专利名称：一种接骨七厘制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，特别是一种采用超微粉碎技术制得的接骨七厘制剂及其制备 方法，属于中药领域。
背景技术：
接骨七厘片现收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第三册156页， 其有效成分原料药的重量配比为乳香(炒)2份、没药(炒)2份、当归3份、土鳖虫5份、 骨碎补(烫)3份、硼砂2份、血竭3份、自然铜(煅)2份、大黄(酒炒)2份，用于跌打 损伤，续筋接骨，血瘀疼痛的经典名方，其疗效显著，深受广大患者的欢迎，但是在实际应 用中发现，其仍然存在一定缺陷丸剂服用量大，服用极其不便，不便于携带，患者较难接 受；处方中药材粉碎细粉粒度过大，未能充分发挥药材中各成分的作用。
粒度较粗的药粉生物利用度较低，原药材不能被充分利用，而由于其市场需求量大，从 而造成中药材资源严重浪费。可见，研究一种合理、高效且经济可行的制备工艺对接骨七厘 类制剂具有非常重要的意义，从而进一步满足和保障国民的用药需求。
超微粉碎技术是使物料微细及超细化的机械加工方法，是提供超微粉体的重要手段之一。 超微粉碎是近20年来发展起来的一项高新技术，指利用机械或流体力学的途径将物料粉碎至 粒径小于10nm以下的过程。超微细粉末是超微粉碎的最终产品，具有一般颗粒所不具有的 一些特殊理化性质，如良好的溶解性、分散性、吸附性等；对于中药材而言，细胞破壁率大 大提高，高达90%，各类有效成分呈释放状态，溶出度和生物利用度成倍增加。从20世纪 90年代开始，超微粉碎技术逐渐被应用到中医药中来，赋予了传统中药更多的现代高科含量， 中药超微粉碎技术作为一项新的技术正在不断发展。
充分领悟中药微粉碎技术的精髓，选取有代表性经典方药，探索一套具有可操作性的工 艺方法，合理地改进和应用超微粉碎技术于中药制药行业，并将其规模化、产业化，是目前 需要重点研究的课题之一。
发明内容
本发明的第一 目的在于提供一种接骨七厘超微粉碎制剂。 本发明的另一个目的是提供该接骨七厘制剂的制备方法。
本发明目的主要是采用如下两种方式实现的 方式一普通超微粉碎发明人提供了一种采用超微粉碎技术制得的接骨七厘制剂，处方由乳香(炒)、没药(炒)、 当归、土鳖虫、骨碎补(烫)、硼砂、血竭、自然铜(煅)、大黄(酒炒)组成，接骨七厘的 处方比例符合《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第三册接骨七厘片项下的各 药味配比，艮P:
乳香(炒)2份没药(炒)2份 当归3份 土鳖虫5份 骨碎补(烫)3份硼砂 2份血竭3份 自然铜(煅)2份
大黄(酒炒)2份
为弥补现有的接骨七厘制剂的不足，进一步提高接骨七厘制剂的疗效，本发明将超微粉 碎技术引入制备工艺中。中药超微粉碎技术又称中药细胞级微粉碎技术或中药细胞破壁技术， 它大多是指对中药细胞级微粉碎和细胞级微粉中药制备，是以打破中药材细胞为目的的粉碎 作业。中药超微粉碎技术具有诸多优点a提高有效成分的提取率，从而提高药物生物利用 度，服用剂量减少，节约中药材资源，符合"可持续发展"战略；b提高复方粉碎匀化作用， 体现中医特色；C保留生物活性成分，提高药物疗效；d减小口服颗粒感；e避免外界污染， 杀虫、抑菌等附加作用。
中药超微粉碎的设备种类繁多，目前较常应用的主要有三大类振动式超微粉碎机、气 流式超微粉碎机、机械式超微粉碎机。气流式设备虽无伴生热量，粉碎温度低，但是能量利 用率低，能耗大，生产成本高，而且不适用于加辅料的超微粉碎技术；机械式设备操作简捷 方便，进料适用粒径范围大，但是设备易升温，机械零部件磨损严重，磨损微粒直接污染物 料，重金属大大超标，而且所得微粉的粒度偏大；而振动式设备采用全合金材料作研磨介质， 同时特殊的原理最大程度地避免了零部件的磨损，粉碎效率高，所得粉体粒度(D5(3)可达IO iini以下，同时与低温技术结合，同样适用于低熔点和热敏性药材，应用范围广，为目前最 理想的超微粉碎设备。故本发明采用振动式超微粉碎机制备接骨七厘超微粉，既有粉碎效率 高，微粉粒度小，能耗小的优点，又可以应用新型的超微粉碎方法——加辅料超微粉碎的方 法，更好的发挥制剂的疗效。
本发明提供了采用方式一制备接骨七厘超微粉碎制剂的制备方法，具体为取乳香(炒)
2份，没药(炒)2份，当归3份，土鳖虫5份，骨碎补(烫)3份，硼砂2份，血竭3份， 自然铜(煅)2份，大黄(酒炒)2份，粉碎成粗粉，置振动式微粉机中超微粉碎10 80分 钟，制得超细药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂或胶囊剂。
为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度D5。小于10ym， D9。小于50pm，从而保证90%以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分较好地暴露出 来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。本发明制剂可以是蜜丸剂、水蜜丸剂、胶囊剂或片剂。 本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。 方式二加辅料超微粉碎
发明人还提供了接骨七厘加辅料超微粉碎制剂的处方，其组成如下
处方药材100份 润湿剂 0 10份 生物粘附剂o io份
分散剂0 20份 高效崩解剂0~10份
本发明所使用的辅料是经过筛选并最终确定的组合，具有独特性和不可替代性，其中润 湿剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的任一种或二种以上的组合物；生物粘附剂为壳聚糖、 卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或二种以上的组合物；分散剂为微粉硅胶、环糊精、淀 粉、糊精中的任一种或二种以上的组合物；高效崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉 钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素中的任一 种或二种以上的组合物。
生物粘附剂壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯垸酮为高分子材料，具有生物黏附性能，可延 长药物在胃肠道的滞留时间，显著提高药物的生物利用度。卡波姆在偏碱性条件下自身带负 电荷，肠道可提供偏碱性的环境，卡波姆可在肠道中形成亲水性的高黏度凝胶，吸附于肠道 黏膜上，增强药物在肠道的滞留时间，促进药物润湿，增强有效成分的吸收利用；壳聚糖是 常用的天然可生物降解的黏附材料和缓释材料，并具促进药物粘膜吸收的作用，是自然界惟 一存在的聚阳离子多糖，壳聚糖是N-乙酰-D-葡萄糖胺与D-葡萄糖胺通过e (1-4)糖苷键连接 而成的线性长链高聚物分子，含有大量可以与其他分子形成氢键的-0H和-NH2基团，-NH2质子 化形成-NH/使分子带正电，上述分子特性使壳聚糖成为优良的生物黏附材料，在胃液的酸性 pH条件下，壳聚糖形成亲水性的高黏度凝胶，易吸附于胃肠道黏膜上，延长药物的滞留时间， 促进药物润湿，增强药物有效成分的吸收利用；而且壳聚糖还可以打开上皮细胞的紧密连接， 进一步促进药物吸收。
润湿剂卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇具有一定的表面活性作用，可以充分润湿超微细粉 表面，大大降低微粉的表面张力，防止微粉聚结成团，同时超微细粉润湿性的提高，增强了 其与胃肠壁的耦合能力，充分接触，释放有效成分，提高生物利用度。
分散剂微粉硅胶、环糊精、微晶纤维素、淀粉、糊精、聚乙二醇等为超微细粉的高度分 散提提供了表面积极大的载体，同时可以中和部分微粒所带电荷，消除微粒表面气膜，使得 超微细粉的表面能大大降低，不再出现药物聚结成团现象，流动性增强，完全可以进行片剂、 胶囊剂等制剂的制备，更重要的是增强了药物的稳定性。
高效崩解剂低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素等的加入，利于胶囊剂、片剂、丸剂等制剂迅速释 放药物，较短时间内达到起效浓度，迅速起效。
本发明还提供了釆用方式二制备接骨七厘超微粉碎制剂的制备方法，具体为取乳香(炒) 2份，没药(炒)2份，当归3份，土鳖虫5份，骨碎补(烫)3份，硼砂2份，血竭3份， 自然铜(煅)2份，大黄(酒炒)2份，粉碎成粗粉，加入处方量制剂辅料，置振动式微粉机 中超微粉碎10 80分钟，制得超细药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂或 胶囊剂；
为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度D5。小于10um， Ds。小于50um,从而保证90%以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分较好地暴露出 来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。
本发明制剂可以是蜜丸剂、水蜜丸剂、胶囊剂或片剂。
本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。
有益效果
本发明的技术方案，从实用的角度考虑，采用创新工艺制得了接骨七厘超微粉碎制剂，
具体优势如下
1、 提高药物生物利用度采用本专利发明制备方法制得的接骨七厘制剂与普通的接骨七 厘片剂等相比，成倍提高了药物的生物利用度。中药粗粉经超微粉碎后，细胞破壁率达90%， 细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，有效成分溶出度和生物利用度大大提高， 能在较短时间内达到起效浓度，迅速发挥疗效。
2、 制备工艺效率高，能耗小相比较于气流式超微粉碎机能耗大，能量利用率低，生产 成本高的不足，本发明的制备工艺进行了改进，采用能耗小、效率高的振动式微粉机进行超
微粉碎，颗粒D5。可达到10nm以下，而且本发明制备工艺中还可加入必要的润湿剂等辅料，
微粉团聚、吸附现象得到彻底解决，进一步增强药效，这是任何超微粉碎方式所无法达到的。
3、 一定程度上促进了超微粉碎技术在医药行业的应用推广本发明接骨七厘超微粉碎制 剂独特的制备工艺为类似的工艺改革提供了一条可行之路，随着超微粉碎技术的不断改进， 定能得到众多药学研究者的认可，中药超微粉碎技术的规模化、产业化指日可待。
4、 对本发明的接骨七厘超微粉碎制剂与普通的接骨七厘制剂进行全面的比较，结果如下
表1 原工艺与本发明创新工艺效果比较表
1^1 创新工艺 (普通粉碎) (直接超微粉碎) (加辅料超微粉碎)溶出度(％，柚皮苷，6h)55.8 82.5 85.8
粒度(ym)100目D5。=8.3; D9o=40. 1 D5。=7. 1; D9。=33.5
崩解时间(min)51 40 31
物料细胞破壁率(％) 23.6 88.3 92.7 注上述比较均以相同剂型(丸剂)进行比较。 可见，本发明取得了突出的技术效果，达到了发明目的。
具体实施例方式
下面列举实施例，进一步说明本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明-实施例1
乳香(炒)20g没药(炒)20g当归30g 土鳖虫50g 骨碎补(烫)30g硼砂20g血竭30g自然铜(煅)20g 大黄(酒炒)20g
以上九味，进行串料粗粉碎，过10目筛，然后于振动式超微粉碎机粉碎10分钟，制得 超细药物组合物，加入1.3倍的炼蜜，制得接骨七厘小蜜丸或大蜜丸。 实施例2
乳香(炒)20g没药(炒)20g当归30g 土鳖虫50g 骨碎补(烫)30g硼砂 20g血竭30g 自然铜(煅)20g
大黄(酒炒)20g
以上九味，进行串料粗粉碎，过10目筛，然后于振动式超微粉碎机粉碎80分钟，制得 超细药物组合物，加入0.6倍的炼蜜和适当水，制得接骨七厘水蜜丸。 实施例3
乳香(炒)20g没药(炒)20g当归30g 土鳖虫50g 骨碎补(烫)30g硼砂 20g血竭30g 自然铜(煅)20g
大黄(酒炒)20g
以上九味，进行串料粗粉碎，过10目筛，加入壳聚糖5g、卵磷脂5g、微粉硅胶10g和 低取代羟丙基纤维素10g，于振动式超微粉碎机粉碎45分钟，制得超细药物组合物，加入1. 2 倍的炼蜜，制得接骨七厘小蜜丸或大蜜丸。 实施例4
乳香(炒)20g没药(炒)20g当归30g 土鳖虫50g 骨碎补(烫)30g硼砂20g血竭3Gg 自然铜(煅)20g大黄(酒炒)20g
以上九味，进行串料粗粉碎，过10目筛，加入卡波姆5g、卵磷脂5g、微晶纤维素20g 和羧甲基淀粉钠5g，于振动式超微粉碎机粉碎30分钟，制得超细药物组合物，加入1.0倍 的炼蜜，制得接骨七厘小蜜丸或大蜜丸。 实施例5
乳香(炒)20g没药(炒)20g当归30g 土鳖虫50g 骨碎补(烫)30g硼砂20g血竭30g自然铜(煅)20g 大黄(酒炒)20g
以上九味，进行串料粗粉碎，过10目筛，并加入聚乙烯吡咯垸酮8g、泊洛沙姆5g、糊 精25g和低取代羟丙基纤维素10g，于振动式超微粉碎机粉碎60分钟，制得超细药物组合物， 加乳适量糖，并加适当浓度乙醇适量，制成颗粒，添加适量硬脂酸镁，充填胶囊，制得接骨 七厘胶囊。 实施例6
乳香(炒)20g没药(炒)20g当归30g 土鳖虫50g 骨碎补(烫)30g硼砂 20g血竭30g 自然铜(煅)20g
大黄(酒炒)20g
以上九味，进行串料粗粉碎，过IO目筛，并加入壳聚糖7g、泊洛沙姆5g、糊精15g、 微粉硅胶10g和低取代羟丙基纤维素10g，于振动式超微粉碎机粉碎40分钟，制得超细药物 组合物，加淀粉和微晶纤维素适量，并加适当浓度乙醇适量，制成颗粒，压制片剂，帝幡接 骨七厘片剂。
8
权利要求
1、一种采用超微粉碎技术制得的接骨七厘制剂。
2、 根据权利要求1所述的接骨七厘制剂，其特征在于制剂中间体超细药物组合物的颗粒粒度 Dm小于10um且D9o小于50nm。
3、 根据权利要求2所述的接骨七厘制剂，其特征在于可采用如下任一方法制得a、 取处方药材，粉碎成粗粉，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10 80分钟，制得超细 药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂；b、 取处方药材，粉碎成粗粉，加入制剂辅料，置振动式超微粉碎机中超微粉碎10 80 分钟，制得超细药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂、胶囊剂。
4、 根据权利要求3所述的接骨七厘制剂，其特征在于方法b中的制剂辅料包括润湿剂、分散 剂。
5、 根据权利要求4所述的接骨七厘制剂，其特征在于制剂辅料还包括生物粘附剂、高效崩解 剂。
6、 根据权利要求5所述的接骨七厘制剂，其特征在于润湿剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇 中的任一种或二种以上的组合物；生物粘附剂为壳聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一 种或二种以上的组合物；分散剂为微粉硅胶、环糊精、淀粉、糊精中的任一种或二种以上的 组合物；高效崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙 烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素中的任一种或二种以上的组合物。
7、 根据权利要求6所述的接骨七厘制剂，其特征在于处方药材与润湿剂、生物粘附剂、分散 剂和高效崩解剂的重量配比为100: 0 10: 0 10: 0 20: 0 10。
8、 制备权利要求1至7任一所述的接骨七厘制剂的方法，其特征在于可以是以下任一种方法a、 取炒乳香2份，炒没药2份，当归3份，土鳖虫5份，烫骨碎补3份，硼砂2份，血 竭3份，煅自然铜2份，酒炒大黄2份，粉碎成粗粉，置振动式微粉机中超微粉碎10 80分 钟，制得超细药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂或胶囊剂；b、 取炒乳香2份，炒没药2份，当归3份，土鳖虫5份，烫骨碎补3份，硼砂2份，血 竭3份，煅自然铜2份，酒炒大黄2份，粉碎成粗粉，加入制剂辅料，置振动式微粉机中超 微粉碎10 80分钟，制得超细药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得丸剂、片剂或胶囊 剂。
全文摘要
本发明公开了一种中药制剂，特别是一种采用超微粉碎技术制得的接骨七厘制剂及其制备方法。本发明为采用振动式超微粉碎机制得的接骨七厘超微粉碎制剂，而且更是引入了加辅料超微粉碎技术，保持了复方粉碎匀化作用，充分体现了中医特色，同时最大程度地保留了有效成分，提高了药材利用率，节约了药材资源，降低了生产成本。
文档编号A61K47/32GK101564481SQ20081010516
公开日2009年10月28日 申请日期2008年4月25日 优先权日2008年4月25日
发明者柴金苗, 武建卓 申请人:北京和润创新医药科技发展有限公司