇(400mL)中，加入吡啶(25.0mL)和苏丹红7B(30.0mg)并将该混合物冷却至-65至-70℃。通入臭氧气流持续3小时(直至苏丹红脱色，反应还可通过TLC监测，而苏丹红脱色对应于维生素D2的消耗)。分批加入硼氢化钠(24.0g，0.64mol)，将该反应物加温至室温并在室温下搅拌1小时。分批加入丙酮(75mL)(保持温度低于35℃)并将该反应混合物在冰箱中贮存过夜。用水(600mL)洗涤该混合物。水相用二氯甲烷(6×300mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后残余物(118g)经硅胶柱(0.5kg，30％，50％的AcOEt的己烷溶液)纯化，得到流分A(69.7g，CD-环片段)；流分B(从己烷∶AcOEt 3∶1中结晶后得到4.8g纯的Lythgoe二醇)；流分C(从AcOEt中结晶后得到12.3g纯的化合物原料)；流分D(11.5g，所述原料和4-亚甲基-环己烷-1，3-二醇)。
进一步将流分A进行臭氧解以获得所述二醇。在-65至-70℃下将臭氧气流通入搅拌过的流分A(69.7g)在乙醇(500mL)、二氯甲烷(600mL)和苏丹红7B(3.0mg)的溶液中持续3小时(苏丹红脱色)。加入硼氢化钠(22.5g，0.6mol)，将该反应物加温至室温并在室温下搅拌1小时。分批加入丙酮(125mL)(保持温度在35℃以下)并将该反应混合物在冰箱中贮存过夜。用水(600mL)洗涤该混合物。用二氯甲烷(2×300mL)和AcOEt(300mL)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干。残余物(55.0g)通过结晶(AcOEt∶己烷 1∶2)纯化，得到流分E(15.7g纯的结晶二醇)；流分F(35g包含Lythgoe二醇的混合物)。流分F(35g)通过硅胶柱(0.5kg，30％、50％AcOEt的己烷溶液)纯化，结晶(AcOEt∶己烷 1∶2)后得到流分G(18.9g)，因此所述二醇的总产量是39.4g，按起始材料计产率为74.5％)。
1H NMRδ5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)； 流分D(11.5g)通过硅胶柱(0.3kg，50％AcOEt的己烷溶液)纯化，得到(在结晶(AcOEt)后)流分H(1.1g纯的1-(2-羟基-1-甲基-乙基)-7a-甲基-八氢-茚-4-醇结晶，2.8％)；流分I(10.2g，所需化合物的混合物)。因此分离的(S)-(Z)-3-(2-羟基-乙亚基)-4-亚甲基-环己醇的总产量是13.4g，34.8％。
1H NMRδ5.51(1H，t，J＝6.6Hz)，5.03(1H，brs)，4.66(1H，brs)，4.24(2H，m)，，3.94(1H，m)，2.55(1H，dd，J＝3.9，13.2Hz)，2.41(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝7.8，12.9Hz)，1.94(1H，m)，1.65(1H，m)。
(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇
向搅拌过的(S)-(Z)-3-(2-羟基-乙亚基)-4-亚甲基-环己醇(4.04g，26.3mmol)在二氯甲烷(40mL)的溶液中连续加入咪唑(5.36g，78.7mmol)和(叔丁基二甲基)硅烷基氯化物(9.50g，63.0mmol)。在室温下搅拌该反应混合物100分钟。然后加入水(25mL)。15分钟后，用己烷(350mL)稀释该混合物，用水(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后将残余物(10.7g)溶于四氢呋喃(50mL)，在+5℃下加入Bu4NF(26.5mL，1M/THF)并在+5℃搅拌该混合物45分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)稀释该混合物。分离有机层后，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后将残余物经FC(150g，10％、50％和100％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物。(6.43g，NMR纯度85％，标题化合物产率78％) 1H NMRδ5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，4.90(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.22(1H，dd，J＝7.3，12.5Hz)，4.13(1H，dd，J＝6.3，12.5Hz)，3.78(1H，m)，2.40-1.30(6H，m)，0.83(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)。
A环前体的合成 (2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇
在室温下向搅拌过的粗的(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇(5.9g，约18.3mmol，从臭氧解得到的流分A)在二氯甲烷(120mL)的溶液中加入AcONa(2.14g，26.1mmol)，然后加入72％的mCPBA(4.32g，18.0mmol)。将该反应混合物在10℃下搅拌1/2小时，然后用己烷(200mL)稀释并用10％的K2CO3(3×150mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后的残余物(6.6g)经硅胶柱(150g，10％AcOEt在己烷中的溶液)过滤得到粗的标题化合物(4.87g，约15.4mmol，84％)。1H-NMRδ0.063和0.068(2s，6H)，0.88(s，9H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54(m，1H，OH)，1.62(m，1H)，1.96(m，3H)，2.43(m，1H)，3.095(t，1H，J＝5.6Hz)，3.60(m，2H)，3.86(m，1H)，4.91(m，1H)。
苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯
在室温下向搅拌过的(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇(4.87g，约15.4mmol)在吡啶(25mL)的溶液中加入苯甲酰氯(2.14mL，18.4mmol)，并搅拌该反应混合物1小时。加入水(25mL)并在室温下搅拌45分钟后用己烷(80mL)稀释该混合物，用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后的残余物(17.5g)经FC(150g，10％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(5.44g，14.0mmol，91％)。1H NMRδ8.04-7.80(2H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.44-7.37(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.92(1H，brs )，4.32(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝6.2，11.9Hz)，3.83(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝4.8，6.2Hz)，2.42(1H，m)，2.04-1.90(3H，m)，1.64-1.34(2H，m)，0.83(9H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s)。
苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯
在85℃下向搅拌过的苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯(10.0g，25.7mmol)在二噁烷(550mL)的溶液中加入二氧化硒(3.33g，30.0mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(9.0mL，45.0mmol，5-6M在壬烷中的溶液)，并将该反应混合物在85℃搅拌16小时，随后加入二氧化硒(1.11g，10.0mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(3.0mL，15.0mmol，5-6M在壬烷中的溶液)后，将该反应混合物在85℃再搅拌6小时。在真空下除去溶剂并将残余物(15.3g)经硅胶柱(300g，20％AcOEt在己烷中的溶液)过滤，得到起始原料(970mg，10％)和差向异构体a和差向异构体b的混合物(8.7g)。将该混合物分为3部分(每部分2.9g)，经FC(200g，5％异丙醇在己烷中的溶液，对全部六次色谱分离使用相同色谱柱)纯化两次，得到差向异构体b(1.83g，为10b∶10a的10∶1混合物，约16％的5α-羟基化合物)；差向异构体a(6.0g，14.8mmol，58％)，为白色晶体。差向异构体a的结构通过X-射线晶体学来证实。
1H NMRδ8.02-7.90(2H，m)，7.58-7.50(1H，m)，7.46-7.38(2H，m)，5.25(1H，br s)，5.11(1H，br s)，4.26(1H，dd，J＝5.5，12.1Hz)，4.15(1H，dd，J＝5.9，12.1Hz)，4.07(1H，m)，3.87(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝5.5，5.9Hz)，2.34-1.10(5H，m)，0.81(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)。
苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯
在-75℃下向搅拌过的二乙基氨基三氟化硫(DAST)(2.0mL，16.0mmol)在三氯乙烯(20mL)的溶液中加入苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯(2.78g，6.87mmol)在三氯乙烯(126mL)中的溶液。在-75℃搅拌20分钟后加入甲醇(5.5mL)，然后加入饱和NaHCO3溶液(6mL)，并用己烷(150mL)稀释所得混合物，用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残余物(4.5g)经FC(150g，DCM∶己烷∶AcOEt为10∶20∶0.2)纯化，得到标题化合物(2.09g，5.14mmol，75％)1H NMRδ8.02-7.99(2H，m)，7.53-7.45(1H，m)，7.40-7.33(2H，m)，5.26(2H，m)，5.11(1H，dt，J＝3.0，48.0Hz)，4.46(1H，dd，J＝3.3，12.5Hz)，4.21(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝7.7，12.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝3.3，7.7Hz)，2.44-1.44(4H，m)，0.80(9H，s)，0.01(3H，s)，0.00(3H，s)。
苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙基酯
将三(3，5-二甲基吡唑基)硼氢化物三氧化铼(265mg，0.50mmol)、三苯基膦(158mg，0.6mmol)、苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯(203mg，0.5mmol)和甲苯(8mL)的混合物在氩气下密封在安瓿里，于100℃加热14小时。(TLC，10％AcOEt在己烷中的溶液，底物和产物的混合物，约1∶1)。二氧化铼没有全部溶解。加入三苯基膦(158mg，0.6mmol)在甲苯(4mL)中的溶液并继续加热6小时。将反应混合物冷却至室温，经硅胶柱过滤，然后将蒸发溶剂后的残余物经FC(20g，5％AcOEt在己烷中的溶液)纯化得到标题化合物(120mg，0.31mmol，所需产物的产率为61％)和70mg的起始原料加少量污染物，约34％。
(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇
向苯甲酸2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙基酯(150mg，0.38mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入甲醇钠(0.5mL，15％的甲醇溶液)。在室温下搅拌1小时后加入水(6mL)并用二氯甲烷(3×10mL)萃取该混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。残余物(0.2g)经FC(20g，15％AcOEt在己烷中的溶液)纯化得到标题化合物(80mg，0.28mmol，73％的产率)。
(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-乙亚基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷
在0℃下向(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇(8.07g，28.2mmol)和三光气(4.18g，14.1mmol)在己烷(150mL)的溶液中历经30分钟加入吡啶(4.5mL，55.6mmol)在己烷(20mL)中的溶液，并将该反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用CuSO4水溶液(3×200mL)洗涤该反应混合物。合并的水层用己烷(2×100mL)进行反萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，并真空浓缩得到标题化合物(9.0g，超重)。该物质不需进一步纯化立即用于下一步骤。[α]25D+73.0°(c 0.28，CHCl3)；IR(CHCl3)1643，838cm-1；1H-NMR δ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.84-2.03(m，1H)，2.12(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.48(br d，J＝13Hz，1H)，4.06-4.26(m，3H)，5.10(br d，J＝48Hz)，5.16(s，1H)，5.35(s，1H)，5.63(br t，J＝6Hz，1H)。
(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基磷酰基)乙亚基环己烷
在10℃下将二苯基氧化膦(6.70g，33.1mmol)历经15分钟分批加入NaH(1.33g，33.1mmol，在矿物油中的60％分散液)在DMF(50mL)的混悬液中。所得溶液在室温下搅拌30分钟并冷却至-60℃。逐滴加入粗的(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-乙亚基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷(9.0g)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-60℃搅拌2小时并在室温下搅拌1小时，用乙醚(600mL)稀释并用水(3×200mL)洗涤。水层用乙醚(200mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压浓缩得到白色固体。粗产物在二异丙基醚(25mL)中重结晶。通过过滤收集所得固体，用冷的二异丙基醚(5mL)洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(7.93g)。浓缩母液并将残余物经硅胶色谱(50g，30％-50％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(2.22g)。因此(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基磷酰基)乙亚基环己烷的总产量是(10.1g，21.5mmol，相对于(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇为76％的总产率。[α]25D+50.2°(c 0.84，CHCl3)；IR(CHCl3)835，692cm-1；UV λmax(乙醇)223(22770)，258(1950)，265(1750)，272nm(1280)；MS，m/e 470(M+)，455(4)，450(8)，413(98)，338(9)，75(100)；1H-NMRδ0.02(s，6H)，0.84(s，9H)，1.76-1.93(m，1H)，2.16(m，2H)，2.42(br d，1H)，3.28(m，2H)，4.01(m，1H)，5.02(dm，J＝44Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，5.5(m，1H)，7.5(m，6H)，7.73(m，4H)。C27H36O2FPSi的分析计算值C 68.91，H 7.71，F4.04；实测值C 68.69，H 7.80，F 3.88。
A环前体的更大规模合成 (2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇
在室温下向搅拌过的粗的(S)-(Z)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇(13.5g，约40mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入AcONa(4.5g，54.8mmol)，然后在+5℃下加入77％的mCPBA(8.96g，40.0mmol)。在+5℃将该反应混合物搅拌1.5小时，用己烷(500mL)稀释，用水(200mL)和NaHCO3(2×200mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后的残余物(12.36g)不需进一步纯化直接用于下一步骤。1H-NMRδ0.063和0.068(2s，6H)，0.88(s，9H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54(m，1H，OH)，1.62(m，1H)，1.96(m，3H)，2.43(m，1H)，3.095(t，1H，J＝5.6Hz)，3.60(m，2H)，3.86(m，1H)，4.91(m，1H)。
苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯
在室温下向搅拌过的(2R，3S，7S)-[7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基]-甲醇(12.36g)在吡啶(50mL)的溶液中加入苯甲酰氯(8.5mL，73mmol)并搅拌该反应混合物2小时。加入水(60mL)并在室温下搅拌45分钟，然后用己烷(250mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液(2×250mL)、盐水(250mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后的残余物(15.28g)不需进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMRδ8.04-7.80(2H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.44-7.37(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.92(1H，brs)，4.32(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝6.2，11.9Hz)，3.83(1H，m)，3.21(1H，dd，J＝4.8，6.2Hz)，2.42(1H，m)，2.04-1.90(3H，m)，1.64-1.34(2H，m)，0.83(9H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s)。
苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯
在85℃下向搅拌过的苯甲酸(2R，3S，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯(15.28g)在二噁烷(450mL)的溶液中加入二氧化硒(4.26g，38.4mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(7.7mL，38.4mmol，5-6M在壬烷中的溶液)，并将反应混合物在85℃下搅拌13小时，加入二氧化硒(2.39g，21.5mmol)，然后加入叔丁基过氧化氢(4.3mL，21.5mmol，5-6M在壬烷中的溶液)后，将反应混合物在85℃下再搅拌24小时。将该混合物经硅胶柱(0.5kg，AcOEt)过滤。真空除去溶剂并将残余物溶于AcOEt(250mL)中，用水(3×100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物(16g)经快速色谱法(0.5kg，10、15和20％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到流分A(1.1g，起始原料)；流分B(0.78g，差向异构体b)；流分C(3.01g，65∶35(差向异构体b∶差向异构体a)；流分D(6.22g，5∶95(差向异构体b∶差向异构体a)；将流分D从己烷中结晶两次(每次使用剩余的油状物)，得到淡黄色固体部分E(共6.0g)和黄-红色油部分F(共0.2g)。流分C和F经快速色谱法(300g，20％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到流分G(0.8g，差向异构体b)；流分H(2.4g，8∶92差向异构体b∶差向异构体a)。将流分H从己烷中结晶两次(每次使用剩余的油状物)，得到淡黄色固体部分I(共2.2g)和黄-红色油部分J(共0.2g)。将流分E和I合并得到差向异构体a(8.2g，20.3mmol，50.7％总产率)。[α]22D-10.6°(c 0.35，EtOH)；1HNMRδ8.04(2H，m)，7.58(1H，m)，7.46(2H，m)，5.32(1H，br s)，5.18(1H，brs)，4.33(1H，dd，J＝5.2，11.9Hz)，4.21(1H，dd，J＝6.0，11.9Hz)，4.14(1H，ddd，J＝2.6，4.9，10.0Hz)，3.94(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝5.5，5.9Hz)，2.38(1H，m)，2.05(1H，t，J＝11.5Hz)，1.64(1H，ddd，J＝1.9，4.3，12.2Hz)，1.52dt，J＝11.1，11.7Hz)，1.28(1H，m)，0.87(9H，s)，0.07(3H，s)，0.06(3H，s)； 13C NMR166.31(0)，145.52(0)，133.29(1)，129.65(1)，129.54(0)，128.46(1)，107.44(2)，68.51(1)，65.95(1)，62.75(2)，61.62(1)，61.09(0)，45.23(2)，44.33(2)，25.72(3)，18.06(0)，-4.72(3)；MS HR-ES计算值C22H32O5SiM+Na 427.1911实测值427.1909。
苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯
在-75℃下向搅拌过的二乙基氨基三氟化硫(16.5mL，126.0mmol)在三氯乙烯(140mL)的溶液中加入苯甲酸(2R，3S，5R，7S)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-羟基-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯差向异构体a(18.7g，46.2mmol)在三氯乙烯(100mL)中的溶液。在-75℃下搅拌20分钟后加入甲醇(40mL)，然后加入NaHCO3水溶液(50mL)并用己烷(700mL)稀释所得混合物，用NaHCO3水溶液(600mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物(25.6g)经快速色谱法(500g，DCM∶己烷∶AcOEt 10∶20∶0.2)纯化，得到标题化合物(13.9g，34.2mmol，74％)；[α]29D+38.9°(c 0.8，CHCl3)；1H NMRδ8.07(2H，m)，7.57(1H，m)，7.44(2H，m)，5.33(2H，m)，5.20(1H，dt，J＝2.9，48Hz)，4.55(1H，dd，J＝3.2，12.3Hz)，4.29(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝7.9，12.3Hz)，3.37(1H，dd，J＝3.2，7.7Hz)，2.45(1H，m)，2.05(1H，t，J＝11.9Hz)，1.73(1H，dm)，1.62(1H，m)，0.88(9H，s)，0.08(3H，s)，0.06(3H，s)；13C NMR166.25(0)，139.95(0，d，J＝17Hz)，132.97(1)，129.75(0)，129.62(1)，128.24(1)，116.32(2，d，J＝9Hz)，92.11(1，d，J＝162Hz)，65.23(1)，63.78(2)，62.29(1)，60.35(0)，44.38(2)，41.26(2，d，J＝23Hz)，25.81(3)，18.13(0)，-4.66(3)；MSHR-ES计算值C22H31O4SiFM+H 407.2049实测值407.2046。
(1E，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇
在-75℃将六氯化钨(36.4g，91mmol)加入THF(800mL)中。将温度调至-65℃并在保持温度低于-20℃下加入正丁基锂(73mL，182.5mmol，2.5M在己烷中的溶液)。加完后将反应混合物调整至室温并搅拌30分钟，冷却至0℃，加入苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯(18.5g，45.5mmol)在THF(50mL)中的溶液。将由此形成的混合物调至室温(2小时)并搅拌16小时。加入甲醇(400mL)，然后加入甲醇钠(250mL，15％的甲醇溶液)，将所得混合物搅拌30分钟，然后用AcOEt(1L)稀释并用水(1L)和盐水(500mL)洗涤。干燥(Na2SO4)后蒸发溶剂，残余物(21.6g)不需进一步纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(CDCl3)；δ0.09(s，6H)，0.81(s，9H)，1.80-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，4.10(m，1H)，4.14(d，2H，J＝6.9Hz)，4.98(br s，1H)，5.10(d，1H，J＝50.0Hz)，5.11(s，1H)，5.79(t，1H，J＝6.8Hz)。
(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇
将(1E，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇(21.6g，含有10％Z异构体的粗产物)和9-芴酮(1.8g，10mmol)在叔丁基甲基醚(650mL)中的溶液用带有铀芯过滤器的450W海诺威(hanovia)灯照射8小时。蒸发溶剂后的残余物(23.95g)经快速色谱法纯化(750g，5％、20％AcOEt在己烷中的溶液)，得到标题化合物(10.4g，36.3mmol，按苯甲酸(2R，3S，5S，7R)-7-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-氟-4-亚甲基-1-氧杂-螺[2.5]辛-2-基甲基酯计，产率为80％)。[α]30D+40.1°(c 0.89，EtOH) 1H-NMRδ5.65(1H，t，J＝6.8Hz)，5.31(1H，dd，J＝1.5，1.7Hz)，5.10(1H，ddd，J＝3.2，6.0，49.9Hz)，4.95(1H，d，J＝1.7Hz)，4.28(1H，dd，J＝7.3，12.6Hz)，4.19(1H，ddd，J＝1.7，6.4，12.7Hz)，4.15(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝3.8，13.0Hz)，2.27-2.13(2H，m)，1.88(1H，m)，0.87(9H，s)，0.07(6H，s)。13C-NMR142.54(0，d，J＝17Hz)，137.12(0，d，J＝2.3Hz)，128.54(1)，115.30(2，d，J＝10Hz)，92.11(1，d，J＝168Hz)，66.82(1，d，J＝4.5Hz)，59.45(2)，45.15(2)，41.44(2，d，J＝21Hz)，25.76(3)，18.06(0)，-4.75(3)，-4.85(3)。
(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-乙亚基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷
在0℃下向(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇(8.07g，28.2mmol)和三光气(4.18g，14.1mmol)在己烷(150mL)的溶液中历经30分钟加入吡啶(4.5mL，55.6mmol)在己烷(20mL)中的溶液，并将该反应混合物在此温度下搅拌30分钟然后在室温下再搅拌30分钟。用CuSO4水溶液(3×200mL)洗涤该反应混合物。合并的水层用己烷(2×100mL)反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到标题化合物(9.0g，超重)。该物质不用进一步纯化即用于下一步骤。[α]25D+73.0°(c0.28，CHCl3)；IR(CHCl3)1643，838cm-1；1H-NMR δ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.84-2.03(m，1H)，2.12(br s，1H)，2.24(m，1H)，2.48(br d，J＝13Hz，1H)，4.06-4.26(m，3H)，5.10(br d，J＝48Hz)，5.16(s，1H)，5.35(s，1H)，5.63(br t，J＝6Hz，1H)。
(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基磷酰基)乙亚基环己烷
在10℃下历经15分钟将二苯基膦氧化物(6.70g，33.1mmol)分批加入NaH(1.33g，33.1mmol，在矿物油中60％的分散液)在DMF(50mL)的混悬液中。在室温下搅拌所得溶液30分钟并冷却至-60℃。然后逐滴加入粗的(1R，3Z，5S)-叔丁基-[3-(2-氯-乙亚基)-5-氟-4-亚甲基-环己基氧基]-二甲基硅烷(9.0g)在DMF(20mL)中的溶液。将该反应混合物在-60℃搅拌2小时并在室温下搅拌1小时，用乙醚(600mL)稀释并用水洗涤(3×200mL)。用乙醚(200mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压浓缩得到白色固体。将粗产物在二异丙基醚(25mL)中重结晶。经过滤收集所得固体，用冷的二异丙基醚(5mL)洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(7.93g)。浓缩母液并将残余物经硅胶色谱(50g，30％-50％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(2.22g)。因此标题化合物的总产量是(10.1g，21.5mmol，按(1Z，3S，5R)-2-[5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-氟-2-亚甲基-环己亚基]-乙醇计，总产率为76％)。[α]25D+50.2°(c 0.84，CHCl3)；IR(CHCl3)835，692cm-1；UVλmax(乙醇)223(ε22770)，258(1950)，265(1750)，272nm(1280)；MS，m/e 470(M+)，455(4)，450(8)，413(98)，338(9)，75(100)；1H-NMRδ0.02(s，6H)，0.84(s，9H)，1.76-1.93(m，1H)，2.16(m，2H)，2.42(br d，1H)，3.28(m，2H)，4.01(m，1H)，5.02(dm，J＝44Hz，1H)，5.14(s，1H)，5.30(s，1H)，5.5(m，1H)，7.5(m，6H)，7.73(m，4H)。分析计算值C27H36O2FPSiC 68.91，H7.71；F 4.04；实测值C 68.69，H 7.80，F 3.88。
C，D-环/侧链前体的合成 (S)-2-((1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-丙醛
在250mL烧瓶中装入0.99g(4.67mmol)的Lythgoe二醇、75mg(0.48mmol)的TEMPO、146mg(0.53mmol)氯化四丁基铵水合物和二氯甲烷(50mL)。将用碳酸氢钠(4.2g)和碳酸钾(0.69g)溶于100mL体积水中制备的缓冲液加入该剧烈搅拌过的溶液中。剧烈搅拌该混合物并加入839mg(6.28mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺。TLC(1∶2，乙酸乙酯-庚烷)显示层析物(Rf 0.32)逐步转化为标题的醛(Rf 0.61)。18小时后加入另外830mg(6.28mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺，在1小时后加入20mg的TEMPO，并搅拌该混合物24小时。分离有机层并用二氯甲烷(3×50mL)重新萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)纯化，得到876mg粗的醛(89％)。1H NMRδ9.58(1H，d，J＝2.8Hz)，4.12(1H，m)，2.50-2.30(1H，m)，2.10-1.10(13H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.99(3H，s)。
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-八氢茚-4-基酯
将粗(S)-2-((1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基)-丙醛(255mg，1.21mmol)溶于吡啶(1mL)中，将该溶液在冰浴中冷却并加入DMAP(5mg)和乙酸酐(0.5mL)。在室温下搅拌该混合物24小时后用水(10mL)稀释，搅拌10分钟并用乙酸乙酯(30mL)平衡。用水(10mL)和1N硫酸(14mL)的混合物洗涤该有机层，然后用水(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，然后干燥并蒸发。所得残余物(201mg)在硅胶柱上用1∶4的乙酸乙酯-己烷作为流动相进行色谱分离。合并包含产物的流分，蒸发得到标题化合物，为无色糖浆状(169mg，0.67mmol，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.56(1H，d，J＝2.0Hz)，5.20(1H，br s)，2.44-2.16(1H，m)，2.03(3H，s)，2.00-1.15(12H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，s)。
乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯
向(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基)-八氢茚-4-基酯(480mg，1.90mmol)在乙醚(5mL)的溶液中加入10％的钯/碳(25mg)。将该混悬液在室温下搅拌20分钟，经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。向残余物中加入苯亚甲基丙酮(350mg，2.40mmol，蒸馏过)和10％的钯/碳(50mg)。混悬液通过将该烧瓶抽真空来脱气，并重新通入氮气(2×)。接着将该烧瓶浸入230℃加热浴中40分钟。冷却至室温后用乙酸乙酯稀释该混悬液，经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶9)纯化，得到290mg(68％)的CD烯烃的混合物。GC分析标题产物(54％)；Z异构体(4％)；内烯烃(27％)；末端烯烃(5％)；其它杂质(10％)。
(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b)
向SeO2(460mg，4.15mmol)在二氯甲烷(30mL)的混悬液中加入叔丁基-过氧化氢(9.0mL，70w/w-％水溶液，65.7mmol)。在室温下搅拌该混悬液30分钟，在0℃冷却，并在30分钟内逐滴加入CD-异构体(9.13g，41.1mmol，包含约50％的16)在二氯甲烷(35mL)中的溶液。将该反应混合物加温至室温过夜并继续在30℃搅拌2天。通过气相色谱检测转化情况。通过加入水来猝灭反应并用二氯甲烷(3×)萃取水层。用水(4×)洗涤合并的有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)纯化，得到三个主要流分流分1酮(2.08g，42％产率)，被2种杂质污染；纯度约75％；流分2醇差向异构体a+不需要的异构体的混合流分(1.32g)；流分3醇差向异构体a(2.10g，42％产率)；被约12％的副产物污染，但纯度足以进行下一步合成。流分2再次经柱色谱纯化，得到1.01g(20％产率)被约20％不需要的异构体污染的醇差向异构体a，但纯度足以进行下一步合成。＊注在形成差向异构体a和差向异构体b两种异构体的氧化反应中通过薄层色谱法和气相色谱法进行观察。延长反应时间后，薄层色谱上较低的点(差向异构体b和其它异构体的混合物)的强度降低并观察到酮的形成。重要的不仅是起始原料完全转化为醇的差向异构体a和差向异构体b，而且是差向异构体b被完全氧化成酮。差向异构体b不能从不需要的异构体中分离。GC的保留时间起始原料保留时间＝8.06分钟；产物保留时间＝9.10分钟；差向异构体b保留时间＝9.30或9.34分钟；酮保留时间＝9.60分钟。差向异构体a1H NMRδ0.94(s，3H)，1.30(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.46-1.80(m，4H)，1.77(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.80-1.94(m，4H)，2.02(s，3H)，4.80(br.s，1H)，5.23(m，1H)，5.47(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)。GC-MSm/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。差向异构体b1H NMRδ1.24(s，3H)，1.38-1.60(m，5H)，1.68-1.88(m，3H)，1.72(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.99(ddd，J＝11.0，7.0，3.7Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.26(m，1H)，4.36(m，1H)，5.14(m，1H)，5.30(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)。GC-MSm/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。
酮还原成醇的差向异构体b
将酮(2.08g，被2种杂质污染)在甲醇(8mL)中的溶液在0℃冷却并分批加入硼氢化钠(0.57g，15.1mmol)。在0℃搅拌1小时后，薄层色谱显示全部转化(薄层色谱在UV下没有可见的活性化合物)。通过加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)来猝灭该反应混合物。加入水并用乙酸乙酯(3×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)纯化，得到醇的差向异构体b(1.20g，历经两个步骤后产率为24％)，为无色油状物。
乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯
将(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b)(4.3g，18.1mmol，纯度90％)分三批转化为化合物乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯。向差向异构体a(2.1g，8.82mmol)在乙基乙烯基醚(20mL)的溶液中加入Hg(OAc)2(2.23g，7.00mmol)。将该混悬液倒入耐热玻璃压力管中，通入N2并紧紧地封闭。在120℃搅拌该混合物24小时，冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液并将残余物与两个其它批次的粗产物合并，经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)纯化两次，得到标题化合物(2.58g，60％)，为淡黄色油。将该产物固化贮存在冰箱中。由于起始原料中存在副产物，第二次柱色谱纯化是有利的。
向异构体a和b(173mg，0.73mmol)在甲苯(2mL)的溶液中加入催化量的[Ir(COD)Cl]2(5mg)、Na2CO3(46mg，0.44mmol)和乙酸乙烯酯(0.13mL，1.45mmol)。在100℃下加热该混悬液2小时，薄层色谱显示约20％转化为中间体，(J.Am.Chem.Soc.，2002，134，1590-1591)。加入更多的乙酸乙烯酯(0.15mL)并在100℃继续搅拌18小时。根据薄层色谱显示形成了中间体和标题化合物的混合物，但是起始原料仍未完全转化。加入更多的乙酸乙烯酯(2mL)并在100℃继续搅拌24小时。薄层色谱显示起始原料全部转化为中间体和标题化合物。将该混悬液真空浓缩，将残余物经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶9)纯化，得到60mg中间体(31％)和45mg标题化合物(23％)。1H NMRδ1.02(s，3H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36(M，1H)，1.47-1.62(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，2.03(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，2.33(ddd，J＝16.2，7.3，2.6Hz，1H)，2.53(ddd，J＝16.2，5.8，1.8Hz，1H)，2.72(m，1H)，5.19(m，1H)，5.40(m，1H)，9.68(s，1H)。
5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯
在N2气下将乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯(2.24g，8.47mmol)和膦酰乙酸三乙酯(5.74g，25.6mmol，3当量)溶于THF(40mL，从Na/二苯甲酮中新鲜蒸馏的)。在-100℃冷却该混合物并在20分钟内逐滴加入LiHMDS在己烷(16.8mL，1M溶液，2当量)中的溶液。在

搅拌70分钟后通过滴加水(10mL)并随后加入饱和NH4Cl溶液(10mL)来猝灭反应。加入水并用叔丁基甲基醚(3×)萃取。用水(2×)、盐水(1×)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶10)纯化，得到标题化合物酯(2.15g，76％)，为无色油；依据NMR纯度＞95％(未检出Z-异构体)。1H NMRδ0.99(s，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(td，J＝13.3，4.0Hz，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，1.96-2.17(m，3H)，2.03(s，3H)，2.22-2.39(m，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，5.20(br.s，1H)，5.37(br.s，1H)，5.78(dm，J＝15.4Hz，1H)，6.88(dt，J＝15.4，7.3Hz，1H)。HPLC纯度＞99％(218nm)。HPLC-MSm/e 357(M+23)，275(M-59)。
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇
将CeCl3×7H2O(29.1g)在160℃于三颈烧瓶中真空(10-3毫巴)干燥6小时得到无水CeCl3(18.7g，76.0mmol，12当量)。在室温下冷却后在该烧瓶中通入氮气。加入THF(200mL，从Na/二苯甲酮中新鲜蒸馏)并在室温下搅拌该混合物18小时。随后在0℃冷却该混悬液并在20分钟内逐滴加入EtMgBr在THF(75mL，1M溶液)中的溶液。在0℃搅拌该淡棕色混悬液2小时后在10分钟内逐滴加入5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯(2.15g，6.42mmol)在THF(30mL，从Na/二苯甲酮中新鲜蒸馏)中的溶液。在0℃搅拌30分钟后薄层色谱显示转化完全，通过加入水(60mL)来猝灭反应。加入更多的水并用50％乙酸乙酯在庚烷中的溶液萃取(3×)。用饱和NaHCO3溶液(2×)、盐水(1×)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液真空浓缩得到淡黄色油。将该粗产物(2.4g)与第二批(获自550mg起始原料的600mg粗的(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇)合并。经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)纯化得到(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(2.45g，99％)，为无色油。1H NMRδ0.84(t，J＝7.3Hz，6H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.23-1.60(m，9H)，1.67-2.02(m，6H)，2.12-2.32(m，3H)，4.17(m，1H)，5.33(m，1H)，5.35(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.51(ddd，J＝15.4，7.4，6.5Hz，1H)。HPLC纯度＝98％(212nm)。HPLC-MSm/e 330(M+24)，289(M-17)，271(M-35)。
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮
将(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(465mg，1.52mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液在冰浴中冷却，并用吡啶鎓重铬酸盐(1.28g，3.40mmol，2.2当量)分批进行处理。将该反应混合物在0℃搅拌6小时并在室温下搅拌18小时。将该反应混合物经硅藻土过滤。用二氯甲烷洗涤滤饼并将合并的滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，25％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化得到标题化合物(320mg，69％)，为无色油。1H NMRδ0.82(s，3H)，0.85(br.t，J＝7.2Hz，6H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，1.34(br.s，1H)，1.52(br.q，J＝6.9Hz，4H)，1.65(td，J＝12.1，5.6Hz，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.93-2.16(m，4H)，2.16-2.33(m，4H)，2.42(ddt，J＝15.4，10.4，1.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，5.30(m，1H)，5.38(dm，J＝15.6Hz，1H)，5.54(ddd，J＝15.6，7.1，6.0Hz，1H)。
更大规模的C，D-环/侧链前体的合成 乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙烷-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的1升圆底烧瓶中装入Lythgoe二醇起始原料(38.41g，180.9mmol)、二氯甲烷(400mL)、吡啶(130mL)和DMAP(5.00g，40.9mmol)。缓慢加入乙酸酐(150mL)并在室温下搅拌该混合物14.5小时。将甲醇(70mL)逐滴加入(放热反应)该反应混合物中并搅拌该溶液30分钟。加入水(1L)并用二氯甲烷(2×250mL)萃取水层。用1N的HCl(200mL)和NaHCO3溶液(200mL)洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)并用甲苯(150mL)蒸发至干。将残余物溶于甲醇(300mL)中并加入碳酸钠(40.0g)。搅拌该混悬液24小时。加入另外一部分碳酸钠(10.0g)，搅拌该反应混合物18小时。在旋转蒸发仪上除去甲醇。加入水(500mL)并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经FC(0.4kg硅胶，20％、30％己烷-乙酸乙酯)纯化得到标题化合物乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙烷-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(45g，98％)。1HNMR(DMSO-D6)5.03(1H，br s)，4.26(1H，dd，J＝5.9，5.1Hz)，3.42-3.36(1H，m)，3.10-3.02(1H，m)，1.99(3H，s)，1.96-1.91(1H，m)，1.77-1.58(3H，m)，1.50-1.08(9H，m)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.85(3H，s)。
乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-氧代丙烷-2-基)-八氢-1H-茚-4-基酯
在35分钟内向冷却的(-65℃)草酰氯(17mL，195mmol)在二氯甲烷(150mL)的溶液中加入DMSO(27mL，380mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，保持温度低于-65℃。加完后在-65℃持续搅拌15分钟。然后在80分钟内逐滴加入乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-1-((S)-1-羟基丙烷-2-基)-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(41g，161mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液，保持温度低于-65℃。滴加过程中固体沉淀。加完后在-65℃持续搅拌1小时。然后在30分钟内逐滴加入三乙胺(110mL)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。加完后在-65℃持续搅拌45分钟。除去冷却浴并在1小时内将反应混合物加温至5℃。通过减压蒸馏除去二氯甲烷(约600mL)并向残余物中加入水(600mL)和叔丁基-甲基醚(500mL)。分离有机层并用叔丁基-甲基醚(2×200mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。残余物经柱色谱(800g硅胶，15％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化，得到38g(94％)标题化合物，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ9.56(1H，d，J＝2.0Hz)，5.20(1H，br s)，2.44-2.16(1H，m)，2.03(3H，s)，2.00-1.15(12H，m)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，s)。
乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯
苯亚甲基丙酮在使用前经过球-球蒸馏(130℃，10-2毫巴)纯化。向乙酸(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-((S)-氧代丙烷-2-基)-八氢-1H-茚-4-基酯(38.3g，0.15mol)在乙醚(240mL)的溶液中加入10％的钯/碳(1.8g)。在室温下搅拌该混悬液45分钟，经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。向残余物中加入苯亚甲基丙酮(28.3g，0.19mol)和10％钯/碳(1.8g)。通过将烧瓶抽真空来使该混悬液脱气并重新通入氮气。然后将该烧瓶部分地浸入230℃油浴中持续40分钟。冷却至室温后用乙酸乙酯稀释该混悬液，经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(1800g的SiO2，5-10％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化，得到21.6g(65％)的Δ17E、Δ17Z、Δ16和Δ20茚烯烃的混合物，分别以51％、4％、25％和1％的浓度存在(GC分析)。该异构体混合物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

1H NMR(CDCl3，所需的Δ17E异构体的信号)5.21(m，1H)，4.98-5.07(m，1H)，2.15-2.35(m，2H)，2.05(s，3H)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，δ0.96(s，3H)。
在不同的实验中，将所需产物通过硝酸银处理的硅胶中压色谱法从烯烃混合物(Δ17E∶Δ17Z∶Δ16∶Δ20＝65∶4∶27∶4)中分离，产率为55％(美国专利号5,939,408)。
(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(17a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯
向SeO2(1.4g；12.6mmol)在二氯甲烷(55mL)的溶液中加入叔丁基过氧化氢(17mL，70w/w-％水溶液，124mmol)。在室温下搅拌该混悬液30分钟，在0℃冷却并逐滴加入乙酸(3aR，4S，7aS，E)-1-乙亚基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(18.8g，84.5mmol，其为Δ17E、Δ17Z、Δ16和Δ20茚烯混合物的一部分；包含51％的所需异构体，即乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯)在二氯甲烷(70mL)中的溶液。在0℃搅拌该反应混合物1小时，在室温下搅拌18小时并随后在30℃搅拌3天。向该反应混合物中加入水(350mL)和乙酸乙酯(400mL)。分层后用乙酸乙酯(1×400mL、1×350mL、1×150mL)萃取水层。将水(600mL)加入合并的有机部分中并通过磁力搅拌充分混合各层60分钟。分离有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱(1kg SiO2；用4L的20％AcOEt在庚烷中的溶液、4L的25％AcOEt在庚烷中的溶液、4L的33％AcOEt在庚烷中的溶液洗脱)纯化得到流分A(4.2g，包含约75％酮片段的混合物)；流分B(7.2g醇乙酸(3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯，纯度约90％)。将流分A溶于甲醇(100mL)并在0℃冷却。分批加入硼氢化钠(1.1g，29mmol)。在0℃搅拌40分钟后，薄层色谱显示转化完全。通过加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)来猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液真空浓缩。残余物(4.5g)经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶3)纯化得到流分C(3.2g，醇乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b))。将流分B和C合并得到10.4g醇(2R，3aR，4S，7aR)-1-E-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(a)和乙酸(2S，3aR，4S，7aR)-1-E)-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢茚-4-基酯(b)(按CD烯烃混合物中51％的起始原料量计，产率为93％)的混合物，为无色油。
醇a1H NMR(CDCl3)δ5.47(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，4.80(br.s，1H)，5.23(m，1H)，1.80-1.94(m，4H)，2.02(s，3H)，1.77(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.46-1.80(m，4H)，1.40-1.46(m，1H)，1.30(m，1H)，0.94(s，3H)；GC-MSm/e223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)；MSm/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。
醇b1H NMR(CDCl3)δ5.30(qd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，5.14(m，1H)，4.36(m，1H)，2.26(m，1H)，2.03(s，3H)，1.99(ddd，J＝11.0，7.0，3.7Hz，1H)，1.72(dd，J＝7.2，1.2Hz，3H)，1.68-1.88(m，3H)，1.38-1.60(m，5H)，1.24(s，3H)；GC-MSm/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)；MSm/e 223(M-15)，178(M-60)，163(M-75)。
乙酸(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-(1-(R)-甲基-3-氧代-丙基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯
将乙酸(2R，3aR，4S，7aR，Z)-1-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯和乙酸(2S，3aR，4S，7aS，Z)-1-乙亚基-2-羟基-7a-甲基-八氢-1H-茚-4-基酯(12.5g，47mmol)的混合物溶于乙基乙烯基醚(150mL)中。加入Hg(OAc)2(14.1g，44mmol)并将该混悬液倒入耐热玻璃压力管中，充入N2并紧紧封闭。在130℃搅拌该混合物18小时，在室温下冷却并真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，7.5-30％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化得到流分A(8.1g(65％)标题化合物)；流分B(1.8g，包含约50％标题化合物的混合物)。流分B经柱色谱纯化(SiO2，7.5-30％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)得到流分C(0.6g标题化合物)。将流分A和C合并得到8.7g(70％)标题化合物，为无色油。1H NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，5.40(m，1H)，5.19(m，1H)，2.72(m，1H)，2.53(ddd，J＝16.2，5.8，1.8Hz，1H)，2.33(ddd，J＝16.2，7.3，2.6Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.02-2.14(m，2H)，1.72-1.90(m，4H)，1.47-1.62(m，2H)，1.36(M，1H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H)。
5(R)-((3aR，4S，7aR)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己-2-E-烯酸乙酯
将乙酸(3aR，4S，7aS)-7a-甲基-1-((S)-4-氧代丁烷-2-基)-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基酯(16.2g；61mmol)和膦酰乙酸三乙酯(36mL；183mmol，3当量)在N2气中溶于THF(200mL，从Na/二苯甲酮中新鲜蒸馏)。将该混合物冷却至-90℃并在45分钟内逐滴加入LiHMDS在己烷(122mL，1M溶液，2当量)中的溶液，保持温度低于-90℃。加完后将该反应混合物加温至-78℃并在此温度下继续搅拌70分钟。通过逐滴加入水(64mL)和饱和NH4Cl溶液(32mL)的混合物来猝灭该反应。向该反应混合物中加入叔丁基甲基醚(400mL)和水(400mL)，分离有机层并减压浓缩得到流分A。水层经叔丁基甲基醚(1×400mL，1×200mL)萃取。将有机层与流分A合并，用水(2×200mL)洗涤，用盐水(1×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，乙酸乙酯/庚烷＝1∶10)纯化得到标题化合物(18g，88％)，为E/Z-混合物(E∶Z＝10∶1)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(dt，J＝15.4，7.3Hz，1H)，5.78(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.37(br.s，1H)，5.20(br.s，1H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，2.03(s，3H)，2.22-2.39(m，2H)，1.96-2.17(m，3H)，1.72-1.90(m，4H)，1.46-1.62(m，2H)，1.36(td，J＝13.3，4.0Hz，1H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(s，3H)；MSm/e 357(M+23)，275(M-59)。
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇
在一个1L圆底烧瓶中装入氯化铈(III)七水合物(234g，0.63mol)，在真空中(10-2毫巴)经球-球蒸馏分别在70℃(30分钟)、95℃(3小时)、120℃(1小时)和160℃(3小时)缓慢加热来除去水(约70g)。冷却过夜后将灰白色氯化铈(III)单水合物(162g)在真空中在室温下转移至一个安装有磁力搅拌棒的3L的三颈烧瓶中。通过搅拌并在真空中(10-2毫巴)分别于90℃(1小时)，120℃(1小时)，160℃(1小时)和210℃(4小时)加热除去最后一当量的水。烧瓶顶部的冷凝水通过用热枪(hot gun)加热除去。当不再观察到冷凝水形成时，水去除完毕。将该烧瓶在室温冷却并通入氮气。加入THF(1.3L)并在室温下搅拌该混合物18小时。将该乳状混悬液在0℃冷却并在1小时内逐滴加入EtMgBr在THF(610mL，1M溶液)中的溶液。在0℃搅拌2小时后在1小时内逐滴加入(S，E)-5-((3aR，4S，7aS)-4-乙酰氧基-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基)-己烯酸乙酯(16.2g，48.4mmol，被约10％的相应的Z-异构体污染)在THF(75mL)中的溶液。在0℃搅拌1小时后薄层色谱显示转化完全并通过缓慢加入水(150mL，放热反应)来猝灭该反应，直至粘性固体沉淀。倒出该溶液(流分A)并将残余固体与水(1L)充分混合得到水性混悬液(流分B)。将流分A和B合并并用乙酸乙酯(500mL)和庚烷(500mL)的混合物萃取四次。用饱和NaHCO3溶液(2×)、盐水(1×)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液真空浓缩。残余物(17g)经柱色谱(1kg的SiO2，20％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化得到标题化合物(13.4g，98％)，为淡黄色油。根据HPLC的纯度93.1％(λ＝212nm)。产物经柱色谱(1kg的SiO2，20％乙酸乙酯在庚烷中的溶液)再次纯化得到流分A，11.91g(86％产率)标题化合物，为无色油；根据HPLC的纯度＞96.5％(λ＝212nm)；流分B，1.40g(10％产率)标题化合物，为无色油；根据HPLC的纯度86.9％(λ＝212nm)；1H NMR(CDCl3)δ5.51(ddd，J＝15.4，7.4，6.5Hz，1H)，5.35(dm，J＝15.4Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.17(m，1H)，2.12-2.32(m，3H)，1.67-2.02(m，6H)，1.23-1.60(m，9H)，1.05(s，3H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，0.84(t，J＝7.3Hz，6H)；MSm/e 329(M+23)，289(M-17)，271(M-35)。
(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮
将(3aR，4S，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(4.70g，15.3mmol，根据HPLC的纯度96.5％(λ＝212nm)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在冰浴中冷却，逐滴加入吡啶鎓重铬酸盐(13.1g，34.9mmol，2.2当量)来进行处理。将该反应混合物加温至室温过夜，经硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤滤饼。用2M的KHCO3溶液洗涤合并的滤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，25％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化得到标题化合物(4.0g，85％)，为无色油。
1H NMR(CDCl3)δ5.54(ddd，J＝15.6，7.1，6.0Hz，1H)，5.38(dm，J＝15.6Hz，1H)，5.30(m，1H)，2.82(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，2.42(ddt，J＝15.4，10.4，1.6Hz，1H)，2.16-2.33(m，4H)，1.93-2.16(m，4H)，1.84-1.93(m，1H)，1.65(td，J＝12.1，5.6Hz，1H)，1.52(br.q，J＝6.9Hz，4H)，1.34(br.s，1H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(br.t，J＝7.2Hz，6H)，0.82(s，3H)。
偶合与合成 1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基硅烷基氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮
向(3aR，4S，7aR)-1-((S，E)-5-乙基-5-羟基-1-甲基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(320mg，1.05mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(0.2mL，1.34mmol)。在室温下搅拌该反应混合物4天。反应控制(薄层色谱)显示转化完全。将该混合物真空浓缩并将残余物经柱色谱(SiO2，10％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化得到标题化合物(377mg，95％)，为无色油。
1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化醇
在-78℃、在氩气中向搅拌过的240mg(0.51mmol)的(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基磷酰基)乙亚基环己烷在5mL无水四氢呋喃的溶液中逐滴加入0.319mL(0.51mmol)的1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。搅拌5分钟后，在10分钟内向所得红色溶液中逐滴加入103mg(0.273mmol)的1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基硅烷基氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮在4mL无水四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后置于冰箱(-20℃)中一小时，通过加入10mL的2N罗谢尔盐和2N碳酸氢钾1∶1混合物来猝灭反应，并加温至室温。用另外25mL该盐混合物稀释后，用3×90mL乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层三次，经硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经快速色谱法在30mm×7″硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(1∶4)纯化，得到145mg二硅烷基化的标题化合物。在氩气中向145mg二硅烷基中间体在3mL无水四氢呋喃的溶液中加入1.7mL(1.7mmol)的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物18小时，然后通过加入10mL水并搅拌15分钟来猝灭反应。用20mL水和盐水稀释并用3×80mL乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤四次，经硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物经快速色谱法在30mm×5″硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(3∶2)纯化，并通过HPLC在YMC 50mm×50cm硅胶柱上用己烷-乙酸乙酯(1∶1)纯化。得到90mg(74％)标题化合物，从乙酸甲酯-己烷中结晶。
更大规模的偶合与合成 1-(5-乙基-1-甲基-5-三甲基硅烷基氧基-庚-3-烯基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-茚-4-酮
向(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(4.0g，13.1mmol)在二氯甲烷(200mL)的溶液中加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(2.2mL，14.9mmol)。在室温下搅拌该反应混合物18小时。由于薄层色谱显示未转化完全，再加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(4.3mL，29.1mmol)并继续搅拌5小时。将该混合物在30℃减压浓缩并将残余物经柱色谱(200g的SiO2，10％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化得到标题化合物(4.6g，93％)，为无色油。根据HPLC的纯度100％(λ＝265nm)；1H NMR(CDCl3)δ5.28-5.52(m，3H)，2.83(dd，J＝10.4，6.1Hz，1H)，2.43(ddm，J＝15.4，10.4Hz，1H)，2.18-2.32(m，4H)，1.94-2.18(m，4H)，1.85-1.93(m，1H)，1.76(td，J＝12.4，5.6Hz，1H)，1.53(br.q，J＝7.3Hz，4H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(s，3H)，0.81(br.t，J＝7.1Hz，6H)，0.47(s，9H)；MSm/e 376(M)，361(M-15)，347(M-29)。
1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化醇
在一个25mL烧瓶中装入(1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基磷酰基)乙亚基环己烷(748mg，1.59mmol，1.2当量)和(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-(三甲基硅烷基氧基)辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(499mg，1.32mmol)。将该混合物与甲苯(3×5mL)共蒸，溶于THF(10mL，从Na/二苯甲酮中新鲜蒸馏)中并冷却至-55℃。在5分钟内逐滴加入LiHMDS(1.65mL，1M在THF中的溶液，1.2当量)。将该深红色溶液在1.5小时内加温至-25℃。加入TBAF(9mL，1M的THF溶液)(颜色变为橙色)并将该混合物加温至室温过夜。通过缓慢倒入冰冷却的1M的KHCO3水溶液来猝灭该反应。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取由此形成的混合物。用水、盐水(3×)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在30℃真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(25％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)，得到流分A35mg(7％)的差向异构化的CD-结构单元，即表-(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-(三甲基硅烷基氧基)辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮。流分B痕量的维生素D-相关的副产物。流分C27mg(5％)的标题化合物，为白色固体；根据HPLC的纯度96.8％(λ＝265nm)。流分D450mg(75％)标题化合物，为白色固体；根据HPLC的纯度93.7％(λ＝265nm)。流分E30mg(5％)标题化合物，为白色固体；根据HPLC的纯度92.9％(λ＝265nm)。将流分D溶于甲酸甲酯(3-4mL)中。加入庚烷(15mL)并向烧瓶中通入氮气直至溶液变浑浊。产物开始结晶，将该烧瓶在4℃贮存1小时以使结晶完全。倒出溶剂并用冷的庚烷(3×5mL)洗涤剩下的固体。通入氮气后将该固体真空干燥，得到流分F331mg(56％产率)标题化合物，为白色固体；根据HPLC的纯度100％(λ＝265nm)；1H NMR(CD3CN)δ6.42(br d，1H)，6.10(br d，1H)，5.51(ddd，1H)，5.39(brd，1H)，5.36(br s，1H)，5.35(br d，1H)，5.13(ddd，1H)，5.07(br s，1H)，3.97-4.05(m，1H)，2.92(d，1H)，2.85(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.38(dd，1H)，2.14-2.29(m，5H)，1.96-2.04(m，2H)，1.84-1.89(m，1H)，1.73-1.82(m，3H)，1.64-1.72(m，1H)，1.53(ddd，1H)，1.45(br.q，4H)，1.04(d，3H)，0.81(t，6H)，0.69(s，3H)；13C NMR(CD3CN)160.12，143.37(d，J＝17Hz)，142.83，137.33，133.21(d，J＝2Hz)，126.96，124.84，120.83，117.33(d，J＝32Hz)，115.40(d，J＝10Hz)，93.74，91.51，74.83，65.72(d，J＝5Hz)，58.19，50.31，45.14，40.94(d，J＝21Hz)，39.78，35.21，33.34，33.33，32.46，29.33，28.63，23.56，20.33，16.74，1.41。19F NMR(CD3CN)δ-177.55；MSm/e 482(M+39)，465(M+23)，425(M-17)。UVλmax244nm(ε13747)，270nm(ε13756)(CH3OH)。[α]D25+101(c 1.92，CH3OH)。
备选的偶合与合成 1α-氟-25-羟基-16-23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化醇
将1S，3Z，5R)-1-氟-5-(叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-2-亚甲基-3-(二苯基磷酰基)乙亚基环己烷(278mg，0.59mmol，3.6当量)在THF(10mL，从Na-二苯甲酮中蒸馏)中的溶液在-75℃冷却，并逐滴加入正丁基锂(0.23mL，2.5M在己烷中的溶液，0.57mmol)。搅拌该红色溶液20分钟，在此过程中温度升至-50℃。在5分钟内在-50℃下逐滴加入(3aR，7aS)-1-((S，E)-6-乙基-6-羟基辛-4-烯-2-基)-7a-甲基-3，3a，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(50mg，0.164mmol)在THF(2mL，在Na-二苯甲酮中蒸馏)中的溶液。持续搅拌2小时，此过程中温度升至-10℃。薄层色谱显示约20％转化。向该黄色溶液中逐滴加入TBAF(1.8mL，1M的THF溶液，包含约5％的水)，随后该溶液变为棕红色。将该反应混合物加温至室温过夜。通过加入冰冷却的1M的KHCO3水溶液(在30mL水中3g)来猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯(2×40mL)来萃取该混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液在30℃真空浓缩。残余物经柱色谱(SiO2，25％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液)纯化得到标题化合物(13mg，18％)，为白色泡沫状。
实施例2 21-(3-羟基-3-甲基丁基)-1，25-二羟基-19-降-胆钙化醇的合成 [1R-[1α(2E，4E，7E)，3aβ，4α，7aα]]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，4，7-壬三烯二酸二乙酯
向搅拌过的3.08g(10.0mmol)的[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-(1，1-二甲基乙基)二甲基[[八氢-7a-甲基-1-(1-甲基乙烯基)-1H-茚-4-基]氧基]硅烷和3.92g(40.0mmol)丙炔酸乙酯在20mL二氯甲烷的溶液中加入40mL(40.0mmol)1.0M乙基二氯化铝在己烷中的溶液。在室温下在氩气中搅拌该混合物24小时，用981mg(10mmol)丙炔酸乙酯和7.5mL(7.5mmol)1.0M乙基二氯化铝在己烷中的溶液处理并再搅拌18小时。将所得橙红色溶液分批加入200mL乙酸乙酯和100mL的50％盐水的混合物中，并且在嘶嘶声减退后，收集有机相，水相用3×100mL乙酸乙酯再萃取。合并的有机萃取物用2×100mL的50％盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到5.76g淡红色胶状物，其经快速色谱法在120g硅胶(40-65μm目，3.5cm直径柱)上用10％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂进行纯化，收集20-mL流分。将流分21-32合并并蒸发得到2.18g粗产物。通过HPLC(15-30μm目硅胶，50cm×50mm柱，流速70mL/min)用7.5％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂进行进一步纯化，得到1.62g(32％)标题化合物，RT 25分钟，为淡黄色胶状物[α]25D+83.50°(EtOH，c＝0.98)；UV(MeOH)284(ε＝28,173)，207(ε＝16,884)nm；IR(CHCl3)1708，1651，1628cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.006(6H，s)，0.80，3H，s)，0.88(9H，s)，1.16(1H，t，J＝7.6Hz)，1.28(6H，重叠t，J＝7Hz)，1.67-1.78，(6H，m)，2.16(1H，t，J＝9Hz)，3.00，(1H，dd，J＝6,16，Hz)，3.35(1H，dd，J＝16,4Hz)，4.02(1H，s)，4.16(4H，重叠q，J＝7Hz)，5.75(1H，d，J＝16Hz)，5.84(1H，d，J＝15Hz)，6.17(1H，d，J＝11Hz)，6.88(1H，dt，J＝16,6Hz)，7.50(1H，dd，J＝11,15，Hz)；MS(EI)m/z 504(M+，23)。分析计算值C29H48O5SiC，69.00；H，9.58；Si，5.56。实测值C，68.94；H，9.69；Si，5.67。
[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]壬二酸二乙酯
将搅拌的1.009g(2.0mmol)[1R-[1α(2E，4E，7E)，3aβ，4α，7aα]]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，4，7-壬三烯二酸二乙酯在50mL乙酸乙酯中的溶液在室温和大气压下在200mg的10％钯/碳上氢化，直至氢气吸收停止(2.5小时吸收了140mL氢气)。该混合物经硅藻土层过滤，用4×50mL乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液和洗涤液蒸发得到1.07g无色的油状物。其经快速色谱法在60g硅胶(40-65μm目，3.5cm直径柱)上用12％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂进行纯化，收集20-mL流分。将流分7-12合并并蒸发，得到964mg(94％)标题化合物，为无色油状物[α]25D+32.1°(CHCl3，c＝1.04)；IR(CHCl3)1726cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.00(3H，s)，0.01(3H，s)，0.87(9H，s)，0.88(3H，s)，1.27(6H，t，J＝7Hz)，1.28-1.90(21H，m)，2.25(4H，br t)，3.98(1H，s)，4.11(4H，q，J＝7Hz)；MS(FAB)m/z 511(M++1，100)。分析计算值C29H54O5SiC，68.11；H，10.66；Si，5.50。实测值C，68.21；H，10.85；Si，5.43。
[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，10-二甲基-2，10-十一烷二醇
向搅拌过的868mg(1.7mmol)的[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-5-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]壬二酸二乙酯在12mL无水THF的溶液中逐滴加入冷却的(冰浴)5.0mL(15mmol)的3.0M甲基溴化镁的乙醚溶液。在室温下搅拌该混合物45分钟，冷却至5℃，并通过逐滴加入3.0mL饱和NH4Cl溶液来猝灭反应。当嘶嘶声消退后，加入15mL乙酸乙酯和15mL饱和NH4Cl溶液，继续搅拌20分钟，将该混合物倒入100mL乙酸乙酯和50mL饱和NH4Cl溶液。收集有机相并用3×60mL乙酸乙酯再萃取水相。用2×100mL的50％盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到814mg无色胶状物，其经快速色谱法在100g硅胶(40-65μm目，3.5cm直径柱)用50％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂纯化，收集20-mL流分。将流分19-20合并并蒸发，高真空干燥(17小时)后得到763mg(93％)标题化合物，为无色泡沫状[α]25D+35.8°(EtOH，c＝1.02)；IR(CHCl3)3608cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.00(6H，s)，0.88(9H，s)，0.90(3H，s)，1.20(12H，s)，1.23-1.90.(27H，m)，3.99(1H，s)；MS(EI)m/z 482(3，M+)。分析计算值C29H58O3SiC，72.14；H，12.11；Si，5.82。实测值C，72.18；H，11.99；Si，5.69。
[1S-(1α，3aβ，4α，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-醇
向搅拌过的装在Teflon瓶中的700mg(1.45mmol)的[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]八氢-7a-甲基-1H-茚-1-基]-2，10-二甲基-2，10-十一烷二醇在5mL THF和15mL CH3CN的溶液中加入3.0mL约30％氟硅酸水溶液(按照A.S.Pilcher和P.DeShong，J.Org.Chem.，1993，58，5130中所述方法制备)并将该混合物在室温下在氩气中搅拌1.0小时。然后将四批2.0-mL的氟硅酸溶液按照小时间隔加入，总计11mL试剂且反应时间为5小时。将该反应混合物小心倒入125mL乙酸乙酯和75mL饱和KHCO3水溶液的混合物中。当嘶嘶声消退后，收集有机相并用3×75mL乙酸乙酯再萃取水相。用125mL的50％盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到534mg胶状物，其经快速色谱法在70g硅胶(40-65μm目，3.5cm直径柱)上用70％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，收集20-mL流分。将流分17-30合并，过滤并蒸发，并将残余物保持在高真空下4小时，得到458mg(85％)标题化合物，为无色泡沫[α]25D+26.2°(CHCl3，c＝0.76)；IR(CHCl3)3608cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.93(3H，s)，1.21(12H，s)，1.24-1.60(24H，m)，1.79-1.95(4H，m)，4.07(1H，s)；MS(FAB)m/z 369(M++H)。
[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-酮
向搅拌过的400mg(1.08mmol)的[1S-(1α，3aβ，4α，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-醇在8.0mL二氯甲烷的溶液中加入1.30g(3.45mmol)吡啶鎓重铬酸盐并在室温下搅拌该混合物4.75小时。用20mL二异丙基醚稀释，再搅拌15分钟并经硅藻土层过滤。用4×40mL二异丙基醚洗涤该硅藻土并将合并的滤液和洗涤液蒸发得到405mg淡黄色胶，其经快速色谱法在70g硅胶(40-65μm目，3.5cm直径柱)上用75％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂进行纯化，收集20-mL流分。将流分17-30合并并蒸发得到无色胶状物，将其在高真空下保持4.5小时，得到372mg(94％)标题化合物，为无色胶状物[α]25D 0.45°(EtOH，c＝0.92)；IR(CHCl3)3608，1706cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.22(12H，s)，1.30-2.10(22H，m)，2.20-2.28(2H，m)，2.45(1H，dd，J＝7.6，11Hz)；MS m/z 348(M+-18)。
[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氢-7a-甲基-1-[5-甲基-1-[4-甲基-4-[(三甲基硅烷基)氧基]戊基]-5-[(三甲基硅烷基)氧基]己基]-4H-茚-4-酮
向搅拌过的366.6mg(1.0mmol)的[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氢-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-5-甲基己基]-7a-甲基-4H-茚-4-酮在10.0mL二氯甲烷的溶液中加入1.25mL(8.5mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑并将该混合物在室温下在氩气中搅拌4.25小时。用7.0mL水稀释，再搅拌15分钟，并倒入75mL乙酸乙酯和50mL的50％盐水的混合物中。收集有机相并用3×50mL乙酸乙酯再萃取水相。用3×75mL的50％盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸发得到无色油，其经快速色谱法在65g硅胶(40-65μm目，3.5cm直径柱)上用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂进行纯化，收集20-mL流分。将流分5-7合并，浓缩至约5mL，0.45μm滤器(Millex-HV)过滤并蒸发得到无色油，将其在高真空下保持18小时，得到469mg(91％)标题化合物[α]25D-3.21°(CHCl3，c＝0.87)；IR(CHCl3)；1706cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.01(18H，s)，0.63(3H，s)，1.20(6H，s)，1.21(6H，s)，1.26-1.49(14H，m)，1.50-2.10(8H，m)，2.21-2.31(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝12,11Hz)；MS(EI)m/z 495(M+-15)。分析计算值C29H58O3Si2C，68.17；H，11.44；Si，10.99。实测值C，68.19；H，11.41；Si，11.07。
(1α，3β，5Z，7E)-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-9，10-开环胆甾-5，7，10，(19)-三烯-1，3，25-三醇
向搅拌过的冷却的(-78℃)571mg(1.0mmol)的试剂[3R-(3α，5β，Z)]-[3，5-二[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷基]氧基]环己亚基]乙基]二苯基氧化膦在6.0mL无水THF的溶液中加入0.65mL(1.04mmol)的1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液10分钟，用204.4mg(0.40mmol)的[1R-(1α，3aβ，7aα)]八氢-7a-甲基-1-[5-甲基-1-[4-甲基-4-[(三甲基硅烷基)氧基]戊基]-5-[(三甲基硅烷基)氧基]己基]-4H-茚-4-酮在2.5mL无水THF中的溶液进行处理，并在-78℃搅拌3小时。将该混合物加温至室温，搅拌15分钟并用15mL的1N罗谢尔盐溶液和1N的KHCO3溶液1∶1的混合物猝灭反应。10分钟后，将该混合物倒入70mL乙酸乙酯和40mL的1N罗谢尔盐溶液和1N的KHCO3溶液1∶1的混合物中。分离有机相并用3×70mL乙酸乙酯再萃取水相。用100mL的10％盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，并蒸干得到760mg无色胶，其经快速色谱法纯化在60克硅胶(40-65μm目；3.5cm直径柱)上用5％乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱剂，收集15mL流分。将流分5-10合并并蒸干得到304mg无色胶。将后者溶于4.0mL的THF中，用5.0mL的1.0M四正丁基氟化铵的THF溶液处理，并将该溶液在室温下在氩气中搅拌42小时。用15mL水稀释，搅拌15分钟，并倒入75mL乙酸乙酯和50mL的10％盐水的混合物中。分离有机相并用3×70mL乙酸乙酯再萃取水相。用5×100mL水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并蒸发得到186mg半固体，其经快速色谱法在50g硅胶(40-65μm目；3.5cm直径柱)上用7.5％2-丙醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂进行纯化，收集15-mL流分。将流分11-29合并并蒸干。将残余物溶于20mL无水甲酸甲酯中并将该溶液经0.4μm滤器过滤。蒸发滤液得到154mg标题化合物，为无色固体[α]25D+50.93°(MeOH，c＝0.32)；1H NMR(CDCl3)δ0.54(3H，s)，1.21(12H，s)，1.2-2.0(27H，m)，2.20(2H，m)2.48(1H，d，J＝12Hz)，2.25(2H，m)，2.82(1H，s)，4.06(1H，br s)4.10(1H，br s)，5.85(1H，d，J＝12Hz)，6.30(1H，d，J＝12Hz)；MS(FAB)m/z 490.4(M+，30)。
实施例3 1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)胆钙化醇的合成
(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-(5-甲基-1-亚甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基)-八氢-茚 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.78g(4.510mmol)的6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-甲基-庚-6-烯-2-醇和15mL二氯甲烷。逐滴加入1.98mL(13.53mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物2小时。加入15mL水并搅拌该混合物10分钟。通过加入100mL水来溶解所得混合物。用50mL二氯甲烷萃取水层三次。用30mL盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到2.037g(96％)产物，为无色油。

2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的100mL圆底烧瓶中装入1.275g(2.731mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-(5-甲基-1-亚甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基)-八氢-茚、25mg的Rh2(OAc)4和10mL二氯甲烷。在室温下逐滴加入(5mL/小时)935mg(8.202mmol)重氮基乙酸乙酯在20mL二氯甲烷中的溶液。搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物真空浓缩，并将剩余的残余物经色谱法在柱子(100cm3)上用二氯甲烷作为流动相洗脱纯化，得到1.236g(82％)产物，其为异构体的混合物。

2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入1.236g(2.235mmol)的2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯、4mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液和4mL四氢呋喃。在室温下搅拌该反应混合物2小时。通过加入100mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(2∶1)和50mL盐水萃取五次，用Na2SO4干燥并蒸发得到1.081g产物，为无色油(产物不用纯化直接用于下一反应)。

5-{1-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-羟基甲基-环丙基}-2-甲基-戊-2-醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入粗(约2.2mmol)的2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲酸乙酯和6mL四氢呋喃。逐滴加入6mL的1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液并在室温下搅拌该反应混合物1.5小时。然后将该烧瓶置于冰浴中并逐滴加入5mL水。通过加入50mL饱和氯化铵溶液、50mL水和25mL的1M H2SO4来溶解该混合物，用50mL乙酸乙酯萃取三次，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物在硅胶(350cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，1∶1)洗脱纯化，得到876mg(90％)产物，其为异构体混合物。

2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲醛 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入575mg(2.667mmol)氯铬酸吡啶鎓、650mg硅藻土和12mL二氯甲烷。逐滴加入562mg(1.128mmol)的5-{1-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-羟基甲基-环丙基}-2-甲基-戊-2-醇在4mL二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌该混合物2小时。将该反应混合物经硅胶(50cm3)柱和硅藻土(3cm)用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1，3∶1)过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到550mg产物，为黄色油(产物不用纯化直接用于下一反应)。

3-[2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙基]-丙烯酸乙酯 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入15mL甲苯并加入4.5mL的1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。在约5℃逐滴加入1.005g(4.482mmol)膦酰乙酸三乙酯在0.5mL甲苯中的溶液。在室温下搅拌该混合物1小时。然后将该混合物冷却至-15℃并加入粗的(约1.281mmol)2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙烷甲醛在4mL甲苯中的溶液，并在-10℃继续搅拌4小时。用50mL饱和氯化铵溶液猝灭该反应混合物并用50mL乙酸乙酯稀释，用50mL乙酸乙酯萃取无机层两次，用25mL盐水洗涤，干燥并蒸发。残余物在硅胶(150cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(5∶1、3∶1)作为流动相洗脱纯化得到518mg(两个步骤总产率为80％)产物，其为异构体混合物。

5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-9-羟基-5，9-二甲基-癸酸乙酯 将550mg(1.085mmol)的3-[2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2-(4-羟基-4-甲基-戊基)-环丙基]-丙烯酸乙酯在4mL乙醇中在环境温度下于200mg的10％Pd/C上和氢气压下氢化。该反应通过TLC(己烷∶乙酸乙酯-3∶1)进行指示。16小时后滤除催化剂并蒸发溶剂。残余物在硅胶(100cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1，8∶1，3∶1)作为流动相洗脱纯化，得到549mg(99％)产物，为无色油(异构体混合物)。

6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.099mg(2.151mmol)的5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-9-羟基-5，9-二甲基-癸酸乙酯和15mL乙醚。将该溶液在冰水浴中冷却并逐滴加入4.10mL(12.792mmol)的3.12M甲基溴化镁的乙醚溶液。加完后在室温下搅拌该混合物3.5小时然后再次在冰浴中冷却。逐滴加入10mL饱和氯化铵溶液。通过加入50mL水来溶解所得沉淀。水层用50mL乙酸乙酯再萃取三次。合并的醚层用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(200cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(3∶1，2∶1，1∶1)作为流动相进行纯化。对混合物流分重复进行该色谱法(200cm3)得到1.017g(95％)产物，为无色油。


c＝0.36，CHCl3 1H NMR(CDCl3)3.98(1H，br s)，2.00-1.95(1H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.66-1.63(1H，m)，1.60-1.47(4H，m)，1.43-1.30(11H，m)，1.29-1.14(8H，m)，1.20(12H，s)，1.04(3H，s)，0.90(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) 13C NMR(CDCl3)71.07，71.05，69.67，57.05，53.05，45.03，44.98，43.82，41.63，39.87，39.37，39.31，34.44，29.45，29.39，29.36，29.33，25.89，23.09，22.87，21.99，18.47，18.11，17.97，17.86，16.78，-4.69，-5.04 MS HRES计算值C30H60O3Si[M+Na]+ 519.4204 实测值[M+Na]+ 519.4203
6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入884mg(1.779mmol)的6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇和10mL的1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。在70℃下搅拌该反应混合物48小时。(24小时后加入新一批5mL的1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液)。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(175cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，1∶1)作为流动相洗脱纯化，得到590mg(87％)产物，为无色油。


c＝0.35，CHCl3 1H NMR(CDCl3)4.07(1H，brs)，2.02(1H，br d，J＝12.6Hz)，1.84-1.76(2H，m)，1.64-1.16(24H，m)，1.21(12H，s)，1.06(3H，s)，0.91(3H，s)
(1R，3aR，4S，7aR)-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1，5-二甲基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入1.745g(4.638mmol)吡啶鎓重铬酸盐、2.00g硅藻土和15mL二氯甲烷。逐滴加入590mg(1.542mmol)的6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6，10-三甲基-十一烷-2，10-二醇在4mL二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌该混合物5小时。将该反应混合物经硅胶(50cm3)和硅藻土(3cm)柱用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1，1∶1)作为流动相进行过滤。将包含产物的流分合并并蒸发，得到577mg(98％)的酮。

(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入577mg(1.516mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-1-[5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1，5-二甲基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮和10mL二氯甲烷。逐滴加入1.80mL(12.269mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物2小时30分钟。通过加入100mL水来溶解所得混合物。用50mL乙酸乙酯萃取水层四次。用50mL盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。
残余物在硅胶(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化，得到739mg(93％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)2.42(1H，dd，J＝9.9，7.3Hz)，2.30-2.13(3H，m)，2.04-1.50(9H，m)，1.42-1.14(11H，m)，1.21(6H，s)，1.20(6H，s)，0.90(3H，s)，0.73(3H，s)，0.11(9H，s)，0.10(9H，s)
1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入700mg(1.201mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和5mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃，逐滴加入0.75mL(1.200mmol)的1.6M正丁基锂。在-78℃下搅拌所得深红色溶液25分钟，逐滴加入300mg(0.571mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮在1mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后移去冷却浴并将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分四次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约430mg)，其用5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物24小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油。将该油在乙酸甲酯中结晶，得到183mg(62％)产物。


c＝0.40，EtOH UVλmax(EtOH)213nm(ε14606)，264nm(ε17481) 1H NMR(CDCl3)6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.23(1H，d，J＝1.3Hz)，4.86(1H，d，J＝4.7Hz)，4.75(1H，d，J＝1.7Hz)，4.54(1H，d，J＝3.8Hz)，4.20-4.16(1H，m)，4.05(1H，s)，4.04(1H，s)，4.01-3.96(1H，m)，2.77(1H，br d，J＝11.7Hz)，2.35(1H，br d，J＝11.5Hz)，2.17(1H，dd，J＝13.5，5.2Hz)，2.01-1.94(2H，m)，1.83-1.78(1H，m)，1.68-1.52(6H，m)，1.48-1.05(16H，m)，1.06(12H，s)，0.86(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(CDCl3)149.41，139.87，135.74，122.37，117.81，109.72，68.72，68.69，68.34，65.07，56.64，56.05，46.17，44.85，44.79，43.11，40.53，40.12，39.56，38.89，29.48，29.45，29.18，28.34，23.15，22.98，21.89，21.59，18.07，17.56，14.70 MS HRES计算值C33H56O4[M+Na]+ 539.4071 实测值[M+Na]+539.4066 实施例4 1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-19-降-胆钙化醇的合成
1，25-二羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入1.023g(1.792mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和5mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入1.12mL(1.792mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。在-78℃搅拌所得深红色溶液25分钟，加入350mg(0.667mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮在1mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分四次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(30∶1和10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约500mg)，其用6mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物20小时。加入新一批的3mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液并搅拌该混合物22小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相进行纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到285mg(85％)产物，为白色固体。


c＝0.38，CHCl3 UVλmax(EtOH)243nm(ε33019)，251nm(ε38843)，261nm(ε26515) 1H NMR(CDCl3)6.29(1H，d，J＝11.1Hz)，5.83(1H，d，J＝11.1Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.06-4.00(1H，m)，2.80-2.71(2H，m)，2.47(1H，dd，J＝13.3，3.1Hz)，2.23-2.17(2H，m)，2.05-1.91(3H，m)，1.78(1H，ddd，J＝13.1，8.3，3.1Hz)，1.67-1.16(24H，m)，1.21(12H，s)，0.89(3H，s)，0.63(3H，s) 13C NMR(CDCl3)142.76，131.16，123.67，115.63，71.04，67.38，67.15，57.18，56.69，46.73，44.97，44.92，44.66，42.20，41.15，39.70，39.54，39.37，37.22，29.44，29.39，29.36，28.90，23.48，23.14，22.41，21.97，18.44，17.95，15.12 MS HRES计算值C32H56O4[M+Na]+527.4071 实测值[M+Na]+527.4073 实施例5 1α-氟-25-羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-胆钙化醇的合成
1α-氟-25-羟基-20-(4-羟基-4-甲基-戊基)-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入680mg(1.445mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和5mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.9mL(1.44mmol)的1.6M正丁基锂。在-78℃搅拌所得深红色溶液25分钟，逐滴加入300mg(0.571mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1，5-二甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮在1mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(30∶1和10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约399mg)，其用5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液进行处理。在室温下搅拌该反应混合物20小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(2∶1和3∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到243mg(82％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.40，CHCl3 UVλmax(EtOH)208nm(ε16024)，242nm(ε14965)，270nm(ε15024) 1H NMR(CDCl3)6.39(1H，d，J＝11.1Hz)，6.01(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.9，6.8，3.7Hz)，5.09(1H，s)，4.25-4.18(1H，m)，2.82-2.77(1H，m)，2.61(1H，dd，J＝13.3，3.7Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.3，7.6Hz)，2.22-2.13(1H，m)，2.07-1.94(3H，m)，1.76-1.15(24H，m)，1.21(12H，s)，0.89(3H，s)，0.63(3H，s) 13C NMR(CDCl3)143.30，143.06(d，J＝16.7Hz)，131.40，125.47，117.37，114.71(d，J＝9.9Hz)，91.53(d，J＝172.6Hz)，71.05，71.05，66.53，66.47，57.17，56.74，46.89，44.96，44.90，41.17，40.87，40.67，39.67，39.51，39.36，29.41，29.35，29.07，23.56，23.11，22.37，21.90，18.43，17.94，15.05 实施例6 (20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)胆钙化醇的合成
(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-亚甲基-丙基]-7a-甲基-八氢-茚 在一个安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头和氮气吹扫的250mL圆底烧瓶中装入17.53g(51.77mmol)的3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-丁-3-烯-1-醇和75mL二氯甲烷。加入7.05g(103.54mmol)咪唑并随后加入9.36g(62.124mmol)叔丁基二甲基硅烷基氯化物。搅拌该混合物2.5小时。
然后用100mL水稀释该混合物并用50mL二氯甲烷萃取四次。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(400cm3)上用己烷、己烷∶乙酸乙酯(50∶1，25∶1)作为流动相洗脱纯化并收集约40mL流分，得到22.32g(95％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)4.87(1H，s)，4.80(1H，s)，4.02(1H，br s)，3.67(2H，t，J＝7.3Hz)，2.34-2.14(2H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.85-1.27(9H，m)，1.20-1.08(2H，m)，0.89(18H，s)，0.79(3H，s)，0.05(6H，s)，0.02(3H，s)，0.01(3H，s).
2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲酸乙酯 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入10.00g(22.08mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-亚甲基-丙基]-7a-甲基-八氢-茚、200mg的Rh2(OAc)4和40mL二氯甲烷。在室温下逐滴加入5.304g(46.486mmol)重氮基乙酸乙酯在30mL二氯甲烷中的溶液(12mL/小时)。将该反应混合物减压浓缩并将剩下的残余物在柱子(200cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为流动相过滤。蒸发溶剂并将油状残余物经色谱法在柱子(250cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(25∶1、10∶1和5∶1)作为流动相洗脱纯化，得到8.44g(71％)产物，为异构体混合物。

{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-甲醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入4.140g(7.682mmol)的2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲酸乙酯和20mL二氯甲烷。将该反应混合物冷却至-70℃并在45分钟内逐滴加入10.0mL(15.0mmol)的1.5M DIBAL-H的甲苯溶液。在-70℃搅拌该反应物1小时，然后逐滴加入5mL饱和氯化铵溶液。
通过加入100mL水和50mL的1N HCl来溶解该混合物，用50mL乙酸乙酯萃取三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(200cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1，3∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到3.610g(94％)的产物(异构体混合物)，为无色油。

2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲醛 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入6.074g(28.178mmol)的氯铬酸吡啶鎓、7.00g硅藻土和100mL二氯甲烷。逐滴加入6.970g(14.027mmol)的{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-甲醇在10mL二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物在硅胶(200cm3)和硅藻土(2cm)柱上用二氯甲烷作为流动相过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物(约5.71g)。产物不用纯化直接用于下一反应。

3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丙烯酸乙酯 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入80mL的甲苯并加入35.0mL(35.0mmol)的1M叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液。在约5℃下逐滴加入7.850g(35.015mmol)膦酰乙酸三乙酯在5mL甲苯中的溶液。在室温下搅拌该混合物1小时。然后将该混合物冷却至-15℃并加入粗(约11.54mmol)的2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙烷甲醛在5mL甲苯中的溶液，并在-10℃继续搅拌3小时。用10mL饱和氯化铵溶液猝灭该反应混合物，用100mL饱和氯化铵溶液稀释并用50mL甲苯、随后用50mL乙酸乙酯萃取四次。用50mL盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。残余物在硅胶(200cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)作为流动相洗脱纯化，得到5.750g(88％)产物(异构体混合物)。

7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯 在室温下将5.750g(10.177mmol)的3-{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丙烯酸乙酯于40mL乙醇中在1.60g的10％Pd/C上于氢气压下进行氢化。该反应通过薄层色谱进行指示(己烷∶乙酸乙酯-50∶1)。18小时后滤除催化剂并蒸发溶剂。残余物在硅胶(300cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(100∶1，50∶1，20∶1)作为流动相洗脱纯化，得到5.150g(89％)的产物(异构体混合物)。

8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-辛烷-2-醇 在一个安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入5.110g(8.980mmol)的7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯和80mL乙醚。在冰水浴中冷却该溶液，逐滴加入17.4mL(54.3mmol)的3.12M甲基溴化镁在乙醚中的溶液。加完后在室温下搅拌该混合物2.5小时，然后在冰浴中再次冷却。逐滴加入10mL饱和氯化铵溶液。通过加入50mL饱和氯化铵溶液来溶解所得沉淀。用100mL乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。该产物不用进一步纯化直接用于下一反应。

3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛烷-1，7-二醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入粗(约8.98mmol)的8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-辛烷-2-醇、10mL四氢呋喃和15.0mL(15.0mmol)的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物2.5小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物，并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。该油状残余物在柱子(400cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为流动相色谱纯化四次，得到一1.456g(低极性异构体)，二0.852g(异构体混合物)，三1.132g(较强极性异构体)，全部产物3.440g(两个步骤总产率为88％)。
低极性异构体(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛烷-1，7-二醇


c＝0.44，CHCl3 1H NMR(CDCl3)3.90(1H，br s)，3.67(2H，br t，J＝8.1Hz)，2.06-1.99(1H，m)，1.87-1.50(4H，m)，1.73(2H，t，J＝7.9Hz)，1.40-1.06(14H，m)，1.22(6H，s)，1.06(3H，s)，0.95(3H，s)，1.95-0.82(1H，m)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) 13C NMR(CDCl3)71.03，69.58，59.79，57.32，52.99，44.78，43.81，41.64，41.58，40.26，38.68，34.37，29.48，29.36，25.86，23.49，22.78，21.72，18.18，18.09，17.78，16.78，-4.70，-5.07 MS HRES 计算值C26H52O3Si [M+Na]+ 463.3578 实测值[M+Na]+463.3580 较强极性异构体(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛烷-1，7-二醇


c＝0.44，CHCl3 1H NMR(CDCl3)3.99-3.97(1H，m)，3.65-3.61(2H，m)，1.97(1H，br d，J＝12.3Hz)，1.84-1.72(1H，m)，1.66-1.50(6H，m)，1.45-1.15(14H，m)，1.21(6H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.87(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.02(3H，s) 13C NMR(CDCl3)71.05，69.57，59.47，57.46，53.02，44.87，43.90，41.83，41.61，39.99，38.93，34.37，29.43，29.42，25.87，23.42，22.84，22.12，18.57，18.09，17.81，16.79，-4.69，-5.06 MS HRES 计算值C26H52O3Si [M+Na]+ 463.3578 实测值[M+Na]+ 463.3575
(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入1.572g(7.292mmol)氯铬酸吡啶鎓、1.60g硅藻土和25mL二氯甲烷。逐滴加入1.607g(3.646mmol)的(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛烷-1，7-二醇在6mL二氯甲烷中的溶液并在室温下搅拌该混合物1小时45分钟，然后加入另一批的300mg(1.392mmol)氯铬酸吡啶鎓。再搅拌该反应物1小时15分钟。将该反应混合物在硅胶(50cm3)和硅藻土(1cm)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.58g产物，为黄色油。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.58g(3.601mmol)的(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛和30mL甲醇。加入1.416g(7.37mmol)的1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯在3mL甲醇中的溶液，并将所得混合物在冰浴中冷却。加入1.416g(10.245mmol)碳酸钾并将该反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。加入100mL水并用80mL乙酸乙酯萃取该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(250cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.310g(两个步骤总产率为83％)产物，为无色油。


c＝0.61，CHCl3 1H NMR(CDCl3)3.98(1H，br s)，2.28(2H，d，J＝2.1Hz)，1.95-1.91(2H，m)，1.78(1H，dt，J＝13.4，3.8Hz)，1.68-1.62(1H，m)，1.58-1.48(6H，m)，1.44-1.17(15H，m)，1.22(6H，s)，1.04(3H，s)，1.00(3H，s)，0.93-0.83(1H，m)，0.88(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) 13C NMR(CDCl3)83.09，71.03，69.84，69.64，56.68，52.95，44.80，43.71，41.31，40.21，39.28，34.33，29.44，29.29，28.80，25.85，22.74，22.69，22.18，18.14，18.05，17.73，16.68，-4.77，-5.13 MS HRES 计算值C27H50O2Si [M+Na]+457.3472 实测值[M+Na]+ 457.3473
(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1S)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.300g(2.990mmol)的(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇和25mL二氯甲烷。逐滴加入2.00mL(13.63mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物1小时。
加入100mL水并用80mL己烷萃取该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(25∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.409g(93％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)3.98(1H，br s)，2.27(2H，d，J＝2.9Hz)，1.97-1.91(2H，m)，1.82-1.75(1H，m)，1.69-1.62(1H，m)，1.59-1.50(2H，m)，1.42-1.20(12H，m)，1.20(6H，s)，1.05(3H，s)，1.00(3H，s)，0.93-0.85(1H，m)，0.88(9H，s)，0.10(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s)
(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇 在安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头和漏斗(带冷却浴)的50mL二颈圆底烧瓶中装入1.390g(2.742mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1S)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚和30mL四氢呋喃。将漏斗与装有六氟丙酮的容器相连并冷却(丙酮、干冰)。该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入5.00mL(8.00mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。30分钟后加入六氟丙酮(容器的阀门打开三次)。在-70℃搅拌该反应物2小时然后加入5.0mL饱和氯化铵溶液。通过加入100mL饱和氯化铵溶液来溶解该混合物并用80mL乙酸乙酯萃取三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物色谱分离两次以除去大量的聚合物化合物。第一个柱子(100cm3)用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相。第二个柱子(100cm3)用己烷∶乙酸乙酯(25∶1，15∶1)作为流动相。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.959g无色油。产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

(6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入粗(约2.74mmol)的(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇和12.0mL(12.0mmol)的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液，并在70℃搅拌该反应物。18小时后加入新一批5.0mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。在70℃再搅拌该反应混合物80小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(200cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(3∶1，2∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发。将残余物在己烷-乙酸乙酯中结晶得到917mg(两个步骤总产率为69％)产物，为白色结晶。
m.p.146-147℃

c＝0.43，CHCl3 1H NMR(CDCl3)4.08(1H，br s)，2.45(1H，AB，J＝17Hz)，2.36(1H，AB，J＝17Hz)，1.98-1.92(1H，m)，1.85-1.74(2H，m)，1.67-1.18(18H，m)，1.25(6H，s)，1.07(3H，s)，1.02(3H，s) MS HRES 计算值C24H36F6O3 [M+Na]+509.2461 实测值[M+Na]+509.2459
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入300mg(0.617mmol)的(6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入696mg(1.851mmol)吡啶鎓重铬酸盐和710mg硅藻土并在室温下搅拌该混合物3小时。将该反应混合物在硅胶(50cm3)和硅藻土(2cm)柱上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到黄色油。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入1.798g(3.084mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和12mL四氢呋喃。该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入1.9mL(3.04mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入粗(约0.617mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后移去冷却浴并向该混合物中倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(293mg)，其用5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物40小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到190mg(三个步骤总产率为50％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.35，CHCl3 UV λmax(EtOH)205.50nm(ε16586)，266.00nm(ε14319) 1H NMR(CDCl3)6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.23(1H，br s)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.32(1H，s)，4.98(1H，s)，4.43(1H，dd，J＝7.7，4.3Hz)，4.25-4.20(1H，m)，2.82-2.79(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝13.1，3.1Hz)，2.44(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.37(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.2，6.2Hz，)，2.06-1.87(4H，m)，1.72-1.36(11H，m)，1.26-1.21(1H，m)，1.24(6H，s)，0.99(3H，s)，0.64(3H，s) 13C NMR(CDCl3)147.48，142.29，133.16，124.72，121.32(q，J＝287.1Hz)，117.59，11.68，90.08，72.62，71.39，70.73，66.89，57.28，56.52，46.65，45.18，43.20，42.81，41.04，40.89，40.03，29.79，29.35，28.95，23.45，22.86，22.60，21.84，17.77，14.93 MS HRES 计算值C33H46F6O4 [M+Na]+643.3192 实测值[M+Na]+643.3192 实施例7 (20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆钙化醇的合成
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入585mg(1.207mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮和10mL二氯甲烷。逐滴加入1.5mL(10.2mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物3小时。加入150mL乙酸乙酯并用50mL水洗涤该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到660mg(87％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)2.44-2.39(3H，m)，2.32-2.16(2H，m)，2.10-1.99(2H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.77-1.56(4H，m)，1.38-1.19(7H，m)，1.20(6H，s)，1.03(3H，s)，0.74(3H，s)，0.28(9H，s)，0.10(9H，s)
(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入618mg(1，083mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和10mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.67mL(1.07mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，加入335mg(0.532mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后将干冰从冷却浴中移除并在1小时内将该溶液加温至-40℃。向该混合物中倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水。用50mL乙酸乙酯萃取水部分四次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约440mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物29小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到308mg(95％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.42，EtOH UVλmax(EtOH)243nm(ε29530)，252nm(ε33645)，261nm(ε23156) 1H NMR(CDCl3)6.28(1H，d，J＝11.3Hz)，5.83(1H，d，J＝11.1Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.05-4.01(1H，m)，2.80-2.72(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，2.42(1H，AB，J＝16.8Hz)，2.36(1H，AB，J＝16.8Hz)，2.22-2.16(2H，m)，2.04-1.86(6H，m)，1.80-1.38(17H，m)，1.23(6H，s)，0.99(3H，s)，0.63(3H，s) 13C NMR(CDCl3)142.13，131.41，123.55，121.36(q，J＝286.9Hz，115.88，72.40，71.40，67.40，67.15，27.19，56.47，46.50，44.44，43.40，41.94，40.91，40.83，39.97，37.09，29.65，29.29，29.26，28.79，23.35，22.79，22.60，21.81，17.79，15.00 MS HRES 计算值C32H46F6O4 [M+Na]+ 631.3192 实测值[M+Na]+ 631.3191 实施例8 (20S)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇的合成
(20S)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入495mg(1.052mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.65mL(1.04mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入300mg(0.477mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约429mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物18小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到274mg(92％)的产物，为白色泡沫状。


c＝0.50，EtOH UVλmax(EtOH)212nm(ε34256)，243nm(ε15866)，271nm(ε16512) 1H NMR(CDCl3)6.38(1H，d，J＝11.3Hz)，6.01(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.9，6.6，3.6Hz)，5.09(1H，s)，4.23-4.19(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝12.0，3.5Hz)，2.61(1H，dd，J＝13.3，3.7Hz)，2.43(1H，AB，J＝16.9Hz)，2.36(1H，AB，J＝16.9Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.4，7.9Hz)，2.24-2.15(1H，m)，2.04-1.92(3H，m)，1.73-1.35(17H，m)，1.26-1.21(1H，m)，1.24(6H，s)，0.99(3H，s)，0.64(3H，s) 13C NMR(CDCl3)142.97(d，J＝16.8Hz)，142.69，131.68(d，J＝2.2Hz)，125.37，121.34(q，J＝286.9Hz)，117.63，114.99(d，J＝10.0Hz)，91.61(d，J＝172.4Hz)，90.07，72.62，71.38，66.56(d，J＝6.0Hz)，57.26，56.53，46.68，44.91，43.31，40.97，40.89，40.68(d，J＝20.6Hz)，40.01，29.67，29.28，28.98，23.43，22.81，22.60，21.78，17.79，14.96 MS HRES 计算值C33H45F7O3 [M+Na]+645.3149 实测值[M+Na]+645.3148 实施例9 (20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-(2Z)-烯基)胆钙化醇的合成
(3Z，6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 在一个25mL圆底烧瓶中装入250mg(0.514mmol)的(6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇、70mg的5％Pd/CaCO3、6.0mL己烷、2.4mL乙酸乙酯和0.23mL喹啉在乙醇中的溶液(用3.1mL乙醇和168μl喹啉制备)。将该反应底物在环境温度下在氢气压中进行氢化。该反应通过薄层色谱进行指示(己烷∶乙酸乙酯2∶1)。7小时后滤除催化剂并蒸发溶剂。残余物在硅胶(125cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到243mg(97％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)6.14-6.05(1H，m)，5.49(1H，d，J＝12.5Hz)，4.08(1H，br s)，2.83(1H，dd，J＝15.9，9.7Hz)，2.48-2.38(1H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.65-1.20(17H，m)，1.22(3H，s)，1.20(3H，s)，1.08(3H，s)，1.03-0.96(1H，m)，1.00(3H，s) 13C NMR(CDCl3)140.22，117.44，71.79，69.66，56.74，52.58，44.11，43.45，41.19，40.24，39.64，36.88，33.44，30.09，28.88，22.55，22.21，21.70，17.63，17.58，16.54
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入290mg(0.594mmol)的(3Z，6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入700mg(1.861mmol)吡啶鎓重铬酸盐和750mg硅藻土并在室温下搅拌该混合物3小时。将该反应混合物在硅胶(75cm3)和硅藻土(2cm)柱上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到黄色油。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

(20S)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-(2Z)-烯基)胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入1.800g(3.088mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10.0mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入1.9mL(3.04mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入278mg(0.571mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时(最后0.5小时在-20℃下)，然后移去冷却浴，将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(309mg)，其用5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物22小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到192mg(两个步骤总产率为54％)产物，为白色泡沫状。
UVλmax(EtOH)204.08nm(ε27522)，266.03nm(ε20144) 1H NMR(CDCl3)6.37(1H，d，J＝11.1Hz)，6.10(1H，ddd，J＝12.5，9.0，6.0Hz)，6.00(1H，d，J＝11.3Hz)，5.47(1H，d，J＝12.2Hz)，5.32(1H，s)，5.07(1H，br，s)，4.99(1H，s)，4.43(1H，dd，J＝7.8，4.2Hz)，4.25-4.20(1H，m)，2.85-2.79(2H，m)，2.59(1H，dd，J＝13.4，3.0Hz)，2.46(1H，dd，J＝16.4，4.9Hz)，2.31(1H，dd，J＝13.4，6.4Hz)，2.04-1.97(3H，m)，1.90(1H，ddd，J＝12.0，8.2，3.2Hz)，1.76-1.20(17H，m)，1.21(3H，s)，1.20(3H，s)，1.06-1.00(1H，m)，0,96(3H，s)，0.64(3H，s) 13C NMR(CDCl3)147.51，142.74，140.17，132.92，124.88，122.95(q，J＝286.9Hz)，122.80(q，J＝285.5Hz)，117.52，117.39，111.65，71.94，70.73，66.88，56.86，56.65，46.79，45.20，43.95，42.83，41.06，40.09，39.75，37.22，30.35，29.05，28.82，23.58，22.50，22.19，21.93，17.53，15.04 MS HRES 计算值C33H48F6O4 [M+Na]+ 645.3349 实测值[M+Na]+ 645.3350 实施例10 (20S)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇的合成
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入590mg(1.213mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和15mL二氯甲烷。逐滴加入1.4mL(9.5mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物4小时。加入150mL乙酸乙酯并用50mL水洗涤该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到726mg(95％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)6.07-5.99(1H，m)，5.41(1H，d，J＝11.4Hz)，2.52(2H，dd，J＝6.2，2.6Hz)，2.44-2.38(1H，m)，2.31-1.54(11H，m)，1.36-1.14(6H，m)，1.19(6H，s)，0.97(3H，s)，0.74(3H，s)，0.25(9H，s)，0.09(9H，s)
(20S)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入841mg(1，473mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和10mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.88mL(1.41mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，加入369mg(0.585mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内升温至-40℃。将混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约560mg)，其用8mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物8小时。加入新一批7mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液，并搅拌该混合物40小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到327mg(92％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.43，EtOH UVλmax(EtOH)243.67nm(ε36197)，252.00nm(ε41649)，261.83nm(ε28455) 1H NMR(CDCl3)6.31(1H，d，J＝11.2Hz)，6.11(1H，ddd，J＝12.4，9.3，5.7Hz)，5.84(1H，d，J＝10.7Hz)，5.48(1H，d，J＝11.7Hz)，4.12(1H，br s)，4.05(1H，br s)，2.86-2.72(3H，m)，2.50-2.46(2H，m)，2.24-2.18(2H，m)，2.08-1.94(3H，m)，1.88-1.22(18H，m)，1.22(6H，s)，1.06-0.91(2H，m)，0.97(3H，s)，0.65(3H，s) MS HRES 计算值C32H48F6O4 [M+Na]+ 633.3349 实测值[M+Na]+633.3348 实施例11 (20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇的合成
(20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入712mg(1.513mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.90mL(1.44mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入320mg(0.507mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物6小时30分钟。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(1∶1和2∶1)作为流动相进行纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到300mg(95％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.55，EtOH UVλmax(EtOH)207.67nm(ε20792)，242.33nm(ε17972)，270.00nm(ε18053) 1H NMR(CDCl3)6.40(1H，d，J＝11.1Hz)，6.11(1H，ddd，J＝12.4，9.5，6.0Hz)，6.02(1H，d，J＝11.1Hz)，5.49(1H，d，J＝12.1Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，ddd，J＝49.5，7.2，4.2Hz)，5.10(1H，s)，4.23(1H，br s)，2.87-2.80(2H，m)，2.62(1H，br d，J＝12.1Hz)，2.48-2.43(1H，m)，2.31(1H，dd，J＝12.9，7.5Hz)，2.22-2.14(1H，m)，2.06-1.97(3H，m)，1.70-1.12(16H，m)，1.22(3H，s)，1.21(3H，m)，1.05-0.91(2H，m)，0.97(3H，s)，0.65(3H，s) MS HRES 计算值C33H47F7O3 [M+Na]+ 647.3305 实测值[M+Na]+ 647.3304 实施例12 (20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇的合成
(3E，6S)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 向一个安装有搅拌棒和带有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入4.0mL(4.0mmol)的1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液。将该混合物冷却至0℃并缓慢加入216mg(4.00mmol)甲醇钠，然后加入300mg(0.617mmol)的(6S)-1，1，1-三氟-6-([(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇在4.0mL四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物80℃搅拌5小时后冷却至0℃。加入1.0mL水、1.0mL的2N NaOH和20.0mL乙醚。在室温下搅拌该混合物30分钟，加入2.2g的MgSO4并再搅拌该混合物15分钟。过滤该混悬液并蒸发溶剂。将油状残余物经色谱法在柱子(100cm3和30cm3)上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到279mg(93％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)6.32(1H，dt，J＝15.7，7.8Hz)，5.59(1H，15.7Hz)，4.09(1H，br s)，2.29(2H，d，J＝7.6Hz)，2.01(1H，br d，J＝3.3Hz)，1.86-1-75(2H，m)，1.63-1.04(18H，m)，1.21(6H，s)，1.09(3H，s)，0.98(3H，s) 13C NMR(CDCl3)137.07，119.81，71.52，69.54，69.57，57.20，52.53，44.16，43.50，42.29，41.43，40.10，40.04，33.39，29.33，29.29，23.01，22.17，21.69，17.86，17.51，16.58
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入274mg(0.561mmol)的(6S，3E)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入704mg(1.871mmol)吡啶鎓重铬酸盐和740mg硅藻土并在室温下搅拌该混合物2小时。将该反应混合物在硅胶(100cm3)柱上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到253mg黄色油。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

(20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入1.765g(3.028mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10.0mL四氢呋喃。该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入1.8mL(2.88mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入253mg(0.520mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时(最后0.5小时在-20℃)，然后移去冷却浴并向该混合物中倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(304mg)，其用5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物21小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到176mg(54％，两个步骤的总产率)产物，为白色泡沫状。


c＝0.33，CHCl3 UVλmax(EtOH)204.50nm(ε17846)，266.17nm(ε16508) 1H NMR(CDCl3)6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.32(1H，dt，J＝15.1，7.5Hz)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.59(1H，d，J＝15.8Hz，5.33(1H，s)，4.99(1H，s)，4.53(1H，br s)，4.43(1H，dd，J＝7.7，4.3Hz)，4.25-4.00(1H，m)，2.81(1H，dd，J＝12.1，3.8Hz)，2.59(1H，dd，J＝13.3，2.9Hz)，2.34-2.29(3H，m)，2.05-1.96(3H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.71-1.21(17H，m)，1.21(6H，s)，1.12-1.05(1H，m)，0.95(3H，s)，0.66(3H，s) 13C NMR(CDCl3)147.48，142.53，136.92，133.05，124.83，122.39(q，J＝284.7Hz)，119.76，117.58，117.49，111，71，71.61，70.73，66.90，57.39，56.62，46.79，45.18，43.99，42.83，42.48，41.29，40.13，40.04，29.62，29.28，28.98，23.50，23.06，22.24，21.90，17.74，15.11 MS HRES 计算值C33H48F6O4 [M+Na]+645.3349 实测值[M+Na]+645.3346 实施例13 (20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇的合成
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入577mg(1.186mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和20mL二氯甲烷。逐滴加入1.5mL(10.2mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物5小时30分钟。加入150mL乙酸乙酯并用50mL水洗涤该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到710mg(95％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)6.21(1H，dt，J＝15.1，7.2Hz)，5.56(1H，d，J＝15.4Hz)，1.22-1.19(1H，m)，2.32-1.06(2H，m)，2.27(2H，d，J＝7.0Hz)，2.06-1.52(9H，m)，1.34-1.08(6H，m)，1.20(3H，s)，1.19(3H，s)，0.96(3H，s)，0.73(3H，s)，0.22(9H，s)，0.10(9H，s)
(20S)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入836mg(1，464mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和10mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.89mL(1.42mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟并加入360mg(0.571mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。向该混合物中倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约440mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物26小时。加入新一批2.5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液，并再搅拌该混合物6小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到303mg(87％)产物，为白色泡沫状。
c＝0.44，EtOH UVλmax(EtOH)244nm(ε27480)，252nm(ε32212)，262nm(ε21694) 1H NMR(CDCl3)6.33(1H，dt，J＝15.6，7.8Hz)，6.29(1H，d，J＝9.0Hz)，5.83(1H，d，J＝11.1Hz)，5.58(1H，d，J＝15.6Hz)，4.12-4.09(1H，m)，4.05-4.02(1H，m)，2.79-2.71(2H，m)，2.46(1H，dd，J＝13.2，3.0Hz)，2.29(2H，d，J＝7.5Hz)，2.20(2H，dd，J＝13.3，7.1Hz)，2.04-1.75(7H，m)，1.68-1.46(9H，m)，1.41-1.21(6H，m)，1.21(6H，s)，1.12-1.05(1H，m)，0.95(3H，s)，0.65(3H，s) 13C NMR(CDCl3)142.40，136.79，131.25，123.64，122.4(q，J＝286.96Hz)，119.83，115.76，71.59，67.42，67.18，57.33，56.56，46.64，44.52，44.04，42.40，42.02，41.24，40.10，40.01，37.13，29.54，29.26，28.83，23.39，23.07，22.25，21.87，17.79，15.17 MS HRES 计算值C32H48F6O4 [M+Na]+633.3349 实测值[M+Na]+633.3349 实施例14 (20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇的合成
(20S)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入521mg(1.107mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.69mL(1.10mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入324mg(0.514mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。向该混合物中倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油，其用8mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物9小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为流动相纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到305mg(95％)产物，为白色泡沫状。
c＝0.43，EtOH UVλmax(EtOH)210nm(ε13484)，243nm(ε13340)，271nm(ε13609) 1H NMR(CDCl3)6.39(1H，d，J＝11.3Hz)，6.32(1H，dt，J＝15.6，7.6Hz)，6.01(1H，d，J＝11.3Hz)，5.58(1H，d，J＝15.8Hz)，2.39(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.9，6.3，3.8Hz)，5.09(1H，s)，4.21(1H，br s)，2.81(1H，dd，J＝11.8，3.5Hz)，2.61(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，2.32-2.28(3H，m)，2.23-2.15(1H，m)，2.04-1.93(3H，m)，1.70-1.48(9H，m)，1.41-1.21(8H，m)，1.21(6H，s)，1.12-1.05(1H，m)，0.95(3H，s)，0.65(3H，s) 13C NMR(CDCl3)142.95(d，J＝16.0Hz)，136.84，131.54，125.42，122.42(q，J＝286.9Hz)，119.78，117.53，114.96(d，J＝10.0Hz)，71.74，66.56(d，J＝6.0Hz)，57.35，56.61，46.82，44.91，44.04，42.40，41.29，40.69(d，J＝20.6Hz)，40.10，39.98，29.47，29.20，29.01，23.47，23.07，22.22，21.82，17.79，15.13 MS HRES计算值C33H47F7O3 [M+Na]+647.3305 实测值[M+Na]+647.3302 实施例15 (20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇的合成
(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.558g(7.228mmol)氯铬酸吡啶鎓、1.60g硅藻土和20mL二氯甲烷。逐滴加入1.440g(3.267mmol)的(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-3，7-二甲基-辛烷-1，7-二醇在10mL二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌该混合物2小时50分钟。将该反应混合物在硅胶(75cm3)和硅藻土(2cm)柱上过滤，以二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.298g黄色油。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.298g(2.958mmol)的(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-7-羟基-3，7-二甲基-辛醛和30mL甲醇。加入1.137g(5.916mmol)的1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯在3mL甲醇中的溶液并将所得混合物在冰浴中冷却至0℃。加入1.140g(8.248mmol)碳酸钾并将该反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时50分钟。加入100mL水并用80mL乙酸乙酯萃取该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(200cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.151g(81％)产物，为无色油。


c＝0.54，CHCl3 1H NMR(CDCl3)3.99(1H，br s)，2.16-2.07(2H，m)，2.00-1.97(1H，m)，1.92(1H，t，J＝2.6Hz)，1.84-1.74(1H，m)，1.67-1.64(1H，m)，1.58-1.22(16H，m)，1.22(6H，s)，1.04(3H，s)，0.99(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) MS HRES 计算值C27H50O2Si [M+Na]+ 457.3472 实测值[M+Na]+ 457.3473
(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1R)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.151g(2.647mmol)的(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-2，6-二甲基-壬-8-炔-2-醇和20mL二氯甲烷。逐滴加入2.0mL(13.63mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物1小时。加入100mL水，用50mL乙酸乙酯萃取该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(25∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.260g(94％)产物，为无色油。


c＝0.46，CHCl3 1H NMR(CDCl3)3.98(1H，br s)，2.12-2.08(2H，m)，20.5-1.95(2H，m)，1.92-1.90(1H，m)，1.83-1.21(16H，m)，1.21(6H，s)，1.04(3H，s)，0.98(3H，s)，0.88(9H，s)，0.11(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) 13C NMR(CDCl3)83.00，74.07，69.70，69.50，56.63，53.03，45.66，43.74，41.35，39.59，39.45，34.38，29.99，29.60，25.85，22.81，22.43，22.06，18.56，18.05，17.76，16.49，2.65，-4.77，-5.13 MS HRES 计算值C30H58O2Si2 [M+Na]+529.3867 实测值[M+Na]+529.3868
(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇 向安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头和漏斗(带冷却浴)的50mL二颈圆底烧瓶中装入1.252g(2.470mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-[(1R)-1，5-二甲基-1-丙-2-炔基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-7a-甲基-八氢-茚和25mL四氢呋喃。将漏斗与装有六氟丙酮的容器相连并冷却(丙酮、干冰)。该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入2.4mL(3.84mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。30分钟后加入六氟丙酮(该容器的阀门打开三次)。在-70℃搅拌该反应物2小时，然后加入5.0mL饱和氯化铵溶液。
通过加入100mL饱和氯化铵溶液来溶解该混合物并用80mL乙酸乙酯萃取三次，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物经色谱法在柱子(75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相分离两次，得到1.711g产物和聚合物(来自六氟丙酮)的混合物。

(6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入粗的(约2.470mmol)(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氟-6，10-二甲基-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇和15.0mL(15.0mmol)的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。在70℃搅拌该反应混合物96小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(200cm3和75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到979mg(81％)产物，为无色油。


c＝0.48，CHCl3 1H NMR(CDCl3)4.08(1H，br s)，2.24(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.17(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.05-2.02(1H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.66-1.20(18H，m)，1.26(3H，s)，1.25(3H，s)，1.07(3H，s)，1.01(3H，s) MS HRES 计算值C24H36F6O3 [M+Na]+509.2461 实测值[M+Na]+509.2463
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入291mg(0.598mmol)的(6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入700mg(1.861mmol)吡啶鎓重铬酸盐和720mg硅藻土并在室温下搅拌该混合物3小时。将该反应混合物在硅胶(75cm3)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1，3∶1)过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到271mg(94％)产物，为黄色油。

(20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入2.118g(3.634mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入2.2mL(3.52mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入271mg(0.559mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌该反应混合物5小时，然后移去冷却浴并向该混合物中倒入100mL饱和氯化铵溶液，用50mL乙酸乙酯萃取三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含杂质的流分经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(250mg)，其用5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物18小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到194mg(56％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.38，EtOH UVλmax(EtOH)212.33nm(ε14113)，265.00nm(ε15960) 1H NMR(D6-DMSO)8.93(1H，s)，6.18(1H，d，J＝11.3Hz)，5.96(1H，d，J＝11.3Hz)，5.22(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.83Hz)，4.75(1H，s)，4.54(1H，d，J＝3.63Hz)，4.20-4.15(1H，m)，4.06(1H，s)，3.98(1H，br s)，2.77(1H，d，J＝13.7Hz)，2.40-2.33(1H，m)，2.27-2.14(3H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.82-1.78(2H，m)，1.64-1.54(5H，m)，1.47-1.18(10H，m)，1.05(3H，s)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.59(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)149.38，139.51，135.94，122.32，121.47(q，J＝287.5Hz)，117.99，109.77，89.53，70.58，68.72，68.35，65.06，56.02，55.91，46.06，44.85，44.65，43.11，29.30，29.03，28.78，28.32，23.05，22.40，21.90，21.52，18.27，14.29 MS HRES计算值C33H46F6O4 [M+Na]+ 643.3192 实测值[M+Na]+ 643.3190 实施例16 (20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆钙化醇的合成
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入399mg(0.823mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮和8.0mL二氯甲烷。逐滴加入0.9mL(6.2mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物4小时。加入150mL己烷并用50mL水洗涤该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到492mg(95％)产物，为油状物。

(20R)-1，25-二羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入490mg(0.858mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和8mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.53mL(0.848mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液30分钟并加入249mg(0.396mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4.5小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-55℃。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约349mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物63小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶四氢呋喃(1∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物207mg(86％)，为白色固体。
c＝0.51，EtOH UV λmax(EtOH)242nm(ε30834) 1H NMR(DMSO-D6)8.96(1H，s)，6.08(1H，d，J＝10.9Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，4.48(1H，d，J＝4.3Hz)，4.38(1H，d，J＝4.1Hz)，4.07(1H，s)，3.91-3.85(1H，m)，3.84-3.77(1H，m)，2.74(1H，d，J＝13.6Hz)，2.43(1H，dd，J＝13.4，3.4Hz)，2.28-2.20(3H，m)，2.07-1.93(4H，m)，1.84-1.79(1H，m)，1.69-1.21(16H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.97(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)139.09，134.88，121.60(q，J＝286.0Hz)，120.90，116.56，89.61，70.64，70.45(七重峰，J＝33.3Hz)，68.77，65.57，65.30，56.00，55.92，45.93，44.66，44.59，42.22，36.95，29.27，29.02，28.78，28.14，22.87，22.38，21.93，21.40，18.24，14.35 MS HRES 计算值C32H46F6O4 [M+Na]+ 631.3192 实测值[M+Na]+ 631.3195 实施例17 (20R)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇的合成
(20R)-1α-氟-25-羟基-20-(5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-炔基)-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入460mg(0.977mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和8mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.61mL(0.976mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入240mg(0.382mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4.5小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1.5小时内加温至-40℃。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约239mg)，其用8mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物17小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(1∶2和1∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到196mg(82％)产物，为白色泡沫状。
c＝0.45，EtOH UVλmax(EtOH)241nm(ε17260)，273nm(ε16624) 1H NMR(DMSO-D6)8.95(1H，s)，6.37(1H，d，J＝11.5Hz)，5.93(1H，d，J＝11.1Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝47.1Hz)，4.99(1H，d，J＝1.9Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.07(1H，s)，3.94-3.87(1H，m)，2.83-2.80(1H，m)，2.28-2.05(4H，m)，2.00-1.93(2H，m)，1.83-1.21(17H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.96(3H，s)，0.59(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)143.27(d，J＝16.7Hz)，141.62，133.20，124.14，121.59(q，J＝286.0Hz)，117.49，115.34(d，J＝9.8Hz)，92.05(d，J＝166.9Hz)，89.60，70.64，70.44(七重峰，J＝32.6Hz)，68.77，64.55(d，J＝4.5Hz)，55.99，55.92，46.15，44.83，44.65，40.68(d，J＝20.5Hz)，40.05，39.79，39.41，29.27，29.02，28.76，28.30，22.95，22.33，21.87，21.39，18.24，14.28 MS HRES 计算值C33H45F7O3 [M+Na]+ 645.3149 实测值[M+Na]+ 645.3155 实施例18 (20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇(8)的合成
(3Z，6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 在一个25mL圆底烧瓶中装入340mg(0.699mmol)的(6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇、100mg的5％Pd/CaCO3、8.0mL己烷、3.3mL乙酸乙酯和0.32mL喹啉在乙醇中的溶液(用3.1mL乙醇和168μl喹啉制备)。将该反应底物在环境温度下在氢气压中进行氢化。该反应通过薄层色谱进行监控(己烷∶乙酸乙酯 2∶1)。7小时后滤除催化剂并蒸发溶剂。残余物在硅胶(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到320mg(94％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)6.12-6.03(1H，m)，5.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.08(1H，br s)，2.46-2.40(2H，m)，2.06-1.95(1H，m)，1.86-1.76(2H，m)，1.66-1.20(18H，m)，1.21(6H，s)，1.09(3H，s)，0.99(3H，s)
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入315mg(0.645mmol)的(1R，3Z)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和12.0mL二氯甲烷。加入780mg(1.861mmol)吡啶鎓重铬酸盐并在室温下搅拌该混合物3小时。
将该反应混合物在硅胶(100cm3)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1，3∶1)过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到305mg(97％)产物，为黄色油。


c＝0.37，CHCl3 1H NMR(CDCl3)6.07(1H，dt，J＝12.4，7.3Hz)，5.49(1H，d，J＝11.9Hz)，4.33(1H，br s)，2.52(1H，dd，J＝16.2，7.7Hz)，2.45-2.38(2H，m)，2.31-2.10(3H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.96-1.81(1H，m)，1.79-1.35(12H，m)，1.23(6H，s)，0.99(3H，s)，0.75(3H，s) MS HRES 计算值C24H36F6O3 [M+Na]+ 509.2461 实测值[M+Na]+ 509.2463
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入295mg(0.606mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和8.0mL二氯甲烷。逐滴加入0.7mL(4.8mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物3小时。加入100mL水并用50mL乙酸乙酯萃取该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到362mg(95％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)6.02-5.94(1H，m)，5.42(1H，d，J＝11.0Hz)，2.50-2.40(2H，m)，2.35-2.14(4H，m)，2.06-1.55(7H，m)，1.43-1.14(7H，m)，1.21(6H，s)，0.96(3H，s)，0.74(3H，s)，0.24(9H，s)，0.10(9H，s)
(20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入757mg(1.299mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入0.8mL(1.28mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入360mg(0.571mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时30分钟(最后0.5小时在-30℃)，然后移去冷却浴并向该混合物中倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(15∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油(430mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物6小时40分钟。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到278mg(78％，两个步骤的总产率)产物，为白色泡沫状。


c＝0.51，EtOH UVλmax(EtOH)212.67nm(ε15573)，265.17nm(ε17296) 1H NMR(D6-DMSO)7.97(1H，s)，6.18(1H，d，J＝11.3Hz)，6.09(1H，dt，J＝12.1，6.3Hz)，5.96(1H，d，J＝11.3Hz)，5.42(1H，d，J＝12.1Hz)，5.22(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.8Hz)，4.75(1H，s)，4.54(1H，d，J＝3.6Hz)，4.20-4.36(1H，m)，4.04(1H，s)，4.00-3.96(1H，m)，2.77(1H，br d，J＝11.1Hz)，2.49-2.39(2H，m)，2.3591H，d，J＝11.9Hz)，2.16(1H，dd，J＝13.4，5.3Hz)，2.00-1.86(2H，m)，1.83-1.77(1H，m)，1.70-1.15(16H，m)，1.04(3H，s)，1.04(3H，s)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)149.40，139.75，139.21，135.81，122.94(q，J＝287.7Hz)，122.36，117.87，117.15，109.75，68.72，68.34，65.08，56.56，55.98，46.15，44.85，44.69，43.11，40.35，38.85，36.04，29.43，29.12，28.34，23.13，22.79，21.83，21.50，17.96，14.55 MS HRES 计算值C33H48F6O4 [M+Na]+645.3349 实测值[M+Na]+645.3337 实施例19 (20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇的合成
(20)-1，25-二羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入804mg(1,408mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和8mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.88mL(1.41mmol)的1.6M正丁基锂BuLi。在-70℃搅拌所得深红色溶液25分钟并加入441mg(0.699mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。在-70℃搅拌该反应混合物6小时。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(25∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物(约615mg)，其用15mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物18小时。加入新一批5mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液并再搅拌该混合物48小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(1∶2、1∶1和3∶1)和乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到395mg(92％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.50，EtOH UV λmax(EtOH)244nm(ε35888)，252nm(ε41722)，262nm(ε28261) 1H NMR(DMSO-D6)7.99(1H，s)，6.14-6.08(1H，m)，6.08(1H，d，J＝12.4Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，5.44(1H，d，J＝12.4Hz)，4.48(1H，d，J＝4.1Hz)，4.38(1H，d，J＝4.1Hz)，4.05(1H，s)，3.89-3.84(1H，m)，3.83-3.77(1H，m)，2.73(1H，d，J＝13.2Hz)，2.49-2.41(2H，m)，2.26(1H，d，J＝10.4Hz)，2.07-1.96(4H，m)，1.72-1.20(18H，m)，1.05(3H，s)，1.05(3H，s)，0.91(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)139.41，139.34，134.75，123.07(q，J＝288.2Hz)，120.95，117.26，116.46，76.83(七重峰，J＝28.1Hz)，68.77，65.59，65.31，56.56，55.98，46.01，44.71，44.61，42.22，40.35，39.01，38.78，36.96，36.07，29.44，29.11，22.97，22.78，21.88，21.38，17.94，14.64 MS HRES 计算值C32H48F6O4 [M+Na]+633.3349 实测值[M+Na]+633.3357 实施例20 (20)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇的合成
(20)-1α-氟-25-羟基-20-[(2Z)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入673mg(1.430mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和8mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.89mL(1.42mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入320mg(0.507mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在2小时内加温至-40℃。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(25∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物(568mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物17小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将该油状残余物经两次柱色谱纯化50cm3(避光)用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)作为流动相，和50cm3(避光)用己烷∶乙酸乙酯(2∶1和1∶1)作为流动相。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到365mg(81％)产物，为白色泡沫状。


c＝0.49，EtOH UVλmax(EtOH)210nm(ε15393)，243nm(ε15181)，270nm(ε15115) 1H NMR(DMSO-D6)7.99(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.10(1H，dt，J＝12.2，6.3Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝12.2Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝47.5Hz)，4.99(1H，d，J＝1.7Hz)，4.85(1H，d，J＝4.3Hz)，4.05(1H，s)，3.94-3.88(1H，m)，2.81(1H，d，J＝13.2Hz)，2.47-2.41(2H，m)，2.16-2.05(2H，m)，2.01-1.96(2H，m)，1.83-1.18(17H，m)，1.05(3H，s)，1.05(3H，s)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)143.30(d，J＝16.7Hz)，141.89，139.35，133.08，124.18，123.05(q，J＝288.2Hz)，117.37，117.24，115.26(d，J＝9.1Hz)，92.02(d，J＝167.6Hz)，76.84(七重峰，J＝28.1Hz)，68.76，64.53，56.55，55.95，46.25，44.82，44.70，40.68(d，J＝20.5Hz)，40.29，38.95，38.77，36.06，29.41，29.12，28.32，23.03，22.71，21.81，21.37，17.93，14.55 MS HRES计算值C33H47F7O3 [M+Na]+ 647.3305 实测值[M+Na]+ 647.3297 实施例21 (20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇的合成
(3E，6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 向一个安装有搅拌棒和带有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入4.5mL(4.5mmol)的1M氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液并将该混合物冷却至0℃。缓慢加入243mg(4.50mmol)甲醇钠，然后加入反应底物337mg(0.693mmol)的(3E，6R)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇在5mL四氢呋喃中的溶液。在80℃搅拌该反应混合物6小时30分钟后冷却至0℃。加入1mL水、1mL的2N NaOH和20mL乙醚。在室温下搅拌该混合物30分钟并加入2.2g的MgSO4，并再搅拌该混合物15分钟。过滤该混悬液并蒸发溶剂。将油状残余物经色谱法在柱子(100cm3)上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到330mg(97％)产物，为无色油。
1H NMR(CDCl3)6.28(1H，dt，J＝15.7，7.3Hz)，5.59(1H，d，J＝15.4Hz)，6.12(1H，br s)，2.12(2H，d，J＝7.7Hz)，2.06-1.98(1H，m)，1.85-1.74(2H，m)，1.68-1.16(18H，m)，1.22(6H，s)，1.08(3H，s)，0.98(3H，s)
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入330mg(0.675mmol)的(3E，6Z)-1，1，1-三氟-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6，10-二甲基-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇和10mL二氯甲烷。加入920mg(2.445mmol)吡啶鎓重铬酸盐并在室温下搅拌该混合物7小时。
将该反应混合物在硅胶(60cm3)柱上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为流动相过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到302mg(92％)产物，为无色油。


c＝0.46，CHCl3 1H NMR(CDCl3)6.30(1H，dt，J＝15.6，7.7Hz)，5.60(1H，d，J＝15.6Hz)，2.40(1H，dd，J＝11.1，7.3Hz)，2.30-2.14(6H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.96-1.81(1H，m)，1.78-1.30(13H，m)，1.24(3H，s)，1.23(3H，s)，0.98(3H，s)，0.74(3H，s) 13C NMR(CDCl3)212.12，136.27，120.28，71.45，62.27，57.44，50.69，44.28，42.02，40.76，40.17，39.69，39.65，29.34，29.23，23.98，22.66，22.24，18.67，18.19，15.47 MS HRES 计算值C24H36F6O3 [M+Na]+ 509.2461 实测值[M+Na]+509.2463
(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入292mg(0.600mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-(4-羟基-4-甲基-戊基)-1-甲基-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮和8mL二氯甲烷。逐滴加入0.7mL(4.8mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物2小时。加入100mL水并用50mL乙酸乙酯萃取该混合物三次，用Na2SO4干燥并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1，4∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到360mg(95％)产物，为无色油。

(20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入760mg(1.304mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和10mL四氢呋喃。该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入0.8mL(1.28mmol)的1.6M正丁基锂在四氢呋喃中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入358mg(0.567mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时(最后0.5小时在-20℃下)，然后移去冷却浴，将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和100mL盐水中。用50mL乙酸乙酯萃取水部分三次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将含有产物和一些单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油(440mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物21小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水∶盐水(1∶1)和50mL盐水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到305mg(两个步骤的总产率为86％)产物，为无色固体。


c＝0.44，EtOH UVλmax(EtOH)212.76nm(ε15453)，265.03(ε17341) 1H NMR(D6-DMSO)8.04(1H，s)，6.28(1H，dt，J＝15.5，7.6Hz)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.1Hz)，5.61(1H，d，J＝15.5Hz)，5.22(1H，s)，4.75(1H，s)，4.19-4.16(1H，m)，3.98(1H，br s)，2.77(1H，d，13.9Hz)，2.35(1H，d，J＝11.7Hz)，2.16(1H，dd，J＝13.6，5.3Hz)，2.07(2H，d，J＝7.3Hz)，1.99-1.90(2H，m)，1.81-1.78(1H，m)，1.64-1.55(6H，m)，1.48-1.17(12H，m)，1.05(6H，s)，0.90(3H，s)，0.84(1H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)149.34，139.65，136.40，135.82，122.60(q，J＝287.7Hz)，122.32，119.80，117.90，109.76，68.68，68.36，65.04，56.35，56.00，46.18，44.85，44.64，43.09，41.05，40.42，29.34，29.12，28.31，23.08，22.47，21.79，21.58，17.91，14.57 MS HRES 计算值C33H48F6O4 [M+Na]+ 645.3349 实测值[M+Na]+645.3355 实施例22 (20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇的合成
(20R)-1，25-二羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入493mg(0.864mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和8mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.54mL(0.86mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液25分钟并加入240mg(0.380mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物7小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(约380mg)，其用10mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物50小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3，避光)上用己烷∶四氢呋喃(1∶1、1∶2和1∶2+10％甲醇)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物181mg(78％)，为无色固体。
c＝0.50，EtOH UVλmax(EtOH)241nm(ε26823) 1H NMR(DMSO-D6)8.05(1H，s)，6.29(1H，dt，J＝15.3，7.7Hz)，6.07(1H，d，J＝11.1Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，5.63(1H，d，J＝15.3Hz)，4.48(1H，s)，4.38(1H，s)，4.06(1H，s)，3.87(1H，s)，3.80(1H，s)，2.74(1H，d，J＝14.5Hz)，2.43(1H，dd，J＝13.0，3.4Hz)，2.28-2.25(1H，m)，2.10-1.91(6H，m)，1.62-1.27(17H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.91(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)139.25，136.60，134.79，122.73(q，J＝286.8Hz)，120.93，119.96，116.50，75.55(七重峰，J＝28.8Hz)，68.74，65.57，65.29，56.38，56.00，46.05，44.67，44.60，42.22，41.07，40.43，36.95，29.35，29.12，28.14，22.92，22.47，21.83，21.47，17.90，14.66 MS HRES 计算值C32H48F6O4 [M+Na]+633.3349 实测值[M+Na]+633.3350 实施例23 (20R)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇的合成
(20R)-1α-氟-25-羟基-20-[(2E)-5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基-戊-2-烯基]-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入439mg(0.933mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和8mL四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入0.58mL(0.93mmol)的1.6M正丁基锂。在-70℃搅拌所得深红色溶液25分钟并逐滴加入238mg(0.377mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(4-甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮在1.5mL四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物6小时，然后移去冷却浴中的干冰，使该溶液在1小时内加温至-40℃。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)中。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为流动相纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油，其用8mL的1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物15小时。
通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水萃取六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(1∶2和1∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(2次)得到195mg(83％)产物，为白色泡沫状。
c＝0.43，EtOH UVλmax(EtOH)243nm(ε11639)，273nm(ε10871) 1H NMR(DMSO-D6)8.05(1H，s)，6.37(1H，d，J＝11.3Hz)，6.28(1H，dt，J＝15.3，7.6Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.6Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝47.7Hz)，4.99(1H，d，J＝1.5Hz)，4.87(1H，br s)，4.06(1H，brs)，3.93-3.88(1H，m)，2.81(1H，d，J＝11.9Hz)，2.16-2.06(4H，m)，1.99-1.91(2H，m)，1.82-1.26(17H，m)，1.06(3H，s)，1.06(3H，s)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(D6-DMSO)143.26(d，J＝17.5Hz)，141.80，136.57，133.12，124.17，122.73(q，J＝285.2Hz)，119.96，117.42，115.37(d，J＝9.9Hz)，92.06(d，J＝166.9Hz)，75.54(七重峰，J＝28.8Hz)，68.74，64.55(d，J＝4.5Hz)，56.38，55.99，46.28，44.84，44.67，41.07，40.69(d，J＝20.5Hz)，40.39，29.34，29.14，28.31，22.99，22.42，21.76，21.47，17.90，14.58 MS HRES 计算值C33H47F7O3 [M+Na]+ 647.3305 实测值[M+Na]+647.3313 实施例24 1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇的合成
8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-辛烷-2-醇 在一个安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-5-甲基-庚酸乙酯(18.770g，32.987mmol)和乙醚(150mL)。在冰水浴中冷却该溶液并逐滴加入1.0M甲基-d3-碘化镁在乙醚(100.0mL，100.0mmol)中的溶液。加完后在室温下搅拌该混合物3小时，然后在冰浴中再次冷却。逐滴加入饱和氯化铵溶液(10ml)。加入饱和氯化铵溶液(100ml)来溶解所得沉淀。用乙醚(3×100ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将该油状残余物用于下一步骤。

(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-3-甲基-7-三氘代甲基-辛烷-1，7-二醇，和 (3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-3-甲基-7-三氘代甲基-辛烷-1，7-二醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-辛烷-2-醇(约32.9mmol)、四氢呋喃(60ml)和氟化四丁基铵(45.0ml，1M/四氢呋喃)。在室温下搅拌该反应混合物2.5小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水∶盐水(1∶1，100ml)和盐水(50ml)洗涤六次，干燥(Na2SO4)并蒸发。该油状残余物在色谱柱上分离10次(VersaPak柱，80×150mm和40×150mm，己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到产物(12.72g，87％) (3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-3-甲基-7-三氘代甲基-辛烷-1，7-二醇(6.69g，低极性的差向异构体)
(c＝0.60，EtOH) 1H NMR(CDCl3)3.99(1H，br s)，3.69-3.63(2H，m)，2.02(1H，br d，J＝12.2Hz)，1.82-1.48(7H，m)，1.40-1.09(14H，m)，1.06(3H，s)，0.95(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) MS HRES 计算值C26H46D6O3Si [M+Na]+ 469.3954 实测值[M+Na]+ 469.3956 (3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-3-甲基-7-三氘代甲基-辛烷-1，7-二醇(6.03g，较强极性的差向异构体)
(c＝0.54，EtOH) 1H NMR(CDCl3)3.99-3.97(1H，m)，3.66-3.62(2H，m)，1.98(1H，br d，J＝12.8Hz)，1.84-1.73(1H，m)，1.67-1.51(6H，m)，1.42-1.16(14H，m)，1.05(3H，s)，0.95(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) MS HRES 计算值C26H46D6O3Si [M+Na]+ 469.3954 实测值[M+Na]+ 469.3957
(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-7-羟基-3-甲基-7-三氘代甲基-辛醛 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入氯铬酸吡啶鎓(2.90g，13.45mmol)、硅藻土(4.0g)和二氯甲烷(60mL)。逐滴加入(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-3-甲基-7-三氘代甲基-辛烷-1，7-二醇(4.00g，8.95mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液并在室温下搅拌该混合物2小时40分钟。
将该反应混合物在硅胶(200cm3)和硅藻土(2cm)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物(3.61g，91％)。产物不用纯化直接用于下一步骤。

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-壬-8-炔-2-醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的100mL圆底烧瓶中装入(3S)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-7-羟基-3-甲基-7-三氘代甲基-辛醛(3.61g，8.116mmol)和甲醇(65ml)。加入1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯(3.00g，15.62mmol)在甲醇(3mL)中的溶液，并将所得混合物在冰浴中冷却。加入碳酸钾(3.00g，21.74mmol)并将该反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(4×80ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(300cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-9∶1和8∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(3.131g，87.5％)。
(c＝0.83，EtOH) 1H NMR(CDCl3)3.98(1H，br d，J＝2.13Hz)，2.28(1H，AB，J＝17.3Hz)，2.26(1H，AB，J＝17.3Hz)，1.96-1.91(2H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.67-1.48(5H，m)，1.43-1.24(12H，m)，1.04(3H，s)，1.00(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) 13C NMR(CDCl3)83.06，76.41(七重峰，J＝29.6Hz)，69.84，69.55，56.54，52.87，44.66，43.68，41.27，40.16，39.28，34.32，28.76，25.87，22.76，22.69，22.17，18.10，17.76，16.78，-4.69，-5.05 MS HRES 计算值C27H44D6O2Si [M+Na]+ 463.3849 实测值[M+Na]+ 463.3848
(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氘代-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘代甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的100mL圆底烧瓶中装入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-壬-8-炔-2-醇(3.100g，7.033mmol)和二氯甲烷(30mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(3.0mL，20.45mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时45分钟。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(125cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(3.36g，93％)。
(c＝0.52，CHCl3) 1H NMR(CDCl3)3.99(1H，br s)，2.27(2H，br s)，2.00-1.93(2H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.65(1H，d，J＝14.3Hz)，1.59-1.49(3H，m)，1.42-1.20(12H，m)，1.05(3H，s)，1.00(3H，s)，0.88(9H，s)，0.10(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) 13C NMR(CDCl3)83.18，76.66(七重峰，J＝28.8Hz)，69.74，69.58，56.62，52.91，45.38，43.67，41.27，40.07，39.28，34.34，28.77，25.88，22.76，22.16，18.13，18.11，17.77，16.76，2.74，-4.69，-5.05 MS HRES计算值C30H52D6O2Si2 [M+Na]+ 535.4244 实测值[M+Na]+ 535.4246
(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇 在一个安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头和漏斗(带冷却浴)的100mL二颈圆底烧瓶中装入(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氘代-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘代甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(3.330g，6.491mmol)和四氢呋喃(40mL)。将漏斗与装有六氟丙酮的容器相连并冷却(丙酮、干冰)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(6.10mL，9.76mmol)。30分钟后加入六氟丙酮(容器的阀门打开三次)。在-70℃搅拌该反应物2小时后加入饱和氯化铵溶液(5ml)。加入饱和氯化铵溶液(100ml)来溶解该混合物并用乙酸乙酯(3×60ml)萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物经两次柱色谱纯化(300cm3，己烷∶乙酸乙酯-25∶1和20∶1)得到产物和聚合物(来自六氟丙酮)的混合物(4.33g)。产物不用纯化直接用于下一反应。

(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(约3.3mmol)和氟化四丁基铵(25ml，1M/四氢呋喃)并在70℃搅拌该反应物113小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水-盐水(1∶1，50ml)萃取六次，干燥(Na2SO4)并蒸发。
将产物从己烷中结晶(1.996g，62％)。
(c＝0.46，EtOH) 1H NMR(DMSO-D6)8.92(1H，s)，4.21(1H，d，J＝3.0Hz)，4.04(1H，s)，3.87(1H，s)，2.37(2H，s)，1.89(1H，d，J＝11.5Hz)，1.76-1.48(6H，m)，1.33-1.11(11H，m)，1.02(3H，s)，0.96(3H，m) 13C NMR(DMSO-D6)121.47(q，J＝286.8Hz)，89.70，70.71，70.40(七重峰，J＝31.9Hz)，68.41，66.86，56.24，52.37，44.45，42.96，40.44，39.38，33.70，28.14，22.43，22.01，21.68，17.73，17.46，16.32 MS HRES 计算值C24H30D6F6O3 [M+Na]+ 515.2837 实测值[M+Na]+ 515.2838
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入吡啶鎓重铬酸盐(1.51g，4.01mmol)和二氯甲烷(20mL)。逐滴加入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(712mg，1.445mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物2小时45分钟。
将该反应混合物在硅胶(50cm3)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物。该产物不用纯化直接用于下一反应。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(约1.445mmol)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(2.00mL，13.63mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时。加入乙酸乙酯(150ml)并用水(3×50ml)洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-5∶1作为流动相洗脱纯化。该产物在硅胶上不稳定(得到单保护的化合物(246mg))。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(585mg，64％)。
1H NMR(CDCl3)2.44-2.37(3H，m)，2.32-2.16(2H，m)，2.11-1.99(2H，m)，1.95-1.84(2H，m)，1.81-1.52(5H，m)，1.38-1.20(6H，m)，1.03(3H，s)，0.74(3H，s)，0.28(9H，s)，0.10(9H，s)
1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(532mg，0.913mmol)和四氢呋喃(8mL)。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入正丁基锂(0.57mL，0.912mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，并逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(281mg，0.443mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物5小时(在最后一小时温度从-70升至-55℃)。移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油。将该油状残余物用于下一反应。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物25小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水(50mL)和盐水(50ml)洗涤6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。在该产物(1H，13CNMR)中有杂质(Bu3N)。该物质在色谱柱(70cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯1∶1和乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(191mg，69％)。
(c＝0.44，EtOH) UVλmax(EtOH)213nm(ε15402)，264nm(ε17663) 1H NMR(DMSO-D6)8.95(1H，br s)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.1Hz)，5.23(1H，d，J＝1.1Hz)，4.88(1H，d，J＝3.4Hz)，4.75(1H，d，J＝1.7Hz)，4.56(1H，s)，4.19(1H，br s)，4.06(1H，br s)，3.99(1H，br s)，2.78(1H，d，J＝12.2Hz)，2.45-2.29(2H，m)，2.17(1H，dd，J＝13.2，5.4Hz)，1.96-1.91(2H，m)，1.84-1.73(2H，m)，1.65-1.18(17H，m)，0.96(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)149.40，139.51，135.95，122.33，121.49(q，J＝286.0Hz)，118.02，109.77，89.59，70.84，70.43(七重峰，J＝31.9Hz)，68.42，68.37，65.09，56.36，55.94，45.97，44.87，44.43，43.12，39.98，39.85，39.43，28.35，28.27，23.11，22.51，22.02，21.42，17.77，14.44 MS HRES 计算值C33H40D6F6O4 [M+Na]+649.3569 实测值[M+Na]+649.3572 实施例25 1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇的合成
1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷(562mg，0.984mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.61mL，0.98mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(296mg，0.466mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物4小时40分钟(在最后一小时温度从-70升至-55℃)。移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油(380mg)。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物49小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水(50mL)和盐水(50ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油。在该产物(1H，13CNMR)中有杂质(Bu3N)。该物质在色谱柱(60cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯2∶1和乙酸乙酯作为流动相纯化两次。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(251mg，87％)。
(c＝0.48，EtOH) UVλmax(EtOH)243nm(ε29859)，252nm(ε34930)，262nm(ε23522) 1H NMR(DMSO-D6)8.94(1H，s)，6.07(1H，d，J＝11.0Hz)，5.78(1H，d，J＝11.0Hz)，4.48(1H，d，J＝4.0Hz)，4.38(1H，d，J＝4.0Hz)，4.04(1H，s)，3.92-3.76(2H，m)，2.77(1H，br d，J＝11.0Hz)，2.49-2.25(2H，m)，2.05-1.95(4H，m)，1.76-1.20(19H，m)，0.97(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)138.95，134.73，121.50(q，J＝286.0Hz)，120.80，116.47，89.59，70.84，70.44(七重峰，J＝31.9Hz)，68.43，65.57，65.45，65.28，56.37，55.91，45.82，44.59，44.45，42.23，40.01，39.43，36.98，28.29，28.19，22.98，22.54，22.08，21.33，17.78，14.55 MS HRES 计算值C32H40D6F6O4 [M+Na]+637.3569 实测值[M+Na]+637.3570 实施例26 1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇的合成
1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(500mg，1.062mmol)和四氢呋喃(8ml)。该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.66mL，1.06mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(269mg，0.424mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。搅拌该反应混合物5h(在最后一小时温度从-70升至-55℃)。移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油。将该油状残余物用于下一反应。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。搅拌该混合物6小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水(50mL)和盐水(50ml)洗涤6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-1∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。在该产物(1H，13C NMR)中有杂质(Bu3N)。该物质在色谱柱(60cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯2∶1和1∶1作为流动相纯化。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(229mg，86％)。
(c＝0.45，EtOH) UVλmax(EtOH)211nm(ε15893)，243nm(ε16109)，270nm(ε16096) 1H NMR(DMSO-D6)8.93(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.1Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.14(1H，ddd，J＝49.6，3.4，2.0Hz)，4.98(1H，d，J＝1.5Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.05(1H，s)，3,94-3.88(1H，m)，2.81(1H，d，J＝13.2Hz)，2.44-2.35(2H，m)，2.16-2.08(2H，m)，1.98-1.93(2H，m)，1.84-1.17(17H，m)，0.95(3H，s)，0.59(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)143.15(d，J＝16.7Hz)，141.49，133.06，124.03，121.49(q，J＝286.0Hz)，117.40，115.18(d，J＝9.9Hz)，91.97(d，J＝166.9Hz)，89.61，70.85，70.44(七重峰，J＝31.9Hz)，68.43，64.55(d，J＝4.6Hz)，56.37，55.91，46.06，44.84，44.44，40.70(d，J＝20.5Hz)，39.97，39.81，39.43，28.37，28.26，23.06，22.52，22.02，21.32，17.77，14.48 MS HRES 计算值C33H39D6F7O3 [M+Na]+651.3526 实测值[M+Na]+651.3528 实施例27 1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
(6S，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 在一个50ml圆底烧瓶中装入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(722mg，1.466mmol)、Pd/CaCO3(180mg，5％)、己烷(16.8mL)、乙酸乙酯(6.8mL)和喹啉在乙醇中的溶液(0.65mL，用乙醇(3.1ml)和喹啉(168μl)制备)。
将反应底物在环境温度下在氢气压中进行氢化。该反应通过薄层色谱监测(二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1，3x)。
在5小时10分钟后，(用硅藻土)滤除催化剂并蒸发溶剂。
残余物在硅胶(50cm3)上用二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(720mg，99％)。
(c＝0.49，EtOH) 1H NMR(CDCl3)6.14-6.05(1H，m)，5.48(1H，d，J＝12.8Hz)，4.08(1H，s)，2.83(1H，dd，J＝15.6，9.0Hz)，2.48-2.40(1H，m)，2.00(1H，d，J＝11.4Hz)，1.85-1.73(2H，m)，1.64-1.24(18H，m)，1.08(3H，s)，0.99(3H，s) 13C NMR(CDCl3)140.29，117.60，71.72，69.91，56.94，52.76，44.28，43.62，41.36，40.39，39.79，36.97，33.53，22.78，22.40，21.88，17.81，13.73 MS HRES 计算值C24H32D6F6O3 [M+Na]+ 517.2994 实测值[M+Na]+ 517.2997
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入吡啶鎓重铬酸盐(1.50g，3.99mmol)和二氯甲烷(15mL)。逐滴加入(6S，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(710mg，1.436mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物6小时。
将该反应混合物在硅胶柱(50cm3)上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1和3∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物(694mg，98％)。
1H NMR(CDCl3)6.10(1H，m)，5.52(1H，d，J＝12.4Hz)，5.07(1H，br s)，2.92(1H，dd，J＝16.1，9.9Hz)，2.48-2.38(2H，m)，2.91-1.25(18H，m)，0.99(3H，s)，0.74(3H，s)
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(690mg，1.401mmol)和二氯甲烷(8mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(1.8mL，12.3mmol)。在室温下搅拌该混合物1.5小时。加入乙酸乙酯(150ml)并用水(50ml)洗涤该混合物三次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(854mg，96％)。

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(539mg，0.925mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入正丁基锂(0.58mL，0.93mmol)。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(270mg，0.424mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物4小时30分钟，然后移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(60ml)。用乙酸乙酯(50ml)萃取该水部分三次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油(350mg)。
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入所述的油状物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物24小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(232mg，87％)。
(c＝0.46，EtOH) UVλmax(EtOH)213nm(ε15177)，266nm(ε18553) 1H NMR(DMSO-D6)8.02(1H，s)，6.19(1H，d，J＝11.3Hz)，6.11(1H，dt，J＝12.1，6.3Hz)，5.98(1H，d，J＝11.1Hz)，5.42(1H，d，J＝12.4Hz)，5.23(1H，s)，4.87(1H，d，J＝4.7Hz)，4.76(1H，s)，4.55(1H，d，J＝3.4Hz)，4.20-4.17(1H，m)，4.03(1H，s)，3.98(1H，br s)，2.82-2.75(2H，m)，2.45(1H，dd，J＝16.6，4.9Hz)，2.36(1H，d，J＝11.9Hz)，2.17(1H，dd，J＝13.04，5.3Hz)，2.04-1.95(2H，m)，1.84-1.79(1H，m)，1.73-1.54(6H，m)，1.48-1.31(4H，m)，1.22-1.17(6H，m)，0.86(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)149.41，139.79，139.46，135.80，122.95(q，J＝186.7Hz)，122.37，117.85，117.01，109.75，76.76(七重峰，J＝28.9Hz)，68.41，68.37，65.10，56.45，56.02，51.21，46.09，44.87，44.55，43.12，40.31，39.37，38.74，35.68，28.37，23.21，22.88，21.81，21.55，17.60，14.58 MS HRES计算值C33H42D6F6O4 [M+Na]+ 651.3725 实测值[M+Na]+ 651.3728 实施例28 1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇的合成
1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷(541mg，0.948mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入正丁基锂(0.59mL，0.94mmol)。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(286mg，0.449mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物4小时10分钟，然后移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(60ml)中。用乙酸乙酯(50ml)萃取该水部分三次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油(390mg)。
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入所述的油状物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物30小时。加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相进行纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(264mg，95％)。
(c＝0.47，EtOH) UVλmax(EtOH)244nm(ε31469)，252nm(ε36060)，262nm(ε24658) 1H NMR(DMSO-D6)8.02(1H，s)，6.14-6.08(1H，m)，6.08(1H，d，J＝11.9Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，5.43(1H，d，J＝12.2Hz)，4.49(1H，d，J＝4.1Hz)，4.39(1H，d，J＝4.1Hz)，4.04(1H，s)，3.88-3.78(2H，m)，2.82-2.72(2H，m)，2.48-2.42(2H，m)，2.31-2.25(1H，m)，2.07-1.90(4H，m)，1.73-1.18(17H，m)，0.87(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)139.45，139.19，134.57，122.94(q，J＝286.8Hz)，120.84，117.02，116.29，76.75(七重峰，J＝28.8Hz)，68.41，65.55，65.27，56.43，55.98，45.94，44.60，44.55，42.23，40.32，39.38，38.74，36.97，35.69，28.21，23.07，22.89，21.85，21.44，17.59，14.69 MS HRES 计算值C32H42D6F6O4 [M+Na]+639.3725 实测值[M+Na]+639.3724 实施例29 1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(462mg，0.982mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入正丁基锂(0.61mL，0.98mmol))。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(267mg，0.419mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(60ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油。
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物5小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为流动相进行纯化。
产物包含一些杂质，将其再次在色谱柱(VersaPak，40×75mm)上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(244mg，92％)。
(c＝0.51，EtOH) UV λmax(EtOH)244nm(ε15004)，270nm(ε15084) 1H NMR(DMSO-D6)8.02(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.14-6.07(1H，m)，5.39(1H，d，J＝11.3Hz)，5.42(1H，d，J＝11.9Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，brd，J＝49.7Hz)，4.99(1H，d，J＝1.7Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.03(1H，s)，3.93-3.88(1H，m)，2.82-2.74(2H，m)，2.48-2.43(2H，m)，2.17-1.97(4H，m)，1.84-1.55(6H，m)，1.46-1.32(4H，m)，1.29-1.16(7H，m)，0.86(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)143.18(d，J＝16.7Hz)，141.74，139.43，132.93，124.08，122.95(q，J＝286.7Hz)，117.22，117.01，115.08(d，J＝9.1Hz)，91.93(d，J＝166.9Hz)，76.76(七重峰，J＝28.0Hz)，68.41，64.56，56.43，55.96，46.18，44.82，44.54，40.69(d，J＝20.5Hz)，40.27，38.73，35.68，28.38，23.15，22.85，21.80，21.45，17.59，14.61 MS HRES 计算值C33H41D6F7O3 [M+Na]+ 653.3682 实测值[M+Na]+ 653.3689 实施例30 1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
(6S，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 向一个安装有搅拌棒和带有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入氢化铝锂(12.0mL，12.0mmol，1M/四氢呋喃)并将该混合物冷却至0℃。缓慢加入甲醇钠(648mg，12.0mmol)，然后加入(6S)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(740mg，1.502mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液。在80℃下搅拌该反应混合物4小时，然后冷却至0℃。缓慢加入饱和氯化铵溶液(5mL)，然后加入饱和氯化铵溶液(60mL)和2NHCl(20mL)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-4∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(727mg，98％)。
(c＝0.47，EtOH) 1H NMR(CDCl3)6.32(1H，dt，J＝15.4，7.9)，5.58(1H，d，J＝15.8Hz)，4.09(1H，br s)，2.29(2H，d，J＝8.1Hz)，2.04-1.97(1H，m)，1.84-1.76(2H，m)，1.63-1.18(18H，m)，1.09(3H，s)，0.98(3H，s) 13C NMR(CDCl3)137.23，120.09，71.53，69.83，57.36，52.71，44.27，43.69，42.44，41.61，40.22，33.54，23.20，22.36，21.88，18.02，17.70，17.31，16.77 MS HRES 计算值C24H32D6F6O3 [M+Na]+517.2994 实测值[M+Na]+517.2994
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入吡啶鎓重铬酸盐(1.50g，3.99mmol)和二氯甲烷(15mL)。逐滴加入(6S，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(730mg，1.476mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液并在室温下搅拌该混合物4.5小时。
将该反应混合物在硅胶(50cm3)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物(706mg，97％)。
(c＝0.46，EtOH) 1H NMR(CDCl3)6.33(1H，dt，J＝15.3，7.7Hz)，5.61(1H，d，J＝15.6Hz)，2.43(1H，dd，J＝11.2，7.1Hz)，2.33-2.19(4H，m)，2.17-2.12(1H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.95-1.84((1H，m)，1.80-1.54(7H，m)，1.40-1.20(5H，m)，1.15-1.09(1H，m)，0.98(3H，s)，0.75(3H，s) 13C NMR(CDCl3)211.74，136.54，119.96，71.25，62.22，57.49，50.59，43.80，42.54，40.85，39.97，39.80，24.04，23.03，22.10，18.67，17.72，15.71 MS HRES 计算值C24H30D6F6O3 [M+Na]+515.2837 实测值[M+Na]+515.2837
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(698mg，1.417mmol)和二氯甲烷(8mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(1.8mL，12.3mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时。加入乙酸乙酯(150ml)并用水(4×50ml)洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(871mg，96％)。

1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(531mg，0.911mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入正丁基锂(0.57mL，0.91mmol))。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(260mg，0.408mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物5小时30分钟，然后移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(60ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和四氢呋喃(5mL)。加入氟化四丁基铵(2.10g，6.66mmol)。再搅拌该混合物6小时并加入氟化四丁基铵(5mL，1M/四氢呋喃)。再搅拌该反应物15小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(186mg，73％)。
(c＝0.44，EtOH) UV λmax(EtOH)213nm(ε13978)，265nm(ε16276) 1H NMR(CDCl3)6.37(1H，d，J＝11.1Hz)，6.31(1H，dd，J＝15.6，7.9Hz)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.59(1H，d，J＝15.6Hz)，5.33(1H，s)，4.99(1H，s)，4.43(1H，br s)，4.23(1H，br s)，2.81(1H，dd，J＝12.2，3.4Hz)，2.59(1H，br d，J＝10.5Hz)，2.34-2.29(3H，m)，2.06-1.98(3H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.76-1.18(18H，m)，1.12-1.06(1H，m)，0.95(3H，s)，0.66(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)149.41，139.75，136.73，135.85，122.63(q，J＝285.2Hz)，122.39，119.72，117.94，109.79，75.51(七重峰，J＝29.6Hz)，68.41，65.11，56.54，56.02，46.13，44.87，44.43，43.11，41.20，40.48，28.37，23.14，22.90，21.72，21.52，17.56，14.70 MS HRES 计算值C33H42D6F6O4 [M+Na]+651.3725 实测值[M+Na]+ 651.3727 实施例31 1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇的合成
1，25-二羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷(546mg，0.956mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入正丁基锂(0.60mL，0.96mmol))。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(295mg，0.463mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物5小时30分钟，然后移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(60ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物42小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(280mg，98％)。
(c＝0.46，EtOH) UVλmax(EtOH)244nm(ε32355)，252nm(ε37697)，262nm(ε25353) 1H NMR(DMSO-D6)8.04(1H，s)，6.32(1H，dt，J＝15.6，7.7Hz)，6.07(1H，d，J＝11.1Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，5.63(1H，d，J＝15.3Hz)，4.50(1H，d，J＝3.4Hz)，4.39(1H，d，J＝3.4Hz)，4.04(1H，s)，3.88(1H，br s)，3.80(1H，br s)，2.74(1H，br d，J＝13.9Hz)，2.44(1H，dd，J＝13.0，3.0Hz)，2.33-2.21(2H，m)，2.07-1.95(2H，m)，1.69-1.04(17H，m)，0.90(3H，s)，0.62(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)139.13，136.71，134.63，122.44(q，J＝285.2Hz)，120.83，119.71，116.38，75.51(七重峰，J＝28.9Hz)，68.37，65.57，65.28，56.52，55.97，45.96，44.59，44.44，42.23，41.18，40.48，39.62，39.58，37.00，28.19，22.99，22.91，21.76，21.42，17.55，14.79 MS HRES计算值C32H42D6F6O4 [M+Na]+ 639.3725 实测值[M+Na]+ 639.3724 实施例32 1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
1α-氟-25-羟基-20S-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(473mg，1.005mmol)和四氢呋喃(8ml)。该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入正丁基锂(0.63mL，1.01mmol))。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1S，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(271mg，0.426mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物4.5小时，然后移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(60ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油。
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(10ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物17小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(226mg，84％)。
(c＝0.45，EtOH) UVλmax(EtOH)243nm(ε14182)，269nm(ε14044) 1H NMR(DMSO-D6)8.03(1H，s)，6.36(1H，d，J＝10.9Hz)，6.33-6.27(1H，m)，5.93(1H，d，J＝11.1Hz)，5.63(1H，d，J＝15.4Hz)，5.38(1H，s)，5.14(1H，brd，J＝49.7Hz)，4.99(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.03(1H，s)，3.94-3.88(1H，m)，2.81(1H，br d，J＝12.4Hz)，2.34-2.20(2H，m)，2.16-2.06(2H，m)，Z2.00-1.95(1H，m)，1.84-1.02(18H，m)，0.89(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)143.17(d，J＝16.7Hz)，141.68，136.70，132.97，124.05，122.62(q，J＝286.7Hz)，119.71，117.29，115.16，91.95(d，J＝166.9Hz)，75.50(七重峰，J＝28.8Hz)，68.36，64.56，56.51，55.95，46.19，44.83，44.42，41.15，40.69(d，J＝20.5Hz)，40.41，39.61，28.36，23.06，22.88，21.70，21.40，17.54，14.71 MS HRES 计算值C33H41D6F7O3 [M+Na]+653.3682 实测值[M+Na]+653.3686 实施例33 1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇的合成
(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-7-羟基-3-甲基-7-三氘代甲基-辛醛 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入氯铬酸吡啶鎓(3.858g，17.898mmol)、硅藻土(3.93g)和二氯甲烷(70mL)。逐滴加入(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-3-甲基-7-三氘代甲基-辛烷-1，7-二醇(5.00g，11.190mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液并在室温下搅拌该混合物3小时45分钟。将该反应混合物经硅胶(250cm3)和硅藻土(1cm)柱用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物(4.42g，89％)。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-壬-8-炔-2-醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入(3R)-3-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-8，8，8-三氘代-7-羟基-3-甲基-7-三氘代甲基-辛醛(4.42g，9.937mmol)和甲醇(65ml)。加入1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯(3.75g，19.52mmol)在甲醇(3mL)中的溶液并将所得混合物在冰浴中冷却。加入碳酸钾(3.75g，27.13mmol)并将该反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌4小时。加入水(100ml)并用乙酸乙酯(4×80ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物经硅胶(50cm3)用己烷∶乙酸乙酯-5∶1过滤并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(VersaPak柱，80×150mm)上用己烷∶乙酸乙酯-5∶1和4∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(3.83g，87％)。
1H NMR(CDCl3)3.99(1H，br s)，2.12-1.92(4H，m)，1.83-1.75(1H，m)，1.68-1.22(17H，m)，1.04(3H，s)，0.99(3H，s)，0.88(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.01(3H，s) 12C NMR(CDCl3)82.90，70.75，69.67，69.60，60.33，56.61，52.99，44.73，43.71，41.35，39.55，39.51，34.34，29.51，25.83，22.77，22.39，22.03，18.49，18.03，17.73，16.48，14.19，-4.79，-5.14
(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氘代-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘代甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的100mL圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-1，1，1-三氘代-6-甲基-2-三氘代甲基-壬-8-炔-2-醇(3.80g，8.62mmol)和二氯甲烷(30mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(3.7mL，25.22mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时35分钟。加入水(100ml)并用己烷(3×70ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(250cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-20∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(4.09g，93％)。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇 在一个安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头和漏斗(带冷却浴)的100mL二颈圆底烧瓶中装入(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氘代-1-甲基-1-(丙-2-炔基)-5-三氘代甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己基]-八氢-茚(4.09g，7.97mmol)和四氢呋喃(50mL)。将漏斗与装有六氟丙酮的容器相连并冷却(丙酮、干冰)。该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(7.5mL，12.00mmol)。30分钟后加入六氟丙酮(该容器的阀门打开三次)。在-70℃搅拌该反应物2小时，然后加入饱和氯化铵溶液(5ml)。通过加入饱和氯化铵溶液(100ml)来溶解该混合物并用乙酸乙酯(3×80ml)萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物经色谱柱(300cm3，己烷∶乙酸乙酯-20∶1)纯化两次，得到产物和聚合物(来自六氟丙酮)的混合物(5.56g)。产物不用纯化直接用于下一步骤。

(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇 在一个安装有搅拌棒和橡胶隔片的的100mL二颈圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-10-三甲基硅烷基氧基-十一-3-炔-2-醇(5.56g)、乙腈(48ml)和四氢呋喃(12ml)。将H2SiF6(35％)溶液分成小批加入5mL、2mL(1小时20分钟后)、4mL(50分钟后)、5mL(1小时40分钟后)、5mL(1小时30分钟后)、5mL(16小时后)。再过5小时后所得混合物用水(50ml)稀释并倒入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)的混合物中。收集有机相并用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(450cm3)上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)作为流动相洗脱纯化。将该混合物流分在柱子(VersaPak柱，40×150mm)上用己烷∶乙酸乙酯-2∶1和1∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物(3.303g，两个步骤共84％)。
(c＝0.59，EtOH) 1H NMR(CDCl3)4.09(1H，br s)，2.16(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.23(1H，AB，J＝17.2Hz)，2.05-2.01(1H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.65-1.21(18H，m)，1.06(3H，s)，1.01(3H，s) 13C NMR(CDCl3)121.35(q，J＝286.0Hz)，90.34，72.39，71.06(七重峰，J＝32.6Hz)，69.48，56.99，52.48，43.51，43.13，40.91，40.39，39.97，33.35，30.05，22.54，22.14，21.92，18.09，17.47，16.10 MS HRES 计算值C24H30D6F6O3 [M+Na]+ 515.2837 实测值[M+Na]+ 515.2836
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入吡啶鎓重铬酸盐(1.620g，4.306mmol)和二氯甲烷(15mL)。逐滴加入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(783mg，1.583mmol)在二氯甲烷(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物5小时。将该反应混合物在硅胶(50cm3)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为黄色油。将该油状残余物用于下一反应。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(约1.58mmol)和二氯甲烷(8mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(1.90mL，12.95mmol)。在室温下搅拌该混合物1.5小时。加入己烷(150ml)并用水(3×50ml)洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-5∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(918mg，95％)。
(c＝0.61，DMSO) 1H NMR(CDCl3)2.41(1H，dd，J＝11.3，7.2Hz)，2.31-2.12(4H，m)，2.05-1.24(15H，m)，1.00(3H，s)，0.73(3H，s)，0.27(9H，s)，0.10(9H，s) MS HRES 计算值C30H44D6F6O3Si2 [M+Na]+ 657.3471 实测值[M+Na]+ 657.3467
1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(500mg，0.858mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.53mL，0.85mmol))。在-70℃下搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(314mg，0.495mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物8小时(在最后一小时将温度从-70升至-50℃)。加入饱和氯化铵溶液(1ml)并移去冷却浴。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×60ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到油状物。
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(10ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物41小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(70cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相纯化。将包含杂质的流分经色谱法在下一个柱子(70cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(198mg，64％)。
(c＝0.50，EtOH) UVλmax(EtOH)213nm(ε17873)，264nm(ε20804) 1H NMR(DMSO-D6)8.95(1H，s)，6.19(1H，d，J＝11.3Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.22(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.9Hz)，4.75(1H，d，J＝1.9Hz)，4.55(1H，d，J＝3.8Hz)，4.20-4.18(1H，m)，4.04(1H，s)，4.01-3.98(1H，m)，2.78(1H，d，J＝13.6Hz)，2.35(1H，d，J＝13.4Hz)，2.28-2.14(3H，m)，1.99-1.92(2H，m)，1.83-1.78(2H，m)，1.64-1.57(5H，m)，1.47-1.21(10H，m)，0.96(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)149.56，139.66，136.09，122.45，121.61(q，J＝286.7Hz)，118.13，109.87，89.59，70.67，70.46(七重峰，J＝31.9Hz)，68.48，68.42，65.13，56.05，55.96，46.09，44.88，44.55，43.13，40.12，38.88，28.77，28.31，23.03，22.37，21.89，21.51，18.21，14.25 MS HRES 计算值C33H40D6F6O4 [M+Na]+ 649.3569 实测值[M+Na]+ 649.3569 实施例34 1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇的合成
1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷(568mg，0.995mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.62mL，0.99mmol)。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(306mg，0.482mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物6小时，然后加入饱和氯化铵溶液(1ml)并移去冷却浴。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到油状物。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物96小时。
通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(223mg，75％)。
(c＝0.42，EtOH) UVλmax(EtOH)244nm(ε36685)，252nm(ε42933)，262nm(ε28904) 1H NMR(DMSO-D6)8.95(1H，s)，6.07(1H，d，J＝11.1Hz)，5.78(1H，d，J＝11.1Hz)，4.48(1H，d，J＝4.3Hz)，4.38(1H，d，J＝3.8Hz)，4.04(1H，s)，3.90-3.76(2H，m)，2.74(1H，d，J＝13.4Hz)，2.43(1H，d，J＝14.1Hz)，2.28-2.19(3H，m)，2.07-1.93(3H，m)，1.81(1H，dd，J＝9.6，9.2Hz)，1.68-1.22(17H，m)，0.96(3H，s)，0.59(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)139.10，134.88，121.61(q，J＝286.7Hz)，120.92，116.57，89.60，70.67，68.49，65.60，65.32，56.01，55.94，45.94，44.60，44.55，42.23，39.80，36.96，28.80，28.15，22.89，22.39，21.94，21.42，18.22，14.37 MS HRES 计算值C32H40D6F6O4 [M+Na]+ 637.3569 实测值[M+Na]+ 637.3565 实施例35 1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇的合成
1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷](542mg，1.152mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.71mL，1.14mmol)。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-炔基]-八氢-茚-4-酮(292mg，0.460mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。搅拌该反应混合物7小时(在最后一小时将温度从-70升至-50℃)。移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物。将该油状残余物用于下一反应。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(8ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物48小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-1∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(278mg，96％)。
(c＝0.50，EtOH) UVλmax(EtOH)210nm(ε14823)，244nm(ε14731)，270nm(ε14798) 1H NMR(DMSO-D6)8.95(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.1Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.38(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝49.6Hz)，4.98(1H，d，J＝1.9Hz)，4.86(1H，d，J＝4.5Hz)，4.04(1H，s)，3.94-3.87(1H，m)，2.82(1H，d，J＝10.2Hz)，2.27-2.05(4H，m)，2.00-1.93(2H，m)，1.83-1.55(7H，m)，1.48-1.21(10H，m)，0.95(3H，s)，0.58(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)143.31(d，J＝16.7Hz)，141.67，133.23(d，J＝1.5Hz)，124.18，121.64(q，J＝286.0Hz)，117.53，115.37(d，J＝9.2Hz)，92.09(167.6Hz)，89.59，70.70，70.48(七重峰，J＝31.9Hz)，68.51，64.61，64.57，56.02，55.96，46.19，44.86，44.56，40.71(d，J＝19.7Hz)，39.82，28.80，28.34，22.98，22.35，21.90，21.43，18.24，14.31 MS HRES 计算值C33H39D6F7O3 [M+Na]+ 651.3526 实测值[M+Na]+ 651.3530 实施例36 1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
(6R，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 在一个50ml圆底烧瓶中装入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(800mg，1.624mmol)、Pd/CaCO3(200mg，5％)、己烷(18.6mL)、乙酸乙酯(7.6mL)和喹啉在乙醇中的溶液(0.72mL，用乙醇(3.1ml)和喹啉(168μl)制备)。将该反应底物在环境温度下在氢气压中进行氢化。该反应通过薄层色谱进行指示(二氯甲烷∶乙酸乙酯 4∶1，3×)。5小时10分钟后滤除催化剂(硅胶50cm3，己烷∶乙酸乙酯 1∶1)并蒸发溶剂。将产物在己烷∶乙酸乙酯中结晶(750mg，93％)。
(c＝0.47，EtOH) 1H NMR(CDCl3)6.07(1H，dt，J＝12.4，7.2Hz)，5.45(1H，d，J＝12.4Hz)，4.08(1H，d，J＝2.1Hz)，2.50-2.39(2H，m)，2.03(1H，d，J＝11.1Hz)，1.88-1.79(2H，m)，1.67-1.22(18H，m)，1.09(3H，s)，0.98(3H，s) 13C NMR(CDCl3)139.98，122.83(q，J＝286.7Hz)，117.24，71.45，69.57，56.67，52.55，44.08，43.56，41.21，39.71，39.13，37.19，33.39，22.42，22.15，21.86，17.92，17.54，16.47 MS HRES 计算值C24H32D6F6O3 [M+Na]+517.2994 实测值[M+Na]+517.2992
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入吡啶鎓重铬酸盐(1.520g，4.040mmol)和二氯甲烷(20mL)。逐滴加入(6R，3Z)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(730mg，1.476mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物4小时20分钟。
将该反应混合物经硅胶(50cm3)柱用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发。该产物不用纯化直接用于下一步骤。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(约1.47mmol)和二氯甲烷(8mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(1.80mL，12.27mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时。加入水(50ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-5∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(766mg，81％)。
1H NMR(CDCl3)5.98(1H，dt，J＝12.5，6.2Hz)，5.42(1H，d，J＝11.4Hz)，2.49-2.40(2H，m)，2.34-2.15(4H，m)，2.07-1.95(1H，m)，1.93-1.60(6H，m)，1.43-1.19(7H，m)，0.95(3H，s)，0.74(3H，s)，0.24(9H，s)，0.10(9H，s)
1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(473mg，0.811mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.50mL，0.80mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(280mg，0.440mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物6小时(在最后一小时将温度从-70升至-50℃)。加入饱和氯化铵溶液(1ml)并移去冷却浴。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)。用乙酸乙酯(3×70ml)萃取水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发，得到无色油状物。
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物29小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-1∶2作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(224mg，81％)。
(c＝0.48，EtOH) UV λmax(EtOH)213nm(ε15024)，265nm(ε17330) 1H NMR(DMSO-D6)7.98(1H，s)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，6.10(1H，dt，J＝12.8，6.4Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝11.9Hz)，5.23(1H，s)，4.86(1H，d，J＝4.7Hz)，4.75(1H，d，J＝1.7Hz)，4.54(1H，d，J＝3.6Hz)，4.21-4.16(1H，m)，4.02(1H，s)，4.05-3.95(1H，m)，2.77(1H，d，J＝11.7Hz)，2.50-2.29(2H，m)，2.16(1H，dd，J＝13.5，5.2Hz)，2.00-1.94(2H，m)，1.82-1.78(1H，m)，1.71-1.25(17H，m)，0.90(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)149.40，139.76，139.25，135.81，122.93(q，J＝287.5Hz)，122.35，117.88，117.11，109.75，76.78(七重峰，J＝29.6Hz)，68.41，68.35，65.07，56.55，55.98，46.15，44.86，44.59，43.11，40.34，38.76，36.05，28.98，23.13，22.80，21.83，29.50，20.07，17.93，14.57 MS HRES 计算值C33H42D6F6O4 [M+Na]+651.3725 实测值[M+Na]+651.3726 实施例37 1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇的合成
1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷(575mg，1.007mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.61mL，0.98mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(303mg，0.476mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物5小时，然后加入饱和氯化铵溶液(1ml)并移去冷却浴。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)。用乙酸乙酯(3×70ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物64小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(60cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(251mg，85％)。
(c＝0.42，EtOH) UVλmax(EtOH)244nm(ε36100)，252nm(ε42319)，262nm(ε28518) 1H NMR(DMSO-D6)7.99(1H，s)，6.14-6.06(1H，m)，6.07(1H，d，J＝12.4Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝12.2Hz)，4.48(1H，d，J＝4.0Hz)，4.38(1H，d，J＝4.1Hz)，4.02(1H，s)，3.90-3.84(1H，m)，3.84-3.76(1H，m)，2.73(1H，d，J＝13.6Hz)，2.54-2.41(2H，m)，2.26(1H，br d，J＝10.4Hz)，2.07-1.97(3H，m)，1.72-1.18(19H，m)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)139.25，139.18，134.60，122.94(q，J＝286.8Hz)，120.82，117.13，116.33，76.77(七重峰，J＝28.0Hz)，68.41，65.54，65.26，56.53，55.95，46.00，44.59，42.22，40.34，38.78，36.96，36.07，28.17，22.99，22.80，21.89，21.40，17.94，14.67 MS HRES 计算值C32H42D6F6O4 [M+Na]+639.3725 实测值[M+Na]+639.3717 实施例38 1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23Z-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(520mg，1.105mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.69mL，1.10mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3Z)6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(314mg，0.493mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。搅拌该反应混合物5小时30分钟(在最后一小时将温度从-70升至-50℃)。移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油。将该油状残余物用于下一反应。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(10ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物22小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯1∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物和杂质的流分在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-2∶1和1∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(258mg，83％)。
(c＝0.44，EtOH) UV λmax(EtOH)210nm(ε15800)，245nm(ε15638)，269nm(ε15445) 1H NMR(DMSO-D6)7.99(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.10(1H，dt，J＝11.9，6.3Hz)，5.92(1H，d，J＝11.3Hz)，5.43(1H，d，J＝12.4Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，ddd，J＝49.4，5.5，3.7Hz)，4.98(1H，d，J＝1.7Hz)，4.85(1H，d，J＝4.5Hz)，4.02(1H，s)，3.93-3.87(1H，m)，2.81(1H，d，J＝12.8Hz)，2.54-2.40(2H，m)，2.16-1.97(4H，m)，1.82-1.17(17H，m)，0.89(3H，s)，0.59(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)143.13(d，J＝16.7Hz)，141.74，139.20，132.94，124.06，122.93(q，J＝286.0Hz)，117.26，117.12，115.18(d，J＝9.1Hz)，91.95(d，J＝166.9Hz)，76.78(七重峰，J＝28.8Hz)，68.41，64.54，65.50，56.51，55.92，46.24，44.81，44.58，40.68(d，J＝20.5Hz)，40.28，38.97，38.78，36.07，28.33，23.06，22.74，21.83，21.40，17.93，14.59 MS HRES 计算值C33H41D6F7O3 [M+Na]+653.3682 实测值[M+Na]+653.3686 实施例39 1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
(6R，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇 向一个安装有搅拌棒和带有氮气吹扫的冷凝器的25mL圆底烧瓶中装入氢化铝锂(13.00mL，13.00mmol，1M/四氢呋喃)并将该混合物冷却至0℃。缓慢加入甲醇钠(702mg，13.00mmol)，然后加入(6R)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-炔-2，10-二醇(810mg，1.665mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液。在80℃搅拌该反应混合物6.5小时后冷却至0℃。缓慢加入饱和氯化铵溶液(5mL)，然后加入饱和氯化铵溶液(60mL)和2NHCl(20mL)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。
将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-2∶1和1∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油(806mg，98％)。
1H NMR(CDCl3)6.28(1H，dt，J＝15.4，7.7Hz)，5.59(1H，d，J＝15.7Hz)，4.08(1H，br s)，2.13-2.00(3H，m)，1.83-1.79(2H，m)，1.63-1.24(18H，m)，1.08(3H，s)，0.97(3H，s)
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入吡啶鎓重铬酸盐(1.600g，4.253mmol)和二氯甲烷(15mL)。逐滴加入(6R，3E)-6-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-6-甲基-11，11，11-三氘代-10-三氘代甲基-1，1，1-三氟-2-三氟甲基-十一-3-烯-2，10-二醇(782mg，1.581mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物4小时30分钟。
将该反应混合物在硅胶(25cm3)柱上用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙酸乙酯4∶1过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(746mg，96％)。

(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-5-羟基-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-5-三氟甲基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(746mg，1.515mmol)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入1-(三甲基硅烷基)咪唑(1.90mL，12.95mmol)。在室温下搅拌该混合物3小时。加入己烷(150ml)并用水(3×50ml)洗涤该混合物，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3)上用己烷∶乙酸乙酯-5∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油(917mg，95％)。

1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(460mg，0.789mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.49mL，0.78mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(302mg，0.474mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物5.5h(在最后一小时将温度从-70升至-50℃)。加入饱和氯化铵溶液(1ml)并移去冷却浴。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发，得到无色油状物。
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物18小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水(50mL)和盐水(50ml)洗涤6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相进行纯化(四氢呋喃用于转移物质到柱子上)。含有产物的流分包含一些杂质。将包含产物的流分合并并蒸发得到白色固体。将固相用己烷转移至布氏漏斗(10-15μm)，用己烷(20mL)洗涤除去杂质。然后用乙醇(25mL)将产物从漏斗上转移，蒸发溶液得到产物，为白色固体(215mg，71％)。
(c＝0.44，EtOH) UVλmax(EtOH)214nm(ε1377)，265nm(ε1675) 1H NMR(DMSO-D6)8.05(1H，s)，6.28(1H，dt，J＝15.3，7.7Hz)，6.18(1H，d，J＝11.1Hz)，5.97(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.3Hz)，5.22(1H，s)，4.87(1H，d，J＝4.7Hz)，4.75(1H，d，J＝2.1Hz)，4.55(1H，d，J＝3.6Hz)，4.21-4.16(1H，m)，4.04(1H，s)，4.05-3.95(1H，m)，2.79-2.76(1H，m)，2.35(1H，d，J＝13.9Hz)，2.16(1H，dd，J＝13.3，5.2Hz)，2.07(2H，d，J＝7.5Hz)，2.00-1.90(2H，m)，1.82-1.78(1H，m)，1.65-1.55(6H，m)，1.43-1.24(10H，m)，0.90(3H，s)，0.61(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)149.37，139.67，136.44，135.84，122.60(q，J＝286.8Hz)，122.35，119.82，117.93，109.79，75.49(七重峰，J＝28.8Hz)，68.39，65.06，56.36，56.01，46.20，44.87，44.56，43.11，41.06，40.43，28.33，23.09，22.49，21.80，21.60，17.90，14.59 MS HRES 计算值C33H42D6F6O4 [M+Na]+651.3725 实测值[M+Na]+651.3729 实施例40 1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇的合成
1，25-二羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟-19-降-胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷(584mg，1.023mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.63mL，1.01mmol)。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(308mg，0.484mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。搅拌该反应混合物6小时，然后加入饱和氯化铵溶液(1ml)并移去冷却浴。将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将含有产物和部分单脱保护的化合物的流分合并并蒸发得到无色油。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(15ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物96小时。通过加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水(50mL)和盐水(50ml)洗涤6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶四氢呋喃-1∶1、1∶2作为流动相进行纯化(四氢呋喃包含一些杂质)。将包含产物的流分合并并蒸发得到白色固体。将固相用己烷转移至布氏漏斗(10-15μm)并用己烷(20mL)洗涤除去杂质。然后用乙醇(25mL)将产物从漏斗上转移，蒸发溶液得到产物，为白色固体(274mg，92％)。
(c＝0.44，EtOH) UVλmax(EtOH)244nm(ε35585)，252nm(ε41634)，262nm(ε28023) 1H NMR(DMSO-D6)8.05(1H，s)，6.29(1H，dt，J＝15.6，7.7Hz)，6.07(1H，d，J＝11.3Hz)，5.78(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.6Hz)，4.48(1H，d，J＝4.1Hz)，4.38(1H，d，J＝3.8Hz)，4.04(1H，s)，3.90-3.84(1H，m)，3.83-3.76(1H，m)，2.73(1H，d，J＝13.2Hz)，2.43(1H，dd，J＝12.9，3.3Hz)，2.26(1H，d，J＝10.4Hz)，2.09-1.91(6H，m)，1.69-1.24(17H，m)，0.91(3H，s)，0.60(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)139.10，136.46，134.64，122.59(q，J＝286.0Hz)，120.80，119.84，116.38，75.50(七重峰，J＝28.8Hz)，68.40，65.54，65.25，56.36，55.98，46.04，44.56，42.22，41.07，40.43，36.96，28.16，22.95，22.50，21.85，21.50，17.90，14.70 MS HRES 计算值C32H42D6F6O4 [M+Na]+639.3725 实测值[M+Na]+639.3725 实施例41 1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇的合成
1α-氟-25-羟基-20R-20-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-23E-烯-26，27-六氟胆钙化醇 在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(543mg，1.154mmol)和四氢呋喃(8ml)。将该反应混合物冷却至-70℃并逐滴加入正丁基锂(0.72mL，1.15mmol))。在-70℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[(1R，3E)-6，6，6-三氟-1-甲基-1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-5-三氟甲基-5-三甲基硅烷基氧基-己-3-烯基]-八氢-茚-4-酮(279mg，0.438mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液。搅拌该反应混合物8小时(在最后一小时将温度从-70升至-50℃)。移去冷却浴并将该混合物倒入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵溶液(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该水部分，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-10∶1作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到油状物。将该油状残余物用于下一反应。在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入反应底物和氟化四丁基铵(8ml，1M/四氢呋喃)。再搅拌该混合物25小时。加入乙酸乙酯(150ml)来溶解该混合物并用水和盐水(30ml+20ml)萃取6次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯 2∶1、1∶1作为流动相进行纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到产物，为白色泡沫状(216mg，78％)。
(c＝0.48，EtOH) UVλmax(EtOH)211nm(ε16931)，243nm(ε17696)，269nm(ε17736) 1H NMR(DMSO-D6)8.05(1H，s)，6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.28(1H，dt，J＝15.6，7.6Hz)，5.92(1H，d，J＝11.3Hz)，5.62(1H，d，J＝15.3Hz)，5.39(1H，s)，5.14(1H，br d，J＝49.7Hz)，4.99(1H，d，J＝1.7Hz)，4.86(1H，d，J＝4.3Hz)，4.04(1H，s)，3.94-3.86(1H，m)，2.81(1H，d，J＝12.4Hz)，2.15-2.06(4H，m)，1.99-1.91(3H，m)，1.82-1.55(6H，m)，1.46-1.20(10H，m)，0.90(3H，s)，0.59(3H，s) 13C NMR(DMSO-D6)143.29(d，J＝17.4Hz)，141.83，136.58，133.13(d，J＝1.5Hz)，124.20，122.76(q，J＝287.5Hz)，119.99，117.46，115.39(d，J＝9.9Hz)，92.09(d，J＝166.8Hz)，75.57(七重峰，J＝28.8Hz)，68.48，64.60，64.56，56.40，56.02，46.31，44.86，44.58，41.11，40.71(d，J＝20.4Hz)，40.43，39.36，28.34，23.02，22.44，21.79，21.50，17.90，14.60 MS HRES 计算值C33H41D6F7O3 [M+Na]+653.3682 实测值[M+Na]+653.3684 实施例42 1，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇的合成 (1R，3aR，4S，7aR)-2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}乙基甲苯-4-磺酸酯
在一个安装有搅拌棒和氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中装入5.98g(16.958mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-乙醇、50mL二氯甲烷、6mL三乙胺和230mg(1.883mmol)的4-二甲基氨基吡啶。一次性加入4.83g(25.334mmol)的甲苯磺酰氯。在室温下搅拌该混合物2小时。将该混悬液倒在40g冰、100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL己烷的混合物中。水层用50mL二氯甲烷再萃取三次。用100mL盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物经短的快速色谱柱用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)作为流动相洗脱纯化，得到9.0g粗产物，为无色油。产物不用进一步纯化直接用于下一反应。
(1R，3aR，4S，7aR)-2-(2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-乙基)-丙二酸二甲酯
在一个安装有机械搅棒、另外带有氮气吹扫和冷凝器的漏斗的500mL的三颈圆底烧瓶中装入160mL甲苯。一次性加入5.20g(130mmol)氢化钠(在矿物油中60％的分散体系)。向该搅拌过的混悬液中逐滴加入19.36g(146.5mmol)丙二酸二甲酯在50mL甲苯中的溶液。将该胶状物在120℃油浴中加热10分钟，然后逐滴加入9.0g(约16.958mmol)的粗的(1R，3aR，4S，7aR)-2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}乙基甲苯-4-磺酸酯在100mL甲苯中的溶液。在该温度下搅拌反应6小时。将该烧瓶置于冰浴中并加入100mL冷水来溶解大体积的沉淀。用100mL己烷来平衡该混合物。所得水相用50mL甲苯再萃取三次。用100mL水和50mL盐水洗涤合并的萃取物，然后用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(500cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(20∶1；15∶1)作为流动相洗脱并收集约50ml的流分。将包含产物的流分合并并蒸发。将其为混合物的流分单独地合并、蒸发，并再次在色谱柱(300cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)作为流动相洗脱并收集约25mL的流分。将包含产物的流分合并，蒸发得到6.148g(两个步骤总产率为78％)产物，为无色油。
(1R，3aR，4S，7aR)-4-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丁酸甲酯
向一个安装有搅拌棒和带有氮气吹扫的冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入6.11g(13.091mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-2-(2-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-乙基)-丙二酸二甲酯、25mL二甲基亚砜和水(100∶1)的混合物和1.11g(26.185mmol)氯化锂。搅拌该混合物并在氮气中于160℃下加热3小时。然后冷却该溶液并用100mL水和200mL己烷分配，用50mL己烷萃取水层三次。用50mL水和50mL盐水洗涤合并的有机层五次，然后用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(500cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(50∶1)作为流动相洗脱并收集约50ml的流分。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油。将其为混合物的流分单独地合并、蒸发，并再次在色谱柱(160cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(50∶1)洗脱纯化。得到4.19g(78％)产物。
1H NMR(CDCl3)3.98(1H，br s)，3.66(3H，s)，2.29-2.23(2H，m)，2.10-1.75(5H，m)，1.68-1.22(10H，m)，0.94(3H，s)，0.88(9H，s)，0.71-0.65(1H，m)，0.61-0.50(1H，m)，0.21-0.14(2H，m)，0.00(3H，s)，-0.02(3H，s)，-0.05-0.12(1H，m)。
(1R，3aR，4S，7aR)-5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-1，1，1-三氘代-2-三氘代甲基-戊烷-2-醇
在一个安装有搅拌棒、带有橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入3.012g(7.370mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-4-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-丁酸甲酯和75mL无水乙醚。在冰水浴中冷却该溶液并逐滴加入20mL(20mmol)的1M甲基-d3-碘化镁在乙醚中的溶液。加完后在室温下搅拌该混合物1.5小时，然后在冰浴中再次冷却。逐滴加入25mL饱和氯化铵溶液。通过加入100mL水来溶解所得沉淀。用50mL乙醚再萃取水层三次。合并的醚层用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(350cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为流动相洗脱并收集约50mL的流分。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油。将其为混合物的流分单独地合并、蒸发，并再次在色谱柱(100cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱纯化。得到2.95g(96％)产物。
1H NMR(CDCl3)3.99(1H，br s)，2.05-1.76(4H，m)，1.68-1.17(14H，m)，0.95(3H，s)，0.88(9H，s)，0.70-0.52(2H，m)，0.22-0.12(2H，m)，0.01(3H，s)，-0.01(3H，s)，-0.05--0.11(1H，m)。
(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入2.940g(7.088mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢-茚-1-基]-环丙基}-1，1，1-三氘代-2-三氘代甲基-戊烷-2-醇和25mL(25.0mmol)的1.0M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液。在70℃搅拌该反应混合物22小时，加入新一批10mL(10.0mmol)的氟化四丁基铵。在70℃再搅拌该反应物26小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用40mL水和20mL盐水洗涤六次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(250cm3)上用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为流动相洗脱纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到2.00g(94％)产物。
(1R，3aR，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的250mL圆底烧瓶中装入7.42g(19.723mmol)的吡啶鎓重铬酸盐、7.28g硅藻土和75mL二氯甲烷。逐滴加入1.96g(6.522mmol)的(1R，3aR，4S，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-醇在5mL二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌该混合物6小时。将该反应混合物在100cm3硅胶上用二氯甲烷和二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1，3∶1，2∶1)作为流动相过滤。将包含产物的流分合并并蒸发得到1.92g(98％)的酮。
1H NMR(CDCl3)2.50(1H，dd，J＝11.4，7.0Hz)，2.29-2.12(4H，m)，2.05-1.86(3H，m)，1.75-1.17(9H，m)，1.08-0.98(1H，m)，0.73-0.60(2H，m)，0.69(3H，s)，0.26-0.19(2H，m)，0.06--0.01(1H，m)。
(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的100mL圆底烧瓶中装入1.91g(6.399mmol)的(1R，3aR，7aR)-1-[1-(4-羟基-5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-戊基)-环丙基]-7a-甲基-八氢-茚-4-酮和60mL二氯甲烷。逐滴加入3.8mL(25.90mmol)的1-(三甲基硅烷基)咪唑。在室温下搅拌该混合物1小时45分钟。加入25mL水并搅拌该混合物10分钟。通过加入200mL水来溶解所得混合物。用50mL乙酸乙酯萃取水层五次。用50mL盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(200cm3)上用己烷∶二氯甲烷(2∶1，1∶1)和二氯甲烷作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到2.10g(89％)的产物，为无色油。
1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入2.155g(3.776mmol)的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基膦酰基)乙亚基]-环己烷和15mL无水四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入2.3mL(3.68mmol)的1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入700mg(1.888mmol)的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮在2mL无水四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时，然后移去冷却浴并将该混合物倒入50mL乙酸乙酯和50mL盐水。用75mL乙酸乙酯萃取水部分三次。合并全部有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(100cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油，其用20mL的1.0M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物24小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物。用50mL水和50mL盐水洗涤有机层五次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该油溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到525mg(66％)的白色泡沫状产物。
[α]30D＝+47.8c 0.46，CHCl3 UV λmax(EtOH)243nm(ε32133)，251nm(ε37757)，261nm(ε25993) 1H NMR(CDCl3)6.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.82(1H，d，J＝11.3)，4.15-4.08(1H，m)，4.07-4.00(1H，m)，2.82-2.78(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝13.1，3.7Hz)，2.48(1H，dd，J＝13.3，3.3Hz)，2.24-1.24(21H，m)，1.19(1H，s)，1.00-0.91(1，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.59(3H，s)，0.23-0.17(2H，m)，0.05--0.05(1H，m) MS HRES计算值C27H38D6FO3 [M+Na]+445.3559 实测值[M+Na]+445.3561 实施例43 乙酸1α-乙酰氧基-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇基酯的合成
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入245mg(0.579mmol)的1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇和6mL吡啶。在0-5℃下搅拌该混合物并逐滴加入1mL(10.6mmol)乙酸酐。在0-5℃搅拌该反应混合物17小时，逐滴加入新一批0.75mL(7.9mmol)的乙酸酐。再搅拌该反应混合物24小时。通过加入10mL水来溶解该混合物，搅拌15分钟并倒入100mL乙酸乙酯中。用50mL水和50mL盐水萃取该混合物五次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到259mg(88％)的白色泡沫状产物。
[α]30D＝+8.2c 0.45，CHCl3 UVλmax(EtOH)243nm(ε34931)，251nm(ε40870)，260nm(ε27807) 1H NMR(CDCl3)6.25(1H，d，J＝11.1Hz)，5.72(1H，d，J＝11.5Hz)，5.12-5.06(2H，m)，2.80-2.76(1H，m)，2.60-2.44(3H，m)，2.27(1H，dd，J＝13.5，7.7Hz)，2.14-1.87(6H，m)，2.03(3H，s)，2.00(3H，s)，1.70-1.25(11H，m)，1.18(1H，s)，1.00-0.91(1H，m)，0.68-0.60(2H，m)，0.57(3H，s)，0.23-0.16(2H，m)，0.00--0.06(1H，m) MS HRES计算值C31H42D6FO5 [M+Na]+529.3770 实测值[M+Na]+529.3782 实施例44 1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入2.201g(3.774mmol)的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷和15mL无水四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入2.3mL(3.68mmol)的1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入700mg(1.888mmol)的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮在2mL无水四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物4小时，然后移去冷却浴并将该混合物倒入60mL乙酸乙酯和50mL盐水中。用75mL乙酸乙酯萃取该水部分，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(100cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(20∶1)作为流动相进行纯化。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油，其用20mL的1.0M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物24小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水和50mL盐水洗涤五次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3，避光)上用乙酸乙酯作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。部分包含杂质的流分在柱子(50cm3，避光)上用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)作为流动相纯化。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到749mg(91％)的白色泡沫状产物。
[α]30D＝+3.3c 0.46，CHCl3 UVλmax(EtOH)213nm(ε12528)，264nm(ε14832) 1H NMR(CDCl3)6.37(1H，d，J＝11.5Hz)，5.99(1H，d，J＝11.1)，5.32(1H，s)，4.99(1H，s)，4.44-4.42(1H，m)，4.23(1H，br s)，2.84-2.80(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝13.5，3.5Hz)，2.31(1H，dd，J＝13.4，6.4Hz)，2.13-2.09(1H，m)，2.06-1.88(5H，m)，1.73-1.26(13H，m)，1.18(1H，br s)，0.99-0.90(1H，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.59(3H，s)，0.21-0.16(2H，m)，0.00--0.06(1H，m) MS HRES计算值C28H38D6FO3 [M+Na]+ 457.3559 实测值[M+Na]+ 457.3563 实施例45 乙酸1α-乙酰氧基-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇基酯
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入345mg(0.794mmol)的1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇和7mL吡啶。在0-5℃搅拌该混合物并逐滴加入1.5mL(15.9mmol)乙酸酐。在0-5℃搅拌该反应混合物17小时，加入新一批0.5mL(5.3mmol)的乙酸酐。25小时后加入下一批的1mL(10.6mmol)乙酸酐。再搅拌该反应混合物16小时。通过加入15mL水来溶解该混合物，搅拌15分钟并倒入120mL乙酸乙酯中。用50mL水和50mL盐水萃取该混合物五次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到364mg(88％)的白色泡沫。
[α]30D＝-20.2c 0.46，CHCl3 UV λmax(EtOH)207nm(ε14863)，250nm(ε15225)，265nm(ε15985) 1H NMR(CDCl3)6.34(1H，d，J＝11.3Hz)，5.89(1H，d，J＝11.5Hz)，5.47(1H，dd，J＝6.2，4.0Hz)，5.30(1H，s)，5.21-5.15(1H，m)，5.03(1H，d，J＝1.7Hz)，2.82-2.78(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝13.2，4.3Hz)，2.38-2.33(1H，m)，2.13-1.92(6H，m)，2.05(3H，s)，2.03(3H，s)，1.72-1.28(11H，m)，1.19(1H，s)，0.98-0.88(1H，m)，0.68-0.59(2H，m)，0.56(3H，s)，0.22-0.16(2H，m)，0.01--0.06(1H，m) MS HRES计算值C32H42D6FO5[M+Na]+541.3770 实测值[M+Na]+541.3764 实施例46 1α-氟-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的50mL圆底烧瓶中装入1.907g(4.052mmol)的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基膦酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷和15mL无水四氢呋喃。将该反应混合物冷却至-78℃并逐滴加入2.5mL(4.00mmol)的1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。在-78℃搅拌所得深红色溶液20分钟，逐滴加入650mg(1.754mmol)的(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-八氢-茚-4-酮在2mL无水四氢呋喃中的溶液。搅拌该反应混合物3.5小时，然后移去冷却浴并将该混合物倒入60mL乙酸乙酯和50mL盐水中。用60mL乙酸乙酯萃取该水部分四次，干燥(Na2SO4)并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯-20∶1作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到无色油，其用20mL的1.0M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液处理。在室温下搅拌该反应混合物7.5小时。通过加入150mL乙酸乙酯来溶解该混合物并用50mL水和50mL盐水洗涤五次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(75cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。部分包含杂质的流分在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为流动相洗脱纯化。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到629mg(82％)的白色泡沫。
[α]30D＝+22.1c 0.43，CHCl3 UVλmax(EtOH)209nm(ε14376)，243nm(ε13949)，269nm(ε14083) 1H NMR(CDCl3)6.39(1H，d，J＝11.1Hz)，6.00(1H，d，J＝11.1Hz)，5.38(1H，s)，5.13(1H，ddd，J＝49.5，6.9，3.7Hz)，5.09(1H，s)，4.22(1H，br s)，2.84-2.80(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝13.3，3.7Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.3，7.5Hz)，2.23-1.92(6H，m)，1.74-1.26(12H，m)，1.18(1H，s)，0.98-0.91(1H，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.59(3H，s)，0.21-0.16(2H，m)，0.00--0.06(1H，m) MS HRES计算值C28H37D6FO2[M+Na]+ 459.3516 实测值[M+Na]+ 459.3521 实施例47 乙酸1α-氟-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇基酯
在一个安装有搅拌棒和带橡胶隔片的克莱森接头的25mL圆底烧瓶中装入300mg(0.687mmol)的1α-氟-25-羟基-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇和6mL吡啶。在0-5℃搅拌该混合物并逐滴加入1mL(10.6mmol)乙酸酐。在0-5℃搅拌该反应混合物16小时并加入新一批的0.5mL(5.3mmol)乙酸酐。再搅拌该反应混合物3小时。通过加入15mL水来溶解该混合物，搅拌15分钟并倒入120mL乙酸乙酯中。用50mL水和50mL盐水萃取该混合物五次，用Na2SO4干燥并蒸发。将油状残余物经色谱法在柱子(50cm3，避光)上用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为流动相洗脱。将包含产物的流分合并并蒸发得到产物，为无色油。将该产物溶于乙酸甲酯并蒸发(4次)得到292mg(89％)的白色泡沫。
[α]30D＝-15.9c 0.46，CHCl3 UVλmax(EtOH)210nm(ε11176)，245nm(ε10496)，264nm(ε10387) 1H NMR(CDCl3)6.36(1H，d，J＝11.3Hz)，6.00(1H，d，J＝11.3Hz)，5.40(1H，s)，5.23-5.16(1H，m)，5.10(1H，dm，J＝49.7Hz)，5.10(1H，s)，2.82-2.79(1H，m)，2.64(1H，dd，J＝13.7，3.7Hz)，2.41-2.36(1H，m)，2.23-1.93(6H，m)，2.04(3H，s)，1.73-1.26(12H，m)，0.99-0.92(1H，m)，0.68-0.61(2H，m)，0.60(3H，s)，0.22-0.17(2H，m)，0.00--0.06(1H，m) MS HRES计算值C30H39D6FO3 [M+Na]+ 501.3621 实测值[M+Na]+ 501.3619 实施例48 1，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇的合成 (3aR，4S，7aR)-1-E/Z-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-2-甲氧基-乙烯基
在室温下向搅拌过的氯铬酸吡啶鎓(10.3g，47.7mmol)在二氯甲烷(100mL)的混悬液中逐滴加入(3aR，4S，7aR)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-甲醇(6.5g，19.31mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液。搅拌该反应混合物1.0小时并经硅藻土/硅胶柱(20g+50g)过滤，其然后用10％AcOEt在己烷中的溶液洗涤，得到粗的(3aR，4S，7aR)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基甲醛(5.6g)。在0℃向搅拌过的(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(7.5g，21.88mmol)在四氢呋喃(150mL)的混悬液中逐滴加入二(三甲基硅烷基)氨基钠(22mL，22mmol，1.0M在THF中的溶液)。30分钟后，在0℃下逐滴加入(3aR，4S，7aR)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基甲醛(5.6g，16.74mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。在0℃搅拌该反应混合物1小时，然后加入水(150mL)，用己烷(2×150mL)萃取该反应物并用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后残余物(12.5g)经FC(200g，己烷、5％AcOEt在己烷中的溶液)纯化得到标题化合物(5.41g，14.92mmol，77％)。
(3aR，4S，7aR)-1-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-乙炔基
在室温下向搅拌过的(3aR，4S，7aR)-1-E/Z-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-2-甲氧基-乙烯基(5.41g，14.92mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中加入酸性的酸(25mL)并将该反应混合物加热回流72小时。加入NaHCO3水溶液(350mL)并用二氯甲烷(2×200mL)萃取该反应混合物，用盐水(200mL)洗涤并用Na2SO4干燥，蒸发溶剂后的残余物(1.2g)经FC(150g，己烷、2％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到(3aR，4S，7aR)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-乙醛(3.65g，10.47mmol)。在室温下向搅拌过的(3aR，4S，7aR)-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-乙醛(3.65g，10.47mmol)在甲醇(15mL)的溶液中加入(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲基酯(3.0g，15.61mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。将所得混合物在冰浴中冷却并加入碳酸钾(3.07g，22.21mmol，粉末)。将该反应混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟。加入水(100mL)并用己烷(2×150mL)萃取该混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后的残余物(3.9g)经FC(100g，己烷、2％AcOEt在己烷中的溶液)纯化得到标题化合物(2.6g，7.54mmol，72％)。
[α]28D＝+29.8c 0.8，CHCl3 1H NMR(CDCl3)5.45(1H，br.s)，4.04(1H，br.s)，2.40(2H，m)，2.24(1H，m)，1.96-1.38(9H，m)，1.17(3H，s)，0.88(9H，s)，0.74-0.54(4H，m)，0.01(6H，s)； 13C NMR(CDCl3)156.44(0)，125.39(1)，82.65(1)，69.39(0)，69.23(1)，55.92(1)，47.60(0)，36.42(2)，34.65(2)，30.76(2)，26.04(2)，20.34(3)，19.35(0)，18.30(2)，11.516(2)，10.97(2)，-4.55(3)，-4.87(3)； MS HREI 计算值C22H36OSi M+344.2535 实测值M+344.2539 (3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊-2-炔基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇
在-78℃向搅拌过的(3aR，4S，7aR)-1-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基])-环丙基}-乙炔基(1.6g，4.64mmol)在四氢呋喃(22mL)的溶液中加入正丁基锂(4.35mL，6.96mmol，1.6M在己烷中的溶液)。在-78℃搅拌1小时后，加入丙酮-d6(1.0mL，13.6mmol(D，99，96)并继续搅拌2.5小时。加入NH4Cl水溶液(15mL)并在室温下搅拌该混合物15分钟，然后用AcOEt(2×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的萃取物并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后的残余物(2.4g)经FC(50g，10％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到(3aR，4S，7aR)-5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]-环丙基}-1，1，1-三氘代-2-三氘代甲基-戊-3-炔-2-醇(1.81g，4.43mmol)，其用氟化四丁基铵(12mL，12mmol，1.0M在THF中的溶液)处理并在65-75℃搅拌48小时。用AcOEt(25mL)稀释该混合物并用水(5×25mL)、盐水(25mL)洗涤。合并的水层用AcOEt(25mL)萃取并将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后的残余物(2.5g)经FC(100g，20％AcOEt在己烷中的溶液)纯化得到标题化合物(1.21g，4.11mmol，89％)。
[α]30D＝+2.0c 0.35，CHCl3 1H NMR(CDCl3)5.47(1H，m)，4.15(1H，m)，2.40(2H，s)，2.28(1H，ddd，J＝13.4，11.9，1.5Hz)，1.98-1.36(10H，m)，1.19(3H，s)，0.70-0.52(4H，m)； 13C NMR(CDCl3)156.32(0)，125.22(1)，86.36(0)，80.33(0)，69.31(1)，69.14(0)，55.20(1)，47.01(0)，35.87(2)，33.70(2)，29.99(2)，27.34(2)，19.39(2)，19.29(0)，17.83(3)，11.05(2)，10.50(2)； MS HREI 计算值C19H22O2D6 M+294.2466 实测值M+294.2474 (3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊-2Z-烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇
将(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊-2-炔基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(1.02g，3.46mmol)、乙酸乙酯(14mL)、己烷(31mL)、无水乙醇(1.25mL)、喹啉(66μL)和Lindlar催化剂(222mg，5％Pd在CaCO3上)的混合物在室温下氢化2小时。将该反应混合物经硅藻土层过滤并用AcOEt洗涤该硅藻土层。将滤液和洗涤液合并，用1M的HCl、NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发溶剂并将残余物(1.2g)经FC(75g，20％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(890mg，3.0mmol，87％)。
[α]28D＝+1.7c 0.48，CHCl3 1H NMR(CDCl3)5.45(1H，dt，J＝11.9，1.8Hz)，5.42(1H，m，)，5.36(1H，dt，J＝12.1，6.3Hz)，4.14(1H，m)，2.43(1H，m)，2.27(1H，ddd，J＝13.6，12.2，1.7Hz)，2.00-1.24(11H，m)，1.18(3H，s)，0.70-0.36(4H，m)； 13C NMR(CDCl3)156.67(0)，136.58(1)，128.65(1)，125.21(1)，71.48(0)，69.37(1)，55.28(1)，47.07(0)，35.89(2)，35.57(2)，33.68(2)，30.04(2)，21.14(0)，19.37(3)，17.84(2)，11.85(2)，11.06(2)； MS HRES 计算值C19H24O2D6 M+H 296.2622 实测值M+H 296.2619 (3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇
使用Paar装置，在室温下于50psi压力下将(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊-2Z-烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(860mg，2.9mmol)、1，4-二(二苯基膦基)丁烷1，5环辛二烯铑四氟硼酸盐(200mg，0.28mmol)、二氯甲烷(35mL)和一滴汞的混合物氢化2小时。该反应混合物经硅藻土层过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液和洗涤液蒸发至干(950mg)，经FC(100g，20％AcOEt在己烷中的溶液)纯化三次，得到标题化合物(600mg，2.01mmol，69％)。
[α]30D＝-5.3c 0.45，CHCl3 1H NMR(CDCl3)5.37(1H，m，)，4.14(1H，m)，2.32-1.20(17H，m)，1.18(3H，s)，0.64-0.26(4H，m)； 13C NMR(CDCl3)156.84(0)，124.87(1)，70.79(0)，69.39(1)，55.42(1)，47.19(0)，43.75(2)，38.31(2)，35.86(2)，33.69(2)，29.97(2)，22.35(2)，21.14(0)，19.46(3)，17.88(2)，12.19(2)，11.28(2)； MS HREI 计算值C19H26O2D6 M+H 298.2779 实测值M+H 298.2787 (3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮
在室温下向搅拌过的(3aR，4S，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-醇(450mg，1.51mmol)和硅藻土(2.0g)在二氯甲烷(10mL)的混悬液中加入吡啶鎓重铬酸盐(1.13g，3.0mmol)。将所得混合物搅拌3.5小时并经硅胶(10g)过滤，然后用25％AcOEt在己烷中的溶液洗涤硅胶层。将合并的滤液和洗涤液蒸发，得到粗的(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(425mg，1.44mmol，95％)。在室温下向搅拌过的(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-羟基-4-三氘代甲基-戊烯基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(425mg，1.44mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三甲基硅烷基-咪唑(0.44mL，3.0mmol)。搅拌所得混合物1.0小时并经硅胶(15g)过滤，用10％AcOEt在己烷中的溶液洗涤该硅胶层。将合并的滤液和洗涤液蒸发得到标题化合物(450mg，1.22mmol，85％)。
[α]30D＝-14.2c 0.43，CHCl3 1H NMR(CDCl3)5.33(1H，dd，J＝3.2，1.5Hz)，2.81(1H，dd，J＝10.7，6.4Hz)，2.44(1H，ddd，J＝15.8，10.7，1.6Hz)，2.30-1.12(13H，m)重叠2.03(ddd，J＝15.9，6.4，3.2Hz)，0.92(3H，s)，0.66-0.28(4H，m)，0.08(9H，s)； 13C NMR(CDCl3)210.74(0)，155.41(0)，124.81(1)，73.71(0)，64.37(1)，53.92(0)，44.67(2)，40.46(2)，38.21(2)，34.80(2)，26.86(2)，24.06(2)，22.28(2)，21.28(0)，18.40(3)，12.59(2)，10.69(2)，2.62(3)； MS HRES 计算值C22H32O2SiD6 M+368.0318 实测值M+368.3029 1α，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇
在-78℃向搅拌过的(1R，3R)-1，3-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-5-[2-(二苯基磷酰基)乙亚基]-环己烷(536mg，0.92mmol)在四氢呋喃(7mL)的溶液中加入正丁基锂(0.58mL，0.93mmol)。搅拌所得混合物15分钟，逐滴加入(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(170mg，0.46mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在-72℃搅拌该反应混合物3.5小时，用己烷(35mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后残余物(725mg)经FC(15g，5％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇(293mg，041mmol)。
在室温下向1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-19-降-胆钙化醇(293mg，0.41mmol)中加入氟化四丁基铵(4mL，4mmol，1M在THF中的溶液)。搅拌该混合物40小时，用AcOEt(25mL)稀释，用水(5×20mL)、盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后残余物(280mg)经FC(15g，50％AcOEt在己烷中的溶液和AcOEt)纯化得到标题化合物(163mg，0.39mmol，84％)。
[α]29D＝+65.8c 0.40，EtOH UV λmax(EtOH)243nm(ε32702 251nm(ε39060)，261nm(ε26595)； 1H NMR(CDCl3)6.30(1H，d，J＝11.3Hz)，5.93(1H，d，J＝11.3Hz)，5.36(1H，m)，4.13(1H，m)，4.05(1H，m)，2.76(2H，m)，2.52-1.10(22H，m)，0.79(3H，s)，0.66-0.24(4H，m)； 13C NMR(CDCl3)157.05(0)，142.25(0)，131.15(0)，124.66(1)，123.70(1)，115.44(1)，70.82(0)，67.42(1)，67.22(1)，59.51(1)，50.17(0)，44.66(2)，43.79(2)，42.22(2)，38.18(2)，37.25(2)，35.64(2)，29.19(2)，28.56(2)，23.55(2)，22.31(2)，21.37(0)，18.04(3)，12.81(2)，10.38(2)； MS HRES计算值C27H36O3D6 M+420.3511 实测值M+420.3524 实施例49 1α，25-二羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇
在-78℃向搅拌过的(1S，5R)-1，5-二-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-2-亚甲基-环己烷(536mg，0.92mmol)在四氢呋喃(7mL)的溶液中加入正丁基锂(0.58mL，0.93mmol)。搅拌所得混合物15分钟，逐滴加入(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(170mg，0.46mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在-72℃搅拌该反应混合物3.5小时，用己烷(35mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后残余物(725mg)经FC(15g，5％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇(302mg，041mmol)。室温下向1α，3β-二(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇(302mg，0.41mmol)中加入氟化四丁基铵(4mL，4mmol，1M在THF中的溶液)。搅拌该混合物15小时，用AcOEt(25mL)稀释，用水(5×20mL)、盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后残余物(280mg)经FC(15g，50％AcOEt在己烷中的溶液和AcOEt)纯化，得到标题化合物(160mg，0.37mmol，80％)。
[α]29D＝+15.3c 0.34，EtOH UVλmax(EtOH)207nm(ε17011)，264nm(ε15067)； 1H NMR(CDCl3)6.37(1H，d，J＝11.3Hz)，6.09(1H，d，J＝11.3Hz)，5.33(2H，m)，5.01(1H，s)，4.44(1H，m)，4.23(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝11.9，3.2Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，2.38-1.08(20H，m)，0.79(3H，s)，0.66-0.24(4H，m)； 13C NMR(CDCl3)156.97(0)，147.53(0)，142.41(0)，132.94(0)，124.83(1)，124.68(1)，117.14(1)，111.60(2)，70.82(0)，70.71(1)，66.88(1)，59.55(1)，50.30(0)，45.23(2)，43.79(2)，42.90(2)，38.18(2)，35.64(2)，29.19(2)，28.71(2)，23.63(2)，22.30(2)，21.36(0)，17.91(3)，12.82(2)，10.39(2)； MS HRES计算值C28H36O3D6 M+432.3510 实测值M+432.3517 实施例50 1α-氟-25-羟基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇
在-78℃向搅拌过的(1S，5R)-1-((叔丁基二甲基)硅烷基氧基)-3-[2-(二苯基磷酰基)-乙-(Z)-亚基]-5-氟-2-亚甲基-环己烷(433mg，0.92mmol)在四氢呋喃(7mL)的溶液中加入正丁基锂(0.58mL，0.93mmol)。搅拌所得混合物15分钟，逐滴加入(3aR，7aR)-7a-甲基-1-[1-(5，5，5-三氘代-4-三氘代甲基-4-三甲基硅烷基氧基-戊基)-环丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-酮(170mg，0.46mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在-72℃搅拌该反应混合物3.5小时，用己烷(25mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后残余物(580mg)经FC(15g，10％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到1α-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-3β-氟-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇(260mg，0.42mmol)。
室温下向得到的1α-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-3β-氟-25-三甲基硅烷基氧基-16-烯-20-环丙基-26，27-六氘代-胆钙化醇(260mg，0.42mmol)中加入氟化四丁基铵(4mL，4mmol，1M在THF中的溶液)。搅拌该混合物15小时，用AcOEt(25mL)稀释，用水(5×20mL)、盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后残余物(260mg)经FC(10g，30％、50％AcOEt在己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(140mg，0.32mmol，70％)。
[α]30D＝+30.0c 0.30，EtOH UVλmax(EtOH)243nm(ε12254)，265nm(ε12144)； 1H NMR(CDCl3)6.40(1H，d，J＝11.3Hz)，6.10(1H，d，J＝11.1Hz)，5.39(1H，s)，5.34(1H，m)，5.13(1H，dm，J＝50Hz)，5.11(1H，s)，4.23(1H，m)，2.80(1H，m)，2.63(1H，m)，2.38-1.08(19H，m)，0.80(3H，s)，0.66-0.24(4H，m)； 13C NMR(CDCl3)156.92(0)，143.06(0，d，J＝17Hz)，142.78(0)，131.49(0)，125.48(1)，124.71(1)，117.16(1)，114.67(2，d，J＝10Hz)，91.47(1，d，J＝172Hz)，70.83(0)，66.58(1，d，J＝6Hz)，59.55(1)，50.35(0)，45.00(2)，43.80(2)，40.79(2，d，J＝20Hz)，38.20(2)，35.68(2)，29.15(2)，28.74(2)，23.64(2)，22.32(2)，20.79(0)，17.96(3)，12.81(2)，10.41(2)； MS HRES 计算值C28H35FO2D6 M+Na 457.3359 实测值 M+Na 457.3360 生物学实施例 生物学实施例1 方法 动物 对于所有试验，使用雌性BALB/c小鼠(20g；Charles River BreedingLaboratories)。所有小鼠都保持在标准状况下，在此条件下随意取食和饮水，按照圈养的官方规定保持12小时的昼-夜循环。
粘连形成的小鼠试验模型 采用基于Sulaiman及其同事建立的方法的实验方案来诱导小鼠的粘连(Sulaiman H，Gabellag，Davis C，Mutsaers SE，Boulos P，Laurent GJ，Herrick SEGrowth of nerve fibres into murine peritoneal adhesions.JPathol 2000，192396-403)。简而言之，小鼠通过吸入异氟烷和氧的混合物而麻醉，将其通过腹壁和腹膜沿中线切开。在标准位置上，即左侧腹壁的距中线切口的正中侧向0.5cm处(6mm直径和1mm深)用手术刀片刮30次造成伤口。剥离盲肠并在首次灌注0.9％无菌盐水后在其侧向用手术刀片刮30次。随后两个伤口表面通过设置2个距离1cm的水平褥式缝合(8/0Ethilon；Ethicon，Berkshire，英国)而接近。中线切口分两层进行缝合；腹白线采用连续缝合，而皮肤用michel缝合夹(Aesculap，Tuttlingen Germany)进行封闭。该模型用GnRH激动剂醋酸亮丙瑞林(Enantone，Takeida)进行验证，其在手术前一周以1mg/kg进行注射。通常情况下动物在第7天处死，并对其粘连评分的降低进行评估。
为了评价维生素D化合物对粘连形成的影响，在10只动物中诱导腹膜粘连，所述动物已被随机分配到接受维生素D化合物或溶媒的实验组中。在最初的研究中，在手术当天实验组的动物(n＝5)接受0.1-ml的腹膜内注射200ug/kg的化合物X在盐水中的溶液或仅注射溶媒(盐水)(n＝5)，随后4天每日口服给药(化合物X，100ug/kg在miglyol中的溶液或者仅接受miglyol溶媒)。第二项实验用一组动物(n＝5)进行，其在手术当天接受0.1-ml的腹膜内注射6ug/kg的化合物Y在盐水中的溶液，随后4天每日口服给药(3ug/kg在miglyol中的溶液)。对照动物(n＝5)类似地仅施用溶媒(根据给药途径，为miglyol或盐水)。第三项实验被设计用来比较骨化三醇的作用。简言之，28只动物被用于实验，将其随机分配到四个不同的组中溶媒(根据给药途径，为miglyol或盐水)(n＝13)，化合物X腹膜内注射200ug/kg并随后以MTD口服治疗三天(n＝5)，化合物Y腹膜内注射30ug/kg并随后以MTD口服治疗三天(n＝5)，骨化三醇腹膜内注射0.6ug/kg并随后以MTD口服治疗三天(n＝5)。所有动物在7天时被处死，以设盲的方式对粘连进行定量。根据所形成的粘连的数目、长度和强度，对每只动物给予粘连评分。还测量粘附在腹膜上的盲肠的毫米数。
血清钙水平的比色测定 按照对标准方法进行微小改变的方法，用钙干燥-快速测定试剂盒(Sentinel diagnostics，米兰，意大利)测量血清钙将10ul血清、标准溶液或水加入到在96孔板上100ul的重构的检测试剂中，孵育5分钟，随后在室温下于550nm读数。标准品的操作为一式四份，空白(水)为一式两份，样品为一式三份。
结果 使用Balb/c小鼠来诱导盲肠磨损模型的手术后粘连。手术后4小时，对小鼠腹膜内施用一次200ug/kg的化合物X或仅有溶媒，接着4天每日一次口服100ug/kg。在第7天处死小鼠，打开其腹部，检查粘连的存在。测量每处粘连的长度和强度，并表示为每只单独动物的评分。图1显示，化合物X的给药显著降低总的粘连评分。
使用Balb/c小鼠来诱导盲肠磨损模型的手术后粘连。手术后4小时，对小鼠腹膜内施用一次6ug/kg的化合物Y或仅有溶媒，接着4天每日一次口服3ug/kg。在第7天处死小鼠，打开其腹部，检查粘连的存在。测量每处粘连的长度和强度，并表示为每只单独动物的评分。图2显示，化合物Y的给药显著降低总的粘连评分。
使用Balb/c小鼠来诱导盲肠磨损模型的手术后粘连。手术后4小时，对小鼠腹膜内施用一次溶媒或施用一次200ug/kg的化合物X、施用一次30ug/kg的化合物Y、施用一次0.6ug/kg的骨化三醇，接下来4天每日一次按MTD口服给药(分别为100、3、0.3ug/kg)。在第7天处死小鼠，打开其腹部，检查粘连的存在。测量每处粘连的长度和强度，并表示为每只单独动物的评分。或者测量粘连到腹膜的盲肠长度(mm)。通过方差分析采用邦弗朗尼多重比较检验进行统计分析。图3显示了化合物X和化合物Y和骨化三醇与miglyol对照相比的作用。接受维生素D化合物的动物与溶媒组的动物之间的差异在统计学上是显著的。
从图3所述的实验的动物中获得血清并测量钙的水平。图4显示了这些实验中的钙水平。除了化合物X的给药组中在此设置下有轻微的血钙过高以外，其他的动物组都具有正常的血清钙水平。
使用CD1小鼠来检验在腹膜内施用不同剂量的化合物Y后的血清钙水平。第二组动物接受腹膜内(不同剂量)给药和以MTD(3ug/kg)口服给药3天。在最后一次给药后24小时，测量血清钙水平。图5显示，观察到采用该治疗方案没有血钙过高的作用。
在图1、2和3的实验中所用的盲肠磨损小鼠模型使用GnRH激动剂醋酸亮丙瑞林(Enantone，Takeda)进行验证，所述药物在手术前一周以1mg/kg进行注射。按常规在第7天处死动物，测量总粘连评分，如图6所示。观察到评分有统计学显著性的降低。
总之，结果显示维生素D化合物，例如化合物X、化合物Y和骨化三醇在降低小鼠模型的腹膜粘连的发生率和/或严重性方面是有效的。
生物学实施例2 化合物Y对纤溶途径的作用 方法 将汇合的3T3-L1细胞与以下化合物孵育过夜TGF-β1 5ng/ml、化合物Y为10-6、10-7、10-8和10-9M。在除去上清后，将包含3μM纤维蛋白原和100nM纤溶酶原(“BM”)的纤溶缓冲液加入各孔。通过加入20nM凝血酶来诱导纤维蛋白凝块。板子在37℃下孵育，通过测定405nm下的光密度来确定凝块的密度。结果表示为在不同时间点上以未处理细胞作为标准所得的相对的纤维蛋白凝块密度。
结果 结果显示于图7。化合物Y以剂量依赖的方式加速纤维蛋白凝块被小鼠成纤维细胞的溶解。
生物学实施例3 化合物Y对纤溶途径的作用 方法 将人的间皮细胞(LP9，康奈尔大学)培养于存在不同剂量的化合物Y的96孔板中。在48小时时收集上清液，通过ELISA测定tPA和PAI-1的产量。计算tPA/PAI-1的比例。通过方差分析检验进行统计学分析。
结果 结果显示于图8。tPA/PAI-1的比例由于化合物Y对人的间皮细胞的处理而增高，说明了纤溶作用活性的上调。
生物学实施例4 腹膜内单次施用化合物Y-血清钙水平 方法 对雌性BALB/c小鼠腹膜内以不同剂量注射100mL的在无菌盐溶液中的化合物Y或骨化三醇，所述溶液含有0.1％吐温-20、0.1％乙醇。在两个时间点收集血液，测定血清钙水平。
结果 结果显示于图9。观察到化合物Y在高剂量(300mg/kg)下有短暂的血钙过高现象，而骨化三醇在腹膜内施用后16和24小时时诱导了更为显著和持久的血钙过高。
生物学实施例5 剂量响应效力研究-盲肠腹膜刮伤与缝合的小鼠手术后粘连模型 方法 在CPSS(盲肠腹膜刮伤与缝合)的小鼠手术后粘连模型中检验不同剂量的化合物Y。在手术结束时，动物用腹膜内注射30-100-300ug/kg的化合物Y在100mL无菌盐水中的溶液进行处理，所述溶液含有0.1％吐温-20、0.1％乙醇。动物在两周后处死，并评价其腹膜粘连情况。比较四个组在原位评分的平均值，考察受处理的动物与溶媒组相比在原位评分的平均值的降低百分率。
结果 结果显示于图10。化合物Y以剂量依赖的方式降低盲肠-腹膜粘连的形成。
生物学实施例6 剂量响应效力研究-双子宫角的兔手术后粘连模型 方法 双子宫角兔模型的一般性描述(DUH) 方案 动物28只雌性新西兰白兔，2.4-2.7kg，购自Irish Farms(Norco，CA)，在使用前隔离至少2天。在开始手术前将7只兔随机分配到4个处理组中。将兔圈养在12∶12的光∶暗循环下，并随意取食和饮水。
双子宫角模型对兔肌内注射55mg/kg盐酸氯胺酮和5mg/kg甲苯噻嗪(Rompum)而麻醉。在准备好无菌手术后，进行中线剖腹手术。取出子宫角，用纱布在浆膜表面磨擦直到出现点状出血来造成损伤。通过阻断旁支的血供应而诱导两只子宫角的缺血。子宫角剩余的血供应依靠子宫-阴道动脉升支供给。受处理的动物接受25mL溶媒(乳酸盐林格溶液，含有0.1％吐温20、0.1％异丙醇)或溶媒与两种化合物Y的剂量之一(30或300μg/kg)。另一组动物仅接受手术。接着将角放回其正常的解剖位，中线用3-0 Vicryl缝合。动物在手术前和尸检前称重。
7天后，处死动物并测定粘附在各种组织上的子宫角的面积百分比。此外，使用以下系统对粘连的牢固性进行评分 0＝无粘连 1＝弱的，易于解剖的粘连 2＝中等粘连；不可解剖的，不撕裂器官 3＝稠密粘连；不可解剖的，在除去时会撕裂器官 此外，把上述数据都考虑进去，对每只兔给予总评分。使用以下的评分系统 由两位独立的观察者对兔进行评分，所述的观察者对于前述的动物处理应当是被设盲的。如果对于单个动物所给予的分数存在不同意见，则采用较高的评分。
结果 结果显示于图11。化合物Y在两种剂量下比溶媒组都显著地降低了粘连的形成(对于两种剂量与两种对照的比较而言，P＜0.001)。在尸检时没有发现腹膜炎症、重量减轻或血钙过高。
生物学实施例7 化合物Y对DUH兔模型动物的血清钙水平的作用 方法 在手术前、手术后24小时和尸检前，抽取1mL的血液到红头试管中，以产生血清，用来测量血清钙水平。使血液凝结成块，通过离心收集血清，测定血清钙。
结果 结果显示于图12。在三个时间点、两个剂量下都未观察到血钙过高的征兆。
生物学实施例8 对小鼠模型组织愈合的可能损伤的研究 方法 使用模版标记一个1cm直径的全层伤口，将组织用解剖剪和镊子切断至膜水平。用示踪的薄膜描画出伤口的边际来测定伤口愈合。伤口愈合的速率表示为剩余面积的百分比。每组5只裸鼠，每日口服3mg/kg的化合物Y，一周5次。对使用玻耳兹曼方程的伤口愈合曲线和V50(伤口愈合时间的一半)进行计算。在两组曲线间未发现统计学上显著的差异。
将人的间皮细胞(康奈尔细胞库)培养在存在不同剂量的化合物Y的96孔板上。在48小时时收集上清液，通过ELISA测定VEGF和TGF-b的产量。通过荧光测定法对活细胞的数目进行定量。
结果 结果显示于图13和图14。
结果显示，化合物Y在全层小鼠模型中不延缓伤口的愈合(图13)。化合物Y对人的间皮细胞的治疗未影响VEGF和TGF-b的产量，而这些因子对于促进伤口愈合是重要的(图14)。
生物学实施例9 对小鼠由于感染增强所致的死亡率风险的研究 方法 用23G的针头和50-70％的盲肠结扎进行CLP(盲肠结扎和穿孔)。在手术当天腹膜内施用化合物Y 30mg/kg。每天两次检查死亡率。每组使用10只C57/BL6小鼠。
结果 结果显示于图15。采用时序检验来比较生存曲线，在溶媒和化合物Y处理的小鼠之间未显示出统计学上显著的差异。这证实了化合物Y与由于细菌感染增强所致的死亡率升高的风险没有关联。
生物学实施例10 与艾考糊精和拉扎碱类相比的效力 使用化合物Y所得的结果与使用艾考糊精和拉扎碱类所得的结果进行比较。结果显示于图16和17。结果显示化合物Y在预防DUH兔模型的粘连形成方面，与以前的艾考糊精(图16)和拉扎碱类(图17)的研究相比具有相当的效力。艾考糊精的数据来自SJS Verco等人，Human Reproduction，15(8)1764-1772(2000)。拉扎碱类的数据来自KE Rodgers等人，HumanReproduction，13(9)2443-2451(1998)。与其进行比较的化合物Y的试验在与Rodgers等人试验相同的实验室进行。
生物学结果的概述 从所述的结果可以得出结论，维生素D化合物例如骨化三醇、化合物X和特别是化合物Y在减少动物模型的粘连形成中有效，并且对伤口愈合没有不良作用，不会升高由于感染增强所致的死亡率。
缩写 SFM＝无血清培养基 i.p.＝腹膜内 “包括” 在整个说明书及随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或其变体例如“包含/包括”应当理解为包括所述的整体或步骤或者整体的组或步骤的组，但不排除任何其它的整体或步骤或者整体的组或步骤的组。
引入作为参考 本申请中引用的所有参考的内容(包括参考文献、颁布的专利、公开的专利申请以及待决专利申请)整体清楚地引入本文作为参考。
等价方式 本领域技术人员将认识到或者能够确定利用不超出常规的实验方法，可以获得本文所述发明的具体实施方案的很多等价方式。这类等价方式也涵盖于以下的权利要求中。
权利要求
1.一种预防粘连的方法，其包括使用维生素D化合物。
2.在个体中预防粘连的方法，该方法包括向需要其的个体施用有效量的维生素D化合物，以便在该个体中预防粘连。
3.如权利要求2所述的方法，其还包括鉴别需要预防粘连的个体。
4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其还包括获得维生素D化合物的步骤。
5.如权利要求2-4中任一项所述的方法，其中的个体是哺乳动物。
6.如权利要求5中所述的方法，其中的个体是人。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中维生素D化合物与可药用的稀释剂或载体一起被配制为药物组合物。
8.维生素D化合物在制备预防粘连的药物中的用途。
9.包含维生素D化合物和可药用载体的药物制剂，其用于预防粘连。
10.包含维生素D化合物和可药用载体的药物制剂，其与用于预防粘连的说明书一起包装。
11.用于预防粘连的维生素D化合物。
12.包含维生素D化合物和说明书的药盒，所述说明书是关于向需要预防粘连的患者施用所述化合物从而在所述患者中预防粘连的。
13.如权利要求1-12中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中维生素D化合物在分开的或组合的药物制剂中与预防和/或治疗粘连的第二药物单独、先后或同时施用。
14.如权利要求1-13中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述粘连是手术后粘连。
15.如权利要求1-14中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述粘连是腹膜粘连。
16.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是下式的化合物及其可药用酯、盐和前体药物
其中
A1是单键或双键；
A2是单键、双键或叁键；
X1和X2各自独立地是H或＝CH2，条件是X1和X2不同时是＝CH2；
R1和R2各自独立地是OH、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基、OROC(O)卤代烷基、OAc；
R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基；且
R6和R7各自独立地是C1-4烷基或卤代烷基；且
R8是H、-COC1-C4烷基、-CO羟基烷基或-CO卤代烷基。
17.如权利要求16所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2是OH或OC(O)C1-C4烷基。
18.如权利要求17所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2是OAc。
19.如权利要求17所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2是OH。
20.如权利要求16-19中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是＝CH2且X2是H。
21.如权利要求16-20中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是单键且A2是单键。
22.如权利要求16-21中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基。
23.如权利要求22所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R3和R4与C20一起形成环丙基。
24.如权利要求16-23中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R5是氢。
25.如权利要求16-24中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R6和R7各自独立地是C1-4烷基。
26.如权利要求25所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R6和R7各自独立地是甲基。
27.如权利要求16-26中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R8是H。
28.如权利要求16所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2是OH或OC(O)C1-C4烷基，X1是＝CH2且X2是H，A1是单键，A2是单键，R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基，R5是氢，R6和R7各自独立地是C1-4烷基，且R8是H。
29.如权利要求28所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2是OH或OAc，R3和R4与C20一起形成环丙基，且R6和R7各自是甲基。
30.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XVI)化合物
其中
X是H2或CH2；
R1是氢、羟基或氟；
R2是氢或甲基；
R3是氢或甲基，条件是当R2或R3是甲基时，R3或R2必须是氢；
R4是甲基、乙基或三氟甲基；
R5是甲基、乙基或三氟甲基；
A是单键或双键；
B是单键、E-双键、Z-双键或叁键。
31.如权利要求30所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R4和R5各自独立地是甲基或乙基。
32.如权利要求30所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是1-α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化醇，其具有下式
33.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(IV)化合物
其中
X1和X2是H2或CH2，其中X1和X2不同时是CH2；
A是单键或双键；
A2是单键、双键或叁键；
A3是单键或双键；
R1和R2是氢、C1-C4烷基或4-羟基-4-甲基戊基，其中R1和R2不都是氢；
R5是H2或氧，R5也可以代表氢或者可以不存在；
R3是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，且
R4是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基。
34.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(V)化合物
其中
X1和X2是H2或CH2，其中X1和X2不同时是CH2；
A是单键或双键；
A2是单键、双键或叁键；
A3是单键或双键；
R1和R2是氢、C1-C4烷基，其中R1和R2不都是氢；
R5是H2或氧，R5也可以代表氢或者可以不存在；
R3是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，且
R4是C1-C4烷基、羟基烷基卤代烷基。
35.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(VI)化合物
其中
X1是H2或CH2；
A2是单键、双键或叁键；
R3是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基；
R4是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基；
且C20的构型是R或S。
36.如权利要求35所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是1，25-二羟基-21-(3-羟基-3-甲基丁基)-19-降-胆钙化醇，其具有下式
37.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(VII)化合物
其中
A是单键或双键；
R1和R2各自独立地是氢、烷基；
R3和R4各自独立地是烷基，且
X是羟基或氟。
38.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(VIII)化合物
其中
R1和R2各自独立地是氢或者烷基；
R3是烷基；
R4是烷基；且
X是羟基或氟。
39.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(IX)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A1是单键或双键；
A2是单键、双键或叁键；
R1、R2、R3和R4各自独立地是C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、羟基烷基或卤代烷基；
R5、R6和R7各自独立地是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基；
C20的构型是R或S；
X1是H2或CH2；
当至少一个R1和R2是C1-C4氘代烷基并且至少一个R3和R4是卤代烷基时，或者当至少一个R1和R2是卤代烷基并且至少一个R3和R4是C1-C4氘代烷基时，Z是氢；或者Z是-OH、＝O、-SH或-NH2。
40.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是单键。
41.如权利要求39或40所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A2是单键。
42.如权利要求39或40所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A2是叁键。
43.如权利要求39-42中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基、乙基、C1-C4氘代烷基或卤代烷基。
44.如权利要求39-43中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R5是羟基。
45.如权利要求39-44中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R6和R7各自独立地是羟基或OC(O)C1-C4烷基。
46.如权利要求39-45中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是H2。
47.如权利要求39-45中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是CH2。
48.如权利要求39-47中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是氢或＝O。
49.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是氢，至少一个R1和R2是C1-C4氘代烷基且至少一个R3和R4是卤代烷基。
50.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是氢，至少一个R1和R2是卤代烷基且至少一个R3和R4是C1-C4氘代烷基。
51.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是-OH、＝O、-SH或-NH2；且X1是CH2。
52.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是-OH、＝O、-SH或-NH2；X1是H2；且C20的构型是S。
53.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是＝O、-SH或-NH2；X1是H2且C20的构型是R。
54.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是CH2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；并且Z是-OH。
55.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是CH2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。
56.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是H2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；C20的构型是S；并且Z是-OH。
57.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是H2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；并且Z是＝O。
58.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是H2；A2是叁键；R1和R2各自是C1-C4氘代烷基；R3和R4各自是卤代烷基；并且Z是氢。
60.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是CH2；A2是叁键；R1和R2各自是C1-C4氘代烷基；R3和R4各自是卤代烷基；并且Z是氢。
61.如权利要求39所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2各自是氘代甲基并且R3和R4各自是三氟甲基。
62.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(X)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
X1是H2或CH2；
A2是单键、双键或叁键；
R1、R2、R3和R4各自独立地是C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基；
Z是-OH、＝O、-NH2或-SH；
且C20的构型是R或S。
63.如权利要求62所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是CH2。
64.如权利要求62或63所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A2是单键。
65.如权利要求62-64中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基。
66.如权利要求62-65中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中Z是-OH。
67.如权利要求62所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是CH2；A2是单键；R1、R2、R3和R4各自独立地是甲基或乙基；且Z是-OH。
68.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XI)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
X1和X1各自独立地是H2或＝CH2，条件是X1和X1不都是＝CH2；
R1和R2各自独立地是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)氟代烷基；
R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基；且
R5和R6各自独立地是C1-C4烷基或卤代烷基。
69.如权利要求68所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R3和R4各自独立地是氢、C1-C4烷基，或者与C20一起形成C3-C6环烷基。
70.如权利要求69所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R3是氢且R4是C1-C4烷基。
71.如权利要求68-70中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R5和R6各自独立地是C1-C4烷基。
72.如权利要求68-70中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R5和R6各自独立地是卤代烷基。
73.如权利要求68-70中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R5和R6各自独立地是甲基、乙基、氟甲基或三氟甲基。
74.如权利要求68-73中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1和X2各自是H2。
75.如权利要求68-74中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2各自独立地是羟基或OC(O)C1-C4烷基。
76.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是2-亚甲基-19-降-20(S)-1-α，25-羟基维生素D3
77.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XII)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A1是单键或双键；
A2是单键、双键或叁键；
X1和X2各自独立地是H或＝CH2，条件是X1和X2不都是＝CH2；
R1和R2各自独立地是H、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤代烷基；
R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基；且
R6和R7各自独立地是C1-4烷基或卤代烷基；且
R8是H、-COC1-C4烷基、-CO羟基烷基或-CO卤代烷基。
78.如权利要求77所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基。
79.如权利要求77所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R3是氢且R4是C1-C4烷基。
80.如权利要求77-79中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R6和R7各自独立地是C1-4烷基或卤代烷基。
81.如权利要求80所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R6和R7各自独立地是卤代烷基。
82.如权利要求77-81中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R8是H或-COC1-C4烷基。
83.如权利要求77-82中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是单键且A2是单键、E或Z双键或叁键。
84.如权利要求77-82中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是双键且A2是单键、E或Z双键或叁键。
85.如权利要求77-84中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1和X2各自是H。
86.如权利要求77-84中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是CH2且X2是H2。
87.如权利要求77-86中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R1和R2都代表OAc。
88.如权利要求77-87中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中R5是氢。
89.如权利要求77所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XIV)化合物
90.如权利要求77所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XV)化合物
91.如权利要求90所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1是＝CH2且X2是H2。
92.如权利要求91所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是单键，A2是叁键，R8是H或C(O)CH3，且R6和R7是烷基。
93.如权利要求91所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是单键，A2是单键，R8是H或C(O)CH3，且R6和R7是烷基。
94.如权利要求91所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是双键，A2是单键，R8是H或C(O)CH3，且R6和R7是烷基。
95.如权利要求90所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中X1和X2各自是H2。
96.如权利要求95所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是单键，A2是叁键，R8是H或C(O)CH3，且R6和R7是烷基或卤代烷基。
97.如权利要求95所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是单键，A2是双键，R8是H或C(O)CH3，R6和R7是卤代烷基。
98.如权利要求95所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中A1是双键，A2是单键，R8是H或C(O)CH3，R6和R7是烷基。
99.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XVII)化合物
其中
B是单键、双键或叁键；
X1和X2各自独立地是H2或CH2，条件是X1和X2不都是CH2；且
R4和R5各自独立地是烷基或卤代烷基。
100.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XVIII)化合物
其中A1是双键或单键；
A2是叁键、双键或单键；
X1是＝CH2或H2；
X2是H2；
R6和R7各自独立地是烷基或卤代烷基；且
R8是H或C(O)CH3。
101.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XIX)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A1是单键或双键；
A2是单键、双键或叁键；
X1和X2各自独立地是H2或CH2，条件是X1和X2不都是CH2；
R1和R2各自独立地是OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基；
R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C4烷基、羟基烷基或卤代烷基，或者R3和R4与C20一起形成C3-C6环烷基；
R6和R7各自独立地是卤代烷基；且
R8是H、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基。
102.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XX)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A1是单键或双键；
A2是单键、双键或叁键；
R1、R2、R3和R4各自独立地是烷基、氘代烷基、羟基烷基、或卤代烷基；
R5是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基；
R6是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基；
X1是H2或CH2；
Y是烷基。
103.如权利要求102所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XX-a)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A2是单键、双键或叁键；
R1、R2、R3和R4各自独立地是烷基、羟基烷基、或卤代烷基；
R5是卤素、羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基、或OC(O)卤代烷基；
R6是羟基、OC(O)烷基、OC(O)羟基烷基、或OC(O)卤代烷基；
X1是H2或CH2。
104.如权利要求102所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中其中所述维生素D化合物是式(XX-b)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
R5是氟或羟基；
X1是H2或CH2。
105.如权利要求102所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中其中所述维生素D化合物是式(XX-c)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A2是单键、双键或叁键；
R5是氟或羟基；
X1是H2或CH2。
106.如权利要求102所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中其中所述维生素D化合物是式(XX-d)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A2是单键、双键或叁键；
R5是氟或羟基；
X1是H2或CH2。
107.如权利要求102所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中其中所述维生素D化合物是式(XX-e)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A2是单键、双键或叁键；
R5是氟或羟基；
X1是H2或CH2。
108.如权利要求102所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中其中所述维生素D化合物是式(XX-f)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中
A2是单键、双键或叁键；
R5是氟或羟基；
X1是H2或CH2。
109.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是式(XXII)化合物及其可药用的酯、盐和前体药物
其中A是单键或双键；B是单键、双键或叁键；X是H2或CH2；Y是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基、OC(O)卤代烷基；或卤素；Z是羟基、OC(O)C1-C4烷基、OC(O)羟基烷基或OC(O)卤代烷基。
110.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是具有下式的1，3-二-O-乙酰基-1，25-二羟基-20-环丙基-胆钙化醇
111.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物是具有下式的1，25-二羟基-20，21，28-环丙基-胆钙化醇
112.如权利要求1-15中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述化合物是骨化三醇。
113.如权利要求1-112中任一项所述的用途、方法、制剂、化合物或药盒，其中所述维生素D化合物不与交联的成分或者可交联的成分共同给药或者共同配制，所述的成分在水性环境中相互反应形成三维的基质。
全文摘要
本发明提供了预防粘连、例如手术粘连的方法，该方法包括使用维生素D化合物。
文档编号A61K31/59GK101541330SQ200780043305
公开日2009年9月23日 申请日期2007年9月21日 优先权日2006年9月22日
发明者E·科利, M·马里亚尼, P·帕尼纳 申请人:拜奥克塞尔有限公司