舍吲哚合成方法

专利名称：舍吲哚合成方法
技术领域：
本发明涉及舍吲哚合成方法。
背景技术：
舍吲哚是非典型抗精神病药物，其英文名为Sertindole，商品名为 Serdolect (Serlect)，化学名为1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-111-吲哚-3-基]-1-
哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮，英文名称为 5-Chloro-1画(4-fluorophenyl)-3-[ 1 -(2-oxoimidazolidin-1 -ylethyl)-4-piperidyl]-1 H-indole或卜[2-[4-[5隱Chloro-l-(4-fl-uorophenyl)-lH-indol-3陽yl] piperidinyl] ethyl]-2-imidazolidinone 。
舍吲哚的结构式如(III)所示
<formula>formula see original document page 4</formula>(III)
此化合物公开于US4,710,500中，其抗精神分裂活性公开于US5,112,838 中。在体内，舍吲哚是作用于中枢神经系统D2和5-HT2A受体的拮抗剂，且 进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认知障碍的模型中显示了治疗效果。 目前有两篇文献报道了舍吲哚的合成方法
文献1 (J.Med.Chem.l992，35，1092 1101):
将5-氯-1一 (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3, 6-四氢吡啶-4-基)吲哚以Pt02
为催化剂，在2.5 3atm大气压下还原，生成5-氯-1- (4-氟苯基)-3-(哌啶 -4-基)卩引哚，再与1 一 ( 2 —氯乙基)一2 —咪唑啉酮反应，制得舍吲哚。 文献2 (W09851685):
以i一[2一[4一[5一氯—1— (4一氟苯基)一1H—吲哚—3—基]—5， 6—二 氢哌啶一1(2H)—基]—2 —咪唑啉酮为原料，以Pt02为催化剂，在2.5L/min 的氢气流中氢化，制得舍吲哚。
以上方法有如下缺点(1)、均采用昂贵的Pt02作为催化剂，成本高。 (2)、需严格控制氢气压力或氢气流速。(3)、氢化时间较长，需要10 24 小时才能反应完全。
采用还原方法进行实验，HPLC显示产物有两个峰，LC-MS分析显示， 其中一个峰为产物舍tJ引哚，另一个峰为舍喷哚的去氯副产物，说明用Pt02
为催化剂的还原反应产生了吲哚环上碳氯键氢解，该副产物较难去除。

发明内容
本发明的目的是提供一种舍吲哚合成方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法包括如下步骤
将1 —[2-[4-[5-氯—1— (4—氟苯基)—1H—吲哚—3 —基]一5， 6 —二 氢哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其盐、或者5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氢吡啶-4-基)刚哚(IB)或其盐，与硼氢化 试剂/RCOOH反应，生成甲硼烷中间体(11)，然后加入酸，再加入碱，获 得舍吲哚(III)，反应式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
1 —[2-[4-[5-氯_1_ (4 —氟苯基)_1H—吲哚_3 —基]—5， 6 —二氢 哌啶一l (2H)—基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其盐可以采用文献 J.Med.Chem.l992,35,1092~1101公开的方法进行制备；
5-氯画1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氢吡啶-4-基)卩引哚(I B)或 其盐可以采用文献J.Med.Chem.l992,35,1092~1101公开的方法进行制备；
优选的，本发明的方法，包括如下步骤
将1 —[2-[4画[5-氯一1— (4一氟苯基)—1H—吲哚—3 —基]—5， 6 — 二 氢哌啶一l (2H)—基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其盐或5-氯-1- (4-氟苯基) -3- (1， 2, 3， 6-四氢吡啶-4-基)fl引哚(IB)或其盐加入溶剂中，然后加 入硼氢化试剂，在20 3(TC下，加入I^COOH，反应0.5小时，室温下加入 酸，反应0.5 1小时，加入碱进行碱化至反应体系的pH >12，然后从反应 产物中收集舍吲哚(III)。
其中
R1为d~C5的垸基或卤代垸基，优选的RtOOH为乙酸或CF3COOH;
所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、丙醚、乙醚、 二氧六环、丙醇或异丙醇中的一种以上，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃， 但不限于此，只要选用的溶剂不会对所得的产品产生不利即可，这个对本 领域技术人员来说是比较容易做到的；
所述的硼氢化试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或垸基化的硼氢化钠或硼 氢化钾，优选硼氢化钠或硼氢化钾；
所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的一种以上； 所述的碱选自NaOH、 KOH、 LiOH或CsOH水溶液中的一种以上；
所述的盐选自盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐或
甲磺酸盐中的一种，优选盐酸盐；
在本发明方法中，1_[2-[4画[5画氯—1— (4 —氟苯基)—1H—吲哚一3 — 基]一5， 6 — 二氢哌啶一1 (2H)—基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其盐，或 5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氢吡啶-4-基)吲哚或其盐与硼氢化 试剂之间的摩尔数比为l: 1.1 l:50，优选为1: 2~1: 5。而如何对两者之比 更优化的控制，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的。
在本发明的方法中，R、OOH与硼氢化试剂的摩尔数比为0.1: 1~3: 2， 而如何对这个投料比更优化的控制，这个对本领域技术人员来说是比较容 易做到的。
本发明采用硼氢化试剂为还原剂制备舍吲哚，不仅克服了以上缺点， 且转化率高，反应时间短(只需2 3小时)，反应条件极易控制，产品纯 度好，无去氯副产物，同时大大降低了生产成本。本发明用廉价的硼氢化
试剂替代昂贵的二氧化铂，原料易得，成本较低，操作简便，位置选择性
好，环境友好，得到产物纯度较高，可用于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1
将l一[2-[4-[5-氯一l一 (4 —氟苯基)—1H—吲哚一3—基]一5， 6 — 二 氢哌啶一1 (2H) —基]一2 —咪唑啉酮盐酸盐(3g， 0.0063mol)置于50ml 四氢呋喃中，搅拌均匀，加入NaBH4 (1.44g ， 0扁mol);
然后在3(TC下，滴入0.25ml冰醋酸，搅拌30min。
然后室温下，在反应液中滴加7.5ml的重量浓度为37%的HC1，搅拌 30min;
然后在反应液中加入50ml水，蒸除四氢呋喃(THF)，用重量浓度为 30X的NaOH溶液调节pH至12，用二氯甲垸萃取3次，合并萃取液，饱 和NaCl溶液反洗l次，用无水Na2S04干燥，过滤，蒸干得白色固体2.5g， 即为目标产物，收率89.9%， m.p. 153 154°C。 iHNMR(400MHz， CDC13): 51.87 (dt， 2H)， 2.05 (broad d， 2H)， 2.27 (t， 2H)， 2.62 (t， 2H), 2.82 (tt， 1H)， 3.13 (broad d， 2H)， 3.38~3.44 (m， 4H)， 3.53 3.57 (m， 2H)， 4.66 (s， 1H)， 7,07 (s， 1H)， 7.13~7.21 (m， 3H) 7.32 (d， 1H)， 7.38~7.45 (m， 2H)， 7.63 (d， 1H)。 MS (m/z): 441.1923 (M+H)。
实施例2
将1 —[2-[4-[5-氯-1— (4—氟苯基)一1H—吲哚一3—基]一5， 6—二 氢哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮(1.25g， 0扁8mo1)置于15ml2-甲 基四氢呋喃中，搅拌均匀，室温下加入NaBH4 (0.22g， 0.057moD，在20°C 下，滴入0.5ml冰醋酸(0.084mol)，室温搅拌30min。再于室温条件下，
在反应液中滴加4ml重量浓度为35%的HC1，搅拌30min。用重量浓度为 20^NaOH溶液碱化，其它同实施例l，得白色固体0.66g，收率为52.4%。
熔点及光谱数据同上。
实施例3
将原料1 —[2-[4-[5-氯—1— (4—氟苯基)—1H—吲哚—3-基]一5， 6 一二氢哌啶一1 (2H) —基]一2 —咪唑啉酮盐酸盐(0.3g， 0.63mmo1)置于 8ml四氢呋喃中，搅拌均匀，室温下加入KBH4 (0.21g ， 3.79mmo1)，在低 于30。C条件下，滴入0.07ml冰醋酸，室温搅拌30min。室温条件下，在反 应液中慢慢滴加0.8ml重量浓度为60%的硫酸，搅拌30min。其它同实施 例l，蒸干得白色固体，经柱层析分离，得产品120mg，收率43.16% 。熔 点及光谱数据同上。
实施例4
将5—氣小(4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氢吡啶-4-基)吲哚盐酸盐(3g， 0.0083mol)置于50ml四氢呋喃中，搅拌均匀，室温下加入NaBH4 (1.88g ， 0.049mol)，在低于30°C条件下，滴入0.35ml冰醋酸，室温搅拌30min。 室温条件下，在反应液中滴加7.5ml重量浓度为36X的HCl，搅拌30min。 在反应液中加入50ml水，蒸除THF，用重量浓度为50%的KOH调节pH 为13，用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，饱和NaCl溶液反洗l次，用无 水Na2S04干燥，过滤，蒸干得白色固体，经柱层析纯化，得产物1.8g，收 率66.3%。
实施例5
将原料l一[2-[4-[5-氯一l一 (4一氟苯基)一lH—吲哚一3—基]-5， 6 一二氢哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮盐酸盐(3g， 0.0063mol)置于
50ml四氢呋喃中，搅拌均匀，室温下加入NaBH4 (1.44g， 0.038mol)，在 低于25'C条件下，滴入0. 5ml CF3COOH，室温搅拌30min。室温条件下， 在反应液中滴加7.5ml的重量浓度37%的HC1，搅拌30min。其它同实施例 4，蒸干得白色固体2.39g，收率86.3%。熔点及光谱数据同上。
实施例6
将原料l一[2-[4-[5-氯一l一 (4 —氟苯基)一1H—吲哚一3 —基]一5， 6 一二氢哌啶一l(2H) —基]—2 —咪唑啉酮L-( + )酒石酸盐G.69g，0.0063mo1) 置于50ml四氢呋喃中，搅拌均匀，室温下加入NaBH4(1.44g ， 0.038mol)， 室温搅拌30min。室温条件下，在反应液中滴加7.5ml重量浓度为20% H3P04，搅拌30min。其它同实施例4，蒸干得白色固体2.44g，收率87.8%。
熔点及光谱数据同上。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本 行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和 说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下 本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明 范围内。本发明要求保护范围由所付的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.舍吲哚合成方法，其特征在于，包括如下步骤将1—[2-[4-[5-氯—1—(4—氟苯基)—1H—吲哚—3—基]—5，6—二氢哌啶—1(2H)—基]—2—咪唑啉酮(IA)或其盐、或者5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(IB)或其盐，与硼氢化试剂/R1COOH反应，生成甲硼烷中间体(II)，然后加入酸，再加入碱，获得舍吲哚(III)，其中R1为C1～C5的烷基或卤代烷基，反应式如下
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤 将1_[2-[4-[5-氯—l一 (4一氟苯基)—lH—吲哚一3—基]一5， 6 — 二 氢哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮(I A)或其盐或5-氯-1- (4-氟苯基) -3- (1， 2， 3， 6-四氢吡啶-4-基)吲哚(IB)或其盐加入溶剂中，然后加 入硼氢化试剂、R/COOH和酸，进行反应，再加入碱进行碱化，然后从反应产物中收集舍n引哚(in)。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在20 30'C下，加入 RtOOH，反应0.5 1小时，再加入酸，反应0.5 1小时。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，加入碱进行碱化至反应 体系的pH》12。
5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，RtOOH为乙酸或 CF3COOH。
6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、丙醚、乙醚、二氧六环、丙醇或异丙醇 的一种以上。
7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酸选自HC1、硫 酸、磷酸或硝酸中的一种以上。
8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碱选自NaOH、 KOH、 LiOH或CsOH水溶液中的一种以上。
9. 根据权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于，所述的硼氢化 试剂选自NaBH4、 KBH4,或烷基化的硼氢化钠或硼氢化钾。
10. 根据权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于，1一[2-[4-[5-氯—1— (4一氟苯基)一1H—吲哚一3 —基]—5， 6—二氢哌啶一1 (2H)— 基]一2—咪唑啉酮(I A)或其盐或5-氯-1- (4-氟苯基)-3- (1， 2， 3， 6-四氢吡啶-4-基)吲哚或其盐与硼氢化试剂之间的摩尔数比为1: 1.1 1:50。
11. 根据权利要求1 8任一项所述的方法，其特征在于，WCOOH与 硼氢化试剂的摩尔数比为0.1: 1 3: 2。
全文摘要
本发明公开了一种舍吲哚合成方法，包括如下步骤将1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氢哌啶-1(2H)-基]-2-咪唑啉酮(IA)或其盐、或者5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吲哚(IB)或其盐，与硼氢化试剂/R¹COOH反应，生成甲硼烷中间体(II)，然后加入酸，再加入碱，获得舍吲哚(III)，本发明转化率高，反应时间短，反应条件易控制，产品纯度好，无去氯副产物，原料易得，成本较低，操作简便，位置选择性好，环境友好，得到产物纯度较高，可用于工业化生产。反应式如上式。
文档编号A61P9/00GK101362749SQ20081020026
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月23日 优先权日2008年9月23日
发明者叶雪雁, 李建其, 翁志洁, 黄丽瑛 申请人:上海医药工业研究院