新的孕酮受体调节剂的制作方法

专利名称：新的孕酮受体调节剂的制作方法
新的孕酮受体调节剂
本发明涉及作为孕酮受体调节剂的被取代的二苯并[b， f]吡咬并 [1， 2-d]氧氮杂萆-2-胺和二苯并[b， H吡啶并[1， 2-d]硫氮杂萆-2-胺， 涉及它们在避孕、激素替代疗法(HRT)或治疗妇科病症领域、以及在癌 症和其它疾病的辅助治疗领域的应用，并且涉及制备和使用这种化合 物的方法。
细胞内受体是涉及基因转录的调节的一类在结构上相关的蛋白 质。类固醇受体是这些受体的一个子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素 受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体 (MR)。基因的调节需要细胞内受体和能够以影响基因转录的方式选择 性地结合于该受体的相应配体。
已知孕酮受体调节剂(孕激素和抗孕激素)在妇女的保健中起到重 要作用。PR的天然配体为甾类激素孕甾酮，但是已经制备了合成的化 合物，其也可以起到配体的作用(参见例如，Jones等人，美国专利 5688810)。
孕激素目前被广泛用于激素避孕和用于HRT。孕激素的其它重要 的临床应用是治疗妇科病症(例如，子宫内膜异位症、痛经、功能障碍 性子宫出血、严重的经前期综合征)、乳腺癌、热潮红、和情绪紊乱、 以及在IVF期间的黄体支持。另外，它们用于与其它激素和/或其它疗 法联合，包括但不限于化疗剂例如细胞毒性剂和细胞生长抑制剂、免 疫调节剂例如千扰素和白细胞介素、生长激素或其它细胞因子、激素 疗法、手术和放射治疗。已经证明当前的甾体孕激素是相当安全的和充分耐受的。然而，
有时，已经报道了归因于单独的或与雌激素化合物组合时的这些甾体
孕激素的副作用(例如，乳房触痛、头痛、抑郁症、和体重增加)。另
外， 一种受体的甾体配体经常表现出与其它甾体受体的交叉反应性。
许多甾体孕激素还结合于例如雄激素受体，而许多抗孕激素对糖皮质 激素受体有亲合力。
非甾体孕激素与甾体没有结构相似性，因此可以期望表现出在物
理化学性能、药代动力学(PK)参数、或组织分布(例如CNS对外周)的 区分行为，更重要的是，可以表现出没有或很少的对其它类固醇受体 的交叉反应性。因此，期望非甾体孕激素可以在这些方面有不同的表 现，并由此在用于治疗时提供优于甾体孕激素的优点。
二苯并[b， f〗吡啶并[1， 2-d] [1， 4〗氧氮杂萆-2-胺和二苯并[b, f] 吡啶并[l，2-d] [1，4]硫氮杂萆-2-胺从例如DE 2420168已知。提及的 该化合物被描述为对中枢神经系统具有活性，特别是抗镇静剂活性。
其中2-氨基带有酰基或烷基磺酰基取代基的二苯并[b， f]吡啶并 [1，2-d] [1，4]二氮杂革-2-胺描述在W0 2006/084917中。这些化合物 被要求保护为具有对糖皮质激素受体的激动、部分激动或拮抗活性。
然而，本发明的化合物是其中2-氨基带有酰基或烷基磺酰基取代 基的二苯并[b, f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4〗氧氮杂萆-2-胺或二苯并[b， f ] 吡啶并[l，2-d] [1，4]硫氮杂萆-2-胺，其不表现出任何明显的对糖皮质 激素受体的活性。相反，本发明的化合物表现出对孕酮受体的重要的 激动活性。
包含二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]氧氮杂萆-l-胺、二苯并 [b，f]吡啶并[1,2-d] [1,4]硫氮杂萆-l-胺、二苯并[b,f]吡啶并 [1， 2-d] [1， 4] 二氮杂萆-l-胺或二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮杂萆-l-
6胺的一组非甾体分子已经被描述为对孕酮受体具有亲合力的非甾体孕
酮受体调节剂(WO 03/084963)。描述了所有四个子类的成员(即，氧氮 杂萆、硫氮杂萆、二氮杂萆和氮杂萆子类)的抗孕酮活性。因此，与 W0 2006/084917中所述的二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4] 二氮杂萆 -2-胺显著不同的本发明化合物(二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]氧 氮杂萆-2-胺和二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4]硫氮杂萆-2-胺)是非 常值得注意的并且是高度出乎意料，在于本发明的氧氮杂萆和硫氮杂 萆表现出抗孕酮活性而没有糖皮质激素活性，而在W0 2006/084917 中提及的化合物是强的糖皮质激素受体调节剂。
根据本发明，提供了通式I的(顺式)-二苯并[b，f]吡啶并[l，2-d] 氧氮杂萆-2-胺和(顺式)-二苯并[b， f]吡啶并[1， 2-d]硫氮杂萆-2-胺 化合物
其中
Rl选自(l-5C)酰基、(l-5C)硫酰基、(l-4C)烷基磺酰基、和(l-4C)
烷氧基羰基，各自任选地被一个或多个卣素原子取代;和
R2和R3各自独立地选自H、卣素、氰基、硝基、或硫代氨基甲
酰基；和
R4和R5各自独立地选自H、 (l-4C)烷基、和(l-化)烷氧基；和 X选自-0—、 -S-、 -SO-、和-S0广；条件是，在R2为C1时，R5不是H， 或其外消旋物。
在特定的实施方案中，R1为C0CF3。在另一个实施方案中，Rl为 C0CH3。
在一个实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R2为F。在 又一个实施方案中，R2为Cl。
在一个实施方案中，R3为CN。在另一个实施方案中，R3为N0s。 在又一个实施方案中，R3为Br。
在一个实施方案中，R5为甲基。在另一个实施方案中，R5为甲氧基。
在一个实施方案中，X为0。
在特定的实施方案中，Rl为C0CF3、 R2为H、 R3为CN、 R4为H、 和R5为CH3。
在另 一个特定的实施方案中，Rl为C0CF3、 R2为H、 R3为CN、 R4 为H和R5为OCH3。
在另一个实施方案中，Rl为C0CF3、 R2为F、 R3为CN、 R4为H、 和R5为CH3。
应该指出的是，在式I中，2位的氨基取代基和14b位的桥头氩 取代基可以位于环系统的同一侧上。这种相对立体化学，即，其中一 个取代基的绝对取向与另一个取代基的绝对取向关联的立体化学，通
8过使用前缀"顺式-"反映在化合物的命名中。 本发明的化合物被考虑为用于治疗。
本发明提供了避孕组合物，其包括本发明的化合物和避孕可接受 的栽体。本发明还提供了药物組合物，其包括本发明的化合物和药学 可接受的载体。在一个实施方案中，药物组合物被考虑为用于激素替 代疗法。在另一个实施方案中，药物组合物被考虑为用于治疗妇科病 症。
此外，本发明涉及本发明的化合物用于生产避孕药的用途。本发 明还考虑了本发明的化合物用于生产药物的用途。在一个实施方案中， 本发明化合物的用途为用于激素替代疗法的生产药物，或者，在另一 个实施方案中，用于生产用于治疗妇科病症的药物。
此外，本发明提供了避孕的方法，包括对有此需要的个体给予避 孕有效量的本发明的化合物。
此外，本发明提供了提供激素替代疗法的方法，包括对有此需要 的个体给予药学有效量的本发明的化合物。
此外，本发明提供了提供治疗妇科病症的方法，包括对有此需要 的个体给予药学有效量的本发明的化合物。
式I的化合物可以解1中所示从式II的化合物制备.在wo 2006/084917中描述的用于将二苯并[b， e] [1， 4] 二氮杂萆衍生物转化 为二苯并[b， f ]吡啶并[1， 2-d] [1， 4] 二氮杂萆-2-胺衍生物的方法也可 以用于本发明的从式II的化合物合成式I的化合物。
9反应路线1
式II的化合物在文献中是乂>知的(例如WO 2003/084963)。取代 基R1到R5可以通过选择适当的起始原料来引入，或者通过卣化、硝 化、曱酰化等随后使用如下所述的方法(例如，Stille、芳香族取代等) 进行进一步修饰，以得到具有期望的顺式立体化学的式I的化合物。
本发明的化合物具有至少两个产生立体异构的碳原子，因此可以 作为纯的对映异构体、作为对映异构体混合物、或作为非对映异构体 混合物得到。用于得到纯的顺式非对映异构体的方法是本领域中公知 的，例如结晶或通过正相或反相色谱法进行色镨分离。用于得到纯的 对映异构体的方法也是本领域中公知的。这种方法包括但不限于使用 手性柱进行色镨分离、使用旋光纯的酸例如酒石酸或Phencyphos、或 酶促拆分。这些方法可以应用于式I的化合物的拆分或得到对映体纯 的式I的化合物的合成途径中的适合的中间体的拆分。
在本说明书中使用的术语具有以下含义
(1-5C)酰基为具有1、 2、 3、 4或5个碳原子的、支化的或未支化 的、任选不饱和的酰基基团，例如乙酰基、丁酰基、烯丙酰基、特戊酰基等；
(1-5C)硫酰基为具有1、 2、 3、 4或5个碳原子的、支化的或未支 化的硫酰基基团，例如硫代乙酰基；
(l-4C)烷基为具有1、 2、 3或4个碳原子的支化的或未支化的烷 基基团，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等;
(l-6C)烷基为具有1、 2、 3、 4、 5或6个碳原子的支化的或未支 化的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、仲戊基、异戊基、己基、仲己基、异己基等；
(l-4C)烷氧基为具有1、 2、 3或4个碳原子的支化的或未支化的
烷氧基基团，例如甲氧基、异丙氧基、叔丁氧基等；
(1-4C)烷基磺酰基为具有1、 2、 3或4个碳原子的支化的或未支 化的硫酰基基团，例如甲基磺酰基；
(1-4C)烷氧基羰基是指式-C0-(1-4C)烷氧基的基团，其中(l-4C)
烷氧基具有上述给出的含义； 卤素是指氟、氯、溴或碘。
术语"立体化学纯的"和"非对映体化学纯的，，分别是指立体异 构体或非对映异构体的混合物，其中一种立体化学特异性组分占这种 混合物的95 %或更多。
对于本发明的目的，和根据Chemical Abstracts Service的实践 (参见Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS, the American Chemical Society, Columbus, Ohio 1987)， 在命名稠合的多环化合物(例如本发明的那些)时，"顺式"应该理解 为是指其中在l位(式I)的环取代基与14b位的桥头取代基(其在式I 中为氢)在所述环的同侧的相对立体化学。此外，通过在各个图、图示 和反应图解中的示例，术语"顺式"的含义对于本领域技术人员来说 时明确的。本文中使用的外消旋物是相等部分对映异构体的混合物，如本领 域技术人员理解的，外消旋物，也称为外消旋混合物或外消旋制备物， 是非旋光的，因为右旋对映异构体和左旋对映异构体的光学活性互相 抵消。
本发明的化合物的孕激素受体亲合力和效力使得它们适合用于控
制生育力和生殖，例如用于女性避孕，并且另外用于女性HRT、治疗 妇科病症、作为男用避孕的組分、和用于集中于不同组织中的孕酮受 体的量和/或位置的诊断方法。对于后一种目的，优选制备同位素标记 的本发明化合物的变体。
本发明的化合物可以另外用于治疗子宫内膜异位症、月经过多、 月经频多、痛经、痤疮、子宫肌瘤、骨质疏松症以及其它骨病症、骨 裂修复、骨骼肌减少症、体弱、皮肤老化、女性性机能障碍、绝经后 症状、动脉粥样硬化、再生障碍性贫血、脂肪代谢障碍、化疗副作用、 肿瘤(位于例如乳房、卵巢和子宫中)及其它。
本发明化合物(也称为活性成分)的适合的给药途径是口服给药、 直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括透皮给药、经颊给药和舌下给药)、 阴道给药或非肠道给药(包括皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药和皮 内给药)或通过植入给药。在特定的实施方案中，化合物可以口服给药。
活性成分或其避孕组合物或药物组合物的确切剂量和给药方案当 然取决于要实现的治疗作用(例如避孕、HRT)并且随特定的化合物、给 药途径、和要给药的个体受试者的年龄和状况而变化。
人用剂量可能包含0.0001-25 mg/千克体重。所需剂量可以作为 一个剂量或作为以适当的间隔给药的多个亚剂量存在。
12因此，本发明还涉及避孕组合物和药物组合物，其包括与药学可 接受的助剂、和任选的其它治疗剂混合的式I的化合物。所述助剂在 与组合物的其它成分相容并且不对其接受者有害的意义上必须是"可 接受的"。
药物组合物包括适合于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给 药(包括透皮给药、经颊给药和舌下给药)、阴道给药或非肠道给药(包 括皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、和皮内给药)或通过植入给药 的那些。素数组合物可以通过药剂学领域中的任何公知方法制备。
这种方法包括使活性成分与任何助剂结合的步骤。助剂(也称为辅 助剂)包括本领域中常规的那些，例如载体、填料、粘结剂、稀释剂、 崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂、和润湿剂。
适合于口服给药的药物組合物和避孕组合物可以作为离散的剂量 单位存在，例如丸剂、片剂、锭剂或胶嚢，或者作为粉末或颗粒、或 作为溶液或悬浮液存在。活性成分又可以作为大丸剂或糊剂存在。组 合物可以进一步工艺加工为用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。
本发明另外包括药物组合物与包装材料组合的上述避孕组合物和 药物组合物，包括将组合物用于上述应用的使用说明书。
对于非肠道给药，适合的组合物包括含水和非水的无菌注射剂。 組合物可以作为单元剂量存在或存在于多剂量容器中，例如密封的小 瓶和安瓿，并且可以储存在冻干(低压冻干)条件下，仅需要在使用前 加入无菌的液体载体例如水。对于透皮给药，可以考虑例如凝胶剂、 贴剂或喷雾剂。适合于经肺给药例如通过鼻吸入给药的组合物或制剂 包括细的粉末或烟雾，其可以借助于计量的剂量加压气雾剂、雾化器 或吹入器来产生。本发明的化合物还可以以包括由调节释放速率的膜包封的活性物 质核心的装置形式给药。这种植入物可以皮下或局部施用，并且以近 似恒定的速率在相对长的时间段释放活性成分，例如从数周到数年。 用于制备可植入药物装置的方法本身是本领域中已知的，例如描述于
EP 303306中。
本发明的化合物还可以以阴道环的形式给药，例如在EP 876815 中所述的。
本发明的化合物可以与雌激素、雄激素、孕激素、抗孕激素、和 其它适合的化合物(例如叶酸、维生素、矿物质等)一起给药。
实施例
在以下实施例中进 一 步说明本发明，意在其不以任何方式限制要 求保护的本发明的范围。
在实施例中，使用了以下缩写
CH2C12:二氯甲烷
CuBr:溴化亚铜(I)
CuCN:氰化亚铜(I)
Cul:碘化亚铜(I)
DIPEA:二异丙基乙基胺
DMSO:二曱基亚砜
DPPA:二苯基磷酰基叠氮化物
对映体过量
K2C03:碳酸钾
M :摩尔
MgSO"硫酸镁NaHC03: 碳酸氩钠
NaOH: 氢氧化钠
Na2S04: 石危酸钠
NBS: N-溴代琥珀酰亚胺
NCS: N-氯代琥珀酰亚胺
NH40H: 氢氧化铵
NMP: N-曱基吡咯烷酮
NMR: 核磁共振
P.S.过滤器相分离过滤器
Si02: 二氧化硅(硅胶)
TBTU: 0-苯并三唑-l-基-N， N， N'，『-四甲基脲四氟硼酸盐
THF: 四氢呋喃
实施例1
顺式-N-[8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,/]吡 啶并[1， [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I, X - 0、 Rl - C0CF3、 R2 - H、 R3 = Br、 R4 - H、 R5 - CH3)
a. 2- [ (4-溴代-2-氟代苯基)亚胺基曱基]-3-甲基苯酚 将4-溴代-2-氟代苯胺(19. 6 g， 103. 16mmol), 2-羟基-6-甲基-
苯甲醛(14.03 g， 103.16 mmol)和对甲苯磺酸(188 mg， 0. 99咖ol) 的甲苯(300 mL)溶液在Dean-Stark装置中加热回流1小时，然后使其 冷却到环境温度。在添加三乙胺(O. 8 mL)之后，将反应混合物浓缩， 得到粗的标题化合物(31.7 g， 99%)，其不经进一步纯化使用。数据 ^-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2.52(s， 3H), 6.72(d， J - 7, 6 Hz， 1H), 6.88(d， J-8. 6Hz， 1H)， 5. 15(t， J = 7. 8 Hz， 1H) ， 7. 26-7. 38 (m， 3H), 9.03(s， 1H)， 13. 63(s， 1H)。
b. 7-溴代-l-甲基二苯并[6,/1U，4]氧氮杂萆
向2-[(4-溴代-2-氟代苯基)亚胺基甲基]-3-甲基苯酚(31.7 g，102.9 mmol)的DMSO(O. 27 L)溶液加入K2C03 (28. 6 g， 206.9 mmol)和18-冠醚-6 (477 mg， 1.8 mmol)。得到的混合物在140 。C搅拌1小时，然后使其冷却到环境温度。加入水并将混合物用曱苯/乙酸乙酯(8: 2)提取。合并的有机层用水洗涤并用盐水洗涤，千燥(Na2S04)并且蒸发，得到粗的化合物，将其通过快速色i普法纯化(Si02， CH2C12),得到7-溴代-1-甲基二苯并[6,/1 [1，4]氧氮杂萆(25. 05 g， 84%)。 ^-NMR(400MHz， CDCh) 5 2.47(s， 3H) ， 7. 01 (m， 2H) ， 7. 18-7. 37(m， 4H)，8.77(s， 1H)。
(m/z)= 288 + 290 (M+H)+。
c. 8-溴代-l,14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并吡啶并[l，2-d] [1，4]氧氮杂萆-2-酮
在O'C向7-溴代-1-甲基二苯并[6,/1 [1,4]氧氮杂革(25. 05 g，86. 98鹏ol)和三氟曱磺酸镱(in) (2. 8 g， 4. 5 mmol)的曱苯(O. 21 L)溶液滴加(E)-l-曱氧基-3-三曱基曱硅烷基氧基-l， 3-丁二烯(18 mL,95. 7mmo1)。加入THF (0. 1 L)以溶解所形成的沉淀物，并将溶液搅拌15分钟。加入1N盐酸(50mL)并将得到的混合物搅拌另外的15分钟，之后，将其用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。在干燥(Na2S04)之后，减压蒸发除去溶剂，得到粗的化合物，将其在曱醇中研磨，得到标题化合物(25. 4 g， 82 %)。数据'H-NMR (400 MHz， CDC13) 5 2. 31 (s， 3H)，2.43(m， 1H)， 3. OO(m， 1H)， 5.23(m， 1H)， 5. 41(m， 1H)， 6. 99-7. 52 (m，7H)。
(m/z)= 356 + 358 (M+H)+。
d. (±)-反式-8-溴代-1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1, 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-醇
在环境温度，向得自前述步骤的产物(22. 73 g， 63. 85 mmol)在THF/曱醇(1: 1) (1 L)中的溶液分多个部分加入NaBH4(9.6 g， 252.6mmol)。将得到的混合物在环境温度搅拌1小时。加入饱和的NH4C1溶液(20mL)，将溶剂浓縮，并将残余物溶解于乙酸乙酯中。有机层用水、盐水洗涤，千燥(Na2S04)并且蒸发，得到粗的标题化合物(22. 9 g， 99%)，其不经进一步纯化使用。数据!H-NMR 5 (400 MHz, CDC13) 1. 71 (m，1H)， 2. 08(m， 3H)， 2. 30(s， 3H) ， 3. 16(m， 1H)， 3. 72(m， 1H), 3. 9 (m，1H)， 4.16(m， 1H)， 6.79(d， J = 8.6 Hz， 1H)， 6. 95(m， 1H),7.04-7.25 (m， 4H) 。
(m/z)= 360 + 362 (M+H)+。
e. 反式-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4〗氧氮杂萆-2-基丁酸酯
将(±)-反式-8-溴代-1， 3， 4， 14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[l，2-d [1，4]氧氮杂萆-2-醇(25.89， 71.91 mraol)， 丁酸乙烯基酯(80. 91 g， 709 mmol)和南极假丝酵母脂肪酶(O. 855 g)在乙酸乙酯(0. 105 L)中的混合物在环境温度搅拌3. 5小时。然后将混合物过滤通过dicalite并减压蒸发除去溶剂，得到粗的标题化合物，将其通过快速色i普法纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)，得到起始原料的一种对映异构体的丁酸酯(11.7g， 37 °/。)。数据卞-NMR(400 MHz， CDCU 5 0.93 (m，3H)， L62(m， 2H) ， 1. 81 (m， 1H)， 2.08(m， 2H) ， 2. 14-2.28(m， 3H)，2. 30(s， 1H)， 3. 23(m， 1H), 3. 73(m， 1H)， 4. 22 (d， J - 11. 7 Hz， 1H)，5. OO(m， 1H)， 6. 80(d， J = 8. 2 Hz, 1H)， 6. 94 (m， 1H) ， 7. 03-7. 26 (m，4H)。
(m/z)- 430 + 432 (M+H)+。
f. 反式-8-溴代-l， 3, 4,14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆-2-醇
将在前述步骤中得到的纯手性的丁酸酯(ll. 7 g， 27.H mmol)和2M NaOH水溶液(13. 3 mL)在(llO mL) THF/乙醇(1: 3)中的混合物在环境温度搅拌3小时。然后将其用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并且蒸发，得到粗的化合物，将其通过快速色谘法纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)，得到反式-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,/1吡啶并U，2-d [1，4]氧氮杂萆-2-醇的一种对映异构体(9.54 g， 97 %)。数据(ee = 99 %)(手性柱AS-25*0. 46 cm，庚烷乙醇-9:1)。 ^一NMR(400 MHz， CDC13) 5 1. 71 (m， 1H) ， 2. 08 (m， 3H)，2. 30(s， 3H)， 3. 16(m， 1H), 3.72(m， 1H)， 3. 9 (m， 1H)， 4.16(m, 1H)，6.79(d， J = 8.6Hz， 1H)， 6.95(m, 1H)， 7. 04-7. 25 (m, 4H) 。 (m/z)=360 + 362 (M+H)+。
g. 顺式-2-叠氮基-8-溴代-l，3，4，14b-二氬-14-甲基-2H-二苯并[6， /]吡啶并[1， 2-d [1， 4〗氧氮杂萆
在0t:，向反式-8-溴代-1，3,4，14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[1，2-tf] [1,4]氧氮杂萆-2-醇(9. 54 g， 26.5 mmol)的THF(150 mL)溶液加入三苯膦(9. 0 g, 34.4聽ol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(7.14g， 34.4mmol)并且搅拌5分钟。加入二苯基磷酰基叠氮化物(9.52 ml， 34.4 mmol)。使反应回温到环境温度并搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩并将粗产物通过柱色i脊法纯化(Si02，曱苯)，得到标题的叠氮化物(10. 01 g， 98%)。数据力-腿(400 MHz， CDC")5 1.86(m， 2H)， 2. 06 (m， 1H)， 2.33(s， 3H) ， 2. 39 (m， 1H) ， 3. 48 (m，2H), 4. 18(m， 1H)， 4. 57(m， 1H)， 6.80(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6. 95(m，1H)， 7. 03-7. 28 (m， 4H)。
h. 顺式-8-溴代-l， 3， 4, 14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并/1吡啶并[1， 2-cd [1， 4]氧氮杂萆-2-胺
向冷的硫酸铜(II) (5.24 g， 33. 5 mmol)和NaBH4(4 g， 105 mmol)在甲醇中的溶液滴加在THF(50 mL)中的前述步骤中得到的叠氮化物(10.01 g， 26画l)。分多个部分加入另外的NaBH4(4 g， 105 mmol)。将得到的混合物搅拌4小时。加入6N盐酸并将混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，溶解于乙醚中，用2N NaOH水溶液洗涤并用盐水洗涤，干燥(Na2SOJ并且蒸发，得到粗的化合物，将其通过快速色谦法纯化(Si02,乙酸乙酯/乙醇)，得到顺式-8-溴代-1, 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-d [1， 4〗氧氮杂萆-2-胺(5. 2 g， 55 %)。数据(m/z)= 359+ 361 (M+H)+。
i. (-)-顺式-N-[8-溴代-l， 3，4，14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1, 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
将前述步骤中得到的胺(5. 2 g， H. 48 mmol)、三氟乙酸乙酯(1L 3g， 72.4 mmol)和三乙胺(7.41 g， 72. 4mmo1)在甲醇(200 mL)中的混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到粗的标题化合物(6. 58g， 98W，其不经进一步纯化使用。数据力-NMR(400 MHz, CDC13)5 1.90(m， 1H)， 2. 08(m， 1H) ， 2.20(s， 3H)， 2. 21-2.38(m, 2H)，3. 30(m， 1H)， 3. 59(m， 1H)， 4. 26(m， IH)， 4. 41 (m， IH)， 6. 55(brIH)， 6. 81(d， J = 8. 2Hz， IH)， 6. 93(m， IH)， 7. 07-7. 27 (m， 4H)(m/z)= 455+ 457 (M+H)+。
实施例2
(-)-顺式-N-[8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-c ] [1， 4〗氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I, X = 0， Rl - C0CF3， R2 - H， R3 - CN， R4 = H， R5 = CH3)将顺式-N-[8-溴代-1, 3， 4， 14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并/1吡啶并[l， 2-^ [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺(6. 4 g 14. 06fflinol)， CuCN(3. 14 g， 35. 06 mmol)， Cul (0. 286 g, 1.5 mmol)和NMP40 mL的混合物在冷却下在180 。C在300 Watt微波中搅拌20分钟。在冷却之后，将反应混合物倾倒在水中(500 mL)。将包含产物和盐的沉淀物再溶解于乙酸乙酯并将盐过滤掉。有机层用NH4OH溶液、水和盐水洗涤，千燥并浓缩，得到粗的化合物，将其通过快速色谱法纯化(Si02， CH2Ch)并从乙腈重结晶,得到顺式-N-[8-氰基-l，3，4，14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并吡啶并[1，2-d [1，4]氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(2.2g， 39°/。)。数据(左旋)，e. e. =100%(手性柱AD-H 25*0.46 cm，庚烷乙醇=8:2)。 ^-固R(400 MHz， CDC13)5 1.91(m， 1H)， 2.04(m， 1H)， 2. 22 (m， 1H)， 2. 24(s， 3H) ， 2. 53(m，1H), 3. 45(m， 1H)， 3.80(m， 1H) ， 4.43(m， 1H)， 4. 48 (m， 1H)， 6.59(br，1H)， 6.90(d， J -8.2Hz， 1H)， 6.98(m， 1H)， 7.07-7. 39 (m， 4H)。MIM = 401。
实施例3
(-)-顺式-N-[8-氰基-l， 3,4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[^/]吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl = COCH3, R2 = H， R3 - CN, R4 - H， R5 - CH3)a.顺式-2-氨基-1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6， /1吡啶并[1，2-d U，4]氧氮杂萆-8-甲腈
将实施例2的产物(2. 7 g， 6. 73 mmol)和K2C03 (3. 32 g, 24 mmol)在甲醇/水(5: 1) (288 mL)中的溶液在90匸搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩，得到粗的标题化合物(2. 05 g， 99 %)，其不经进一步纯化使用。数据'H-NMR(400 MHz， CDCU 5 1.54(m, 2H) ， 2.02(m， 1H),2. 36(s， 3H)， 2.57(m， 1H)， 3.64(m， 2H)， 3. 76(m， 1H), 5. 02 (m， 1H)，
6. 89(d， J - 8.2 Hz， 1H)， 6. 98(m, 1H), 7. 03-7. 35 (m, 4H)。
b.(-)-顺式-N-[8-氰基-1, 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,/]吡啶并[l，2-tf] [1，4]氧氮杂萆-2-基]乙酰胺
将前述步骤得到的产物(2. 05 g， 6. 7mmo1)，乙酸酐(1.02g， 10mmol)和吡咬(l. 06 g， 13.5 mmol)在CH2C12中的混合物在环境温度搅拌4小时。将反应混合物倾倒在NaHC03饱和水溶液中，将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2S0,)并且蒸发，得到粗的化合物，将其通过快速色谦法纯化(Si02， CH2Cl2/乙醇)并从乙腈/水中结晶，得到(-)-顺式-N- [8-氰基-1 ， 3， 4， 14b- 二氢-14-甲基-2H- 二苯并[6,门吡啶并[l，2-d] [1,4]氧氮杂萆-2-基]乙酰胺(0.54 g， 23 %)。数据e. e.=100 %(手性柱AS-H 25*0. 46 cm,庚烷乙醇=8:2)。 'H-腿(400 MHz，CDCh) 5 1.81(m， 1H)， 1.19(m， 1H) ， 2. 10(s， 3H) ， 2.26(s， 3H)，2.44(m， 1H)， 3.42(m， 1H) ， 3.73(m， 1H)， 4. 37 (m， 1H) ， 4.50(m， 1H)，5.78(br， 1H)， 6. 89(d, J = 8. 2 Hz， 1H)， 6.96(m， 1H) ， 7.10(m， 2H)，
7. 30(m， 1H)， 7.35(d， J - 20 Hz， 1H) 。 MIM = 347. [a]D2° =-524° (c - 1. 00， THF)。
实施例4
(土)-顺式-N-[7-氟代-l， 3，4，14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,/1吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备(式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 = F， R3 = R4 = H， R5 - CH3)a. 2-[(2，5-二氟苯基)亚胺基曱基]-3-甲基苯酚根据与实施例1步骤a类似的方法从2,5-二氟苯胺(U. 33 g， 113 ramol)制备，得到标题化合物(27. 9 g, 100°/。)。数据^-NMR (400 MHz， CDC13)2. 53(s， 3H)， 6. 72(d， J = 7. 8 Hz， 1H), 6. 86—7. 32 (m， 5H)， 9. Ol(s， 1H)， 13. 6(br， 1H)。
b. 8-氟代-l-曱基二苯并[6, /1 [1， 4]氧氮杂萆 根据与实施例1步骤b类似的方法，从2-[(2，5-二氟苯基)亚胺
基甲基]-3-曱基苯酚(27. 9 g， 113mmol)制备，得到标题化合物(25g， 97 %)。数据(m/z)= 228 (M+H)+。
c. 7-氟代-l，14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,/1吡啶并 [1,2-tf] [1，4]氧氮杂萆-2-酮
根据与实施例1步骤c类似的方法，从得自前述步骤的氧氮杂萆 (25 g， 110 nunol)和三氟甲磺酸钪(2. 8 g， 5.69 mmol)制备，得到粗 的化合物，将其通过快速色诿法纯化(Si02，甲苯)，得到7-氟代 -1， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-c ] [1， 4]氧氮杂萆 -2-酮(10. 3 g, 31 %)。数据(m/z)= 296 (M+H)+。
d. ( ±)-反式-7-氟代-1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,门 吡啶并[1， 2-flf] [1， 4]氧氮杂萆-2-醇
根据与实施例1步骤d类似的方法，从7-氟代-l,14b-二氢-l4-曱基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆_2-酮(10. 3 g， 34.91 nmiol)制备，得到标题化合物(IO. 4 g， 99 %)。数据0n/z)= 300 (M+H)+。
e. (±)-顺式-2-叠氮基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氢-M-甲基一H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-^ [1， 4〗氧氮杂萆
根据与实施例1步骤g类似的方法，从前述步骤的产物(IO. 4 g， 34. 78 mmol)制备，得到标题化合物(6.8 g， 60 %)。数据(m/z)= 325 (M+H)+。
f. (±) -顺式-7-氟代-1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6," 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-胺
将A1C13(5. 9 g， 44.2 mmol)的乙醚(80 mL)'溶液加入到LiAlH4(2.61 g， 68.8 mmol)的乙醚(80 mL)溶液中。在30分钟之后， 加入(± )-顺式-2-叠氮基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氩-14-甲基-2H-二苯 并[6,/]吡啶并[1，2-d [1,4]氧氮杂萆(6.82 g， 21.03 mmol)的 THF(150niL)溶液，并将反应在环境温度搅拌1小时。通过滴加4N NaOH 水溶液(30mL)将反应淬灭，将形成的盐过滤掉并将滤液减压浓缩，得 到标题的胺(5. 1 g, 81 %)。数据(m/z)= 299 (M+H)+。
g. (土)-顺式-N-〖7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并 [6, Z]吡啶并[l， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根据与实施例1步骤i类似的方法，从(±)-顺式-7-氟代 -1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,门吡啶并[1， 2-^ [1， 4]氧 氮杂萆-2-胺(2. 4g, 8. 04fflmol)制备，得到标题化合物(3.17g， 99%)。 数据(m/z)- 395 (M+H)+。
实施例5
(±)-顺式-N-[8-溴代-7-氟代-1， 3,4，14b-二氢-14-甲基-2H-二 苯并[6,"吡啶并[l， 2-c0 [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的 制备
(式I, X - 0， Rl = C0CF3， R2 - F， R3 - Br， R4 - H， R5 - CH3) 向(± ) _顺式-N-[7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并 [6, /]吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺a 17 g， 8.03 mmol)的THF(IOO mL)溶液加入NBS(1.78 g， 10.0 mmol)和 6N盐酸(1.67 mL， 10 mmol)，并将得到的混合物在环境温度搅拌4 小时。将反应混合物倾倒在水中并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用 盐水洗涤，千燥(Na2S0j并且蒸发，得到粗的化合物，将其通过快速色 谦法纯化(Si02,庚烷/乙酸乙酯)，得到(土)-顺式-N-[8-溴代-7-氟代 -1， 3， 4， 14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧 氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1. 39 g， 35%)。数据力-画R(400 MHz, CDC 13) 5 1. 87-1. 95 (m， 1H)， 2. 03 - 2. 09 (m， 1H), 2. 20(s， 3H)， 2. 20-2. 42 (m， 2H) ， 3.30(dt， J-3和13Hz， 1H)， 3. 55 - 3. 62 (m，1H)， 4. 30(dd， J-2和12Hz， 1H)， 4. 41 (brs， 1H)， 6. 53(br， 1H)， 6. 68(d， J = 11 Hz， 1H)， 6. 92 - 6. 95 (m， 1H)， 7. 05 - 7. 13 (m, 2H)， 7.26(d， J - 7 Hz， 1H)。数据(m/z)= 473 (M+H)+。
实施例6
(土)-顺式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氩-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的 制备
(式I， X - 0， Rl = COCF3， R2 - F， R3 - CN， R4 - H, R5 - CH3) 根据与实施例2类似的方法，从前述实施例中得到的溴化物(l. 39 g， 2. 93mmoi)制备。粗的化合物从庚烷/乙酸乙酯结晶，得到标题化 合物(0.53g， 18%)。数据^-NMR(400 MHz， CDC13) 5 1. 88-1.97 (m， 1H)， 2. 01-2.07(m， 1H) ， 2. 18-2. 28(m， 1H)， 2.25(s， 3H) ， 2.52 一2.60(m， 1H), 3. 42 — 3. 51(m, 1H)， 3. 73 - 3. 80 (m, 1H) ， 4.43(brs， 1H)， 4.51-4. 55 (m， 1H)， 6. 51(br， 1H)， 6. 62(d， J - 11 Hz， 1H), 6. 96-7. OO(m， 1H)， 7. 05 - 7. 09 (m, 1H) ， 7.14-7.18(m， 1H)， 7.28(d J - 6 Hz， 1H)。数据(ni/z)= 420 (M+H)+。
实施例7
(士)-顺式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-rf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]乙酰胺的制备
(式I, X - 0， Rl - COCH3， R2 - F, R3 - CN， R4 - H， R5 - CH3)
a. (±)-顺式-2-氨基-7-氟代-1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯 并[6,/1吡啶并[l，2-^J [1，4]氧氮杂萆-8-甲腈
在OC向搅拌的实施例6的产物(O. 6 g， 1. 43mmol)的THF(10ml) 溶液滴加氢氧化锂一水合物(8. 58 mrnol， 8.58 ml)并将反应在环境温 度搅拌过夜。然后将其用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，干燥(Na2S0》 并且蒸发，得到粗的标题化合物(0. 438 g， 95%)，其不经进一步纯化使用。数据(ffl/z)- 324 (M+H)+。
b. (土)-顺式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4,14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6,/V比啶并[l，2-tf] [1，4]氧氮杂萆-2-基]乙酰胺
根据与实施例3步骤b类似的方法，从前述步骤中得到的胺(0. 438 g， 1. 354 mmol)制备。粗的化合物从结晶庚烷/乙酸乙酯，得到标题化 合物(O. 272 g， 55%)。数据'H-NMR (400 MHz， CDC13) 5 1.83(m， 1H)， 1.98(m， 1H)， 2. 09(s， 3H) ， 2. 13(m， 1H)， 2. 27(s， 3H) ， 2. 47 (m， 1H)， 3. 45(m， 1H)， 3.70(m， 1H), 4, 36 (m， 1H) ， 4.57(m， 1H) ， 5.88(br， 1H)， 6. 58(d， J = 11.6Hz， 1H)， 6. 97(d， J = 7. 0 Hz， 1H)， 7. 05 (d, J = 7. OHz， 1H)， 7.14(t， J - 7. 0 Hz, 1H)， 7. 25 (d， J = 6. 2 Hz， 1H)。
(m/z)= 366 (M+H)+。
实施例8
(± )-顺式+ [8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备 (式I， X = 0， Rl = C0CF3， R2 = H， R3 = Br， R4 = H, R5 = CH30)
a. 2- [ (4-溴代-2-氟代苯基)亚胺基曱基]-3-甲氧基苯酚 根据与实施例l步骤a类似的方法，从4-溴代_2-二氟苯胺(11. 24
g， 59. 15mmol)和2-羟基-6-曱氧基苯甲醛(9 g， 59.12 mmol)制备， 得到标题化合物(19. 16 g, 100 %)。数据^-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3.38(s， 3H)， 6. 38(d， J - 8. 1 Hz， 1H)， 6.61 (d， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7. 13-7. 36(m， 4H) ， 9.17(s， 1H), 13. 78(s， 1H)。
b. 7-溴代-1-甲氧基二苯并[6,/1 [1，4]氧氮杂萆 向前述步骤中得到的苯酚(19. 16 g， 59.16 mmol)的DMF(88 mL)
溶液加入Cs2C03 (22 g， 67.5 mmol)，将得到的混合物在70'C搅拌3 小时，然后使其冷却到环境温度。加入水并且通过过滤收集产物，用 水洗涤并减压干燥，得到标题化合物，其不经进一步纯化使用(17.8g， 99%)。数据^-NMR(400 MHz， CDCh) 5 3.87(s， 3H), 6.72(m， 2H)， 7. 19(d， J".2Hz， 1H)， 7. 29(m， 2H) ， 7. 40(t， J = 8. 2 Hz， 1H)，8.78(s， 1H)。
(m/z)= 304+306 (M+H)+。
c. 8-溴代-l，Mb-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6,/]吡啶并 [l，2-d [1，4]氧氮杂萆-2-酮
根据与实施例1步骤c类似的方法，从7-溴代-l-甲氧基二苯并 [6,/Hl，4]氧氮杂萆(17.8 g, 58.55 mmol)制备，得到粗的化合物， 其从甲苯结晶，得到标题化合物(IO. 3g， 31 。/。)？H-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2.75(m， IH)， 2. 88(m， 1H) ， 3.79(s， 3H) ， 5. 37 (m， IH)， 5.46(dd， J - 12. 7 Hz和4. 0 Hz， 1H), 6. 71 (m， IH)， 6. 91(m， IH)， 7. 06 (d， J - 8. 9 Hz， IH)， 7. 19-7. 43 (m， 3H) 。
(m/z)- 372 + 374 (M+H)+。
d. ( ± )-反式-8-渙代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并 [6' /]吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆-2-醇
根据与实施例1步骤d类似的方法，从前述步骤的产物(23g， 62 mmol)制备，得到标题化合物(14 g， 61 W。数据'H-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.73(m， 1H)， 1.86(q， J - 11. 6 Hz， 1H), 2. 10(m, 1H) ， 2.27(m， 1H)， 3. 12(dt， J - 11. 6 Hz和2. 7 Hz)， 3.56(m， 1H)， 3. 79(s， 3H)， 3. 91(m， 1H)， 4. 28(dd， J - 10. 8 Hz和1. 5 Hz， 1H) ， 6.65(m， 1H)， 6. 82(d， J-8. lHz， 1H)， 6. 68(m， 1H) ， 7. 15(m， 2H) ， 7. 24 (d, J -2.0 Hz， 1H)。
e. (±) -顺式-2-叠氮基-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6， 吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆
根据与实施例1步骤g类似的方法，从(±)-反式-8-溴代 -1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6,"吡啶并[1， 2-^]〖1， 4] 氧氮杂萆-2-醇(12 g, 32.24 m血ol)制备，得到标题化合物(9.3 g， 71 %)。数据力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 1.82(m， 1H), 2.03(m，lH), 2.13(m, 1H)， 2.25(m， 1H) ， 3. 30(m， 1H), 3.40(dt， J - 11. 6 Hz 和2. 3Hz， 1H), 3. 80(s， 3H)， 4.13(m， 1H)， 4. 61 (dd， J-10. 4Hz 和1.9Hz， 1H)， 6. 65(m， 1H) ， 6. 85 (m， 2H) ， 7. 16(m， 2H) ， 7. 24 (m， 1H)。
(m/z)- 401+ 403 (M+H)+。
f. ( 士 ) 一顺式-8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并胺
根据与实施例1步骤h类似的方法，从前述步骤中得到的叠氮化 物(9. 3 g， 23.19 mmol)制备，得到标题化合物(7.46 g， 85 %)。数 据(m/z)= 375 + 377 (M+H)+。
g. ( ± )-顺式-N- [8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并 [6, /]吡啶并[1， 2-c/] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根据与实施例1步骤i类似的方法，从前述步骤中得到的胺(7. 46 g， 19. 89 mmol)制备,得到标题化合物(8. 95 g， 95%)。数据(m/z)= 471 + 473 (M+H)+。
实施例9
(士)-顺式-N-[8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-tf] [1, 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备 (式I， X - 0， Rl = C0CF3， R2 - H, R3 = CN， R4 = H， R5 = CH30) 根据与实施例2类似的方法，从前述步骤得到的产物(8.95 g， 19 mmol)制备。粗的化合物从乙腈/水结晶，得到(土)-顺式-N-[8-氰基 -1， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并[6， /]吡啶并[1， 2-(Z] [1， 4] 氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(6.9 g， 87%)。数据:力-腿(400 MHz， DMSO) 5 1.83(m， 1H) ， 1..92-2. 18 (m， 4H) ， 3. 54(m， 1H) ， 4.20(m， 1H)， 4.71(ffl， 1H)， 6. 83(d， J - 8. 1 Hz， 1H)， 6. 92 (d， JT = 8. 1 Hz， 1H)， 7. ll(d， J = 8. 5Hz， 1H)， 7.24(t， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7.50(dd， J = 8. 1 Hz和2. 0 Hz， 1H)， 7.58(d， J - 2. 0 Hz， 1H)， 9. 55 (br， 1H)。 (m/z)= 418(M+H)+。
实施例10
(± ) _顺式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并 [6,"吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2_三氟乙酰胺的制备 (式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 = Cl， R3 = R4 - H, R5 = CH30) a. 2- [ (5-氯代-2-氟代苯基)亚胺基甲基]-3-曱氧基苯酚根据与实施例l步骤a类似的方法，从5-氯代-2-二氟苯胺(9. 57 g， 65. 72 mmol)和2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(IO g， 65. 72 mmol)制备， 得到标题化合物(18. 38 g， 100 %)。数据力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3. 89(s， 3H)， 6. 38(d， J - 7. 9 Hz， 1H)， 6. 61 (d， J = 7. 9 Hz， 1H)， 7. 07-7. 36 (m， 4H) ， 9. 16(s， 1H)， 13. 68(s， 1H)。
b. 8-氯代-1-甲氧基二苯并[6,/1 [1，4]氧氮杂萆 根据与实施例8步骤b类似的方法，从2-[(5-氯代-2-氟代苯基)
亚胺基甲基]-3-曱氧基苯酚(18. 38 g， 65. 72 mniol)制备，得到标题化 合物(16.8g， 98%)。数据力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3. 88 (s， 3H)， 6. 73(m， 2H), 7. 02 (d， J - 8. 2 Hz， 1H) ， 7. 15(dd， J - 8. 2 Hz和 2. 7Hz， 1H)， 7. 32(d， J - 2. 7 Hz, 1H)， 7. 39 (t， J - 8. 2 Hz， 1H)， 8.79(s， 1H)。
c. 7-氯代-l， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6，/]吡啶并 [1，2-cO [1，4]氧氮杂萆-2-酮
根据与实施例1步骤c类似的方法，从前述步骤的产物(16. 8 g， 64.7 mmol)制备，得到粗的化合物，其从甲苯/庚烷结晶，得到7_氯 代-1, 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1, 2-d [1, 4〗氧 氮杂萆-2-酮(13g， 61%)。 ^-訓R(400 MHz, CDC13) 5 2.75(m， 1H)， 2. 89(m， 1H)， 3. 8(s， 3H) ， 5.39(m， 1H)， 5.48(dd， J-12.7Hz和 4.2Hz， 1H)， 6.70(m， 1H), 6.90(m， 1H), 7. 10(m, 1H), 7. 16-7. 24(m， 2H)， 7. 44(d， J = 7. 7 Hz， 1H)。
d. ( ± )-反式-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并 [6， /1吡咬并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-醇
根据与实施例1步骤d类似的方法，从前述步骤的产物(14 g， 43 mmol)制备，得到标题化合物(14. 2 g， 99%)。数据力-NMR(400 MHz, CDC 13) 5 1.74(m, 1H) ， 1.88(m， 1H) ， 2.12(m， 1H) ， 2'27(m, IH)， 3.13(dt， J-11.6Hz和2.3， IH)， 3. 59(m， 1H)， 3.79(s， 3H) ， 3. 93(m IH), 4.靡，J - 10. 8 Hz和1. 5 Hz， 1H) ， 6. 64 (m， IH)， 6. 76 (dd, J = 8.2 Hz和1.9 Hz， IH)， 6. 86(m， IH)， 7. 01 (d， J - 7. 7 Hz， IH)，7. 13(t， J = 7.7 Hz， 1H)。
e. (土)-顺式-2-叠氮基-7-氯代-1， 3， 4， 14b-二氬-14-曱氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-flf] [1， 4]氧氮杂萆
根据与实施例l步骤g类似的方法，从前述步骤中得到的醇(14. 2 g， 43mmol)制备，得到标题化合物(13. 8 g， 90%)。数据力-NMR(400 MHz， CDCU 5 1.82(m， 1H) ， 2. 01 (m， 1H)， 2.10-2.26(m， 2H), 3.28-3. 43 (m， 2H), 3. 80(s， 1H)， 4. 12(m， 1H), 4. 65(m， 1H)， 6. 63(m， 1H)， 6. 77(m, 1H)， 6. 85 (m， 1H)， 6.94(m, 1H) ， 7.00(d， J - 8. 2 Hz， 1H), 7. l(m， 1H)。
f. ( ± )-顺式-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆-2-胺
根据与实施例4步骤f类似的方法，从(±)-顺式-2-叠氮基-7-氯代-1， 3， 4， 14b- 二氢-14-甲氧基-2H- 二苯并[6, /1吡啶并 [1，2-d [1,4]氧氮杂萆(13. 8 g, 38. 7mmol)制备，得到粗的标题化合 物(ll g， 86 %)。
g. (±)-顺式-N- [7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并 [6,"吡啶并[1, 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2_三氟乙酰胺
根据与实施例1步骤i类似的方法，从前述步骤中得到的胺(ll g， 33. 3mmol)制备，得到标题化合物(4. 6 g， 32%)。数据力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2. 04-2. 25 (m， 4H) ， 3.22(dt， 11. 6 Hz和2. 3， 1H)， 3.47(m， 1H)， 3.77(s， 3H) ， 4. 30—4. 34. 38 (m， 2H) ， 6.60(br， 1H)， 6. 64(m， 1H)， 6. 81(dd， J = 8. 2 Hz和2. 3 Hz， 1H) ， 6.88(m， 1H)， 6. 93(d, J - 2. 3 Hz， 1H)， 7. 03 (d， J - 8. 2 Hz， 1H)， 7. 16(t， J-8.0 Hz， 1H)。
(m/z)= 427 + 429 (M+H)+。
实施例11
(土)-顺式-N-[8-溴代-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[A /1吡啶并[1， 2-d [1, 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺 的制备 、(式I， X - 0， Rl - C0CF3， R2 = Cl， R3 = Br， R4 - H， R5 - CH30) 根据与实施例4步骤h类似的方法，从前述步骤得到的产物(4. 6 g，
10.8 mmol)制备，得到标题化合物(5.4 g， 99 %)。数据(m/z)=
505+507+509 (M+H)+。
实施例12
(士)-顺式-N-[7-氯代-8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺 的制备
(式I， X - 0， Rl - C0CF3， R2 = Cl， R3 = CN， R4 - H， R5 - CH30) 根据与实施例2类似的方法，从(土)-顺式-N-[8-溴代-7-氯代 -1， 3， 4， "b-二氩-14-甲氧基-2H-二苯并[6， /1吡啶并[1， 2-^ [1， 4〗 氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(5. 4 g， 10.69 mmol)制备,得到 标题化合物(2.87 g， 59 %)。数据^-NMR(400 MHz, CDCU 5 2.03-2.21(m， 3H), 2. 35(m， 1H), 3. 35(dt， J - 11. 6 Hz和3. 8 Hz, 1H)， 3. 60(m， 1H)， 3. 80(s， 3H) ， 4. 37 (m， 1H)， 4. 64 (m， 1H)， 6. 57(br， 1H)， 6. 70(m， 1H)， 6. 87 (m， 1H) ， 6. 95 (s， 1H)， 7.22(t， J - 7. 7 Hz， 1H)， 7.35(m， 1H)。
(m/z) - 452 (M+H)+。
实施例13
(±) -顺式-N- [1， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并[6, /1吡啶 并[1， 2-c/] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl = COCF;， R2 - H, R3 - H， R4 - H， R5 - 0CH3)
a. 2-[[(2-氟代-6-甲氧基苯基)亚曱基]氨基]苯酚 根据与实施例1步骤a类似的方法，从2-氨基苯酚(7. 08 g， 64. 93
mmol)和2-氟代-6-甲氧基苯甲醛(10 g， 64. 93 mmol)制备，得到标题 化合物(15.9 g， 99 %)。
b. 1-甲氧基二苯并[6,/] [1，4]氧氮杂萆
根据与实施例1步骤b类似的方法，从前述步骤中得到的苯酚(15.9 g, 113 mmol)制备，得到标题化合物(3.4 g， 23 %)。数据 力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 3. 87(s， 3H) ， 6.70(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6. 76(d， J-8. lHz， 1H)， 7. 10(m, 1H)， 7. 19(m， 2H) ， 7.32-7.40， 8.80(s， 1H)。
(m， 2H)。
(m/z)= 244 (M+H)+。
c. 1， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并"吡啶并[1， 2-d [1， 4] 氧氮杂萆-2-酮
根据与实施例1步骤c类似的方法，从l-曱氧基二苯并[6," [1，4] 氧氮杂萆(3.4g， 15.11腿ol)制备，得到粗的标题化合物(3. 2 g， 72 %)。数据!H-腿(400 MHz， CDC13) 5 2.75(m， 1H)， 2.90(m， 1H), 3. 80(s, 3H)， 5. 36(m， 1H)， 5.48(dd， J - 13. 5 Hz和3. 8 Hz， 1H)， 6. 69(d, J = 8.5Hz， 1H), 6. 93(d， J = 8. 5 Hz, 1H)， 7. 12-7. 27 (m， 4H)， 7.49(d， J = 8.5 Hz， 1H)。
(ffl/z)= 294 (M+H)+。
d. ( ± ) -反式-1， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并[6, /]吡啶 并[l，2-^ [1，4]氧氮杂萆-2-醇
根据与实施例1步骤d类似的方法，从前述步骤中得到的化合物 (3.2 g， 10.92 mmol)制备，得到标题化合物(14. 24 g， 100 %)。数 据卞-腿(400 MHz， CDC13) 5 1. 75 (m， 1H)， 1.84(m， 1H)， 2. 10(m， 1H)， 2. 30(m, 1H)， 3. 13(dt， J = 11. 6 Hz和2. 3 Hz， 1H) ， 3. 59(m， 1H)， 3. 77(s， 3H)， 3.90(m， 1H)， 4.26(m， 1H)， 6.60(m， 1H)， 6. 80(m， 1H)， 6. 68(m， 1H)， 6. 97 (m， 1H)， 7.00-7. 25 (m， 3H)。
e. ( ± )-顺式-2-叠氮基-1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并 [6,/l吡啶并[l，2-rf] [1，4]氧氮杂萆
根据与实施例l步骤g类似的方法，从(±)-反式-l，3，4，14b-二 氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6,"吡啶并[1， 2-d [1, 4]氧氮杂萆-2-醇 (3.2 g， 10.77 mmol)制备，得到标题化合物(2. 32 g， 67 %)。数据 ^-NMR(400 MHz, CDC13) 5 1.83(ra， 1H)， 2. 07 (m， 1H)， 2.16(m， 1H)， 2.28(m, 1H)， 3. 32-3.46 (m， 2H) ， 3. 80(s， 3H) ， 4. 13(m， 1H) ， 4. 62(m， 1H)， 6.62(d， J - 8.2 Hz， 1H), 6. 85 (m， 2H) ， 7. OO(m， 1H)， 7.05. 7.20 (m， 3H) 。
(m/z)- 323 (M+H)+。f. ( ± ) -顺式-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并[6, /]吡咬 并U，2-d [1，4]氧氮杂萆-2-胺
根据与实施例1步骤h类似的方法，从前述步骤中得到的叠氮化 物(2.12 g， 6.6 mmol)制备，得到标题化合物(1.89 g， 97 %)。数据 (m/z)- 297 (M+Hr。
g. ( ±)-顺式-N- [1， 3， 4， 14b-二氢-14-曱氧基-2H-二苯并[6， /]吡 啶并[1， 2-^ [1， 4〗氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根据与实施例1步骤i类似的方法，从前述步骤中得到的胺(l. 89 g， 6. 38 mmol)制备，得到粗的化合物，将其通过快速色谱法纯化(Si02, CH2Cl2)，得到标题化合物(2. 03g， 81 %)。数据力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2. 03-2. 26 (m， 4H) ， 3. 23 (dt， J = 11. 6 Hz和2. 7 Hz， 1H) ， 3. 47 (m， 1H)， 3, 75(s， 3H)， 4. 32(m， 2H) ， 6. 61 (m， 1H) ， 6. 64(br， 1H), 6. 87 (m: 2H)， 6.97(ffl， 1H), 7. 06-7.20 (m, 3H) 。
(m/z)= 393 (M+H)+。
实施例14
(±) -顺式-N- [1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6， /]吡啶并 [1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl - C0CF3， R2 = H， R3 - R4 = H， R5 - CH3)
a. ( ±)-顺式-N- [1， 3， 4， 14b-二氢-14-羟基-2H-二苯并[6, /1吡啶 并[1， 2-^ [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
将(± ) -顺式-N- [1， 3, 4， 14b-二氢-14-曱氧基-M-二苯并/1吡 啶并[l，2-^] [1，4]氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(2.03 g, 5.17 mmol)在CH2C12(75 mL)和三氟化硼-二甲硫醚复合物(8. 5 mL， 83,2 mmol)中的混合物在环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物倾倒在 NaHC03饱和水溶液中，将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并 浓缩，得到粗的化合物，将其通过快速色谱法纯化(Si02，曱苯)，得 到标题化合物(1.45 g， 74 %)。数据力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 2. 04-2.32 (m， 4H) ， 3.23(dt， J = 11. 6 Hz和2. 7 Hz， 1H), 3.47(m， 1H), 4. 33(m， 2H)， 5.24(br， 1H)， 6.46 (m， 1H)， 6.66(br， 1H)，6.84-7.14(m， 6H) 。
(m/z) = 379 (M+H)+。
b. ( 土 )-顺式-[卜氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-2-[(三氟乙酰基)氨 基]-2H-二苯并[6， /]吡啶并[1, 2-^ [1， 4]氧氮杂萆-14-基]三氟甲 基磺酸酯
在-70'C向前述步骤得到的产物(1. 45 g， 3.83 ,ol)和三乙胺 (0. 6 mL， 4. 2 mmol)在CH2C12(70 mL)中的混合物滴加三氟乙酸酐(0. 73 mL， 4. 3 mmol)并在-70。C搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水中并用 CH2Ch提取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S0j并浓缩，得到粗的标题 化合物(1.95 g, 100%)，其不经进一步纯化使用。数据'H-NMR(400 MHz， CDCU 5 2. 09(m， 3H) ， 2.52(m, 1H) ， 3. 32(m， 1H) ， 3.60(m， 1H)， 4.40(m， 1H)， 4.44(m， 1H), 6. 86 (br， 1H)， 6. 89(m， 1H) 6. 99-7. 33 (m, 6H)。
(m/z)= 511(M+H)+。
c. ( ± )-顺式-N- [1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /]吡啶 并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
将前述步骤中得到的磺酸酯(l. 95 g, 3. 83画1)、 l，l'-双(二苯 膦基)二茂铁二氯钯(II) (16 mg， 0.02咖ol)和含2M曱基溴化锌的 THF(3.83raL， 7. 66 mmol)在THF (60 mL)中的混合物在60 €搅拌1. 5 小时。在冷却之后，将反应混合物倾倒在饱和NHX1水溶液中，有机 层用盐水洗涤，千燥(Na2S04)并且蒸发，得到粗的化合物，将其通过快 速色语法纯化(Si02， CH2C12),得到(土)-顺式-N-[l，3，4，14b-二氢 -14-曱基-2H- 二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.3 g， 90%)。数据力-醒R (400 MHz， CDC13) 5 1.91(m， 1H), 2. 09(m， 1H)， 2.19(s， 3H), 2. 31 (m， 2H) ， 3. 30(d， J - 11.6 Hz和2.3 Hz， 1H)， 3. 63(m， 1H) ， 4. 24 (dd， J - 11.2 Hz 和1.5 Hz， 1H)， 4.41(m, 1H) ， 6.58(br， 1H)， 6.81-7. 14 (m, 7H)， (m/z)- 377 (M+H)+。
实施例15
(±) -顺式-N- [8-溴代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[l， 2-tf] [1，4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2,2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl - C0CF3， R2 - H， R3 = Br， R4 - H， R5 = CH3) 根据与实施例5类似的方法，从(±)-顺式-N-[l，3，4，14b-二氬 -14-甲基-2H- 二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-cd [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1. 3 g， 3.45 mmol)制备，得到标题化合物 (1. 55g， 98。/0。数据H-NMR(400 MHz， CDC13) 5 1.90(m， 1H) ， 2. 08(m， 1H)， 2. 20(s， 3H)， 2. 21—2. 38(m， 2H)， 3. 30(m， 1H) ， 3. 58(m， 1H)， 4. 26(m， 1H), 4.41(m, 1H)， 6.55(br， 1H)， 6. 81(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6.93(m， 1H)， 7.07-7. 27 (m， 4H) 。
(m/z) - 455+ 457 (M+H)+。
实施例16
(土)-顺式-N-[8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并[^/) 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X - 0， Rl - C0CF3， R2 - H, R3 = CN， R4 = H, R5 - CH3) 根据与实施例2类似的方法，从前述步骤中得到的化合物(1. 55 g， 3. 4 mmol)制备，得到标题化合物(1. 0 g， 73 %)。数据力-MR (400 MHz， CDC13) 5 1.91(m， 1H)， 2.04(m， 1H), 2.22(m， 1H) ， 2.24(s， 3H)， 2.53(m， 1H)， 3. 45(m， 1H)， 3.80(m， 1H) ， 4.43(m， 1H)， 4. 48 (m， 1H), 6. 59(br, 1H)， 6.90(d， J = 8. 2 Hz， 1H)， 6. 98 (m， 1H)， 7. 07-7. 39 (m， 4H)。
实施例17
(±) -顺式-N- [8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6， 吡啶并[l,2-d [1，4]氧氮杂萆-2-基]氨基曱酸甲基酯的制备
(式I, X - 0， Rl = C00CH3, R2 - H， R3 - CN， R4 = H， R5 = CH3)
a. (±) _顺式-2-氨基-l， 3， 4， 14b-二氢-l4-甲基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-8-曱腈
根据与实施例3步骤a类似的方法，从得自实施例16的化合物 (1.0 g， 2.49 mmol)制备，得到标题化合物(0. 685 g， 90 %)。数据力-醒R(400 MHz， CDC13) 5 1.54(m， 2H) ， 2. 02 (m， 1H) ， 2. 36(s， 3H)， 2. 57(m， 1H)， 3. 64(m， 2H) ， 3. 76(m， 1H)， 5. 02 (m， 1H)， 6. 89(d， J =8.2 Hz， 1H)， 6.98(m， 1H)， 7. 03-7. 35 (m， 4H)。数据(m/z)= 306 (M+H)+。
b. (± )-顺式-N-[8-氰基-l， 3,4， 14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并 [6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]氨基甲酸甲基酯
根据与实施例2类似的方法，从前述步骤得到的产物(50 mg， 0.164 mmol)和氯代甲酸曱酯(18. 46 mg, 0.197)制备。粗的化合物通 过HPLC纯化，得到标题的氨基曱酸酯(40 mg， 67 %)。数据^-NMR(400 MHz， CDCU 5 U3(m， 1H)， 1. 95 (m， 1H)， 2. 10(m， 1H)， 2. 27(s， 3H)， 2.47(m, 1H)， 3. 42(dt， J = 11. 6 Hz和2. 3 Hz, 1H) ， 36.3(m， 4H)， 4. 14(m， 1H)， 4.44(dd， J = 11. 6 Hz和1. 5 Hz， 1H)， 5.00(br， 1H)，
6. 89(d, J-7. 7Hz， 1H)， 6. 96 (d, J = 7. 7 Hz， 1H), 7. 10(m， 2H)，
7. 30(dd， J - 8.6 Hz和1.5 Hz， 1H) ， 7. 35 (d， J = 1. 5 Hz， 1H)。 MIM - 363。
实施例18
(± )-顺式-N- [8-氰基-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl = COCH3， R2 - H， R3 - CN， R4 - H， R5 - CH3) 根据与实施例3步骤b类似的方法，从在实施例17步骤a中得到 的化合物(50 mg， 0.164 mmol)制备。粗的化合物通过HPLC纯化，得 到标题化合物(26 mg， 45 %)。数据力-丽R (400 MHz, CDC13) 5 1. 81 (m， 1H)2. OO(m， 1H)， 2. 10(s， 3H) ， 2.14(m， 1H)， 2. 26(s， 3H) ， 2. 44(m， 1H)， 3.42(dd， J - 12.4 Hz和2.7 Hz， 1H), 3. 63(m， 1H)， 2. 36 (m, 1H), 4. 50(dd， J = 11. 6 Hz和2. 0 Hz， 1H) ， 5.79(br， 1H) ， 6.88(d， J = 8.5 Hz， 1H)， 6.96(m， 1H)， 7. ll(m， 2H)， 7. 3 (dd， J - 8. 5 Hz 和1.5 Hz， 1H)， 7. 35(d， J - 1. 5 Hz， 1H) 。
(m/z)= 3卿+H)+。实施例19
(±)-顺式-N- [8-氰基-l， 3, 4， 14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并[6, /1 吡啶并[l，2-cf] [1，4]氧氮杂萆-2-基]磺酰胺的制备
(式I， X = 0, Rl = S02CH3， R2 - H， R3 = CN, R4 = H， R5 = CH3) 根据与实施例3步骤b类似的方法，从在实施例17步骤a中得到 的化合物(50mg， 0. 164 fflmol)和甲磺酰氯(23. 68 nig, 0.197)制备。 粗的化合物通过HPLC纯化，得到标题的磺酰胺(41 mg， 65%)。数据 ^-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.86(m， 1H), 1.96(m， 1H), 2. 17(m， 1H)， 2. 36(s， 3H)， 2.60(m， 1H) ， 3. 05(s， 3H) ， 3. 51(dt， J = 12. 0 Hz 和2. 3 Hz， 1H)， 3.77(m， 1H), 4. 01 (m， 1H)， 4. 68(dd， J = 12. 0 Hz 和1.5Hz， 1H)， 4, 75(d， J = 5. 0 Hz， 1H) ， 6. 89(d， 8.0， 1H)， 6. 99(d， J - 8. 0. 1H)， 7.07(m， 1H)， 7.14(t， J = 7. 7 Hz, 1H)， 7.30(dd， J = 8. 5 Hz和1. 5 Hz， 1H) ， 7. 35 (d, J = 1. 5 Hz， 1H) 。 MIM = 383。
实施例20
(土)-顺式-N-[8-氰基-l， 3,4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6，i1 吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2-丙炔酰胺的制备
(式I， X - 0， Rl - COC2H， R2 - H， R3 = CN， R4 - H， R5 = CH3) 将(土)-顺式-2-氨基-l， 3，4，14b-二氢-14-曱基-2H-二苯并[6,/1 吡啶并[1，2-d [1，4]氧氮杂萆-8-甲腈(65 g， 0.213 mmol)， DIPEA(139 mg， 1.07mmo1)， TBTU(103mg， 0. 32 mmol)和丙炔酸(22. 6 mg， 0. 32 mmol)在CH2C12中的混合物在环境温度搅拌2小时。将反应 混合物倾倒在NaHC03饱和水溶液中，分离有机层，用盐水洗涤，干燥 (Na2S04)并浓缩，得到粗的化合物，其通过HPLC纯化，得到标题的酰 胺(29 mg, 38 %)。数据力-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.86(m，lH)，
2. 02(m， 1H)， 2.16(m， 1H)， 2. 29(s， 3H) ， 2.47(m， 1H)， 2. 86(s， 1H)，
3, 45(dd， J - 11. 6 Hz和2. 3 Hz， 1H)， 3.76(m， 1H)， 4.42(m， 1H)， 4.52(m， 1H)， 6. 16(br， 1H), 6.89(d， J - 7. 7 Hz, 1H) ， 6.97(d， J - 7.7 Hz， 1H)， 7. 13(m， 2H) ， 7. 31 (m， 1H)， 7. 36 (d, J - 1. 5 Hz，1H)。
(m/z)= 357 (M+H)+。 实施例21
(±)-顺式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并/] 吡啶并[1， 2-tf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl - C0CF3， R2 - Cl， R3 - H， R4 - H， R5 = CH3)
a. ( ± )-顺式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-羟基-2H-二苯并 [6,吡啶并[1, [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺
根据与实施例14步骤a类似的方法，从得自实施例10步骤g的 产物(O. 65 g， 1.52 mmol)制备，得到粗的标题化合物(0. 627 g， 100 %),其不经进一步纯化使用。数据力-NMR(400 MHz, CDC13) 5 2.07 -2. 29(m， 4H)， 3.23(dt， J-3Hz和13Hz， 1H)， 3. 43 - 3. 49 (m， 1H) ， 4.32 - 4. 39 (m， 2H) ， 5. 22 (s 1H) ， 6. 47 - 6. 51 (m， 1H) ， 6. 64 (brs， 1H)， 6.81 - 6. 86(m， 2H) ， 6. 95(d， J = 2Hz, 1H) ， 6.99 - 7.06 (m， 2H)。
b. ( ± )-顺式-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-2-[(三氟乙酰基)氨 基]-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-a ] [1, 4]氧氮杂萆-14-基]三氟曱 基磺酸酯
根据与实施例14步骤b类似的方法，从前述步骤得到的产物 (0.627 g， 1.52 mmol)制备，得到粗的化合物，将其通过快速色谱法 纯化(Si。2，庚烷/乙酸乙酯)，得到U)-顺式-[7-氯代-l，3，4，14b-二氢-2-[(三氟乙酰基)氨基]-2H-二苯并[6, /]吡啶并[1， 2-^] [1， 4] 氧氮杂萆-14-基]三氟甲基磺酸酯(0.828 g， 100 %)。数据 !H-NMR(400 MHz, CDC13) 5 2.02-2.12(m， 3H) ， 2. 49 - 2. 58 (m， 1H)， 3. 29 - 3. 37 (m， 1H)， 3. 56 - 3. 64 (m， 1H)， 4.35 - 4. 42 (m， 1H)， 4.44 -4.50(m, 1H)， 6.81- 6.87(m， 2H) ， 6. 96 - 7. 07 (m, 2H) ， 7.24-7, 35(m， 2H)。
c. ( ± )-顺式-N-[7-氯代-l， 3， 4,14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并 [6， /1吡啶并[1， 2-cf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺根据与实施例14步骤c类似的方法，从前述步骤中得到的磺酸酯 (0.917 g， 1.68 mmol)制备，得到粗的化合物，将其通过快速色镨法 纯化(Si02，庚烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.604 g， 88 %)。数 据^-NMR(400 MHz, CDC13) 5 1.87 - 1.94 (m， 1H) ， 2.05-2.11 (m， 1H)， 2. 19(s， 3H)， 2.21 - 2. 39(m, 2H) ， 3. 31(dt， J - 3 Hz和13 Hz， 1H)， 3.58 一 3. 64(m， 1H)， 4. 28 (dd， J = 2 Hz和12 Hz， 1H), 4. 41 (brs 1H) ， 6， 78 (dd， J - 2 Hz和9 Hz， 1H) ， 6. 89 - 6. 94 (m， 2H)， 7. 02(d, J = 9Hz， 1H)， 7.06 一 7. 10(m, 2H)。
实施例22
(土)-顺式-N-[8-溴代-7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-^ [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的 制备
(式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 - Cl， R3 = Br， R4 - H， R5 - CH3) 根据与实施例5类似的方法，从在实施例21步骤c中得到的产物 (0. 604 g， 1.47mmol)制备,得到标题化合物(±)-顺式-N-[8-溴代_7-氯代-1， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4] 氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(0.718 g， 99 %)。数据 力-NMR(400 MHz， CDC13) 5 1.87 - 1.95 (m， 1H)， 2. 04 - 2'11 (m， 1H)， 2.20(s， 3H)， 2.19-2. 40 (m， 2H) ， 3. 32(dt， J-3Hz和13Hz， 1H)， 3. 56 — 3.64 (m， 1H)， 4.29(dd， J = 2 Hz和12 Hz， 1H) ， 4.41 (brs 1H)， 6. 54(brs 1H) ， 6.92 - 6. 96 (m， 1H) ， 7. OO(s， 1H)， 7. 05-7. 13(m， 2H)， 7. 37(s， 1H)。
实施例23
(士)-顺式-N-[7-氯代-8-硝基-l， 3，4，14b-二氢-14-曱基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-rf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2_三氟乙酰胺 ORG 216187-0， HS2046的制备
(式I， X = 0， Rl = COCF3, R2 = Cl， R3 = N02， R4 = H， R5 = CH3)在-60。C将(土)-顺式-N-[7-氯代-l， 3， 4， 14b-二氩-14-甲基-2H-二苯并/1吡啶并[1， 2-^ [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺 (45 mg， 0. 11 mmol)的乙酸酐(O. 7 mL)溶液加入到搅拌的硝酸(7. 5 jiL， 0. 17 mmol)的乙酸酐(O. 7 mL)溶液中，并将反应混合物在-20t:搅拌1 小时和在O'C搅拌2小时。加入饱和NaHC03水溶液，并将混合物用乙 酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩，得到粗的化合 物，其通过HPLC纯化，得到标题的产物(17 mg， 34 %)。数据NMR(400 MHz， CDC13) 5 1.90 - 1.97 (m， 1H) ， 2.23 - 2. 29 (m， 1H)， 2.17 — 2.28(m， 1H)， 2.25(s， 3H) ， 2. 55 - 2. 64 (迈，1H)， 3. 52(dt， J = 3 Hz和13Hz， 1H)， 3. 84 - 3. 91(m， 1H)， 4.44(brs 1H), 4. 56(dd, J =2^和12112， 1H)， 6.49(brs 1H)， 6. 92(s， 1H)， 6. 98 - 7. 25 (m， 3H)， 7. 90(s， 1H)。
实施例24
(± )-N-[(顺式)-l，3，4，14b-四氢-2H-二苯并[6,/]吡啶并 [1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X - 0， Rl - COCF3， R2 - H， R3 = H， R4 - H， R5 = H) 根据与实施例1步骤i类似的方法，从2. 9 g(10. 9 mmol)的粗的 (± )-N-(顺式)-l, 3,4， 14b-四氢-2H- 二苯并[6，门吡啶并 [1， 2-d [1，4]氧氮杂萆-2-胺(W. J. van der Burg, US Pat 4016161) 制备，在色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)之后得到标题的酰胺(2.2 g， 56 %)。数据!H-固R(40G MHz, CDC13) 5 1.90(m， 1H)， 2. 05 (m， 1H)， 2. 18(m， 1H)， 2. 51(m, 1H)， 3. 20-3. 37 (m， 2H) ， 4. 50(m， 1H)， 4. 80(m， 1H)， 6.39(bs， 1H)， 6.86-7.31(m, 8 Ar-H) 。
(m/z)= 363 (M+H)+。
实施例25
(士 ) -N-[(顺式)-8-溴代-1， 3， 4， 14b-四氢-2H-二苯并[~ "吡啶 并[1， 2-d [1, 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl = COCF3， R2 = H， R3 = Br, - H， R5 - H)根据与实施例5类似的方法从1. 0 g(2. 76 mmol)的实施例24的 化合物制备，得到标题化合物(1.22g， 100%)。数据^-NMR(400 MHz， DMSO) 5 1.90(m， 2H) ， 1.97(m， 1H) ， 2.25(m， 1H)， 3. 02 (m， 1H)， 3. 38(m，lH)， 4.27(in, 1H)， 4. 86(m， 1H)， 7. 05 (d， 1 Ar-H)， 7.16-7.32(m， 5 Ar-H) ， 7. 39 (dd， 1 Ar-H) ， 9.53(bd， 1H) 。 (m/z)-442 (M+H)+。
实施例26
(± ) -N-[(顺式)-8-氰基-l， 3,4,14b-四氢-2H-二苯并[6,"吡啶 并[l，2-d [1，4]氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺ORG 51526-0 M0MA 0297A的制备
(式I， X = 0， Rl = C0CF3， R2 - H， R3 = CN， R4 = H， R5 - H) 根据与实施例2类似的方法，从200 mg(0. 454 mmol)的实施例25 的化合物制备，得到标题化合物(176 mg， 100%)。数据屮-NMR(400 MHz，謹0) 5 1.80-1. 97 (m, 3H) ， 2.40(m， 1H)， 3. 26(m， 1H)， 3. 55 (m, 1H)， 4. 30(m， 1H)， 5. 06 (m， 1H)， 7. 19—7. 36(m， 4Ar-H)， 7.42(m， 2 Ar-H)， 7. 58(d， 1 Ar-H) ， 9.58(bd， 1H) 。
(m/z)= 388 (M+H)+。
实施例27
(± )-N-[(顺式)-8-(氨基硫羰基曱 基)(aminothioxomethy1)-1， 3， 4， 14b-四氢-2H-二苯并[6， /]吡咬并 [1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟硫代乙酰胺的制备
(式I， X = 0， Rl - CSCF3， R2 = H， R3 = CSNH2， R4 - H， R5 -
H)
向(土)-N-[(顺式)-8-氰基-l， 3,4， 14b-四氢-14-甲基-2H-二苯并 [6,"吡啶并[1， 2-d [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2, 2， 2-三氟乙酰胺(176 mg， 0. 454 mmol)的二氧杂环己烷(12 mL)溶液加入五硫化二磷(2. 62 mg 0. 590 mmol)并将得到的混合物在60 。C搅拌3小时。反应混合物用乙 酸乙酯稀释，倾倒在水中，并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S0j并且蒸发，得到粗的化合物，其通过制备性HPLC 纯化(CH3CN/H20)，得到(± )-N-[(顺式)-8-(氨基硫羰基甲 基)-l, 3， 4， 14b-四氢-14-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并[1， 2-d [1， 4] 氧氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟硫代乙酰胺(52 rag， 25 %)。数据 ^-NMR(400 MHz， DMSO) 5 1.94-2. 15 (m， 3H) ， 2. 47(m， 1H) ， 3. 20(m， 1H)， 3. 57(m， 1H)， 4.90(m， 1H) ， 5.24(m， 1H)， 7. 10(d， 1 Ar-H), 7. 20-7. 26 (m， 2 Ar-H) ， 7. 34(m， 1 Ar-H) ， 7. 65(m， 2 Ar-H) 7. 78 (d， 1 Ar-H)。 9. 30(bs， 1H)， 9. 64(bs， 1H)， 11.30(bs， 1H) 。 (m/z)= 438 (M+H)+。
实施例28
(士)-N-[(顺式)-l， 3， 4， 14b-四氢-13-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶 并[l， 2-d [1, 4]硫氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I, X - S, Rl - COCF3， R2 - H， R3 - H， R4 = CH3， R5 = H) 根据与实施例1步骤i类似的方法制备，从(土)-2-氨基-13-甲基 -1， 3， 4， 14b-四氢-2H-吡啶并[1， 2-cG 二苯并[6,/1 [1,4]硫氮杂萆 (W. J. van der Burg， US Pat 4016161)开始。用含三氟乙酸乙酯(1. 25 g, 8.78 mmol)和三乙胺(O. 35 g， 3.48 mmol)的甲醇(10 mL)处理胺 (0.20 ing， 0.68 mmol)在通过HPLC纯化之后得到0.13 g(54 的 (± ) -N- [(顺式)-l， 3， 4， 14b-四氢-l 3-甲基-2H-二苯并[6, /1吡啶并 [1，2-d [1，4]硫氮杂萆-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。数据力-NMR(400 MHz， CDCh) 5 1.82-1. 94 (m， 2H) ， 2.23(m, 1H)， 2. 28(s， 3H)， 2.60(m， 1H)， 3.25(m, 1H)， 3. 40(m， 1H)， 4. 52(m， 1H), 4.71(m， 1H)， 6.49(br， 1H)， 6.81 (m， 1H)， 6.93(m， 2H) ， 6.97(m， 1H)， 7.17(m， 1H), 7. 35-7. 39 (m， 2H) 。
(m/z)= 393 (M+H)+。
实施例29
(-) -顺式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二 苯并[6, /1吡啶并[1， 2-cf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备
(式I， X - 0， Rl = C0CF3， R2 - F， R3 = CN， R4 - H， R5 = CH3) 将实施例6的两种对映异构体(199 mg，分为20 mg的多个部分) 通过HPLC处理，使用手性AD-H-柱(2 cm 0 x 25 cm)，得到标题的 对映异构体(5 3 mg， 26 °/。)。 ％)。数据e. e. = 99.7 %， R, = 9. 7分 钟。(手性柱AD-H 25*0. 46 cm,庚烷异丙醇=8: 2)。力-NMR (400 MHz， 簡0) 5 1.80(m， 2H)， 1. 99 (m， 1H)， 2.23(s， 3H) ， 2.46(m, 1H)， 3. 82(m， 2H)， 4. 26(m， 1H)， 4.74(m， 1H)， 7. 03-7. 24 (m， 4H) ， 7. 64 (d， J-6.5Hz， 1H)， 9.66(br， 1H) 。 MIM-419. [a]D20 =-496。 (c - 1. 01, THF)。
实施例30
(-)-顺式-N-[8-氰基-7-氟代-l， 3， 4， 14b-二氢-14-甲基-2H-二 苯并[6,/1吡啶并[1，2-^1 [1，4]氧氮杂萆-2-基]乙酰胺的制备
(式I, X = 0， Rl = COCH3， R2 = F， R3 = CN， R4 - H, R5 = CH3) 将实施例7的两种对映异构体((241 mg,分为30mg的多个部分) 通过HPLC分离，4吏用手性AD-H-柱(2 cm 0 x 25 cm)并使用庚烷/ 乙醇(85:15， v/v)的混合物作为流动相(等梯度)，得到标题的对映异 构体(53 mg， 22 %)。数据e. e. - 99.9 %， R, = 9. 4分钟。(手性 柱AD-H 25*0.46 cm，庚烷乙醇=8:2)。 ^-NMR(400 MHz， DMSO) 5 1.61(m， 1H)， 1.71(m， 1H)， 1.88(m， 1H)， 1.92(s， 3H) ， 2.24(s， 3H)， 2.33(m， 1H)， 3.68(m, 1H)， 3. 82(m， 1H)， 4.14(m， 1H) ， 4. 72 (m， 1H)， 7. 04-7. 22 (m， 4H) ， 7.63(d， J = 7. 0 Hz， 1H)， 8. 27 (d-br， J = 7. 0 Hz， 1H)。 MIM - 365. [ct]。2。 --608。 (c = 0.4, THF)。
实施例31
(-)-顺式-N-[8-氰基-l，3,4，14b-二氢-14-甲氧基-2H-二苯并 [6， /]吡啶并[1， 2-rf] [1， 4]氧氮杂萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备 (式I， X = 0， Rl == COCF3, R2 - H， R3 = CN， R4 - H， R5 - CH30)将实施例9的两种对映异构体(205 mg，分为35 mg的多个部分) 通过HPLC分离，使用手性AD-柱(2 cm 0 x 25 cm)且使用庚烷/异 丙醇/乙醇(80: 15: 5, v/v/v)的混合物作为流动相(等梯度)，得到标题 的对映异构体(74 mg， 36 %)。 Mp 141-142匸。数据e. e. = 99.9 %， R,8.4分钟。(手性AS-柱254. 46cm，庚烷乙醇=8: 2)。力-腿(400 MHz， DMSO) 5 1.83(m， 1H)， 1.92-2. 18 (m， 4H) ， 3. 54 (m， 1H)， 4. 20(m， 1H)， 4.71(m， 1H)， 6.83(d， J = 8. 1 Hz， 1H), 6. 92(d， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7.11(d， J = 8.5Hz, 1H)， 7.24(t， J = 8. 1 Hz， 1H)， 7.50(dd， J = 8. 1Hz和2. 0 Hz， 1H)， 7.58(d， J - 2. 0 Hz， 1H)， 9. 55(br， 1H)。 MIM = 417. [oc]d2。 =-568。 (c = 1.13， THF)。
实施例32
在反式激活中的孕酮受体-B活性和糖皮质激素活性
如W. G. E. J. Schoonen等人(Anal. Biochem. 261 (1998)， 222-224) 所述，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的体外生物试验中测定本发明的化 合物的抗孕酮活性(EC5。和固有的激动活性)。
为了表示化合物的活性，经常使用EC5。， ECs。是对于某活性为所述 活性可以达到的最大作用的一半(50 %)作用时的所研究化合物的浓 度。优选地，ECs。为l(T或更低，更优选地，ECs。为l(T或更低；最优 选地，ECs。为10—9或更低。
在用人糖皮质激素受体表达质粒稳定转染的并具有其中醒TV启 动子结合于荧光素酶指示基因的报道基因质粒的CHO细胞中的体外生 物试验中测定本发明化合物的糖皮质激素活性(ECs。和固有活性)。与 如Dijkema等人(1998) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64: 147-56 中所述的使用细胞系CHO-PRB-p腿TV-LUC 1E2-A2进行的生物试验相似 地进行使用已知为CHO-GR B4. 8的细胞系进行的生物试验。将细胞与 在得自Gibco (Pais ley, UK)的Dulbecco改进的Eagle培养基/营养混 合物F-12(DMEM/HAM F12， 1: 1)中的得自Hyclone (Utah, USA)的炭处理的增补的确定的胎牛血清培养。
可以通过比较所关心的两种活性的差异来测定化合物的一种活性 优于另一种活性的选择性。对于这种比较，经常使用所关心的两个
EC50之间的比值。优选地，选择性为10的倍数或更高(也就是说，达 到一种活性的50%水平的浓度比达到第二种活性的50%水平的同一化 合物的浓度高十倍，在这种情况下，称为化合物对后一种活性有选择 性或更高，更优选地，选择性为100的倍数或更高；最优选地，所述 选择性为1000的倍数或更高。
本发明的化合物的活性表现出对于孕齒酮和糖皮质激素受体的选 择性。本发明化合物对孕酮受体的活性显著高于对糖皮质激素受体的 活性，因此，如前述给出的定义所述，产生抗孕酮作用的本发明化合 物的浓度比同 一化合物产生糖皮质激素作用的浓度低得多。
权利要求
1.式I的(顺式)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂 id="icf0001" file="A2008800151860002C1.tif" wi="4" he="5" top= "31" left = "167" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-胺或(顺式)-二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]硫氮杂 id="icf0002" file="A2008800151860002C2.tif" wi="4" he="5" top= "39" left = "127" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-胺 id="icf0003" file="A2008800151860002C3.tif" wi="63" he="46" top= "57" left = "58" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式I其中R1选自(1-5C)酰基、(1-5C)硫酰基、(1-4C)烷基磺酰基、和(1-4C)烷氧基羰基，各自任选地被一个或多个卤素原子取代；和R2和R3各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、或硫代氨基甲酰基；和R4和R5各自独立地选自H、(1-4C)烷基、和(1-4C)烷氧基；和X选自-O-、-S-、-SO-、和-SO2-；条件是，在R2为C1时，R5不是H，或其外消旋物。
2. 权利要求1的化合物，特征在于Rl为COCH3。
3. 权利要求1的化合物，特征在于Rl为COCF3。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，特征在于M为H。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物，特征在于R2为C1。
6. 权利要求1-3中任一项的化合物，特征在于R2为F。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物，特征在于R3为CN。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，特征在于R5为曱基。
9. 权利要求1-7中任一项的化合物，特征在于R5为甲氧基。
10. 权利要求l-9的化合物，特征在于X为0。
11. 权利要求10的化合物，其中Rl为C0CF3、 R2为H、 R3为CN、R4为H、和R5为CH3。
12. 权利要求10的化合物，其中Rl为C0CF3、 R2为H、 R3为CN、 R4为H、和R5为0CH3。
13. 权利要求10的化合物，其中Rl为C0CF3、 R2为F、 R3为CN、R4为H、和R5为CH3。
14. 权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗的用途。
15. 避孕组合物，包括权利要求1-13中任一项的化合物和避孕可接受的载体。
16. 药物组合物，包括权利要求1-13中任一项的化合物和药学可接受的载体。
17. 权利要求16的药物组合物，用于激素替代疗法。
18. 权利要求16的药物组合物，用于治疗妇科病症。
19. 权利要求1-13中任一项的化合物用于生产药物的用途。
20. 权利要求1-13中任一项的化合物用于生产避孕药的用途。
21. 权利要求19的用途，其中所述药物用于激素替代疗法或用于治疗妇科病症。
22. 避孕的方法，包括对有此需要的个体给予避孕有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
23. 激素替代疗法的方法，包括对有此需要的个体给予药学有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
24. 治疗妇科病症的方法，包括对有此需要的个体给予药学有效量的权利要求卜13中任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供新的孕酮受体调节剂及其用途，所述新的孕酮受体调节剂为二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]氧氮杂-2-胺或二苯并[b，f]吡啶并[1，2-d]硫氮杂-2-胺。
文档编号A61K31/554GK101679455SQ200880015186
公开日2010年3月24日 申请日期2008年5月6日 优先权日2007年5月7日
发明者B·J·B·弗尔莫, H·伊布拉伊姆, J·B·M·莱温凯尔, M·L·奥勒罗-奥勒罗 申请人:欧加农股份有限公司