专利名称：10-乙酰地蒽酚水凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药品，是一种10-乙酰地蒽酚水凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
现行的抗银屑病外用药主要包括以下几类强效糖皮质激素、维生素D3衍生物、 焦油类、地蒽酚水和维A酸类。上述药物虽然有效，但存在以下缺点糖皮质激素 外用可致局部皮肤萎縮，毛细血管扩张、毛囊炎等，大面积应用还可能导致全身吸 收而产生系统副作用，甚至使病情加剧；焦油类由于其固有的异味和油污得不到有 效克服而致患者难以接受；维生素D3衍生物国内尚不能生产，依赖进口，价格昂贵 难以推广；维A酸类药物具有明显皮肤刺激作用。
地蒽酚(Dithranol)化学名1， 8-二羟基-9-蒽酮，1916年首选由Galowsky合成， 用于治疗寻常型银屑病已经有近卯年的历史。地蒽酚水是强还原剂，具有抗表皮细 胞增殖、诱导上皮细胞分化、抗炎症作用，其治疗银屑病的主要作用机理有以下几 个方面1、通过减少DNA合成抑制表皮细胞增殖；2、抑制线粒体的呼吸作用；3、 使银屑病皮损中有关酶恢复正常；4、抑制单核细胞的功能。地蒽酚水以其疗效肯定、 价格低廉、长期反复应用无系统毒副作用的蓄积而受到皮肤科医生的青睐，目前在 欧洲仍然是治疗寻常型银屑病的一线药物。但是地蒽酚水对正常皮肤具有明显刺激， 可以引起红斑、烧灼感，严重者出现水肿、水疱、疼痛，并且可以使皮肤和衣物染 成黄褐色且难以清除，所以其推广应用受到限制，现在美国的皮肤科医生很少应用 地蒽酚水，就是因为如此。近年来许多学者对地蒽酚水疗法进行了改进，提出了递 增浓度疗法、短暂接触疗法、合并用药疗法及封包治疗。此外，在地蒽酚水的制剂
中也进行了改进，研制了地蒽酚水蜡棒，发展了脂质体及微囊化的地蒽酚水，但是 仍不能从根本上解决地蒽酚水刺激引起不良反应的问题。
二十世纪八十年代以来国内外不少学者开展了寻找地蒽酚水衍生物的研究，发
现在地蒽酚水化学结构c-io加上侧链，不仅可以防止其氧化成二聚体，增加稳定性，
而且能够减少其刺激作用，但是侧链越长，其治疗作用越弱。国外学者合成了多种
地蒽酚水的衍生物，其中有关10-丁酰地蒽酚水的研究颇多，其他衍生物由于治疗
作用较弱而淘汰。研究发现io-丁酰地蒽酚水没有明显的刺激皮肤和染色的副作用，
而疗效能够接近地蒽酚水，基础研究表明10-丁酰地蒽酚水有与地蒽酚水相似的作 用，但是到目前为止还没有10-丁酰地蒽酚水制剂作为新药上市的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种io-乙酰地蒽酚水凝胶剂及其制备方法，将10-乙酰地
蒽酚制作成一种疗效显著、副作用少的治疗异常型银屑病的外用药。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现10-乙酰地蒽酚水凝胶剂，其 制成凝胶剂的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚3g —23.7g，水杨酸17g—23g， 甘油120g—160g，卡波姆-940 8g—12g，尼泊金乙酯0. 5g—l. 5g，三乙醇胺7ml 一12ml，抗坏血酸O. 5g—1.5g，乙醇3ml —7ml，香精0. 5ml — l. 5ml，纯化水700ml 一850ml。所述的10-乙酰地蒽酚水凝胶剂，其制成凝胶剂的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚llg，水杨酸20g，甘油150g，卡波姆-940 10g，尼泊金乙酯lg，三 乙醇胺10ml，抗坏血酸O. 5g，乙醇5ml，香精lml，纯化水800ml。所述的10-乙酰 地蒽酚水凝胶剂的制备方法，取地蒽酚原料和重蒸苯置于已放入冰水浴的三颈反应
瓶中，搅拌，使地蒽酚尽量溶解于苯中，待反应液温度降至7'c土rc时，加入重蒸
无水吡啶，搅拌约2分钟后，缓缓加入乙酰氯，搅拌反应30分钟后加入蒸馏水约洗
涤，将混合液置分液漏斗中，静置片刻，分离出上层液，加入无水硫酸钠，充分振
摇，后在避光处放置干燥1.5小时后，放入旋转蒸发器中，加数粒沸石，水浴浓縮 至约，放置过夜致产物结晶完全析出，取卡波姆-940 10g加700ml纯化水放置24hr， 充分溶胀，将处方量的10-乙酰地蒽酚与过80目筛的水杨酸细粉20g加150g甘油 研匀后，加入溶胀好的卡波姆-940基质中，搅拌均匀，再将尼泊金乙酯lg、抗坏血 酸0. 5g和香精lml加入5ml乙醇中溶解后，加入含有主药的基质中搅拌均匀，最后 加入三乙醇胺10ml调节pH值在6 7之间，将剩余的纯化水加至全量，搅匀，分装、 即得。
本发明的有益效果在于入选寻常型银屑病患者42例参加本研究，资料完整者 32例，其中男19例，女13例，年龄18-65岁，平均37岁，病程6月-30年，平均 病程9年，有23例冬季加重，有2例夏季加重，7例季节不明显。皮损头皮受累25 例，上肢受累18例，躯干受累32例，下肢受累22例，皮损分部均具有明显对称性。
在完成的32例患者中，地蒽酚水凝胶剂4周末基本痊愈8例，显效18例，进 步6例，无效O例，基本痊愈率为25%，有效率为81.25%。 10-乙酰地蒽酚水凝胶剂 基本痊愈6例，显效17例，进步8例，无效1例，基本痊愈率为18. 75%，有效率 为71.88%。用两样本率的u检验进行比较，10-乙酰地蒽酚水凝胶剂和地蒽酚水凝 胶剂基本痊愈率和有效率均无显著性差异(p>0.05) 。 10-乙酰地蒽酚水凝胶剂和 地蒽酚水凝胶擬胶剂的刺激指数和染色指数均小于地蒽酚水凝胶凝胶剂(P〈0. 05)。 本发明优点还包括通过减少DNA合成抑制表皮细胞增殖；抑制线粒体的呼吸作用； 使银屑病皮损中有关酶恢复正；抑制单核细胞的功能。
本发明用递增浓度疗法治疗32例皮损对称的寻常型银屑病患者，经过4周的观 察，证实10-乙酰地蒽酚水凝胶治疗银屑病切实有效，在相同摩尔浓度下与地蒽酚水 凝胶疗效相当，并且刺激和染色的副作用明显少于地蒽酚水凝胶。其凝胶剂型容易
清洗，较少污染衣物，比地蒽酚水凝胶更受患者欢迎。理论上io-乙酰地蒽酚水凝胶
和地蒽酚水凝胶制剂更适用于短暂接触疗法。由于本发明采用的是递增浓度疗法，
药物在皮损处保留达24小时，如果采用短暂接触疗法，可降低两者的剌激性。
具体实施方式
实施例
本发明的10-乙酰地蒽酚水凝胶剂，其制成凝胶剂的重量比的原料包括
1、 10-乙酰地蒽酚3g，水杨酸17g，甘油120g，卡波姆-940 8g,尼泊金乙酯 0.5g三乙醇胺7ml，抗坏血酸0.5g，乙醇3ml，香精O. 5ml，纯化水700ml。
2、 10-乙酰地蒽酚23.7g，水杨酸23g，甘油160g，卡波姆-940 12g，尼泊金 乙酯1.5g，三乙醇胺12ml，抗坏血酸1.5g，乙醇7ml，香精1. 5ml，纯化水850ml。
3、 10-乙酰地蒽酚llg，水杨酸20g，甘油150g，卡波姆-940 10g，尼泊金乙 酯lg，三乙醇胺10ml，抗坏血酸0.5g，乙醇5ml，香精lml，纯化水800ml。
本发明的制备方法地蒽酚原料苯；吡啶；乙酰氯；无水硫酸钠；蒸馏水； 冰醋酸；金属钠；氢氧化钾。实验仪器托盘天平、三颈反应烧瓶、单颈蒸馏烧瓶、 量筒、普通漏斗、分液漏斗、布氏漏斗、滤纸、抽滤瓶、球形冷凝管、收集器、沸 石、温度计、带试管夹的铁架台、磁力搅拌器、搅拌子、电热套、水浴锅、旋转蒸 发仪、抽滤机、冰箱、通风性能良好的实验操作橱柜。化学反应方程式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>化学试剂的预处理:苯的重蒸馏取苯适量，置单颈蒸馏烧瓶中，加入沸石数粒， 放入温度计，接上冷凝管和馏出液收集器，将单颈蒸馏烧瓶放入水浴锅中，调节水 浴温度至比苯的沸点高2 3'C，馏出液的速度控制在每分钟60滴左右，收集器用
适量馏出液清洗后，收集馏出液，待蒸馏烧瓶中的液体还剩20 30ml左右时停止加 热，放至室温后，将馏出液倾到入清洁、无水的棕色玻璃瓶中，加入适量金属钠后 密闭，遮光保存备用。吡啶的重蒸馏取吡啶适量，置单颈蒸馏烧瓶中，加入沸石 数粒，放入温度计，接上冷凝管和馏出液收集器，将单颈蒸馏烧瓶放入电热套中， 调节电热套温度至比吡啶的沸点高2 3°C，馏出液的速度控制在每分钟60滴左右， 收集器用适量馏出液清洗后，收集馏出液，待蒸馏烧瓶中的液体还剩20 30ml左右 时停止加热，放至室温后，将馏出液倾到入清洁、无水的棕色玻璃瓶中，加入适量 氢氧化钾后密闭，遮光保存备用。化学合成:取地蒽酚原料10g和重蒸苯400ml置于 已放入冰水浴的三颈反应瓶中，搅拌，使地蒽酚尽量溶解于苯中，待反应液温度降 至7X:土rC时，加入重蒸无水吡啶40ml，搅拌约2分钟后，缓缓加入乙酰氯40ml， 搅拌反应30分钟后加入蒸馏水约250ml洗涤，将混合液置分液漏斗中，静置片刻， 分离出上层液，加入无水硫酸钠40g，充分振摇，后在避光处放置干燥1.5小时后， 放入旋转蒸发器中，加数粒沸石，水浴浓缩至约20ml，放置过夜致产物结晶完全析 出，合成产物的重结晶将放置过夜的浓縮液转移至布氏漏斗中，减压抽滤，得黄 红色针状结晶，置红外灯下烘干，称重得7.71g。将所得的结晶加入适量的冰醋酸， 使其在9(TC的热水浴中恰好溶解后，再另加2 3ml冰醋酸，趁热过滤，滤液放至 室温，待结晶完全析出后约2hr，置布氏漏斗中减压抽滤，置红外灯下干燥后，得 亮黄色针状结晶，即10-乙酰地蒽酚。取卡波姆-940 10g加700ml纯化水放置24hr， 充分溶胀，将处方量的10-乙酰地蒽酚与过80目筛的水杨酸细粉20g加150g甘油 研匀后，加入溶胀好的卡波姆-940基质中，搅拌均匀，再将尼泊金乙酯lg、抗坏血 酸0.5g和香精lml加入5ml乙醇中溶解后，加入含有主药的基质中搅拌均匀，最后 加入三乙醇胺10ml调节pH值在6 7之间，将剩余的纯化水加至全量，搅匀，分装、 即得。
权利要求
1、10-乙酰地蒽酚水凝胶剂，其特征在于制成凝胶剂的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚3g—23.7g，水杨酸17g—23g，甘油120g—160g，卡波姆-9408g—12g，尼泊金乙酯0.5g—1.5g，三乙醇胺7ml—12ml，抗坏血酸0.5g—1.5g，乙醇3ml—7ml，香精0.5ml—1.5ml，纯化水700ml—850ml。
2、 根据权利要求1所述的10-乙酰地蒽酚水凝胶剂，其特征在于制成凝胶剂 的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚llg，水杨酸20g，甘油150g，卡波姆-940 10g，尼泊金乙酯lg，三乙醇胺10ml，抗坏血酸0.5g，乙醇5ml，香精lml，纯化 水800ml。
3、 根据权利要求1或2所述的10-乙酰地蒽酚水凝胶剂的制备方法，其特征在 于取地蒽酚原料和重蒸苯置于已放入冰水浴的三颈反应瓶中，搅拌，使地蒽酚尽量溶解于苯中，待反应液温度降至7'c士rc时，加入重蒸无水吡啶，搅拌约2分钟后，缓缓加入乙酰氯，搅拌反应30分钟后加入蒸馏水约洗涤，将混合液置分液漏斗 中，静置片刻，分离出上层液，加入无水硫酸钠，充分振摇，后在避光处放置干燥 1.5小时后，放入旋转蒸发器中，加数粒沸石，水浴浓縮至约，放置过夜致产物结 晶完全析出，取卡波姆-940 10g加700ml纯化水放置24hr，充分溶胀，将处方量的 10-乙酰地蒽酚与过80目筛的水杨酸细粉20g加150g甘油研匀后，加入溶胀好的卡 波姆-940基质中，搅拌均匀，再将尼泊金乙酯lg、抗坏血酸0.5g和香精lml加入 5ml乙醇中溶解后，加入含有主药的基质中搅拌均匀，最后加入三乙醇胺10ml调节 pH值在6 7之间，将剩余的纯化水加至全量，搅匀，分装、即得。
全文摘要
本发明公开了一种10-乙酰地蒽酚水凝胶剂及其制备方法，其制成凝胶剂的重量比的原料包括10-乙酰地蒽酚3g-23.7g，水杨酸17g-23g，甘油120g-160g，卡波姆-940 8g-12g，尼泊金乙酯0.5g-1.5g，三乙醇胺7ml-12ml，抗坏血酸0.5g-1.5g，乙醇3ml-7ml，香精0.5ml-1.5ml，纯化水700ml-850ml。本发明优点通过减少DNA合成抑制表皮细胞增殖；抑制线粒体的呼吸作用；使银屑病皮损中有关酶恢复正；抑制单核细胞的功能。由于本发明采用的是递增浓度疗法，药物在皮损处保留达24小时，如果采用短暂接触疗法，可降低两者的刺激性。
文档编号A61K31/60GK101380293SQ20081014034
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月10日 优先权日2008年10月10日
发明者张福仁, 杨宝琦 申请人:山东省皮肤病性病防治研究所