治疗革兰氏阴性细菌感染的治疗组合物及方法

专利名称：：治疗革兰氏阴性细菌感染的治疗组合物及方法
技术领域：
：本发明涉及可包含或使用寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和/或乳铁蛋白中的至少两种物质的治疗性组合物和治疗方法。取决于要治疗的疾病或状况，本发明的组合物可以以不同的形式存在。本发明的组合物和方法用于治疗遭受革兰氏阴性细菌感染(包括与囊性纤维化、耳感染以及与创伤相关的细菌感染)或对其易感的患者。具体实施例方式本发明通过提供有效地治疗遭受革兰氏阴性细菌感染或对其易感的患者的组合物和方法阐述了上面所示的某些问题。药物组合物在一个实施方案中，本发明提供了一种局部组合物(topicalcomposition)，其包含寡聚原花色素(proanthocyanidein)、蛋白酶抑制剂以及药学上和皮肤病学上或耳可接受的载体。在更特定的实施方案中，本发明提供了一种局部组合物，其包含寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂、乳铁蛋白以及药学上以及皮肤病上或耳可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供了一种局部组合物，其包含乳铁蛋白、蛋白酶抑制剂以及药学上和皮肤病学上或耳可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供了可吸入组合物，其包含药学上可接受的载体以及至少两种选自寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和乳铁蛋白的组分。在另一个实施方案中，本发明提供了可吸入组合物，其包含寡聚原花色素和乳铁蛋白。在另一个实施方案中，本发明提供了口服或口腔含化(buccal)组合物，其包含乳铁蛋白、至少一种选自寡聚原花色素和蛋白酶抑制剂的制剂以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供了口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、寡聚原花色素以及药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供了口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、蛋7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>还可在本发明的原花青定中用没食子酸任选地在R3和/或R4上酯化表儿茶素。因此，除非另外指出，本文中使用的术语"表儿茶素"包括其3-没食子酸酯和3，3'_二_没食子酸酯。类似地，除非另外指出，本文中使用的术语"原花青定"包括表儿茶素的3-没食子酸酯和3，3'-二-没食子酸酯。用于本发明的寡聚原花色素可由2、3、4、5、6、7、8或9个彼此连接的黄烷醇单体或其任何组合组成。单个单体可通过一个键("B"型；C4—C6或C4—C8)或两个键("A"型；C4—C8和C2—C7)彼此连接。在某些实施方案中，存在于本发明的组合物中的寡聚原花色素的单体之间的键至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%为B型。在其他实施方案中，存在于本发明的组合物中的寡聚原花色素的至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%由相同原花色素亚类的黄烷醇单体组成。在其他实施方案中，存在于本发明的组合物中的寡聚原花色素的至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%由」L茶素和表」L茶素单体组成。在另一个实施方案中，存在于本发明的组合物中的寡聚原花色素的至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%由儿茶素和表儿茶素单体组成；并且至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%为B型。在另一个实施方案中，存在于本发明的组合物中的按重量计算至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%的寡聚原花色素是二聚体、三聚体和四聚体原花青定。用于本发明的原花色素可以是化学合成的。不同的原花色素的合成在本领域内是已知的，其公开于例如W01999/109319、W02000/063201;Steynberg，PJ.等人.，Tetrahedron,1998,54(28):8153;Tueckmantel，W.等人.，JAmChemSoc1999,121(51):12073;Saito，A.等人，BioorgMedChem，2004，12(18):4783-90;Kozikowski，A.P.，JOrgChem.2003,68(5):1641-58中，其公开内容以其全文通过引用合并入本文。备选地，用于本发明的原花色素可从天然原料提取。原花色素和特别的原青花定发现于果实、蔬菜、坚果、种子、花和树皮(参见USDADatabasefortheProanthocyanidinContentofSelectedFoods，2004，http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/PA/PA.pdf)中。原花青定的特别丰富的来源是海松树皮和葡萄籽。从不同天然来源进行的原花色素的提取在本领域内是已知的(参见，例如，美国专利5，912，363;和W02006/112496)，其公开内容以其全文通过引用合并入本文。用于本发明的寡聚原花色素可以以来自天然来源的提取物的形式提供；以单个的从此类提取物分离的寡聚原花色素或其组合的形式提供；以单个的化学合成的寡聚原花色素或其组合的形式提供；或以任何上述物质的组合的形式提供。在一个实施方案中，用于本发明的寡聚原花色素组分是葡萄籽提取物。葡萄籽提取物可商购获得。在另一个实施方案中，用于本发明的寡聚原花色素提取物是已知具有ActiVin⑧商品名且可从InterHealthNutraceuticals，Inc，Benicia，California商购获得的葡萄籽原花色素。已知8种不同的原花青定二聚体存在于葡萄籽提取物中，它们被称为Bl、B2、B3、B4、B5、B6、B7禾口B8:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>:rooo工工原花青定B5:R'=H;R2=OH原花青定B7:R'=OH;R2=HHO乂/OH力2HO，OH原花青定B6:R'=OH;R'=H原花青定B8:R^H;R、OH/此外，在葡萄籽提取物中发现了6种不同的原花青定三聚体和许多种四聚体以及更高级的寡聚原花青定。在用于本发明前，可通过熟知的分离方法例如HPLC除去或富集某些原花青定类别来进一步纯化葡萄籽提取物包括ActiVin。本文中使用的关于本发明的组合物的组分或关于用于本发明的方法的组分的术语"蛋白酶抑制剂"是指与寡聚原花色素不同的分子。寡聚原花色素据公开具有某些间接的蛋白酶抑制活性(参见，例如，美国专利公开号20040234480)，但无意包括在本申请中使用的术语"蛋白酶抑制剂"的范围内。在一个实施方案中，本发明的组合物包含抑制由革兰氏阴性细菌分泌的蛋白酶的蛋白酶抑制剂。在另一个实施方案中，蛋白酶抑制剂是抑制由绿脓杆菌分泌的蛋白酶的化合物。在特定的实施方案中，蛋白酶抑制剂是抑制细菌LasA弹性蛋白酶、LasB弹性蛋白酶、碱性蛋白酶、嗜中性粒细胞(neutrophile)弹性蛋白酶、组织蛋白酶、巨噬细胞弹性蛋白酶、酸性酯酶、胶原酶、类胰蛋白酶、糜蛋白酶(chymases)、激肽、激肽释放酶、肿瘤坏死因子、胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)、基质溶解素和基质金属蛋白酶中的一种或多种酶。在一些实施方案中，蛋白酶抑制剂选自天冬氨酸蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂。11在其他实施方案中，蛋白酶抑制剂是多特异性蛋白酶抑制剂(即，靶向多个蛋白酶的抑制剂)。在特定的实施方案中，多特异性蛋白酶抑制剂选自al-抗蛋白酶、a2-巨球蛋白和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂。在其他实施方案中，蛋白酶抑制剂是寡特异性(oligospecific)或特异性蛋白酶抑制剂。在某些实施方案中，寡特异性或特异性蛋白酶抑制剂选自13l-antigellagenase、a2-抗血纤维蛋白酶、丝氨酸淀粉样A蛋白、a1-抗胰凝乳蛋白酶(antichymotrypsin)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、间-a-胰蛋白酶抑制剂、内生多肽(elafin)、elastinal、抑肽酶、苯甲磺酰氟、E-64、亮肽素、TIMP-1、TIMP-2和1，10-菲罗啉。在其他实施方案中，超过一种蛋白酶抑制剂存在于本发明的组合物中。在某些实施方案中，存在至少2种不同的多特异性蛋白酶抑制剂。在其他实施方案中，至少一种多特异性蛋白酶抑制剂和至少一种寡特异性或特异性蛋白酶抑制剂存在于本发明的组合物中。本发明的组合物的蛋白酶抑制剂组分可从天然来源分离或通过重组方法产生。用于本发明的乳铁蛋白包括从哺乳动物分离的天然乳铁蛋白、重组产生的乳铁蛋白、其中至少一个N末端甘氨酸发生变化的乳铁蛋白的N末端变体、包含点突变例如人乳铁蛋白中的R210K突变的乳铁蛋白以及乳铁蛋白的活性片段。天然乳铁蛋白可通过从哺乳动物的奶或初乳或从其他天然来源纯化而获得。参见，例如，美国专利公开号20060093592，其公开内容以其全文通过引用合并入本文。重组乳铁蛋白可通过重组表达制备或通过在已发生遗传改变的动物、植物、真菌、细菌或其他原核或真核物种中直接产生或通过化学合成来制备。乳铁蛋白的活性片段可通过重组产生、合成产生或通过全长天然或重组乳铁蛋白的蛋白水解降解来产生。在一个实施方案中，乳铁蛋白是重组产生的人乳铁蛋白，也称为talactoferrina，例如W01993/022348(其公开内容通过引用合并入本文)中所公开的。在另一个实施方案中，乳铁蛋白是选自W02001/034641中描述的人乳铁蛋白片段、JP2004002471中描述的牛乳铁蛋白片段、美国专利6，333，311中描述的重组产生的截断的乳铁蛋白、人乳铁蛋白(人乳铁蛋白的残基l-47)、牛乳铁蛋白(人乳铁蛋白的残基17至41)、Vorland，L.H.，APMIS，1999，107:971-81中描述的其他胃蛋白酶降解产生的片段、基于Lejon，T等人，JP印tScL，2004Jun，10(6):329-35，NibberingPH等人，InfectImmun，2001，Mar，69(3):1469-76，HaversenLA等人，InfectImmun.，2000Oct,68(10):5816-23中描述的人或牛乳铁蛋白的部分的肽、包含完整氨基端小叶(N-lobe)的人乳铁蛋白片段(参见，例如，Tanaka，T.等人，BiochemCellBio1，2003，81:349-54)和包含完整羧基端小叶(C-lobe)的人乳铁蛋白片段(参见，例如，Kim，W_S等人，Bioscience,Biotechnology,andBiochemistry.2006,70:2641-2645)的片段。在另一个实施方案中，乳铁蛋白是选自人乳铁蛋白(l-ll)、人乳铁蛋白(1-47)、牛乳铁蛋白(l-51)、牛乳铁蛋白(17-41)、人乳铁蛋白(1-333)、人乳铁蛋白(345-692)和人乳铁蛋白(21-31)的乳铁蛋白片段。在另一个实施方案，乳铁蛋白是N末端乳铁蛋白变体例如W02004/103285中描述的变体。在另一个实施方案中，乳铁蛋白是牛乳铁蛋白。牛乳铁蛋白包括牛脱辅基乳铁蛋白(apolactoferrin)，例如在商品名Bioferrin⑧(GlanbiaNutritionals，Inc.，MonroeWI，USA)下销售的乳铁蛋白。本发明的组合物可方便地以单位剂型存在并且可通过药剂学领域内熟知的任何方法来分离。取决于被治疗的宿主、施用的特定模式，可与载体材料混合从而产生单个剂型的活性组分的量可发生变化。可与载体材料混合从而产生单个剂型的活性成分的量通常是各化合物的产生治疗效果的量。一般地，以百分数计，活性组分总量的范围将是大约1%至大约99%，优选大约5%至大约70%，更优选大约10%至大约30%。制备此类组合物的方法包括将其中包含的活性化合物与载体以及任选地一种或多种助剂(accessoryingredient)混合的步骤。一般地，通过将本发明的化合物与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且密切地混合，然后在某些固体口服或口腔含化制剂的情况下为产品塑形来制备制剂。本发明的局部组合物还包含药学上和皮肤学上可接受的载体或耳可接受的载体。载体必须是"可接受的"，即在通常用于药剂的剂量下，对其接受体无害。此类载体，在皮肤病学可接受的载体的情况下，优选与皮肤、指甲、粘膜、组织和/或毛发相容，其可包括满足这些要求的任何常规使用的皮肤病学载体。在耳可接受的载体的情况下，载体优选与耳的所有部分相容。此类载体可由本领域技术人员容易地选择。用于本发明的化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液化石油、白色石油(whitepetroleum)、丙二醇、聚氧乙烯和/或聚氧化丙烯化合物、乳化蜡、脱水山梨醇单硬脂酸酯(sorbitanmonostearate)、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六烷醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。在配制皮肤用软膏中，可将本发明的活性成分配制于油质性烃类基剂(oleaginoushydrocarbonbase)、无水吸收基质(anhydrousabsorptionbase)、油包水吸收基质(water-in-oilabsorptionbase)、水可去除的水包油基质(oil-in-waterwater-removablebase)禾口/或水溶性基质中。在配制耳组合物中，可将本发明的活性组分配制于水性聚合物悬浮液中，该悬浮液包括这样的载体如葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖凝胶、Gelrite⑧、纤维质聚合物(cellulosicpolymer)如羟丙基甲基纤维素和包含羧基的聚合物例如丙烯酸的聚合物或共聚物以及其他聚合物湿润剂(demulcent)。根据本发明的局部组合物可以以适合于局部施用的任何形式存在，包括水性、水_酒精或油性溶液、洗剂或血清分散剂、水性、无水或油性凝胶、通过将脂相分散在水相中获得的乳剂((0/W或水包油)或相反地(W/0或油包水))、微乳剂或备选地离子和/或非离子类型的微囊(microcapsule)、微粒或脂囊泡(lipidvesicle)分散体、乳膏(cream)、洗剂、凝胶、香精(essence)、奶、悬浮液、或贴片(patches)。本发明的局部组合物除了寡聚原花色素、溶剂、芳香剂(frangrances)、充填剂、遮光剂、异味吸收剂(odor-absorber)和染料外还可包含佐剂例如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、防腐剂、抗氧化剂。此类不同的佐剂的量是所涉及的领域内常规使用的量，其例如为大约0.01%至大约20%的组合物的总重量。取决于它们的性质，可将此类佐剂导入脂相，导入水相和/或导入脂囊泡。在一个实施方案中，本发明的局部组合物额外地包含一种或多种用于治疗局部烧伤的组分。此类组分包括但不限于丙二醇水凝胶(例如SOLUGEL⑧(Johnson&Johnson))、乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合，例如US6，958，159专利中描述的组合物、杀菌剂、除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素以及皮质类固醇。在另一个实施方案中，本发明的局部组合物额外地包含一种或多种用于耳炎的组分。此类组分包括除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素，例如美国专利公开号20060046970中公开的氮杂内酯类抗生素、类固醇类或非类固醇性抗炎剂、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂和抗过敏剂。在另一个实施方案中，组合物是可吸入组合物。"可吸入组合物"是指经配制用于在常规或辅助呼吸(例如，通过气管支气管内(intratracheobronchial)、肺内和/或鼻内施用)的过程中直接递送至呼吸道的本发明的某些药物组合物，其包括但不限于雾化的(atomized)、喷雾化的(nebulized)无水粉剂和/或雾化的(aerosolized)制剂。本发明的可吸入组分包含药学上可接受的载体。术语"药学上可接受的载体"包括生理上相容的任何和所有溶剂、添加剂、赋形剂、分散介质、增溶剂、包衣、防腐剂、等渗剂和吸收延迟剂、表面活性剂、喷射剂等。可将表面活性剂添加至本发明的可吸入药物组合物中以降低药剂和喷射剂之间的表面和界面张力。当药剂、喷射剂和赋形剂形成悬浮液时，可以需要或可以不需要表面活性剂。当药剂、喷射剂和赋形剂形成溶液时，表面活性剂可以是必需的或可以不是必需的，这部分取决于特定药剂和赋形剂的溶解度。表面活性剂可以是不与药剂反应并且充分减少药剂、赋形剂和喷射剂之间的表面张力和/或可用作瓣膜润滑剂(valvelubricant)的任何适当的无毒化合物。适当的赋形剂的实例包括但不限于乳糖、淀粉、中链脂肪酸的丙二醇二酯；中链脂肪酸、短链或长链脂肪酸的甘油三酯或其任何组合；全氟二甲基环丁烷；全氟环丁烷；聚乙二醇；甲醇；lauroglycol;二乙烯二醇单乙醚；中链脂肪酸的聚葡萄糖化甘油酯(polyglycolizedglyceride);醇类；桉树油；短链脂肪酸；和其组合。可用于本发明的可吸入组合物的更特定的赋形剂是可在商品名Miglyol840(来自HulsAmerica,Inc.Piscataway，N.J.)下获得的中链脂肪酸的丙二醇二酯、可在商品名MiglyolS12(来自Huls)下获得的中链脂肪酸的甘油三酯、可在商品名Vertrel245(来自E.I.DuPontdeNemours和Co.，Inc.Wilmington,Del.)下获得的全氟二甲基环丁烷、可在商品名八氟环丁烷(来自PCR，Gainesville,FIa.)下获得的全氟环丁烷、可在商品名PEG400(来自BASFParsi卯any，N.J.)下获得的聚乙二醇、甲醇(来自Pluess-StaufferInternational,Stanford,Co皿.)、可在商品名lauroglycol(来自Gattefosse，Elmsford，N.Y.)下获得的丙二醇单月桂酸酯、可在商品名Transcutol(来自Gattefosse)下获得的二甘醇单乙醚(diethyleneglycolmonoethylether)、可在商品名LabrafacHydroWL1219(来自Gattefosse)下获得的中链脂肪酸的聚葡萄糖化甘油酯、醇例如乙醇、甲醇和异丙醇、桉树油(可从Pluses-StaufferInternational获得)；和其组合。适当的喷射剂的实例包括但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。适当的表面活性剂的实例包括但不限于油酸、去水山梨糖醇三油酸酯、氯化十六烷吡啶、大豆卵磷脂、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂酰醚、聚氧乙烯(2)油醚、聚氧丙烯-聚氧乙烯乙二胺嵌段共聚物、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油；和其组合。可用于本发明的可吸入组合物的更特定的表面活性剂是可在商品名油酸NF6321(来自HenkelCorp.EmeryGroup,Cincinnati,Ohio)下获得的油酸、氯化十六烷基嘧啶(来自ArrowChemical,Inc.Westwood，N.J.)、可在商品名Epiku皿200(来自LucasMeyerDecatur，lll.)下获得的大豆卵磷脂、可在商品名Tween20(来自ICISpecialtyChemicals,Wilmington,Del.)下获得的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯、可在商品名Tween60(来自ICI)下获得的聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯、可在商品名Tween80(来自ICI)下获得的聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、可在商品名Brij76(来自ICI)下获得的聚氧乙烯(10)硬脂酰醚、可在商品名Brij92(来自ICI)下获得的聚氧乙烯(2)油基醚、可在商品名Tetronic150RI(来自BASF)下获得的聚氧乙烯_聚氧丙烯乙二胺嵌段共聚物、可在商品名PluronicL_92、PluronicL-121endPluronicF68(来自BASF)下获得的聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物、可在商品名AlkasurfC0-40(来自Rhone-PoulencMississaugaOntario,Canada)下获得的乙氧基化蓖麻油；和其组合。此类表面活性剂可用作游离碱、用作盐或用作笼形物(clathrate)(例如P_ll或己烷笼形物)，这取决于特定药物组合物中活性化合物的稳定性和溶解度。本发明的可吸入组合物，当以液体形式存在时，通常被雾化并且通过喷雾法来递送。用于递送雾化溶液的喷雾器包括AERx㊣(Aradigm)、Ultravent(Mallinckrodt)禾口AcornII(MarquestMedicalProducts)。在不同的实施方案中，配制用于通过无水粉剂吸入法施用的本发明的药物组合物，其可包含一种或多种另外的促进活性组分的施用的化学药品和实体。用于本发明的无水粉剂组合物的药物赋形剂和添加剂包括但不限于蛋白质、肽、氨基酸、脂质和碳水化合物(例如，糖，包括单糖、二、三、四和低聚糖；衍生糖例如醛糖醇、糖醛酸、酯化的糖等；以及多糖或糖聚合物例如菲柯尔(Ficoll))，其可单独地或组合地存在。溶于水(例如，糖、肽、氨基酸和盐)、醇(例如果胶、卵磷脂和菲柯尔)或丙酮(例如柠檬酸、PLGA)的赋形剂是优选的。具有高于大约35t:、优选高于大约45t:、更优选高于大约55°C的玻璃转化温度也是优选的。适合用于本发明的无水粉剂组合物的举例说明性赋形剂包括国际专利公开号W098/16205、W096/32096、美国专利7，112，341中公开的赋形剂。通过使用吸入器实现无水粉剂组合物的递送。许多种无水粉剂吸入器可用于进行本发明的药物组合物的无水粉剂制剂的不同实施方案，所述无水粉剂吸入器是例如美国专利号5，458，135、5，740，794、5，785，049、4，013，075、5，522，385、4，668，218、4，667，668、4，805，811和5，388，572中以及欧洲专利公开号EP129985、EP472598和EP467172中描述的无水粉剂吸入器。商购可获得的无水粉剂吸入器的实例包括但不限于Diskus⑧、Diskhaler⑧和Rotahaler⑧品牌吸入器(Glax。SmithKline，Inc.)、Turbuhaler⑧品牌吸入器(AstraZeneca)、HandiHaler⑧品牌吸入器(BoehringerIngelheimPharmaKG)禾口Aerolizer品牌吸入器⑧(Novartis)。备选地，本发明的无水粉剂组合物可使用加压的定量吸入器(MDI)例如Ventolin.定量吸入器来递送所述本发明的无水粉剂组合物，所述吸入器装有本发明的组合物(于药学上可接受的惰性液体喷射剂例如，氯氟化碳(chlOTofluOTocarbon)或碳氟化合物中)的溶液或悬浮液，如美国专利5，320，094和5，672，581中描述的。15在一个实施方案中，大部分雾化的粉剂颗粒具有通常在Andersen级联冲击器(cascadeimpactor)中测定的小于3.3ym的空气动力学直径。此类大小的颗粒具有最大的深度穿透患者的肺的潜力。如本文中使用的，术语"患者"是指哺乳动物，优选人或家养动物例如狗。在一个实施方案中，本发明的可吸入组合物额外地包含用于治疗肺感染和/或囊性纤维化的另外的治疗剂。此类另外的治疗剂包括粘液溶解剂(mucusdissolver)例如阿法链道酶(dornasealfa)(Pulmozyme.);和除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素例如多粘菌素、妥布霉素、阿奇霉素和环丙沙星。适合用于口服或口腔含化施用的本发明的组合物可以以胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用香料基质(flavoredbasis)，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂的形式存在或以水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式存在或以水包油或油包水的液体乳剂的形式存在或以酏剂或糖浆的形式存在或以软锭剂(pastille)(使用惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)的形式存在和/或以漱口剂类等形式存在，各自包含预先确定量的本发明的化合物作为活性组分。还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用组合物或化合物。为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣片(dragee)、粉剂、颗粒剂等)，将活性组分与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列的任何物质混合，所述下列物质是(l)充填剂或增充剂(extender)例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和/或硅酸；(2)粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂(humectant)例如甘油；(4)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸(alginicacid)、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂例如石蜡；(6)吸收促进剂(absorptionaccelerator)例如季胺类化合物；(7)湿润剂例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其组合；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可在使用这样的赋形剂(如乳糖或奶糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等)的软和硬充填的明胶胶囊中用作充填剂。可任选地使用一种或多种助剂，通过压制或塑型来制备片剂。可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制备压制的片剂。模制片可通过在适当的机器中塑造用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的组合的形状来制备。可任选地对药物组合物的片剂和其他固体口服或口腔含化剂型例如糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂进行修整或可用包衣或外壳例如肠溶衣和药剂配制领域内熟知的其他包衣来制备。还可以以不同的比例使用例如羟丙基甲基纤维素(以提供期望的释放特征谱)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制它们以提供其中的活性组分的缓慢或控制释放。可通过例如通过细菌保留滤器(bacteria-retainingfilter)过滤或通过包含以无菌固体组合物的形式存在的灭菌剂(可在即将使用前将其溶解在无菌水或一些其他无菌注射介质中)来对它们进行灭菌。此类组合物还可任选地包含遮光剂，以及可以是它们只在或优先在胃肠道的某些部分，任意地以延迟的方式释放活性组分的组合物。可使用的包埋组合物实例包括聚合物物质和蜡。如果适当，活性组分还可以与一种或多种上述赋形剂一起以微囊化形式存在。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性组分外，液体剂型可包含本领域内通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯(benzylbenzoate)、丙二醇、1，3_丁烯乙二醇、油(特别地，棉籽油、落花生油、棉花油、种子(germ)油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇(tetrahydrofurylalcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其组合。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂。除了活性化合物外，悬浮液还可包含悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂_琼脂和黄蓍胶及其组合。在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文中所使用的，术语"有效量"是指当在适当的给药方案中施用时，足以减小或改善正被治疗的症状的严重度、持续时间或进展，预防正被治疗的病症的恶化，引起正被治疗的病症的消退，或增强或提高另一种疗法的预防性或治疗性效果的量。用于动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米的体表面积)描述于Freireich等人，CancerChemother.R印.1966,50:219中。体表面积可根据患者的身高和体重来近似地测定。参见，例如，ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，N.Y.，(1970)537。寡聚原花色素和乳铁蛋白被患者良好地耐受并且展示极小或不展示毒性。因此，乳铁蛋白的有效量的范围在大约10mg/天至大约10g/天之间。寡聚原花色素的有效量的范围是大约500iig/天至大约500mg/天。本发明的组合物中的蛋白酶抑制剂的有效量将随蛋白酶抑制剂的类型和性质变化而变化。此类剂量在本领域内是熟知的。例如，通常以大约60mg/kg体重的剂量施用a-1抗胰蛋白酶。可吸入组合物的递送系统在另一个实施方案中，本发明提供了用于本发明的可吸入组合物的递送装置，其包括分配器部分；装载本发明的组合物和喷射剂的密封的容器；和打开密封的容器的受压部分(compressiv印ortion)。在一个实施方案中，递送装置适合以颗粒或微滴的形式递送本发明的可吸收组合物。在备选实施方案中，递送装置适合以无水粉剂的形式递送可吸入组合物。本发明的装置的分配器部分的选择取决于可吸入组合物的性质。对于液体或悬浮可吸入组合物，分配器是喷雾器例如AERx⑧(Aradigm)、Ultravent(Mallinkrodt)和AcornII(MarquestMedicalProducts)。对于无水粉剂可吸入组合物，分配器是无水粉剂吸入器或定量吸入器。用于本发明的无水粉剂吸入器的实例包括Spiros⑧吸入器(DuraPharmaceuticals)、Spinhaler(Fisons)、Diskus、Diskhaler和Rotahaler品牌吸入器(GlaxoSmithKline，Inc.)、Turbuhaler品牌吸入器(AstraZeneca)、HandiHaler品牌吸入器(BoehringerIngelheimPharmaKG)、Aerolizer品牌(Novartis)和CR-60高流量压縮机(RomedicBV)。分配器通常包括容纳部分和喷咀。容纳部分被安排用来保持装有本发明的可吸入组合物和喷射剂的密封的容器。喷咀被安排用来在使用过程中引导被排出的药剂进入患者的鼻或口(当需要时)。容纳部分优选包括将密封的固定的易曲的容器保持在原位的容纳工具。例如，容纳部分可包括一个或多个用于接受和容纳密封的容器的边缘部分的凹槽等。容器可由柔性的或坚硬的材料组成。在一个实施方案中，容器由坚硬的材料例如金属制造并且经设计用来贮存多个剂量的本发明的可吸入组合物。为了释放一定剂量的其中包含的组合物，密封的容器的密封必须是可打开的。密封的柔性的容器包含至少一个单位剂量的可吸入组合物，其特别地适合与特定的分配器一起使用。如果经设计只包含单个剂量，密封的容器可以是可剌穿的或是易碎的，以释放其全部内容物。如果容器经设计用来贮存多个剂量，密封必须是可打开的且在递送一个剂量的组合物后可再封闭。这可以例如通过塞子或隔膜(diaphragm)来实现。如果容器包含多个单位剂量的组合物，则其还适用于一次递送一个单位剂量。递送装置的受压部分联锁或与分配器物理连通，这样当促动受压部分时，密封的容器被打开并且从容器释放的组合物进入递送装置。创伤敷料在另一个实施方案中，本发明提供了包含预应用的组合物的创伤敷料，其中预应用的组合物包含药学和皮肤病学上可接受的载体；和至少两种选自a)寡聚原花色素、b)蛋白酶抑制剂和c)乳铁蛋白的组分。用于本发明的创伤敷料和创伤疗法的蛋白酶抑制剂与上面所示的用于本发明的组合物的蛋白酶抑制剂相同。可将预应用的组合物物理地包埋在创伤敷料中，交联或化学地附着至创伤敷料，作为与创伤接触的创伤敷料的表面上的层存在，或以在对其施用敷料后允许组合物与创伤接触的任何其他方式与创伤敷料结合。在一些实施方案中，创伤敷料还包含水凝胶或形成水凝胶的组合物以保持湿润的环境，例如在美国专利5，527，271和美国专利公开号20050214376(其公开内容通过引用合并入本文)中所描述的。在一些实施方案中，创伤敷料还包含作为相同的预应用的组合物的一部分或与该组合物分开的一种或多种用于治疗局部创伤的制剂。此类组分包括但不限于丙二醇水凝胶(例如，SOLUGEL⑧(Johnson&Johnson));乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合，例如US6，958，159中描述的组合；杀菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素；和皮质类固醇。在某些实施方案中，用可除去的保护性包衣例如塑料条覆盖包含预应用的组合物和/或用于治疗局部烧伤的任何另外的组分的创伤敷料的一部分。包衣保护组合物和任何另外的组分免受环境的损害并且在将敷料与创伤接触之前被除去。治疗方法在一个实施方案中，本发明提供了治疗对革兰氏阴性细菌易感或正罹患感染的患者的方法，该方法包括以下步骤对需要的患者共施用a)有效量的乳铁蛋白、b)有效量的寡聚原花色素和c)有效量的蛋白酶抑制剂中的至少两种物质。本文中使用的术语"共施用"是指所述的制剂可作为单个剂型的一部分或作为分开的多个剂型一起施用。用于共施用的分开的剂型不必是相同的类型(即，口服制剂、口腔含化剂、局部制剂或吸入剂)。类似地，在某些用于治疗烧伤和创伤的实施方案中，一个剂型可用于创伤敷料，而用于共施用的另一个剂型可直接用于创伤。除了分开的剂型的同时施用外，术语"共施用"还包括其中在另一个所述的制剂的施用之前、与之相继或之后施用一个所述的制剂的治疗。对患者施用本发明的组合物(包括多种制剂)不排除在治疗过程中分开施用此类制剂中的一个制剂或在另一个时间点施用任何制剂。施用的各形式将是药学上可接受的形式并且将任意地包含药学上可接受的载体。在一个特定的实施方案中，方法包括对需要的患者共施用a)有效量的乳铁蛋白和b)有效量的寡聚原花色素的步骤。在另一个特定的实施方案中，上述方法的任一方法用于治疗遭受绿脓杆菌感染或对其易感的患者。对绿脓杆菌感染易感的患者特别地包括但不限于患有选自CF、烧伤、创伤、外耳炎和中耳炎的疾病或状况的患者。在备选实施方案中，上述方法中的任一个方法用于治疗遭受洋葱伯克霍尔德氏菌群感染或对其易感的患者。对洋葱伯克霍尔德氏菌群感染易感的患者是无免疫应答(immunocompromised)的患者。更特别地，对洋葱伯克霍尔德氏菌群感染易感的患者包括但不限于患有CF或慢性肉芽肿性疾病的患者。在另一个备选实施方案中，上述方法的任一个方法用于治疗遭受由金黄色葡萄球菌、抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)、氧化木糖无色杆菌、流感嗜血杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染或对其易感的患者。更特别地，遭受由金黄色葡萄球菌、抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)、氧化木糖无色杆菌、流感嗜血杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染或对其易感的患者包括但不限于患有CF的患者。在更特别的实施方案中，遭受由金黄色葡萄球菌、抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)、流感嗜血杆菌引起的感染或对其易感的患者是患有CF的儿科患者。在另一个特定的实施方案中，遭受由嗜麦芽窄食单胞菌引起的感染或对其易感的患者是患有CF的患者或无免疫应答的患者。在另一个实施方案中，患者遭受囊性纤维化，并且以可吸入组合物、口服组合物或口腔含化组合物的形式独立地施用各活性组分。在另一个实施方案中，患者遭受革兰氏阴性细菌呼吸道感染，并且以可吸入组合物的形式共施用各活性组分。在更特定的实施方案中，患者遭受与囊性纤维化相关的革兰氏阴性细菌呼吸道感染，并且以可吸入组合物的形式共施用各活性组分。在另一个实施方案中，患者遭受外耳炎或中耳炎，并且以局部组合物的形式将各活性组分共施用至耳。在另一个实施方案中，本发明提供了增强乳铁蛋白在需要的患者中的杀菌或抑菌作用的方法，该方法包括对患者共施用有效量的寡聚原花色素或有效量的蛋白酶抑制剂和乳铁蛋白的步骤。在特定的实施方案中，该方法包括对需要的患者共施用有效量的寡聚原花色素和乳铁蛋白。在一个特定的实施方案中，要增强的乳铁蛋白的杀菌或抑菌作用是抗选自绿脓杆菌和洋葱伯克霍尔德氏菌群的成员的细菌。任何上述疗法可额外地包括对需要的患者共施用另外的治疗剂。关于革兰氏阴性细菌呼吸道感染的治疗，要共施用的另外的治疗剂包括但不限于粘液溶解剂例如阿法链道酶(Pulmozyme)和除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素例如粘菌素、妥布霉素、阿奇霉素和环丙沙星。关于创伤的治疗，要共施用的另外的治疗剂包括但不限于丙二醇水凝胶(例如，SOLUGEL⑧(Johnson&Johnson));乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合，例如US6，958，159中所描述的组合；抗菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素；和皮质类固醇。关于耳炎的治疗，要共施用的另外的治疗剂包括但不限于除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素，例如美国专利公开号20060046970中公开的氮杂内酯类抗生素、类固醇或非类固醇性抗炎剂、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂以及抗过敏剂。在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗创伤的方法，该方法包括下列步骤的至少两个步骤a)对创伤或创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和乳铁蛋白的局部组合物；b)对创伤或创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和寡聚原花色素的局部组合物；和c)对创伤或创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和除了寡聚原花色素外的蛋白酶抑制剂的局部组合物。每一个用于本方法的局部组合物a)、b)和c)可以以与任何其他组合物分开的剂型存在或以与一种或两种其他组合物一起的组合剂型存在。当一种或多种组合物用于创伤敷料时，方法包括将敷料置于创伤上的另外的步骤。在一个特定实施方案中，方法包括步骤a)对创伤或创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和乳铁蛋白的局部组合物；和b)对创伤或创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和寡聚原花色素的局部组合物。在一个实施方案中，可通过本发明的方法治疗的创伤是烧伤。此类烧伤包括热灼伤、电灼伤或放射烧伤。试剂盒在另一个实施方案中，本发明提供了药物试剂盒，其在分开的容器中包含至少两种选自寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和乳铁蛋白的制剂。在特定的实施方案中，试剂盒中的各制剂存在于药学上可接受的载体中。在本发明的试剂盒的某些实施方案中，试剂盒额外地包含另一种活性剂。试剂盒中其他活性剂的选择将取决于试剂盒的期望的用途。关于革兰氏阴性细菌呼吸道感染的治疗，可存在于试剂盒中的另外的治疗剂包括但不限于粘液溶解剂例如阿法链道酶(Pulmozyme)和除了乳铁蛋白和寡聚原花色素外的抗生素例如粘菌素、妥布霉素、阿奇霉素和环丙沙星。关于创伤的治疗，可存在于试剂盒中的另外的治疗剂包括但不限于丙二醇水凝胶(例如，SOLUGEL⑧(Johnson&Johnson));乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合例如US6，958，159中描述的组合；杀菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素；和皮质类固醇。关于耳炎的治疗，可存在于试剂盒中的另外的治疗剂包括但不限于除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素例如美国专利公开号20060046970中公开的氮杂内酯类抗生素；类固醇类或非类固醇性抗炎剂；抗病毒剂；抗真菌剂；麻醉剂；和抗过敏剂。另外的治疗剂可存在于试剂盒中的寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和乳铁蛋白中的至少两种组分分开的容器中或存在于与此类组分中的一个组分相同的容器中。在另一个实施方案中，试剂盒可额外地包含与其中的治疗剂结合使用的创伤敷料。在某些实施方案中，试剂盒可额外地包括描述使用试剂盒的组分治疗疾病或病症的方法的说明书。此类方法可包括在对患者施用之前混合分开容器的内容物。容器可以是可贮存所述药物组合物的任何容器或其他密封或可密封的装置。实例包括瓶子、安瓿、分开的或多个_分室的贮存瓶(其中各分区或分室包含单剂量的所述组分)、分开的锡箔纸包装(其中各分区包含单剂量的所述组合物)、或分配单剂量的所述组合物的分配器。容器可以以由适当的材料制造的本领域内已知的任何常规的形状或形式存在，例如纸盒或纸板盒、玻璃或塑料瓶子或罐子、与吸入器一起使用的密封的容器、可再密封的袋子(例如，以贮存"再充满"的片剂以置于不同的容器中)或吸塑包装(blisterpack)(按照治疗方案挤压包装获得单个剂量)。使用的容器可取决于涉及的确切剂型，例如常规的卡纸板盒通常不用于贮存液体悬浮液。在单个包装中一起使用多个容器销售单个剂型是可行的。例如，可将片剂装于瓶子中，然后将瓶子装于盒子中。本发明的试剂盒还包括施用或按量配给单位剂量的一种或多种药物组合物的装置。如果所述组合物是可吸入组合物，此类装置可包括吸入器或其他适当的递送装置；如果所述组合物是口服液体组合物，则包括注射器、药匙、泵、或具有或不具有体积刻度的容器；或适合于存在于试剂盒中的组合物的剂量配制的任何其他测量或递送装置。实施例1.41岁的男性囊性纤维化患者描述其哮喘为日益严重且在白天持续存在。他报告呼吸比以前更加促迫，通常在只行走50米后经历呼吸困难。他也报告日益增加的持续咳嗽，咳嗽严重至几乎每分钟都咳嗽。他也描述了咳出"荧光绿"的粘液。患者还报告体重减轻大约3.5kg。在由他的囊性纤维化医生进行实验室检验后，患者被诊断为绿脓杆菌感染。为他开了抗生素环丙沙星(2X1000mg)、Zithromax⑧(阿奇霉素，每天1X500mg)和TOBI(妥布霉素的雾化形式)(2X5mg)处方。患者报告哮喘和咳嗽都表现初步明显的减少，但在服用此类抗生素3个月后，他的哮喘和咳嗽的严重度、咳嗽的频率和咳出的粘液的量开始增加。第二次试验室检验显示绿脓杆菌感染持续并且此类细胞的生物被膜已形成。他的医生告诉患者生物被膜可降低抗生素的效果并且他的疾病和肺感染将会变得更严重。患者将不同量的包含20%(w/w)的寡聚原花色素(OPC)的葡萄籽粉剂溶解于37%的酒精/水中，从而产生具有1，000mg/ml、2，000mg/ml和4，000mg/ml的OPC浓度的溶液。将各溶液过滤，然后用水以1:l稀释所得的滤液，从而产生具有500mg0PC/l、l，000mg0PC/1和2，OOOmg0PC/1的终浓度的溶液。他将3ml500mg0PC/1溶液装入吸入器，然后对其肺自施用溶液，每天2至3次，进行数天。溶液不引起他的哮喘恶化。他使用每一种更高浓度的OPC溶液进行相同的实验。他的哮喘没有发生恶化。然后患者制备牛脱辅基乳铁蛋白的溶液。乳铁蛋白由LifeExtension制造，其以固体存在于胶囊中。患者打开胶囊，将其中的乳铁蛋白溶解在18.5%的酒精/水中至lg乳铁蛋白/1至4.5g乳铁蛋白/1范围内的终浓度。吸入3ml所有浓度的乳铁蛋白溶液(每天2至3次，进行数天)未产生立即的有害的副作用。患者报告他的感染的所有症状包括咳嗽在施用乳铁蛋白后缓解4至5个小时。在该时间后，他的状况开始返回至治疗前的状态。然后患者制备了含有牛乳铁蛋白和0PC的溶液。他将900mg乳铁蛋白溶解在50ml含0.9MNaCl的水中。在分开的容器中，他将500mg葡萄籽粉(含有lOOmgOPC)溶解在50ml37%的乙醇/水中。将葡萄籽粉溶液过滤，然后将滤液与乳铁蛋白溶液混合。15分钟后，再次将混合溶液过滤。所得的滤液每100ml含有18.5%的醇、0.45MNaCl、900mg牛脱辅基乳铁蛋白和100mgOPC。患者将3ml上述溶液与3ml0.9MNaCl混合，然后在即将就寝前将所得的混合物装入吸入器。第二天早上，患者报告无感染症状并且咳嗽时无粘液产生。该效果持续整整24小时直至患者的下一次OPC/乳铁蛋白组合物施用_比单独的乳铁蛋白的持续时间长至少5倍。在实验开始后不久，患者停止服用所有其他日常药剂包括阿法链道酶(pulmozyme)和抗生素。患者继续该每日一次的OPC/乳铁蛋白组合方案，进行6个月而无明显的假单胞菌属感染的任何症状或体征。他报告在OPC/乳铁蛋白治疗的过程中咳出的粘液的体积为其开始该治疗前的大约10%。他还报告当接受OPC/乳铁蛋白组合时，咳嗽频率降低了大约4倍。患者的专科医生确认在6个月的实验结束时，感染在良好的控制之下。在实验结束时，患者也能够容易地往返行走于750米外的饭店之间。尽管感染有了好转，但患者报告在实验结束时呼吸更困难。理论上，这可能是由于存在于OPC/铁乳蛋白制剂中的污染物(其可能在施用之前未被过滤去除)在患者的肺中积累造成的。不受限于理论，申请者认为更纯的乳铁蛋白和/或OPC来源的使用，以及人乳铁蛋白或乳铁蛋白片段的使用可能增加该组合的功效和/或减少不想要的副作用。申请者还相信CF患者由于高粘液含量和患者停止吸入汽化的0.9NNaCl(之前通常与他的其他可吸入药剂一起施用，每天4至5次)而不能产生充足的水样肺分泌物也减少了除去不可滤过污染物的能力。我们认为每天一次或数次施用粘液溶解剂也将增加该组合的功效和/或减少不想要的副作用。患者停止使用乳铁蛋白/OPC组合以试图改善其呼吸，并且重新开始每天两次服用TOBI和希舒美(Zithro腿x)以及阿法链道酶(dornasealfa)和另外的汽化的O.9NNaCl。患者报告在停止乳铁蛋白/OPC组合后，如通过增加的咳嗽频率和更大体积的粘液咳出所判断的，假单胞菌属感染恶化，但他的呼吸得到改善。该治疗持续大约4个月。患者报告，在过去3个月中，他已重新开始使用乳铁蛋白/0PC组合，以及每天两次使用TOBI和希舒美以及阿法链道酶。他报告他的呼吸障碍得到清除，并且假单胞菌属感染再次得到控制。他还报告他大大减少了哮喘吸入剂的使用，在使用乳铁蛋白/0PC组合治疗前，他每天使用2至3次。他还报告咳嗽频率减少并且咳出的粘液的量减少。II.示例性检验方案1.对于给定的病原体，例如绿脓杆菌(PA01)的标准实验室株系(例如，在标准生长培养基例如10%TSB中培养的)，测定单独的脱辅基乳铁蛋白的最小抑制浓度(MIC)和在亚-MIC水平的乳铁蛋白存在的情况下含有OPC的提取物的MIC。lb.如果得到乳铁蛋白和含有OPC的提取物的组合的MIC，则测定在乳铁蛋白不存在的情况下含有OPC的提取物的MIC。2.测量在10XMIC(或最高的试验浓度)和亚-MIC的乳铁蛋白下OPC杀死静止期22细胞的程度。也在OPC不存在的情况下单独地检测乳铁蛋白。3.在微量滴定皿测定(microtiterdishassay)中确定OPC是否可单独地阻止生物被膜的发生，或促进乳铁蛋白阻断生物被膜的形成。还检测在OPC不存在的情况下乳铁蛋白是否阻止生物被膜的发生。通过在几个时间点上使用SDS-PAGE定量全长乳铁蛋白来测定乳铁蛋白在两个测定的孵育期间的稳定性。4.使用扫描共聚焦显微镜确定亚-MIC浓度的OPC提取物是否在流动细胞中影响生物被膜的生长。在OPC不存在的情况下，在相同的测定中检测乳铁蛋白。无需进一步描述，相信通过使用之前的描述和举例说明的实施例，本领域技术人员可制备和利用本发明的化合物以及实践所述方法。应当理解，上述论述和实施例只是提供了某些优选实施方案的详细描述。对于本领域技术人员来说显然可以产生不同的修饰和等同物而不背离本发明的精神和范围。上面论述或引用的所有专利、杂志论文和其他文献通过引用合并入本文。权利要求一种可吸入组合物，其包含药学上可接受的载体和至少两种选自如下的组分寡聚原花色素；蛋白酶抑制剂；和乳铁蛋白。2.根据权利要求1的可吸入组合物，其包含寡聚原花色素；禾口乳铁蛋白。3.—种局部组合物，其包含寡聚原花色素；蛋白酶抑制剂；禾口药学上和皮肤病学上或耳可接受的载体。4.根据权利要求3的局部组合物，进一步包含乳铁蛋白。5.—种局部组合物，其包含乳铁蛋白；蛋白酶抑制剂；禾口药学上和皮肤病学上或耳可接受的载体。6.—种口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白；至少一种选自寡聚原花色素和蛋白酶抑制剂的制剂；禾口药学上可接受的载体。7.根据权利要求6的口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、寡聚原花色素和药学上可接受的载体。8.根据权利要求6的口服或口腔含化组合物，其包含乳铁蛋白、蛋白酶抑制剂和药学上可接受的载体。9.根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂抑制由革兰氏阴性细菌分泌的蛋白酶。10.根据权利要求9的组合物，其中革兰氏阴性细菌是绿脓杆菌。11.根据权利要求9的组合物，其中蛋白酶抑制剂抑制一种或多种选自细菌LasA弹性蛋白酶、LasB弹性蛋白酶、碱性蛋白酶、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、巨噬细胞弹性蛋白酶、酸性酯酶、胶原酶、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽、激肽释放酶、肿瘤坏死因子、胰凝乳蛋白酶、基质溶解素和基质金属蛋白酶的蛋白酶。12.根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂选自天冬氨酸蛋白酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和金属蛋白酶抑制剂。13.根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂是多特异性蛋白酶抑制剂。14.根据权利要求13的组合物，其中多特异性蛋白酶抑制剂选自al-抗蛋白酶、a2-巨球蛋白和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂。15.根据权利要求K3、4、5、6或8中任一项的组合物，其中蛋白酶抑制剂选自13l-antigellagenase、a2_抗纤维蛋白溶酶、丝氨酸淀粉样A蛋白、a1-抗胰凝乳蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、间-a-胰蛋白酶抑制剂、内生多肽、elastinal、抑肽酶、苯甲磺酰氟、E-64、亮肽素、TIMP-1、TIMP-2和1，10-菲罗啉。16.根据权利要求1、3、4、5、6或8中任一项的组合物，其包含两种不同的蛋白酶抑制剂，其中蛋白酶抑制剂中的一种是多特异性蛋白酶抑制剂。17.根据权利要求1、2、4、5、6、7或8中任一项的组合物，其中乳铁蛋白选自从哺乳动物分离的天然乳铁蛋白、重组产生的乳铁蛋白、在N末端甘氨酸处包含修饰的乳铁蛋白的变体、包含R210K突变的人乳铁蛋白和乳铁蛋白的活性片段。18.根据权利要求17的组合物，其中乳铁蛋白是重组产生的人乳铁蛋白。19.根据权利要求17的组合物，其中乳铁蛋白是选自人乳铁蛋白(l-ll)、人乳铁蛋白(l-47)、牛乳铁蛋白(l-51)、牛乳铁蛋白(17-41)、人乳铁蛋白(1-333)、人乳铁蛋白(345-692)和人乳铁蛋白(21-31)的片段。20.根据权利要求17的组合物，其中乳铁蛋白是牛乳铁蛋白。21.根据权利要求1、2、3、4、6或7中任一项的组合物，其中组合物中的寡聚原花色素的至少90%由儿茶素和表儿茶素单体组成。22.根据权利要求1、2、3、4、6、7或21中任一项的组合物，其中组合物中至少90%的寡聚原花色素是B型。23.根据权利要求1、2、3、4、6、7、21或22中任一项的组合物，其中二聚、三聚和四聚原花色素构成按重量计算存在于组合物中的寡聚原花色素的至少90%。24.根据权利要求1、2、3、4、6或7中任一项的组合物，其包含从选自葡萄籽和海松树皮的天然来源获得的提取物。25.根据权利要求24的组合物，其包含从葡萄籽获得的提取物。26.根据权利要求1或2的可吸入组合物，其还包含选自粘液溶解剂和除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素的另外的治疗剂。27.根据权利要求26的可吸入组合物，其中另外的治疗剂选自阿法链道酶、粘菌素、妥布霉素、阿奇霉素和环丙沙星。28.根据权利要求3至5中任一项的局部组合物，其包含用于治疗局部烧伤的另外的组分。29.根据权利要求28的局部组合物，其中另外的组分选自丙二醇水凝胶；乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合；杀菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素以及皮质类固醇。30.根据权利要求3至5或28至29中任一项的局部组合物，其中组合物以乳剂、乳膏、洗剂、凝胶、香精、奶、悬浮液或贴片的形式存在。31.根据权利要求3至5中任一项的局部组合物，其包含用于治疗耳感染的另外组分。32.根据权利要求28的局部组合物，其中另外的组分选自除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素、类固醇类抗炎齐U、非类固醇性抗炎齐U、抗病毒齐IJ、抗真菌齐IJ、麻醉剂和抗过敏剂。33.—种包含预应用的组合物的创伤敷料，其中预应用的组合物包含药学上和皮肤病学上可接受的载体；和至少两种选自a)寡聚原花色素；b)蛋白酶抑制剂；和C)乳铁蛋白的组分。34.根据权利要求33的创伤敷料，其中预应用的组合物包含寡聚原花色素和乳铁蛋白。35.根据权利要求33的创伤敷料，其还包含水凝胶或形成水凝胶的组合物。36.根据权利要求33至35中任一项的创伤敷料，其还包含用于治疗局部烧伤的另外的组分。37.根据权利要求36的创伤敷料，其中另外的组分选自丙二醇水凝胶；乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合；杀菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素；和皮质类固醇。38.—种治疗对革兰氏阴性细菌感染易感或正罹患感染的患者的方法，该方法包括对需要的患者共施用有效量的至少两种选自a)乳铁蛋白；b)寡聚原花色素；和C)蛋白酶抑制剂的制剂的步骤。39.根据权利要求38的方法，其中制剂是乳铁蛋白和寡聚原花色素。40.根据权利要求38或39的方法，其中患者对绿脓杆菌感染易感或正罹患感染。41.根据权利要求38至40中任一项的方法，其中正罹患感染的患者患有囊性纤维化；以独立地选自可吸入组合物、口服组合物和口腔含化组合物的组合物的形式对患者施用各制剂。42.根据权利要求38至40中任一项的方法，其中患者患有革兰氏阴性细菌呼吸道感染，且以可吸入组合物的形式共施用各制剂。43.根据权利要求42的方法，其中革兰氏阴性细菌呼吸道感染与囊性纤维化相关。44.根据权利要求41至43中任一项的方法，其包括对需要的患者共施用选自粘液溶解剂和除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素的另外的治疗剂的另外的步骤。45.根据权利要求44的方法，其中另外的治疗剂选自阿法链道酶、粘菌素、妥布霉素、阿奇霉素和环丙沙星。46.—种用于治疗遭受创伤的患者的方法，其包括下列步骤的至少两个步骤对创伤应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和乳铁蛋白的局部组合物；对创伤应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和寡聚原花色素的局部组合物；和对创伤应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和蛋白酶抑制剂的局部组合物。47.—种使用创伤敷料治疗遭受创伤的患者的方法，其包括下列步骤的至少两个步骤对创伤或创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和乳铁蛋白的局部组合物；对创伤或对创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和寡聚原花色素的局部组合物；禾口对创伤或对创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和蛋白酶抑制剂的局部组合物；之后进行将创伤与创伤敷料接触的步骤。48.根据权利要求46或47的方法，其包括步骤a)对创伤或创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和乳铁蛋白的局部组合物；和b)对创伤或对创伤敷料应用包含药学上和皮肤病学上可接受的载体和寡聚原花色素的局部组合物。49.根据权利要求46或47的方法，其中创伤是烧伤。50.根据权利要求49的方法，其中创伤选自热灼伤、电灼伤和辐射灼伤。51.根据权利要求46或47的方法，其包括对需要的患者共施用用于治疗局部创伤的另外的制剂的另外的步骤。52.根据权利要求51的方法，其中另外的制剂选自丙二醇水凝胶；乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合；杀菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素以及皮质类固醇。53.根据权利要求38至40中任一项的方法，其中患者遭受耳感染，并且以局部组合物的形式对患者的耳施用每一种所述制剂。54.根据权利要求53的方法，其包括对需要的患者共施用另外的用于治疗耳炎的制剂的另外的步骤。55.根据权利要求54的方法，其中另外的制剂选自除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素、类固醇、非类固醇性抗炎剂、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂和抗过敏剂。56.—种试剂盒，其包含至少两种选自寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和乳铁蛋白的制剂，其中至少两种所述制剂存在于分开的容器中。57.根据权利要求56的试剂盒，其中配制用于局部施用的每一种所述制剂并且其中试剂盒还包含创伤敷料。58.根据权利要求56的试剂盒，其包括另外的制剂，所述制剂选自丙二醇水凝胶；乙二醇、纤维素衍生物和水溶性铝盐的组合；杀菌剂；除了乳铁蛋白或寡聚原花色素外的抗生素；皮质类固醇；类固醇类抗炎剂；非类固醇性抗炎剂；抗病毒剂；抗真菌剂；麻醉剂；抗过敏剂和粘液溶解剂。59.—种在需要的患者中增强乳铁蛋白的杀菌或抑菌作用的方法，其包括对患者共施用有效量的寡聚原花色素和乳铁蛋白。全文摘要本发明涉及包含或使用寡聚原花色素、蛋白酶抑制剂和/或乳铁蛋白中的至少两种物质的治疗性组合物和治疗方法。取决于要治疗的疾病或状况，本发明的组合物可以以不同的形式存在。本发明的组合物和方法用于治疗遭受革兰氏阴性细菌感染(包括与囊性纤维化、耳感染以及与创伤相关的革兰氏阴性细菌感染)或对其易感的患者。文档编号A61K45/06GK101715349SQ200880015088公开日2010年5月26日申请日期2008年5月7日优先权日2007年5月8日发明者杰夫·卡帕斯,罗伯特·仇,马克·葛兰·赫恩申请人:美国Rq生物科技有限公司