专利名称：一种制备舍吲哚的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成舍吲哚的方法。
背景技术：
舍吲哚是非典型抗精神病药物，其英文名为Sertindole，商品名 为Serdolect (Serlect)，化学名为l-[2-[4-[5-氯-l-(4-氟苯基)-lH』引 哚-3-基]-l-哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮。英文名称为5-Chloro-l-(4-fluo rophenyl)画3—[l一(2-oxoimidazolidin-l—ykthyl)画4-piperidyl]-lH—indok; 或1 -[2-[4-[5-Chloro-1 -(4-fl匿ophenyl)- 1H-indol-3-yl]piperidinyl]ethyl] -2-imidazolidinone。舍刚哚的化学结构式如(I )所示
此化合物公开于US 4,710,500中，其抗精神分裂活性公开于US 5,112,838中。在体内，舍吲哚是作用于中枢神经系统D2和5-HT2A 受体的拮抗剂，且进一步在焦虑、高血压、药物滥用和认知障碍的模 型中显示了治疗效果。
专利(W09851685, CN1506350)报道的舍吲哚的合成路线为 以2， 5 — 二氯苯甲酸的碱金属盐与N— (4一氟苯基)甘氨酸的 碱金属盐为原料，在铜催化下，发生Ullamman反应，得到中间体 N-(4-氟苯基)一N— (2 —羧基一4一氯苯基)甘氨酸(3)，再经过縮合，还原，得到关键中间体5 —氯一1— (4一氟苯基) 一吲哚(5)。 化合物(5)再与一水合盐酸哌啶酮縮合后，与(2—氯乙基咪唑啉) 一2_酮(8)反应，得到化合物(9)。化合物(9)经Pt02催化还原， 酒石酸成盐，碱性条件下游离，得到目标产物舍吲哚(1)。
综述以上路线，专利文献所采用的合成方法存在以下缺点-
(1) 制备中间体N-(4-氟苯基)一N— (2-羧基一4—氯苯基)甘氨酸
(3)，采用2， 5 — 二氯苯甲酸碱金属盐和N— (4一氟苯基) 甘氨酸碱金属盐作为起始原料，需由相应的酸来制备。
(2) 化合物(3)的合成反应耗时较长，需要20小时左右，且粗产 品收率为80%左右，产品纯度不高(84.3%)，其中含有大量的 3 —氯水杨酸副产物。
(3) 化合物(9)的还原反应采用二氧化铂作为氢化还原催化剂，成 本高。
(4) 制备过程中经过7步反应，得到目标产物(1)，路线较长。
发明内容
本发明的目的是公开一种舍B引哚的制备方法，以克服现有技术存 在的反应步骤多、合成成本高的缺陷。 本发明的方法包括如下步骤
将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化 合物反应，获得化学结构如(9)所示的化合物，然后再采用本领域 公知的方法，如专利(W09851685, CN1506350)报道的方法，)制 备目标产物舍吲哚I。
反应通式如下:
化学结构如(5)所示的化合物可以采用专利(W09851685， CN1506350)报道的方法制备；
化学结构如(13)所示的化合物为已知化合物，目前只有该化合 物的CAS登记号，而没有报道该化合物的制备方法和用途，其制备 方法包括如下步骤
(1)将N- (2-羟乙基)乙二胺(14)和尿素(15)于230。C下 反应3 4h，冷却，过滤，滤饼溶解在反应溶剂中，冰浴条件下，滴 加SOCl2，加热至回流温度，反应2 3h，加入碱性物质水溶液淬灭反
应，从反应产物中收集(2 —氯乙基咪唑啉)一2—酮，即化合物(8);
所述反应溶剂选自CH2C12、氯仿、N，N—二甲基甲酰胺(DMF)、 石油醚或乙酸乙酯；
所述碱性物质水溶液选自重量浓度为5 20%的氢氧化钠溶液、 氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者是碳酸钾溶液；
(2)将(2 —氯乙基咪唑啉)一2 —酮、 一水合盐酸哌啶酮(6) 和碱性物质置于溶剂中，8(TC至回流温度条件下，反应18 24小时， 然后从反应产物中收集化合物(13);
所述碱性物质选自K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、三乙胺 或二异丙基乙基胺，优选NaHC03或KHC03;
所述溶剂选自甲基异丁基酮、水、丙酮、乙醇或乙腈中的一种以 上，优选甲基异丁基酮；
所述的反应温度选自8(TC至回流温度，优选95 10(TC;
化合物(8)与化合物(6)之间的摩尔数之比为5.0:1 1.0:1， 优选2.0:1 1.0:1。反应通式如下<formula>formula see original document page 6</formula>
其中化合物(8)可参照文献Indian Journal of Chemistry, Section B,Vol.21B,1982,928-940提供的方法制备;化合物(14)， (15)和(6)
可以通过商业途径购买。
化学结构如(9)所示的化合物的合成方法，包括如下步骤-将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化
合物在酸性物质存在下、8CTC至回流温度下反应1~3小时，获得化学
结构如(9)所示的化合物；
所述的酸性物质为无机酸和乙酸的混合物，无机酸为磷酸、硝酸、
盐酸或硫酸，优选重量浓度为30 37%的盐酸，无机酸与乙酸的体
积比为1: 1.25 1: 4;
化合物(5)与(13)的摩尔比为1: 1.5，化合物(5)与无机酸 的比为lg: 6ml lg: 10ml，优选的反应温度为回流温度；
本发明采用上述路线制备舍吲哚，具有以下优点采用关键中间
体1- (4-氟苯基)-5-氯吲哚(5)与1— (2— (2—羰基咪唑啉)乙 基)哌啶一4一酮(13)縮合，经一步反应直接得到用于制备舍吲哚 中间体，使反应路线縮短，反应收率高，简化了反应步骤，降低了成 本，更利于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1
(2—氯乙基咪唑啉)_2—酮(8)的合成
将N-(2-羟乙基)乙二胺化合物(15)(104g，lmol)和尿素(60.06g， lmol)置于500ml单口瓶中，于230'C下反应4h，反应完全。冷却， 用乙醚洗涤3次(xl50ml)，过滤，滤饼溶解在300mlCH2Cl2中，冰 浴条件下，慢慢滴加SOCl2 (86ml)，滴毕，加热至回流反应3h，用 稀碱水淬灭反应，萃取分离，水层用二氯甲烷(100ml)反洗，二氯 甲烷层合并，蒸干，所得固体用乙醚(80ml)洗涤，得(2—氯乙基
咪唑啉)一2 —酮为淡黄色固体117.80g，两步收率为79.3%。 m.p. 86.0 86.4°C。 MS (m/z) :149.1(M+H)。
实施例2
1_ (2— (2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶一4一酮(13)的合成
将原料(2—氯乙基咪唑啉)一2 —酮(19g, 0.128mol)， 一水合 盐酸哌啶酮(12) (14g， O週mol), NaHC03 (23g， 0.273mol)置 于120ml甲基异丁基酮中，95 10(TC条件下，反应24小时，过滤， 蒸干溶剂，所得产品用四氢呋喃洗涤，得产物14.09g,收率63.44%。 m.p.ll5 118。C， MS (m/z): 212.1 (M+H)。HNMR(400MHz， CDC13) S: 2.41 (t， 4H)， 2.61 (t， 2H)， 2.78 (t， 4H)， 3.32 (t， 2H)， 3.36 3.38(m， 2H)， 3.47 3.51(m， 2H)， 5.11(s, 1H)。
实施例3
将(2 —氯乙基咪唑啉)一2 —酮(30g， 0.202mol)、 一水合盐酸 哌啶酮(22g， 0.144mol)和NaHC03(36g， 0.432mol)置于200ml MIBK 中，8(TC条件下，反应30小时，得化合物(13) 15.3g，收率50.3%。
熔点及光谱数据同上。
实施例4
1 —[2-[4-[5-氯一1— (4 —氟苯基)—1H—吲哚_3 —基]—5， 6 一二氢哌啶一l (2H) —基]一2 —咪唑啉酮(9)的盐酸盐合成
将1- (4-氟苯基)-5-氯吲哚(5) (5.43g， 0.022mol)和1_ (2 一 (2 —羰基咪唑啉)乙基)哌啶一4一酮(13) (7g， 0.033mol)置 入反应瓶中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至6(TC左 右，两原料完全溶解，再将重量浓度为36%的盐酸(40ml)慢慢加
入反应瓶中，加热混合物至回流，反应2h，反应完全。
将反应液冷却至室温，加入30ml丙酮，搅拌，过滤，将滤饼用 50ml丙酮打浆洗，过滤，烘干，得化合物(9)的盐酸盐8.1g，收率 77.15%。 m.p.253.1 254.8。C。
实施例5
将l一 (4-氟苯基)-5國氯口引哚(5.43g， 0.022mol)和1— (2— (2 一羰基咪唑啉)乙基)哌啶一4一酮(7g， 0.033mol)置入反应瓶中， N2保护，加入乙酸U30ml)，反应混合物加热至60。C左右，两原料 完全溶解，再将重量浓度为36X的盐酸(32.5ml)慢慢加入反应瓶中， 其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐6.8 g，收率65.0%。 熔点及光谱数据同实施例4。
实施例6
将1— (4陽氟苯基)-5画氯口引哚(5.43g， 0.022mol)和1— (2_ (2 —羰基咪唑啉)乙基)哌啶一4一酮(4.64g， 0.022mol)置入反应瓶 中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至6CTC左右，两 原料完全溶解，再将重量浓度为36%的盐酸(30 ml)慢慢加入反应 瓶中，其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐5.6 g，收率53.5%。 熔点及光谱数据同实施例4。
实施例7
将l- (4-氟苯基)-5國氯口引哚(5.43g， 0.022mol)和1— (2— (2 一羰基咪唑啉)乙基)哌啶一4一酮(4.64g， 0.022mol)置入反应瓶 中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至65匸左右，两 原料完全溶解，再将重量浓度为30%的磷酸(30 ml)慢慢加入反应
瓶中，其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐6.0 g，收率57.3%。
熔点及光谱数据同实施例4。
实施例8
将i画(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5.43g， 0.022mol)和1— (2 一 (2—羰基咪唑啉)乙基)哌啶一4一酮(7g， 0.033mol)置入反应 瓶中，N2保护，加入乙酸(50ml)，反应混合物加热至6(TC左右，两 原料完全溶解，再将重量浓度为40%的硫酸(40ml)慢慢加入反应 瓶中，其余条件同实施例4，得化合物(9)的盐酸盐7.5 g，收率71.4%。 熔点及光谱数据同实施例4。
权利要求
1.一种制备舍吲哚的方法，其特征在于，包括如下步骤将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化合物反应，获得化学结构如(9)所示的化合物，然后制备目标产物舍吲哚I，反应通式如下
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将化学结构如(5)所 示的化合物与化学结构如(13)所示的化合物在酸性物质存在下、8CTC至 回流温度下反应1 3小时，获得化学结构如(9)所示的化合物。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酸性物质为无机 酸和乙酸的混合物。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，无机酸为磷酸、硝酸、 盐酸或硫酸。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，无机酸为重量浓度为 30 37%的盐酸。
6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，无机酸与乙酸的体积比为1: L25 l: 4。
7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物(5)与化合物 (13)的摩尔比为1: 1.5，化合物(5)与无机酸的比为lg : 6ml lg : 10ml。
8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为回流温度。
全文摘要
本发明公开了一种制备舍吲哚的方法，包括如下步骤将化学结构如(5)所示的化合物与化学结构如(13)所示的化合物反应，获得化学结构如(9)所示的化合物，然后制备目标产物舍吲哚(I)，本发明采用上述路线制备舍吲哚，具有以下优点采用关键中间体1-(4-氟苯基)-5-氯吲哚(5)与1-(2-(2-羰基咪唑啉)乙基)哌啶-4-酮(13)缩合，经一步反应直接得到用于制备舍吲哚中间体，使反应路线缩短，反应收率高，简化了反应步骤，降低了成本，更利于工业化生产。反应通式如下上式。
文档编号A61P9/00GK101362748SQ20081020026
公开日2009年2月11日 申请日期2008年9月23日 优先权日2008年9月23日
发明者叶雪雁, 彭少平, 李建其, 黄丽瑛 申请人:上海医药工业研究院