含有活性物质基质与聚合物包衣的丸剂和制备所述丸剂的方法

专利名称：：含有活性物质基质与聚合物包衣的丸剂和制备所述丸剂的方法含有活性物质基质与聚合物包衣的丸剂和制备所述丸剂的方法
背景技术：
：WO01/68058描述了多层药物剂型的应用，该多层药物剂型基本上由如下构成由含有药物活性物质的芯、由85至98重量％的经自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C广烷基酯和15至2重量％的在烷基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物或共聚物混合物构成的内包衣、以及由75至95重量％的经自由基聚合的丙烯酸或曱基丙烯酸的C广至C广烷基酯和5至25重量％的在烷基中具有阴离子基团的(曱基)丙烯酸酯单体组成的共聚物构成的外包衣。外包衣的数量比例应为10至50重量°/。，基于含有活性物质的芯与内包衣的重量计。US2005/0191352描述了通过熔体挤出制备含有药物活性物质的挤出物，该挤出物具有活性物质的受控释放。除该活性物质外，待挤出的混合物还可以含有聚合物，例如EudragURS、EudragitNE或这些聚合物的混合物。优选在双螺杆挤出机中进行挤出。排出的(aufgetragen)挤出物可以在热状态下用旋转刀片粉碎或成型以荻得圆柱形或获得球形、椭球形或透镜形状粒子。如此获得的含活性物质的粒子可以例如通过装入胶嚢来进一步加工以获得多微粒药物剂型。EP1563897Al描述了制备圆形丸剂的设备(造粒机)。该设备由用于可变形材料的上游给料装置(其尤其由挤出机给料)、具有用于将该材料切成材料片段的旋转切割单元的外壳和在该外壳中产生气流的装置构成，通过该气流的作用，材料片段与外壳壁碰撞，在此它们经历成圆过程。优选冷却该外壳壁以减少;故移除的材料。该设备特别适用于通过如下方式制备用于制药领域的丸剂在挤出机中将药用助剂，例如聚合物，与至少一种药物活性物质混合，将挤出物在切割外壳中经喷嘴排出并通过在气体冷却下模面切割(Heifiabschlag)6将其粉碎并修圆以获得丸剂。
发明内容目的与解决方案本发明从例如从WO01/68058中获知的包衣药物剂型出发。在WO01/68058中，对于外聚合物包衣通常给出基于含活性物质的芯与内包衣的重量计10至50重量％，在实施例中为14至30重量％的施加量。由于其层结构，WO01/68058中所述的药物剂型的制备复杂。因此应提供可以更容易和更成本有利地制备的工业替代物。特别通过下述丸剂实现了该目的具有聚合物包衣且平均粒子尺寸为300至1100微米的含活性物质的丸剂，其包含包埋在由一种或多种聚合物构成的聚合物基质中的药用活性物质，其特征在于，该丸剂具有用200克丸剂在六个棱长1.8厘米的橡胶立方体存在下，在筛目200微米、筛网直径"厘米且振幅1.5毫米的篩选机上，在501/秒振动频率下IO分钟测得的最多0.1%的脆碎度，并用由阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的聚合物包衣包覆，条件是该丸剂在根据USP的释放试验中在pH1.2下的人造胃液中在120分钟后释放不超过10%的所含活性物质。本发明进一步涉及制备该丸剂的方法。本发明进一步涉及包含一个或多个本发明的丸剂的多微粒药物剂型。本发明的实施本发明涉及具有聚合物包衣且平均粒子尺寸为300至1100微米的含活性物质的丸剂，其包含包埋在由一种或多种聚合物构成的聚合物基质中的药用活性物质，其特征在于，该丸剂具有用200克丸剂在六个棱长1.8厘米的橡胶立方体存在下，在筛目200微米、筛网直径"厘米且振幅1.5毫米的篩选机上在501/秒(50赫兹)振动频率下IO分钟测得的最多0.1%的脆碎度，并用由阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的聚合物包衣包覆，条件是在根据USP的释放试验中，该丸剂在pH1.2下的人造胃液中在120分钟后释放不超过10%，优选不超过7%，特别优选不超过5%,特别是不超过3°/的所含活性物质。根据USP的活性物质释放可以根据USP，特别是USP28-NF23,GeneralChapter<711〉,Z/，/i/〃卯，装置2(桨叶)，方法<724>"DelayedRelease(EntericCoated)(延释(肠包衣))Articles-GeneralGeneralDrugReleaseStandard"，方法B(lOOrpm,37°C)测定该活性物质的释放首先在pH1.2下的人造胃液(USP)中测试该丸剂的胃液耐受性120分钟。可以根据该活性物质，例如以光度法测定试验基质中的活性物质浓度。平均粒子尺寸该丸剂的平均粒子尺寸可以为300至1100孩1米，优选400至1000微米。活性物质含量基于无聚合物包衣的丸剂，该活性物质含量可以是0.1至70重量%,优选10至60重量％。脆碎度本发明的丸剂具有极高的抗磨性或脆碎度。抗磨性明显高于常规药物剂型或丸剂，并且在根据Ph.Eur.(第5版，第2.9.7节)的标准试验中几乎不再发现或低于0.001%，即近乎为零。因此该标准试验因此，通过釆用与标准试验相比更严格的条件的改进试验描述本发明的丸剂的脆碎度。该丸剂具有用200克丸剂在六个棱长1.8厘米的橡胶立方体(每个橡胶立方体的重量为8.3克)存在下，在筛目200微米、篩网直径20厘米且振幅1.5毫米的篩选机上，在501/s(50赫兹)振动频率下10分钟测得的最多0.1%,优选最多0.05%的脆碎度。该橡胶立方体具有1.8厘米的棱长和各8.3克的重量，该橡胶密度因此为大约1.42克/立方厘米。由硬橡胶构成的橡胶立方体是优选的。通过将收集到的磨损物称重并计算其与丸剂初始重量的比例，以％为单位测定该脆碎度。为了测量该脆碎度，可以例如使用RetschAS200Control筛选机。可产生所给出的振动条件的其它制造商的筛选机同样适用。聚合物基质本发明的丸剂含有包埋入由一种或多种聚合物(优选(甲基)丙烯酸酯共聚物)构成的聚合物基质中的药用活性物质。基于无聚合物包衣的丸剂，该聚合物基质的比例可以为例如20至99.9重量％，优选30至60重量°/。。该聚合物基质可含有药用常规助剂，例如粘结剂。该聚合物基质中的(曱基)丙烯酸酯共聚物该聚合物基质可以含有阳离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物，特别是具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物或具有叔铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物。该聚合物基质可以含有完全或部分中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物或由其构成。具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITRS/RL型)适用于该聚合物基质的聚合物是例如具有季铵基团的(曱基)丙烯酸酯共聚物。具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如从EP-A181515或从DE-PS1617751中获知。这些是适用于药剂包衣的与pH值无关地水不溶性或仅在水中可溶胀的聚合物。可以提及的可能的制备方法是在溶解于单体混合物中的自由基形成引发剂存在下的本体聚合。同样，也可以通过溶液或沉淀聚合制备该聚合物。该聚合物可以此方式以细粉形式获得，这在本体聚合的情况下可通过研磨实现，在溶液和沉淀聚合的情况下可通过例如喷雾干燥实现。该聚合物基质可以含有由98至85重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C广烷基酯和2至15重量％的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成的聚合物，或这一物质类型的多种聚合物的混合物。优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C广烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。作为具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体，氯化甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯特别优选。该聚合物基质可以含有由93至88重量％的丙烯酸或曱基丙烯酸的C广至C广烷基酯和7至12重量°/。的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成的聚合物(EudragitRL型)。具体合适的共聚物含有例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量%的丙烯酸乙酯和10重量％的氯化甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯(EUDRAGITRU。该聚合物基质可以含有由97至多于93重量°/。的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C广烷基酯和3至低于7重量％的具有季铵基团的(曱基)丙烯酸酯单体构成的聚合物(EudragitRS型)。具体合适的共聚物含有65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的氯化甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯(EUDRAGITRS)。特别地，所提到的EudragitRL与EudragitRS型的(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物也是合适的，例如以20:1至1:20,优选9:1至1:9重量份数的比例。特别优选的是，由EUDRAGITRS和EUDRAGITRL构成的混合物。中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE型或EudragitNM其它适用于聚合物基质的聚合物是例如中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物。中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物可以含有至少95，特别是至少98、优选至少99、特别是至少99、特别优选100重量％的具有中性基团，特别是d-至G-烷基的(曱基)丙烯酸酯单体。合适的具有中性基团的(甲基)丙烯酸酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。曱基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯是优选的。可以以低于5、优选最多2、特别优选最多1或0.05至1重量％的小比例含有具有阴离子基团的曱基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸。例如，由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5、优选0至2或0.05至1重量％构成的中性或接近中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE型)是合适的。EUDRAGITNE和EudragitNM是由30重量°/。的丙烯酸乙酯和70重量°/。的甲基丙烯酸甲酯构成的共聚物。根据W001/68767采用1-10重量％的HLB值为15,2至17.3的非离子型乳化剂以分散体形式制成的中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物是优选的。后者的优点在于由乳化剂抑制伴随着形成晶体结构的相分离(EudragitNM)。根据EP1571164A2,可以制备含有小比例(0,05至1重量％)单烯属不饱和C3-C8-羧酸，但也在相对少量(例如0.001至1重量％)的阴离子型乳化剂存在下通过乳液聚合制备的相应的接近中性的(曱基)丙烯酸酯共聚物。具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物其它适用于聚合物基质的聚合物还有例如具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以部分或完全由烷基中具有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯组成。合适的(曱基)丙烯酸酯共聚物例如从EP0O58765Bl中获知。具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物仅在大致低于PH5的pH值范围内可溶。它们因此经常用于药物剂型的味道隔离或用于在胃液中快速可溶的药物剂型。但是在本发明范围内，该聚合物基质被根据类型而定自大约5.5或更高起的肠液中才溶解的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包覆。在该pH值范围内，具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物不溶或仅溶胀。因此作为聚合物基质，它们具有与上述具有季铵基团的(曱基)丙烯酸酯共聚物类似的延释行为，并因此是用于配制本发明的丸剂和药物剂型的另一可选物。相应的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由30至80重量％的经自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C广烷基酯和70至20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成(EUDRAGITE型)。合适的具有官能叔氨基的单体在US4705695，第3栏，第64行至第4栏第13行中列举。特别可以提到丙烯酸二曱基氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二曱基氨基丙酯、丙烯酸二曱基氨基节酯、甲基丙烯酸二甲基氨基节酯、丙烯酸(3-二曱基氨基-2，2-二曱基)丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯。曱基丙烯酸二曱基氨基乙酯特别优选。具有叔氨基的单体在该共聚物中的含量可以有利地为20至70重量％,优选40至60重量％。该丙烯酸或曱基丙烯酸的d-至C广烷基酯的比例是70-30重量％。可以提到曱基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、曱基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。合适的具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由20-30重量％的曱基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯构成。具体合适的市售的具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％的曱基丙烯酸甲酯、25重量％的曱基丙烯酸丁酯和50重量％的曱基丙烯酸二曱基氨基乙酯构成(EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO(粉末形式))。EUDRAGITE100或EUDRAGITEPO在低于大约5.0的pH值下可溶于水，因此也可溶于胃液。聚乙酸乙烯酯/聚乙酸乙烯酯共聚物，乙基和曱基纤维素该聚合物基质另外也可以含有聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物(例如KollicoatSR30D或Kol1idonSR型)、乙基纤维素或甲基纤维素。聚合物包衣该含活性物质的丸剂用由阴离子型(曱基)丙烯酸酯共聚物构成的聚《、物包衣包覆。该聚合物包衣可以为基于丸剂重量计1至15，1至低于14，优选1至13,特别优选1至低于10,特别是4至9重量y。。该聚合物包衣可以含有药用常规助剂，例如增塑剂。该聚合物包衣可以含有由25至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C4-烷基酯和5至75重量％的具有阴离子基团的(曱基)丙烯酸酯单体形成的聚合物。该聚合物包衣可以含有由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的曱基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯形成的聚合物。该聚合物包衣可以含有由20至40重量％的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯形成的聚合物。该聚合物包衣可以含有由10至30重量％的甲基丙烯酸曱酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸形成的聚合物。具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL、L10055、S和FS型)合适的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物是由25至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C「至C广烷基酯和5至75重量y。的具有阴离子基团的(曱基)丙烯酸酯单体形成的聚合物。根据阴离子基团的含量和其它单体的特征而定，相应的聚合物在高于5.0的pH值下可溶于水，因此也可溶于肠液。通常，所提到的比例合计为100重量％。但是，此外，在不导致损害或改变基本性质的情况下，可以含有0至10，例如1至5重量％的少量的其它可乙烯基共聚的单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯。丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C广烷基酯特别是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体可以是例如丙烯酸，但优选是甲基丙烯酸。此外合适的是，由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯构成的阴离子型(曱基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL或EUDRAGITL100-55型)。EUDRAGITL是由50重量％的曱基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITL100-55是由50重量°/。的丙烯酸乙酯和50重量°/。的甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITL30D-55是包含30重量％的EUDRAGITL100-55的分散体。由20至40重量°/。的甲基丙烯酸和80至60重量°/。的甲基丙烯酸曱酯构成的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS型)同样合适。由10至30重量°/的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的曱基丙烯酸构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型)特别高度合适。EUDRAGITFS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸曱酯和10重量％的甲基丙烯酸构成的共聚物。EUDRAGITFS30D是包含30重量％的EUDRAGITFS的分散体。此外适于本发明目的的是，由下列成分组成的共聚物(参见WO2003/072087):20至34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％的丙烯酸甲酯和0至40重量％的丙烯酸乙酯和/或任选地0至10重量％的其它可乙烯基共聚的单体，条件是，根据ISO11357-2，项目3.3.3，该共聚物的玻璃化转变温度最高为6(TC。由于其良好的断裂伸长率性能，该(甲基)丙烯酸酯共聚物特别适用于将丸剂压制以获得片剂。该共聚物特别由如下单体的经自由基聚合的单元组成20至34、优选25至33、特别优选28至32重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸(甲基丙烯酸是优选的)；20至69、优选35至65、特别优选35至55重量°/。的丙烯酸甲酯；和任选地0至40、优选5至35、特别优选15至35重量％的丙烯酸乙酯，条件是，根据ISO11357-2，项目3.3.3,该共聚物的玻璃化转变温度(在低于100ppra的残余单体含量(REM0)、1(TC/分钟的加热速率、氮气气氛下，在不添加增塑剂的情况下测量)最高为60°C，优选40至60。C，特别优选45至55。C。该共聚物优选基本上至完全由单体甲基丙烯酸、丙烯酸曱酯和丙烯酸乙酯以上文所述数量比例构成。但是，此外，在不导致损害基本性质的情况下，可以含有0至10,例如1至5重量％的少量的其它可乙烯基共聚的单体，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸羟乙酯。所谓玻璃化转变温度在此特别理解为是指根据ISO11357-2,项目3.3.3的中点温度4。在不添加增塑剂的情况下，在低于100ppm的残余单体含量(REMO)下，在1(TC/分钟的加热速率下和在氮气气氛下进行测量。通过自由基本体聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合，以本身已知的方式获得共聚物。在加工前，必须通过合适的研磨、干燥或喷雾工艺使它们达到根据本发明的粒子尺寸范围内。这可以通过挤出并冷却的粒料线料(Strange)的简单破碎或模面切割来完成。特別在与其它粉末或流体混合时，使用粉末可能是有利的。适用于制备该粉末的器具是本领域技术人员熟悉的，例如空气射流式磨机、棒磨机、扇形磨机。任选可以包括适当的筛分步骤。适用于大工业规模的磨机是例如对沖型射流式磨机(MultiNo.4200)，其采用大约6巴的超压运行。此外适于本发明目的的是，由下列成分组成的共聚物(参见W02004/096185):20至33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％的丙烯酸曱酯和20至40重量％的丙烯酸乙酯和高于10重量％至30重量％的曱基丙烯酸丁酯和任选地0至10重量°/。的其它可乙烯基共聚的单体，其中这些单体的比例合计为100重量％，条件是，根据ISO11357-2，项目3.3.3，该共聚物的玻璃化转变温度(中点温度；)为55至70°C。由于其良好的机械性能，这种类型的共聚物特别适于将丸剂压制以获得片剂。上述共聚物特别由如下单体的经自由基聚合的单元组成20至33、优选25至32、特别优选28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸(曱基丙烯酸是优选的)；5至30、优选10至28、特别优选15至25重量％的丙烯酸甲酯；20至40、优选25至35、特别优选28至32重量％的丙烯酸乙酯；和高于10至30、优选15至25、特别优选18至22重量％的曱基丙烯酸丁酯，其中选择单体组成以使得该共聚物的玻璃化转变温度为55至70。C，优选59至66，特别优选60至65°C。所谓玻璃化转变温度在此特别理解为是指根据ISO11357-2,项目3.3.3的中点温度fng。在不添加增塑剂的情况下，在低于100ppm的残余单体含量(REMO)下，在10。C/分钟的加热速率下和在氮气气氛下进行测量。该共聚物优选基本上至完全，以90、95或99至100重量％的比例，由在上文所述用量范围内的单体曱基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和曱基丙烯酸丁酯构成。但是，此外，在必须不导致损害基本性质的情况下，可以含有0至10,例如1至5重量。/。的少量的其它可乙烯基共聚的单体，例如曱基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它们的衍生物。通过自由基本体聚合、溶液聚合、成珠聚合或乳液聚合，以本身已知的方式获得共聚物。在加工前，必须通过合适的研磨、干燥或喷雾工艺使它们达到根据本发明的粒子尺寸范围内。这可以通过挤出并冷却的粒料线料的简单破碎或模面切割来完成。特别在与其它粉末或流体混合时，使用粉末可能是有利的。适用于制备该粉末的器具是本领域技术人员熟悉的，例如空气射流式磨机、棒磨机、扇形磨机。任选可以包括适当的筛分步骤。适用于大工业规模的磨机是例如对沖型射流式磨机(MultiNo.4200)，其采用大约6巴的超压运行。可以通过单体的自由基聚合以本身已知的方式制备在聚合物中含有超过5重量％的阴离子型单体比例的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(参见例如EP0704207A2、EP0704208A2、W02003/072087、W02004/096185)。可以通过在水相中，在优选阴离子型乳化剂存在下的自由基乳液聚合，以本身已知的方式制备该共聚物，例如，根据DE-C2135073中所述的方法。在本体中、在溶液中、通过成珠聚合或在乳液中，根据常规自由基聚合工艺，在可形成自由基的引发剂和任选用于调节分子量的调节剂存在下，连续或分批(间歇法)制备所提到的共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通过测量溶液粘度测定的)可以是例如80000至1000000(克/摩尔)。在溶于水的引发剂和(优选阴离子型)乳化剂存在下在水相中的乳液聚合是优选的。在本体聚合的情况下，可以通过破碎、挤出、造粒或模面切割，以固体形式获得该共聚物。为了调节特定释放分布型或释放位置，也可以使用所提到的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。任选也可以存在具有不高于50重量％，优选10至30重量％的已提及的中性或基本上中性的曱基丙烯酸酯共聚物的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物。但是该包衣优选含有最多io重量％,优选o-5重量y。的、特别是不含有中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物。活性物质所含有的药用活性物质可以是药物活性物质或食品增补剂。可以包含下列药用活性物质之一阿坎酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、乙酰酪氨酸、阿西莫司、阿曲汀、丙氨酸、阿仑膦酸、氨甲喋呤、氨基酸、阿莫西林、氨必西林、抗坏血酸、阿托伐他汀、叠氮西林、氨曲南、巴氨西林、巴氯芬、贝那普利、苯达莫司汀、千青霉素、苯扎贝特、生物素、波那普令、布美他尼、卡巴斯汀、坎利酸、卡巴芬乙酸、卡比多巴、曱亢平、羧甲司坦、肌安宁、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨节、头孢唑啉、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢噻肟、头孢替安、头孢西丁、头孢泊肟、头孢他啶、头孢替勃坦、头孢曲松、头孢呋辛、西替利。秦、鹅去氧胆酸、瘤可宁、西多福韦、西司他丁、西拉普利、西诺沙星、环丙沙星、顺式苯磺酸阿曲库铵、克拉维酸、氯膦酸、氯氮萆、色甘酸、地美尼诺、双氯芬酸、双氯青霉素、依诺沙星、依普萨坦、依他尼酸、依替膦酸、乙羟茶碱、依托咪酯、联苯乙酸、非洛地平、非诺贝特、非索非那定、黄酮哌酯、氟罗沙星、氟氯西林、氟芬那酸、氟马西尼、氟吡氨酯、氟比洛芬、氟伐他汀、磷霉素、福辛普利、利尿磺胺、梭链孢酸、加巴喷丁、吉非贝齐、伊班膦酸、布洛芬、依洛前列素、依米普利、亚胺培南、吲哚美辛、伊立替康、伊拉地平、酮洛芬、乐卡地平、左旋多巴、左氧氟沙星、碘塞罗宁、硫辛酸、赖诺普利、洛度沙胺、洛美沙星、氯那唑酸、氯碳头孢、氯雷他定、洛伐他汀、甲芬那酸、美洛培南、美沙拉秦、安乃近、曱氨蝶呤、曱基多巴、美洛西林、莫西普利、孟鲁司特、莫西沙星、莫匹罗星、萘普生、那他霉素、那格列奈、奈多罗米、烟酸、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氟哌酸、氧氟沙星、奥沙拉嗪、乳清酸、苯唑西林、帕米膦酸、泮加酸、青霉胺、苯氧甲基青霉素、戊聚糖多硫酸酯、培哚普利、哌替啶、吡哌酸、哌拉西林、吡诺克辛、吡咯他尼、丙磺舒、丙谷胺、丙匹西林、前列腺素、查那普利、喹普利拉、雷米普利、瑞格列奈、利血平、利塞膦酸、水杨酸、柳氮磺胺吡啶、螺普利、舒巴坦、柳氮磺胺吡啶、舒他西林、他扎罗汀、三唑巴坦、替米沙坦、噻加宾、噻洛芬酸、替利定、替鲁膦酸、群多普利、氨甲环酸、丙戊酸、氨己晞酸、长春胺、长春西汀、扎那米韦、唑来膦酸、佐匹克隆、以及它们的盐、异构体及组合。制备本发明的丸剂的方法
技术领域：
：本发明涉及通过熔融加工制备具有聚合物包衣的含活性物质的丸剂的方法，其中将该药用活性物质和所述用于聚合物基质的一种或多种聚合物混合，且比该聚合物的(或在聚合物混合物情况下基于具有最高玻璃化转变温度的聚合物的)玻璃化转变温度高至少5。C的温度作用至少10秒，优选至少20秒，在挤出机，优选双螺杆挤出机中挤出该混合物，将其排出，并通过带有随后修圆的模面切割而修圆成平均粒子尺寸为300至1100，优选400至1000孩t米的丸剂，并通过喷涂用由阴离子型(曱基)丙烯酸酯共聚物构成的聚合物包衣包覆该丸剂。在丸剂制备中，可以向聚合物基质中加入药用常规助剂。作为最低要求，比具有最高玻璃化转变温度的聚合物的玻璃化转变温度高至少5°C，优选至少10。C的温度应在要加工的混合物上作用至少10秒，优选至少20秒。这导致形成均一的熔体相。所谓玻璃化转变温度在此特别理解为是指根据ISO11357-2,项目3.3.3的中点温度4。在不添加增塑剂的情况下，在低于100ppm的残余单体含量(REMO)下，在10。C/分钟的加热速率下和在氮气气氛下进行测量。EudragitRS的玻璃化转变温度为大约50°C。在实际条件下，在许多情况下，相应的最低温度通常容易达到或超过并也维持较长的时间，而这对药用活性物质或所含的聚合物不是苛刻的。挤出机中的典型加工温度根据该混合物的聚合物组成而定例如为50至200。C，优选100至18(TC。但是，根据混合物成分，特别是所含药用活性物质，要注意测量温度和停留时间以尽可能避免热损害或不利影响。通常，首先尝试尽可能低地设定加工温度和停留时间。基于对本发明的认识，本领域技术人员可以容易地将此适应于个别情况并相应地操作。聚合物包衣的施加含活性物质的丸剂上的聚合物包衣可以例如通过喷涂，优选在流化床设备中施加。该聚合物包衣通常依据合适的工艺与增塑剂和隔离剂混合。聚合物在此可以以溶液或悬浮液形式存在。助剂同样可以是被溶解或悬浮的。可以使用有机或含水溶剂或分散剂。为了稳定该分散体，可以另外使用稳定剂(实例Polysorbat80或其它合适的乳化剂或稳定剂)。隔离剂的实例是甘油单硬脂酸酯或其它合适的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石。增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二曱酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和文献中提到的其它物质。多微粒药物剂型本发明的丸剂可以包含在多微粒药物剂型中，特别是在片剂、微片剂、胶嚢、袋剂(Sachets)或浓缩汁(Trockensaften)中。多微粒药物剂型可以以单剂(例如胶嚢)形式适宜地含有例如20至1000个单丸剂。所含丸剂可以彼此相同并源自均一的丸剂群。具有不同配方的彼此不同的多个丸剂群也可以一起包含在多微粒药物剂型中。物剂型，特别是多微粒药物剂型。助剂该聚合物基质和/或聚合物包衣含有药用常规助剂。当然，原则上，使用的所有助剂必须是毒理学上无疑虑的，并适用于预期用途，特别是在食品增补剂或药物剂型中，并对消费者或患者没有危险地使用。常规添加剂在药剂包衣或覆层中的用量和使用是本领域技术人员熟悉的。常规添加剂可以是例如隔离剂、颜料、稳定剂、抗氧化剂、成孔剂、促渗剂、上光剂、矫味剂或味觉剂。它们用作加工助剂，并应当确保安全和可再现的制备工艺和良好的长期储存稳定性》或它们在药物剂型中实现另外的有利性质。它们在加工前添加到聚合物制剂中并且可以影响包衣的渗透性，这可任选用作附加控制参数。*隔离剂隔离剂通常具有亲脂性，并通常添加到喷雾悬浮液中。它们防止芯在薄膜包衣过程中附聚。优选使用滑石、Mg或Ca的硬脂酸盐、研磨硅酸、高岭土或HLB值在3至8之间的非离子乳化剂。隔离剂的常规用量为基于活性物质、水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物和水不溶性聚合物的总量的0.5至100重量％。*颜料可使用的颜料是无毒的，并适于制药目的。对此也参见例如DeutscheForschungsgemeinschaft，,ar6"o/Te尸CZe6e/^/z//〃e/[德国科学研究会，食品用染料],HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebe謹ittel酒dschau74，第4期，第156页(1978);Arzneimittelfarbstoffverordnung[药剂染料规定]AmFarbV，25.08.1980。合适的颜料是例如氧化铝颜料或黄橙、胭脂虫红色淀、基于氧化铝的有色颜料或偶氮染料、磺酸染料、黄橙S(EllO，C.I.15985，FD&CYellow6)、欷蓝胭脂红(E132，C.I.73015，FD&CBlue2)、酒石黄(E102,C.I.19140，FD&CYellow5)、丽春红4R(E125，C.I.16255,FD&CCochinealRedA)、喹啉黄(E104，C.I.47005，FD&CYellow10)、赤藓红(E127,C.I.45430，FD&CRed3)、偶氮玉红(E122，C.I.14720，FD&CCarmoisine)、苋菜红(E123，C.I.16185，FD&CRed2)、酸性亮绿(E142，C.I.44090，FD&CGreenS)。所标出的颜料的E编号是指EU编号。对此也参见"DeutscheForschungsgemeinschaft，FarbstoffefiirLebensmittel"，HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebensniUtelrundschau74，第4期，第156页(1978);ArzneimittelfarbstoffverordnungAraFarbV，25.08.1980。FD&C编号是指美国食品及药物管理局(FDA)对食品、药物和化妆品方面的许可，其描述在U.S.FoodandDrugAdministration,CenterforFoodSafetyandAppliedNutrition,OfficeofCosmeticsandColors:CodeofFederalRegulations-Title21ColorAdditiveRegulationsPart82，ListingofCertifiedProvisionallyListedColorsandSpecifications(CFR21Part82)中。*增塑剂其它添加剂还可以是增塑剂。常规量为0至50,优选5至20重量％。根据类型(亲脂性或亲水性)和加入的量，增塑剂可以影响聚合物层的功能性。通过与聚合物的物理相互作用，增塑剂实现玻璃化转变温度的降低，并根据添加量而促进成膜。合适的物质通常具有ioo至20000的分子量，并在分子中含有一个或多个亲水性基团，例如羟基、酯基或氨基。合适的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、失水山梨糖醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外可以提及通常在室温下为液体的酯类，如柠檬酸酯、邻苯二曱酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸酯和癸二酸酯。可以以已知方式，直接地，在水溶液中，或在混合物热预处理后将增塑剂加入到配制剂中。也可以使用增塑剂的混合物。丸剂的包衣含活性物质的丸剂上的薄膜包衣通常在流化床设备中施加。该聚合物包衣通常依据合适的工艺与增塑剂和隔离剂混合。聚合物在此可以以溶液或悬浮液形式存在。助剂同样可以是被溶解或悬浮的。可以使用有机或含水的溶剂或分散剂。为了稳定该分散体，可以另外使用稳定剂(实例Polysorbat80或其它合适的乳化剂或稳定剂)。隔离剂的实例是甘油单硬脂酸酯或其它合适的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石。增塑剂的实例是丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或柠檬酸酯，和文献中提到的其它物质。具体实施方式实施例所有实施例都在具有40D的工艺部件的功能长度的同步18咖双螺杆挤出机上挤出。挤出温度在喂入区中为I(TC-IO(TC;在挤出机的下游机筒中，温度升高直至160°C。熔体在16(TC下排出并在空气冷却的模面切割工艺中切割以产生丸剂。对于模面切割工艺，将熔体在挤出工艺部件末端送入锥形熔体通道，其在末端在环形底座上具有多个出口。一个或多个刀片在该环上方旋转，所述刀片切断热状态下的熔体。该丸剂在空气流中冷却并运走。借助熔体中仍存在的表面张力进行丸剂的修圆，并且该修圓不在或仅在极小程度上紧接在切割工艺之后的丸剂输送过程中进行。借助重力计量将活性物质和聚合物进给到该挤出机。该丸剂的薄膜包衣在配备为底部喷雾形式的流化床设备中进行。批量大小为ioo克丸剂。实施例VI是对比例实施例VI的丸剂含有水不溶性聚合物EUDRAGITRL和EUDRAGITRS。该丸剂用1重量％(基于聚合物干物质计)的包含耐胃液聚合物EUDRAGITL30D-55的悬浮液进行薄膜包衣。该配制剂没有表现出胃液耐受性，因为在pH1.2下120分钟后，已经释放出最初所含的活性物质的16.8°/。。用于薄膜包衣的喷雾悬浮液以30%浓度的悬浮液形式制备，其包含EUDRAGITL30D-55、基于100%聚合物固体计10%的杵檬酸三乙酯、基于100%聚合物固体计3%的甘油单硬脂酸酯和基于100%甘油单硬脂酸酯计40%的Polysorbat80。实施例2至5是具体实施例方式实施例2至5的丸剂含有水不溶性聚合物EUDRAGITRL和EUDRAGITRS。该丸剂用2%至6%(重量％)的包含耐胃液聚合物EUDRAGITL30D-55的悬浮液进行薄膜包衣。该配制剂表现出胃液耐受性，因为在pH1.2下120分钟后，释放出少于10%的最初所含的活性物质。用于薄膜包衣的喷雾悬浮液以30%浓度的悬浮液形式制备，其包含EUDRAGITL30D-55、基于100%聚合物固体计10%的柠檬酸三乙酯、基于100%聚合物固体计3%的甘油单硬脂酸酯和基于100%甘油单硬脂酸酯计40%的Polysorbat80。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>权利要求1.具有聚合物包衣且平均粒子尺寸为300至1100微米的含活性物质的丸剂，其包含包埋在由一种或多种聚合物构成的聚合物基质中的药用活性物质，其特征在于，该丸剂具有最多0.1％的脆碎度，该脆碎度用200克丸剂在六个棱长1.8厘米的橡胶立方体存在下，在筛目200微米、筛网直径20厘米且振幅1.5毫米的筛选机上在501/秒振动频率下10分钟测得，并且所述丸剂用由阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的聚合物包衣包覆，条件是，该丸剂在根据USP的释放试验中在pH1.2下的人造胃液中在120分钟后释放不超过10％的所含活性物质。2.根据权利要求l的丸剂，其特征在于该聚合物包衣为基于丸剂重量计的1至15重量％。3.根据权利要求1或2的丸剂，其特征在于基于无聚合物包衣的丸剂计，该活性物质比例为0.1至70重量％。4.根据权利要求1至3中一项或多项的丸剂，其特征在于基于无聚合物包衣的丸剂计，该聚合物基质的比例为20至99.9重量％。5.根据权利要求1至4中一项或多项的丸剂，其特征在于该聚合物基质和/或聚合物包衣含有药用常规助剂。6.根据权利要求1至5中一项或多项的丸剂，其特征在于该聚合物基质含有由98至85重量％的丙烯酸或曱基丙烯酸的C广至C4-烷基酯和2至15重量％的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成的聚合物，或这一物质类型的多种聚合物的混合物。7.根据权利要求5的丸剂，其特征在于该聚合物基质含有由93至88重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C广烷基酯和7至12重量％的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成的聚合物。8.根据权利要求5的丸剂，其特征在于该聚合物基质含有由97至多于93重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C广烷基酯和3至低于7重量％的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成的聚合物。9.根据权利要求6至8中一项或多项的丸剂，其特征在于根据权利要求6和7的聚合物混合物以20:1至1:20的比率存在于该聚合物基质中。10.根据权利要求1至9中一项或多项的丸剂，其特征在于该聚合物基质含有由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量°/。的曱基丙烯酸曱酯和0至低于5重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸构成的共聚物。11.根据权利要求1至10中一项或多项的丸剂，其特征在于该聚合物基质含有由30至80重量°/。的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C4-烷基酯和70至20重量％的在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体构成的聚《、物。12.根据权利要求1至4中一项或多项的丸剂，其特征在于该聚合物基质含有聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素或甲基纤维素。13.根据权利要求1至12中一项或多项的丸剂，其特征在于该聚合物包衣含有由25至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C广至C广烷基酯和5至75重量y。的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成的聚合物。14.根据权利要求13的丸剂，其特征在于该聚合物包衣含有由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量°/。的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯构成的聚合物。15.根据权利要求13的丸剂，其特征在于该聚合物包衣含有由20至40重量°/。的甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯构成的聚合物。16.根据权利要求13的丸剂，其特征在于该聚合物包衣含有由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸构成的聚合物。17.根据权利要求1至16中一项或多项的丸剂，其特征在于所含药用活性物质是药物活性物质或食品增补剂。18.根据权利要求17的丸剂，其特征在于含有下列药用活性物质之一阿坎酸、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、乙酰酪氨酸、阿西莫司、阿曲汀、丙氨酸、阿仑膦酸、氨曱喋呤、氨基酸、阿莫西林、氨必西林、抗坏血酸、阿托伐他汀、叠氮西林、氨曲南、巴氨西林、巴氯芬、贝那普利、苯达莫司汀、千青霉素、苯扎贝特、生物素、波那普令、布美他尼、卡巴斯汀、坎利酸、卡巴芬乙酸、卡比多巴、甲亢平、羧曱司坦、肌安宁、头孢克洛、头孢羟氨千、头孢氨千、头孢唑啉、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢噻肟、头孢替安、头孢西丁、头孢泊將、头孢他啶、头孢替勃坦、头孢曲松、头孢呋辛、西替利溱、鹅去氧胆酸、瘤可宁、西多福韦、西司他丁、西拉普利、西诺沙星、环丙沙星、顺式苯磺酸阿曲库铵、克拉维酸、氯膦酸、氯氮萆、色甘酸、地美尼诺、双氯芬酸、双氯青霉素、依诺沙星、依普萨坦、依他尼酸、依替膦酸、乙羟茶碱、依托咪酯、联苯乙酸、非洛地平、非诺贝特、非索非那定、黄酮哌酯、氟罗沙星、氟氯西林、氟芬那酸、氟马西尼、氟吡氨酯、氟比洛芬、氟伐他汀、磷霉素、福辛普利、利尿磺胺、梭链孢酸、加巴喷丁、吉非贝齐、伊班膦酸、布洛芬、依洛前列素、依米普利、亚胺培南、吲哚美辛、伊立替康、伊拉地平、酮洛芬、乐卡地平、左旋多巴、左氧氟沙星、碘塞罗宁、硫辛酸、赖诺普利、洛度沙胺、洛美沙星、氯那唑酸、氯碳头孢、氯雷他定、洛伐他汀、曱芬那酸、美洛培南、美沙拉秦、安乃近、甲氨蝶呤、曱基多巴、美洛西林、莫西普利、孟鲁司特、莫西沙星、莫匹罗星、萘普生、那他霉素、那格列奈、奈多罗米、烟酸、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、氟哌酸、氧氟沙星、奥沙拉嗪、乳清酸、苯唑西林、帕米膦酸、泮加酸、青霉胺、苯氧甲基青霉素、戊聚糖多硫酸酯、培哚普利、哌替啶、吡哌酸、哌拉西林、吡诺克辛、吡咯他尼、丙磺舒、丙谷胺、丙匹西林、前列腺素、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、瑞格列奈、利血平、利塞膦酸、水杨酸、柳氮磺胺吡啶、螺普利、舒巴坦、柳氮磺胺吡啶、舒他西林、他扎罗汀、三唑巴坦、替米沙坦、噻加宾、噻洛芬酸、替利定、替鲁膦酸、群多普利、氨甲环酸、丙戊酸、氨己烯酸、长春胺、长春西汀、扎那米韦、唑来膦酸、佐匹克隆、以及它们的盐、异构体及组合。19.根据权利要求1至18中一项或多项的丸剂，其特征在于它们包含在多微粒药物剂型中，特别是在片剂、微片剂、胶嚢、袋剂或浓缩汁中。20.通过熔融加工制备根据权利要求1至19中一项或多项的具有聚合物包衣的含活性物质的丸剂的方法，其特征在于将所述药用活性物质和所述用于聚合物基质的一种或多种聚合物混合，并且比该聚合物的玻璃化转变温度，或在聚合物混合物情况下基于具有最高玻璃化转变温度的聚合物的玻璃化转变温度，高至少5。C的温度作用至少10秒，在挤出机中挤出该混合物，将其排出，并通过带有随后修圓的模面切割而修圆成平均粒子尺寸为300至1100微米的丸剂，并通过喷涂用由阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的聚合物包衣包覆该丸剂。21.根据权利要求20的方法，其特征在于在该丸剂制备过程中向聚合物基质和/或向聚合物包衣中加入药用常规助剂。22.根据权利要求20或21的方法，其特征在于挤出机中的加工温度为50至200°C。23.包含一个或多个根据权利要求1至19中一项或多项的丸剂的多微粒药物剂型。24.根据权利要求1至19中一项或多项的丸剂用于制备多微粒药物剂型的用途。全文摘要本发明涉及具有聚合物包衣且平均粒子尺寸为300至1100微米的含活性物质的丸剂，其包含包埋在由一种或多种聚合物构成的聚合物基质中的药用活性物质，其特征在于，该丸剂具有最多0.1％的脆碎度，该脆碎度用200克丸剂在六个棱长1.8厘米的橡胶立方体存在下，在筛目200微米、筛网直径20厘米且振幅1.5毫米的筛选机上在50l/秒振动频率下10分钟测得，并且所述丸剂用由阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物构成的聚合物包衣包覆，条件是，该九剂在根据USP的释放试验中在pH1.2下的人造胃液中在120分钟后释放不超过10％的所含活性物质。文档编号A61K31/519GK101626769SQ200780051079公开日2010年1月13日申请日期2007年11月21日优先权日2007年2月22日发明者A·克罗森多夫,A·格雷兹克,C·布兰宁格雷伯,C·梅尔,H-U·彼得莱特,K·诺伦伯格,R·门泽尔申请人:赢创罗姆有限责任公司