作为蛋白激酶Cθ抑制剂的[1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-4-基]-苯基或-吡啶-2-基衍生物的制作方法

专利名称：作为蛋白激酶Cθ抑制剂的[1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-4-基]-苯基或-吡啶-2-基衍生物的制作方法
作为蛋白激酶C θ抑制剂的「1Η-吡唑并「3，4-Bl吡 啶-4-基1-苯基或-吡啶-2-基衍生物对相关申请的交叉参考根据35U. S. C. § 119，本申请要求享有2008年9月29日提交的、序号为 61/100,808的美国临时专利申请、2008年4月14日提交的、序号为61/044，575的临时专 利申请和2007年11月2日提交的、序号为60/984,875的临时申请的利益，通过参考将上 述各申请的全部内容并入本申请。
背景技术：
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转 导过禾呈(参见 Hardie, G 和 Hanks, S. The ProteinKinase Facts Book, I 和 II, Academic Press, San Diego, CA 1995)。一般而言，蛋白激酶通过实现磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋 白质接受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋 白的生物功能。这些磷酸化事件最终响应于多种细胞外刺激和其它刺激而被激发。这类刺 激的实例包括环境和化学应激信号(例如休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞 因子(例如白介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬 细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或 多种细胞应答，其涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、 蛋白质合成控制、存活和细胞周期的调节。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质_酪氨酸、蛋白 质_丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于这些激酶家族中每一种的序列 基序(例如参见 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人， Science 1991，253，407-414 ；Hiles 等人，Celll992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993， 73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。一种丝氨酸/苏氨酸激酶，蛋白激酶C- θ (PKC- θ )，是新的不依赖于钙的PKC子家 族的成员，它选择地地表达于T细胞和骨骼肌中。几个系列的证据表明PKC-θ在T细胞活 化中具有关键作用。在T细胞受抗原剌激时，PKC- θ，而不是其它PKC同工型，从细胞质快 速易位至T细胞与抗原递呈细胞(APC)间的细胞接触位置，在此它与T细胞受体(TCR)定 位于被称为中央超分子活化簇(cSMAC)的区域中(Monks等人，1997，Nature, 385 :83_86 ； Monks 等人，1998，Nature, 395 82-86)。据报道，PKC- θ选择性活化转录因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激 信号，它导致IL-2启动子中的CD28应答元件(CD28RE)的活化(Baier-Bitterlich等人， 1996，Mol. Cell.Biol. ,16 1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394_3399)。 PKC- θ在T细胞的CD3/CD28共刺激中的特殊作用得到一项研究的强调，其中激酶死亡 PKC- θ突变体，或者反义PKC- θ的表达剂量依赖性地抑制⑶3/⑶28共刺激的NF- κ B活 化，但不抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。用其它PKC同工型未发现这一现象(Lin等人， 2000，Mol. Cell. Biol.，20 2933-2940)。据报道，PKC- θ 向 SMAC 的募集受其 N-端调节域介导并且对T细胞活化来说是必需的，因为过度表达的PKC- θ催化片段不易位从而不能活 化NF-κ B，然而PKC-θ催化域-Lck膜-结合域嵌合体能够重建信号传递(Bi等人，2001， Nat. Immunol. ,2 :556_563)。PKC- θ向SMAC的易位似乎是由基本上不依赖于PLC- y /DAG的机制介导，它牵涉 Vav 和 PI3-激酶(Villalba 等人，2002，JCB 157 =253-263)，而 PKC- θ 的活化需要几种信 号传递组分的参与，所述信号传递组分包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC- y ,Vav和ΡΙ3-激酶 (Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606_3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654_5664 ； Dienz 等人，2002，J. Immunol.，169 :365_372 ；Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627_31634)。这 些在人类T细胞中的生物化学研究从对PKC- θ敲除小鼠的研究中获得印证，其确认了该酶 在T细胞机能中的关键作用。PKC- θ -/-小鼠是健康的且能生育，具有正常发育的免疫系 统，但在成熟T细胞活化方面显示出明显缺陷(Sun等人，200，Nature, 404 =402-407)。对 TCR和TCR/CD28共刺激的增殖性反应受抑制(> 90% )，体内对抗原的反应也受抑制。与 对人类T细胞的研究相一致，废除转录因子AP-I和NF-κ B的活化，引起IL-2产生和IL-2R 上调的严重缺陷(Baier-Bitterlich 等人，1996，MBC, 16，1842 ；Lin 等人，2000， MCB, 20, 2933 ；Courdonniere, 2000,97, 3394)。近来，在 PKC- θ -缺乏型小鼠中的研究显示 了 PKC-Θ在自身免疫性疾病的小鼠模型的发展中的作用，所述自身免疫性疾病包括多发 性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)和易激性肠病(IBD) (Salek-Ardakani等人，2006 ； Tan 等人，2006 ；Healy等人，2006 ；Anderson等人，2006)。在这些模型中，PKC-Θ-缺乏型小鼠 表现出疾病严重性的显著降低，这与自反应性T细胞的发育和效应子功能中的严重缺陷有 关。除了其在T细胞活化中的作用，据报道，PKC-Θ介导佛波醇酯触发的存活信号， 该信号保护T细胞免于Fas引起和UV引起的细胞编程性死亡(Villalba等人，2001， J. Immunol. 166 :5955_5963 ；Berttolotto 等人，2000，275 :37246_37250)。这种促存活作 用是有意义的，因为人类PKC- θ基因定位于染色体10 (10ρ15)，一个与引起T细胞白血病 和淋巴瘤的突变有关的区域(Erdel等人，1995，Genomics 25 :295_297 ；Verma等人，1987， J. Cancer Res. Clin. Oncol. , 113 192-196)。在体内，PKC-Θ在对感染的免疫应答中的作用依赖于所遭受的病原体的 类型。PKC-Θ缺乏型小鼠引发对多种病毒感染和原生动物寄生物大型利什曼原 虫(Leishmaniamajor)的正常Thl和细胞毒性T细胞介导的反应，并且有效地清 除这些感染(Marsland 等人，2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ； Giannoni等人，2005)。然而，PKC- θ缺乏型小鼠不能进行正常的针对寄生物巴 西日圆线虫(Nippostrongylusbrasiliensis)和某些过敏原的Th2 T细胞应答 (Marsland等人，2004 ；Salek-Ardakani等人，2004)并且不能清除产单核细胞李斯特菌 (Listeriamonocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。很明显在有些情况 下，可以忽视PKC- θ在T细胞活化中需要，并且这可能涉及从先天免疫系统的细胞或直接 从病原体以病原体结合的分子模式(PAMPs)对T细胞提供另外的信号(Marsland等人， 2007)。最近，在PKC-Θ-缺乏型小鼠中的研究显示了 PKC-Θ在自身免疫疾病(包括多 发性硬化、类风湿性关节炎和炎性肠病)的小鼠模型的形成中的作用。在所考察的所有实例中，PKC-θ -缺乏型小鼠表现出疾病严重性的显著减轻，其与一类新发现的T细胞，Thl7 细胞的发育中的明显缺陷有关(Salek-Ardakani等人，2006 ；Tan等人，2006 ；Healy等人， 2006 ;Anderson等人，2006 ;Nagahama等人，2008)。因此，在自身免疫的范围内，PKC-θ对 病原体自身反应性Thl7细胞的发育来说似乎是必需的。这些观察支持了以下概念靶向 PKC-θ将提供一条靶向自身免疫T细胞反应，让许多T细胞反应(例如，对病毒感染的反 应)完整的途径。除了其在T细胞活化中的作用，PKC-Θ介导佛波醇酯触发的存活信号，该信号保 护T细胞免于Fas引起和UV引起的细胞编程性死亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto等人，2000，275 :37246_37250)。这种促存活作用是有意义的，因 为人类PKC- θ基因定位于染色体10 (10ρ15)，一个与引起T细胞白血病和淋巴瘤的突变 有关的区域(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295_297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192_196)。总之，这些数据显示，PKC-Θ是在炎性障碍、免疫障碍、淋巴瘤和T细胞白血病中 进行治疗干预的有吸引力的靶标。因此，迫切需要开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特别是，希望开发可用作激 酶例如PKC-θ抑制剂的化合物，尤其是在目前可用于与它们的活化有关的大部分障碍的 治疗不足的情况下。发明概述一般地说，本发明提供可用作激酶抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物由选自I或IA的结构式表示 或其药学上可接受的盐。A 禾Π A，独立地是-N-或-C (R+)-。B环是五元或六元饱和碳环或杂环。R1 是卤素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql。
Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的一个或多个亚甲基单元任选和独立地被 G替代，其中G是-0-、-S(0)p-、-N(R’)_或-C(O)-；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn 取代。Ql不存在或是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，或8-12元饱和的、 部分饱和的或完全不饱和的双环，所述单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，所述 双环具有0-5个独立地选自0、N和S的杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取 代；其中当R1是Tl-Ql时，则TI和Ql不同时不存在。R2 是-H、- (ClT2)nCN、- (CR++2)nN(R)2, - (CR++2)n0R、- (CR++2)nC (0) N(R) 2 或 Cl-IO 脂 族基团，该Cl-io脂族基团任选被一个或多个卤素、苯基、OR *或N(R * )2取代。各R3和R4独立地是-H、卤素、C1-10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10烷基、卤 素、-^-而2、-则1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(0)0R*,-N(R*)C(0)N(R*)2iP -OR* ；或者RjPR4与它们所连接的碳连在一起形成C = 0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全 不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地 被一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、= S、= N-R\C1-10脂族基团、C1-10卤代脂 族基团、卤素、-CN、-NO2、-N (R * ) 2、-S (0) PR *、-S (0) PNR *、-C (0) N (R * ) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N (R * ) 2、-N (R * ) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2 禾口 -OR * ο各R5和R6独立地是-H、卤素、C1-10卤代脂族基团或C1-10脂族基团。各R7独立地是C1-10卤代脂族基团、C1-10脂族基团、卤素、-NO2、-(CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或两个 R7 基团与它们所连 接的碳共同形成C = 0。各Jn 独立地是卤素、-OR"、-N(IT)2 或-CN。各Jqi独立地是卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-( ”、-则1 ”)2、-^-而2、-5(0)
PR”、-S (0) PNR”、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。各R+独立地是-H、卤素或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤
素基团取代。各R++独立地是-H或卤素。各R’独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R"独立地是-H、C1_10烷基或芳烷基，其中各R"任选和独立地被至多5个卤素 基团取代。各R”独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团 取代。各R *独立地是-H或C-IO烷基，该C-IO烷基任选和独立地被至多5个卤素基团 取代。 各R 〃独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η独立地是0、1、2或3。各ρ独立地是0、1或2。在一个实施方案中，本发明是治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的病况的方法， 该方法包括将有效量的本发明化合物或组合物给予所述受试者。在一个实施方案中，本发明是制造用于治疗或预防受试者中蛋白激酶介导的病况 的本发明化合物或组合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物还可用于研究生物和病理现象中 的激酶；研究这类激酶介导的分子内信号转导途径；以及比较评价新的激酶抑制剂。发明详述本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物(例如，药物组合物)。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物作为PKC θ的抑制剂是有效的。本发明的化合物包括本申请中一般性描述的化合物和进一步用本申请描述的类、 亚类和具体化合物说明的化合物。除非另有说明，如本申请中所使用的，应适用下述定义。 为本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 鉴另 11化学兀素。另夕卜，“Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books, Sausalito :1999, VX ^"March' s Advanced Organic Chemistry", 5thEd. , Ed. Smith, M. B.和 March, J.，John ffiley&Sons, New York 2001 中描述了有机化学的一般原则，通过 参考将它们的全部内容并入本申请。在一个实施方案中，本发明的化合物由选自I或IA的结构式表示 或其药学上可接受的盐。A 禾Π A，独立地是-N-或-C (R+)-。
B环是五元或六元饱和碳环或杂环。R1 是卤素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql。Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的一个或多个亚甲基单元任选和独立地被 G替代，其中G是-0-、-S(0)p-、-N(R’)_或-C(O)-；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn 取代。Ql不存在或是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，或8-12元饱和的、 部分饱和的或完全不饱和的双环，所述单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，所述 双环具有0-5个独立地选自0、N和S的杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取 代；其中当R1是Tl-Ql时，则TI和Ql不同时不存在。 R2 是-H、- (ClT2)nCN、- (CR++2)nN(R)2, - (CR++2)n0R、- (CR++2)nC (0) N(R) 2 或 Cl-IO 脂 族基团，该Cl-io脂族基团任选被一个或多个卤素，OR *或N(R * )2取代。各R3和R4独立地是-H、卤素、C1-10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10烷基、卤 素、-^-而2、-则1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(0)0R*,-N(R*)C(0)N(R*)2iP -OR* ；或者RjPR4与它们所连接的碳连在一起形成C = 0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全 不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地 被一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、= S、= N-R\C1-10脂族基团、C1-10卤代脂 族基团、卤素、-CN、-NO2、-N (R * ) 2、-S (0) PR *、-S (0) PNR *、-C (0) N (R * ) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N (R * ) 2、-N (R * ) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2 禾口 -OR * ο各R5和R6独立地是-H、卤素、C1-10卤代脂族基团或C1-10脂族基团。各R7独立地是C1-10卤代脂族基团、C1-10脂族基团、卤素、-NO2、- (CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或两个 R7 基团与它们所连 接的碳共同形成C = 0。各Jn 独立地是卤素、-OR"、-N(IT)2 或 _CN。各Jqi独立地是卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-( ”、-则1 ”)2、-^-而2、-5(0)
PR”、-S (0) PNR”、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。各R+独立地是-H、卤素或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤
素基团取代。各R++独立地是-H或卤素。各R’独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R"独立地是-H、C1_10烷基或芳烷基，其中各R~任选和独立地被至多5个卤素 基团取代。各R”独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团 取代。各R *独立地是-H或C-IO烷基，该C-IO烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代。各R 〃独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η独立地是0、1、2或3。各ρ独立地是0、1或2。在一个实施方案中，本发明的化合物由选自I或IA的结构式表示 或其药学上可接受的盐。A 禾Π A，独立地是-N-或-C (R+)-。B环是五元或六元饱和碳环或杂环。R1 是卤素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql。Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G 替代，其中G是-0-、-S(O)p-, -N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn 取代。Ql不存在或是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，或8-12元饱和的、 部分饱和的或完全不饱和的双环，所述单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，所述 双环具有0-5个独立地选自0、N和S的杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取 代；其中当R1是Tl-Ql时，则TI和Ql不同时不存在。R2 是-H、C1-10 脂族基团、_ (CR++2) nCN、- (CR++2) nN (R)2,- (CR++2) n0R 或-(CR++2) nC (0) N(R)20各R3和R4独立地是-H、卤素、C1-10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10烷基、卤 素、-^-而2、-则1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2，_N(R*) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成C =0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、 N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10 脂族基团、C1-10 卤代脂族基团、卤素、-CN、-NO2^-N (R*)2,-S(O)pR*, -S (0) PNR *、-C (0) N (R
*) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N (R * ) 2、-N (R * ) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2 禾口 -OR *。各R5和R6独立地是-H、卤素、C1-10卤代脂族基团或C1-10脂族基团。各R7独立地是C1-10卤代脂族基团、C1-10脂族基团、卤素、-NO2、-(CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或两个 R7 基团与它们所连 接的碳共同形成C = 0。各Jn 独立地是卤素、-OR"、-N(IT)2 或-CN。各Jqi独立地是卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-( ”、-则1 ”)2、-^-而2、-5(0)
PR”、-S (0) PNR”、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。各R+独立地是-H、卤素或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤
素基团取代。各R++独立地是-H或卤素。各R’独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R~独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R”独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团 取代。各R *独立地是-H或C-IO烷基，该C-IO烷基任选和独立地被至多5个卤素基团 取代。各R 〃独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η独立地是0、1、2或3。各ρ独立地是0、1或2。在一个实施方案中，本发明关于由结构式I或IA表示的化合物，或其药学上可接 受的盐A和Α’独立地是-N-或-C (R+) _。在一个实施方案中，A是_Ν_或-C (R+)-；以及 Α’是-C(R+)-。在另一个实施方案中，A和Α’都是-C(R+)-。B环是五元或六元饱和碳环或杂环。在一个实施方案中，B环是五元或六元饱和的 碳环。在另一个实施方案中，B环是五元饱和的碳环。B环是五元或六元非芳香族碳环或杂 环。在一个实施方案中，B环是五元或六元非芳香族碳环。在另一个实施方案中，B环是五 元非芳香族碳环。B环是非芳香族的，即B环以及与它稠合的环例如不是吲哚基或吲唑基。
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R1是卤素、-CN、-NO2或-Tl-Ql。在一个实施方案中，R1是卤素或-Tl-Ql。Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G 替代，其中G是-0-、-S(O)p-, -N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn 取代。在一个实施方案中，Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的至多三个亚甲基单元 任选和独立地被G替代，其中G是-0-、-N(R’)-或-C (0)-；并且Tl任选和独立地被一个或 多个Jti取代。Ql不存在或是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，或8-12元饱和的、 部分饱和的或完全不饱和的双环，所述单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，所述 双环具有0-5个独立地选自0、N和S的杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取 代；其中当R1是Tl-Ql时，则TI和Ql不同时不存在。在一个实施方案中，Ql不存在或是 3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的 杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取代。R2 是-H、C1-10 脂族基团、“(ClT2) nCN、- (CR++2) nN (R)2,- (CR++2) n0R 或-(CR++2) nC (0) N(R)20 在一个实施方案中，R2 是 C1-10 脂族基团、-(ClT2)nCN、-(CR++2)nN(R)2、-(CR++2)n0R 或-(ClT2)nC (O)N (R)2。各R3和R4独立地是-H、卤素、C1-10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10烷基、卤 素、-CN、-N02、-N(R * ) 2、-S (0)PR *、-S (0)PNR *、-C (0) N(R * ) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N(R * ) 2，一 N (R *) C (0) OR *、-N (R *) C (0) N (R *) 2和-OR * ；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成 C = 0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、 N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10 脂族基团、C1-10 卤代脂族基团、卤素、-CN、-NO2^-N (R*)2,-S(O)pR*, -S (0) PNR *、-C (0) N (R *)2、-NR*C(0)、-0C(0)N(R*)2、-N(R *)C(O)OR *、-N(R*)C(0)N(R *)2 禾口 _0R*o 在一个实 施方案中，各R3和R4独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基，其中R3和R4任选和独立地 被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-N02、-N(R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4与 它们所连接的碳连在一起形成C = 0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该 单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取 代基取代，该取代基选自C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R*)2* -OR
ο各R5和R6独立地是-H、卤素、C1-10卤代脂族基团或Cl_10脂族基团。各R7独立地是C1-10卤代脂族基团、C1-10脂族基团、卤素、-NO2、-(CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或两个 R7 基团与它们所连 接的碳共同形成C = 0。在一个实施方案中，各R7独立地是C1-10烷基、卤素、-CN、-N(R* *)2或-( 〃 ；或者两个R7基团与它们所连接的碳共同形成C = 0。在另一个实施方案中， 各R7独立地是C1-10烷基、卤素或-OR μ ；或者两个R7基团与它们所连接的碳共同形成C =0。各Jn独立地是卤素、-OR"、-N(IT)2或-CN。在一个实施方案中，各Jn独立地 是-OR"、-N(IT)2 或-CN。各Jqi独立地是卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-( ”、-则1 ”)2、-^-而2、-5(0)PR”、_S(0)PNR”、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。在一个实施方案中，各Jqi独立地是 (1-10烷基、_( ”、-则1 ”)2或酰基。各R+独立地是-H、卤素或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤 素基团取代。在一个实施方案中，各R+是-H。各R++独立地是-H或卤素。各R’独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R~独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R”独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。各R独立地是-H或C1-10烷基，该Cl_10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团 取代。各R *独立地是-H或C-IO烷基，该C-IO烷基任选和独立地被至多5个卤素基团 取代。各R 〃独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η独立地是0、1、2或3。各ρ独立地是0、1或2。在本发明的第一实施方案中，本发明的化合物由式I表示，剩余的变量如上所述。 或者，本发明的化合物由式IA表示，剩余的变量如上所述。在由式I或IA表示的本发明化合物的第二实施方案中，A是-N-或-C(R+)-;以及 Α’是-C(R+)-，剩余的变量如上关于第一实施方案所述。在由式I或IA表示的本发明化合物的第三实施方案中，R+是-H，剩余的变量如上 关于第二实施方案所述。在由式I或IA表示的本发明化合物的第四实施方案中，R1是卤素或-T1-Q1，剩余 的变量如上关于第三实施方案所述。在由式I或IA表示的本发明化合物的第五实施方案中，Tl不存在或 是C1-10脂族基团，其中Tl的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G替代，其中G 是-0-、-N(R’)-或-C(O)-；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn取代，剩余的变量如上 关于第四实施方案所述。在由式I或IA表示的本发明化合物的第六实施方案中，Ql不存在或是3-8元饱 和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子， 其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取代，剩余的变量如上关于第五实施方案所述。在由式I或IA表示的本发明化合物的第七实施方案中，各Jn独立地 是-0R~、-N(R~)2或-CN，剩余的变量如上关于第六实施方案所述。在由式I或IA表示的本发明化合物的第八实施方案中，各Jqi独立地是C1-10烷基、-OR”、-N(R”)2、酰基或芳烷基，剩余的变量如上关于第七实施方案所述。在由式I表示的本发明化合物的第九实施方案中，R2是C1-10脂族基团、-(ClT2) nCN、_ (ClT2) nN (R) 2、_ (ClT2) n0R或-(CR++2) nC (0) N (R) 2，剩余的变量如上关于第八实施方案所 述。或者，R2 是-H、C1-10 脂族基团、-(CR++2)nCN、-(CR++2)nN(R)2 或-(ClT2)nOR,剩余的变量 如上关于第八实施方案所述。在由式I表示的本发明化合物的第十实施方案中，各R3和R4独立地是-H、C1-10 脂族基团、环烷基烷基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选 自卤素、-CN、-NO2, -N(R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成C = O 或3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和 S的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10脂 族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R*)2和-OR*，剩余的变量如上关于所第九实 施方案述。或者，各R3和R4独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷 基、芳基或芳烷基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤 素、-^-而2、-则02和-OR* ；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成C = 0或3-8 元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原 子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、= S、C1-10脂 族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N (R * ) 2和-OR *。在由式I表示的本发明化合物的第十一实施方案中，A是-C(R+)-，剩余的变量如 上关于第十实施方案所述。在由式I表示的本发明化合物的第十二实施方案中，Jn是-0R~，剩余的变量如上 关于第十一实施方案所述。在由式I表示的本发明化合物的第十三实施方案中，各Jqi独立地是C1-10烷 基、-OR”、-N(R”)2或酰基，剩余的变量如上关于第十二实施方案所述。在由式I表示的本发明化合物的第十四实施方案中，R2是-H、C1-10脂族基 团、-(ClT2) nCN、- (ClT2) nN (R) 2或-(ClT2) n0R,剩余的变量如上关于第十三实施方案所述。第十五实施方案中，本发明是由式IB表示的化合物 或其药学上可接受的盐，剩余的变量如上关于第十四实施方案所述。在式IB中， 如果X是0，则应理解(附^被-!!替代。在由式I或IB表示的本发明化合物的第十六实施方案中，民和礼与它们所连接的 碳连在一起形成3-8元饱和或部分饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂 原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、= S、C1-10 脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R*)2和-OR*，剩余的变量如上关于第十五 实施方案所述。在由式I或IB表示的本发明化合物的第十七实施方案中，民和礼与它们所连接的 碳连在一起形成单环，该单环选自环丙基、环丁基、环己基、环戊基、氮杂环丁烷基、吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷 基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代， 该取代基选自=0、= S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R*)2* -OR *，剩余的变量如上关于第十六实施方案所述。在由式I或IB表示的本发明化合物的第十八实施方案中，R2是-H或C1-10脂 族基团；以及R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成单环，该单环选自氮杂环丁烷基、吡 咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环 丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基 取代，该取代基选自=0、= S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R*)2 和-OR *，剩余的变量如上关于第十七实施方案所述。或者，R2是-(ClT2)nCN、_ (ClT2)nN(R)2 或-(ClT2)n0R。R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成单环，该单环选自环丙基、环丁基、 环己基或环戊基，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、 = S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-^-则1^)2和-0R*，剩余的变量如上关 于第十七实施方案所述。或者，&是-11、(1-10脂族基团、-(ClT2) nCN、-(CR++2)nN (R)2、-(CR++2) n0R或-(ClT2)nC (O)N(R)2 ；以及各R3和R4独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环 基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO2、-N (R * ) 2和-OR *，剩余的变量如上关于第十七实施方案所述。在由式I或IB表示的本发明化合物的第十九实施方案中，R5是-H、C1、C1_4卤代 烷基或C1-4烷基；以及R6是-H或C1-4烷基，剩余的变量如上关于第十八实施方案所述。 在特定的实施方案中，R5是-H、Cl、三氟甲基、甲基、乙基或环丙基；以及R6是-H，剩余的变 量如上关于第十八实施方案所述。在第二十实施方案中，本发明是由式IC表示的化合物 或其药学上可接受的盐。在式IC中，如果χ是0，则应理解(附^被-!!替代。在由式IA表示的本发明化合物的第二十一实施方案中，B环是五元或六元饱和碳 环，剩余的变量如上关于第八实施方案所述。在由式IA表示的本发明化合物的第二十二实施方案中，各&独立地是1-10脂族 基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-^-则1 〃)2或-( 〃 ；或者两个R7基团与它们所连接 的碳共同形成C = 0，剩余的变量如上关于第二十一实施方案所述。在由式IA表示的本发明化合物的第二十三实施方案中，A是-C(R+)-，剩余的变量 如上关于第二实施方案所述。在由式IA表示的本发明化合物的第二十四实施方案中，Jn是-0R~，剩余的变量如 上关于第二十三实施方案所述。在由式IA表示的本发明化合物的第二十五实施方案中，各Jqi独立地是C1-10烷 基、-OR”、-N(R”)2或酰基，剩余的变量如上关于第二十四实施方案所述。在由式IA表示的本发明化合物的第二十六实施方案中，B环是五元饱和碳环，剩 余的变量如上关于第二十五实施方案所述。在本发明的第二十七实施方案中，各R7独立地是1-10脂族基团、C1-10卤代脂族 基团、卤素、-CN、-N(R〃)2或-OR〃 ；或者两个R7基团与它们所连接的碳共同形成C = 0， 剩余的变量如上关于第二十六实施方案所述。
本申请中所使用的“一个或多个”意指，例如，所有可取代的碳原子可以被取代，例 如，至多6个碳原子，至多5个碳原子，至多3个碳原子，至多2个碳原子，或一个碳原子可 以被取代。正如本申请中所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4 个原子的基团可能具有1、2、3或4个原子。本申请中所用的术语“不存在”和“键”可以相互交换使用，意指变量在所述实施 方案中不存在，也即该变量不代表原子或原子组合。本申请中所用的术语“稳定的”表示在经受允许它们制备、检测、回收、贮藏、纯化 和用于一种或多种本申请所公开的目的的条件时实质上不发生变化的化合物。在有些实施 方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其它化学反应性条件的存在 下、在40°C或更低的温度下保持至少一周而实质上不发生变化的化合物。本申请中所用的术语“脂族基”或“脂族基团”意指直链(即非支化的)、支化的或 环状的烃链，它是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元，但它是非芳香族的。除非另 有指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族 碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基 团含有1-6个脂族碳原子，在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在特定的 实施方案中，脂族基团可以是直链或支化的。除非显示，脂族基团包括，但不限于烷基、烯基 或炔基。具体实例包括，但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、甲烯基(= CH2)、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。特别是，实例包括但不限于例如，被C1-6烷基取 代的C1-10脂族基团，包括被环己基取代的正丁烯。本申请中所用的术语“烷基”意指饱和的直链、支化的或环状的烃。本申请中所用 的术语“烯基”意指直链或支化的链烃，它包含一个或多个双键。本申请中所用的术语“炔 基”意指直链或支化的链烃，它包含一个或多个三键。除非另有说明，烷基、烯基和炔基含有 1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-10个碳原子。在其它实施方 案中，烷基、烯基和炔基含有1-8个碳原子。在其它实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-6 个碳原子，以及在其它实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。术语“脂环族基团”(或“碳环”或“碳环基团”或“碳环的”)是指非芳族单环或 多环含碳环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环碳原子。该术 语包括多环稠合的、螺环或桥接的碳环环系，其中连接的基团或点在碳环上。该术语还包括 多环环系，其中所述碳环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或者一个或多个芳族环或其 组合连接，其中连接的基团或点位于碳环上。稠合二环环系包含两个环，其共用两个邻接环 原子，桥接的二环基团包含两个环，其共用三个或四个邻接环原子，螺环二环环系共用一个 环原子。脂环族基团的实例包括，但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括，但不限于环己 基、环丙烯基和环丁基。本申请中所用的术语“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”)意指非芳族单环或多环， 其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环原子，其中一个或多个环碳 被杂原子，例如N、S或0代替。该术语包括多环稠合的、螺环的或桥接的杂环环系，其中连 接的基团或点位于杂环上。该术语还包括多环环系，其中所述杂环可以与一个或多个非芳 族碳环或杂环或者一个或多个芳族环或其组合连接，其中连接的基团或点位于杂环上。杂环的实例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂环庚烷基、 二氮杂环庚烷基、三氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、三氮杂 环辛烷基、噁唑烷基、氮杂环丁烯基、异噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、氧杂氮 杂环辛烷基、氧杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂氮杂环辛烷基、苯并咪唑酮基、四 氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吗啉代(包括例如，3-吗啉 代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代)、1_吡咯烷基、2-吡咯烷基、
3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶 基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、
4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、
5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊基、苯并二硫杂环己基、 3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基和1，3- 二氢-咪唑-2-酮基。术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化 形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4_ 二氢-2H-吡咯基中)、 NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本申请中所用的术语“不饱和的”意指某一部分具有一个或多个不饱和单元。本申请中所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示通过氧(“烷氧基”，例如-0-烷 基)或硫(“硫代烷基”，例如-S-烷基)原子与分子连接的如前文所定义的烷基。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基团”和“卤代烷氧基”(或“氨基烷基”、 “羟基烷基”等)意指被一个或多个卤原子(或氨基或羟基)取代的烷基、烯基、脂族基团或 烷氧基。该术语卤代烷基等包括一卤素取代的、二卤素取代的和三卤素取代的基团。特别 是，这些术语包括全氟化烷基，比如-CF3和-CF2CF315术语“卤素”、“卤代”和“卤”表示F、Cl、Br或I。术语“酰基”意指-C(O)R,其中R是本申请中所定义的脂族基团，或为本申请中所 定义的芳基。术语“芳基”，单独使用或用作更大部分的一部分例如在“杂芳基”、“芳烷基”、“芳 烷氧基”或“芳氧基烷基”中，是指碳环和或杂环芳族环系。术语“芳基”可以与术语“芳基 环”互换使用。碳环芳族环基团只具有碳环原子(一般为6-14个)并且包括单环芳族环例如苯 基和稠合的多环芳族环系，其中一个碳环芳族环与一个或多个芳族环稠合，其中连接的基 团或点在碳环芳族环上。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。在本申请中使用 时，术语“碳环芳族环”范围内还包括这样的基团，其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环 (碳环或杂环)，例如在茚满基、酞酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘 基，其中连接的基团或点位于碳环芳族环上。术语“杂芳基”、“杂芳族的”、“杂芳基环”、“杂芳基”和“杂芳族基团”，单独使用或 用作更大部分的一部分例如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中是指杂芳族环基团，其具有 5-14个成员，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环稠合至一个或多个其它芳 族环，其中连接的基团或点位于杂芳基环上。杂芳基具有一个或多个环杂原子。在本申请中 使用时，术语“杂芳基”范围内还包括这样的基团，其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环 (碳环或杂环)，其中连接的基团或点位于杂芳基环上。本申请中所用的二环6，5杂芳族环，例如是稠合第二个5元环的6元杂芳族环，其中连接的基团或点位于所述6元环上。杂芳 基的实例包括吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、批唑基、三唑基、四唑基、噁 唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，包括例如，2-呋喃基、3-呋喃基、 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二 唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡 咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪 基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、 咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁 二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二 唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉 基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。术语“芳烷基”、“杂芳烷基”、“脂环族烷基”和“杂环基烷基”分别是指被芳基、杂 芳基、脂环族基团或杂环基取代的烷基。本申请中所用的术语“保护基团”和“保护基”是可互换的，并且是指用于暂时封 闭具有多个反应位置的化合物中的一个或多个所需官能团的基团。在某些实施方案中，保 护基具有下述特征中的一种或多种或优选其全部a)选择性地加至官能团，收率良好，产 生被保护的底物，b)该底物对在一个或多个其它反应性位置上发生的反应是稳定的；c)可 用试剂选择性除去，收率良好，所用试剂不攻击重新产生的脱保护的官能团。本领域技术人 员应理解，在某些情况下，所述试剂不攻击化合物中的其它反应性基团。在其它情况下，所 述试剂还可以与化合物中的其它反应性基团反应。保护基团的实例详细描述在如下文献 中Greene, T. W. , Wuts, P. G 在"Protective Groups in OrganicSynthesis，，第三版，John ffiley&Sons, New York : 1999 (和本书的其它版本)，通过参考将其完整内容并入本申请。 本申请中所用的术语“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮 反应性位置的基团。优选的氮保护基团还具备对上文关于保护基团所示例的特征，并且某 些示范性氮保护基团同样详细描述在Greene，Τ. W.，Wuts, P. G在“Protective Groups in Organic Synthesis” 第三版，JohnWiley&Sons，New York 1999 中的第 7 章中，通过参考将 其完整内容并入本申请。在某些实施方案中，当显示时，脂族基团或烷基的亚甲基单元任选被其它原子 或基团代替。这类原子或基团的实例包括，但不限于，_N(R’)_、-0-、-C(O)-, -C(= N-CN)-、-C( = NR，)-、-C( = NOR，)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-。这些原子或基团可以组合从 而形成更大的基团。这类更大基团的实例包括，但不限于，-oc(o)-、-c(o)co-、-co2-、-c(o) NR，_、-C ( = N-CN)、-N (R，) C (0) -、-N (R) C (0) 0_、-S (0) xN (R，) -、-N (R，) SO2-, -N (R，) C (0) N(R)-、-OC(O)N(R’)-和-N(R’)S02N(R’)-，其中 R’ 如本申请中所定义。仅考虑那些导致稳定结构的基团的代替和组合。任选的代替可以发生在链内和/ 或该链的任一末端；也就是既可以在连接点和/或也可以在末端。在链内两个任选的代替 也可以彼此相邻，只要它导致化学上稳定的化合物。任选的代替也可以完全代替链中所有 碳原子。例如，(3脂族基团可以任选地被-则1 ’)-、-((0)-和-N(R’)-代替从而形成-N(R’) C(O)N(R' )_(脲)。
除非另有指定，如果代替发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如 果-CH2CH2CH3中的亚甲基单元任选地被-0-代替，所得化合物可能是-0CH2CH3、-CH2OCH3 或-CH2CH2OH。除非另有规定，本申请描述的结构还意在包括所述结构的全部异构形式(例如， 对映异构形式、非对映异构形式、几何异构形式、构象异构形式和旋转异构形式)。例如，各 非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体也包括在本 发明中。本领域技术人员应理解，取代基可以围绕任意可旋转的键自由旋转。例如，被描绘 因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、几何 异构体、构象异构体和旋转异构体混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本申请所描绘的结构也意指包括区别仅在于存在一个或多 个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代 替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定 法中的分析工具或探针。正如本申请中所述，当显示时，本发明的化合物和基团可以任选地被一个或多个 取代基取代，例如本申请中一般性地阐述的，或者通过本发明的特定类别、小类和具体化合 物所例证的。将被领会到，短语“任选被取代的”与短语“取代或未取代的”是可互换使用 的。一般而言，术语“被取代的”无论前面有无术语“任选”，都表示给定结构中的氢原子团 被指定取代基的原子团所代替。除非另有说明，任选被取代的基团可以在该基团的每个可 取代的位置上具有取代基，并且当在任意给定结构中的一个以上位置可以被一个以上的选 自指定组的取代基所取代时，在每个位置上该取代基可以相同或不同。因此，当没有显示化 合物或基团被取代时，应理解该基团未被取代。即，如果在化合物或基团的定义的情况下不 存在术语“任选被取代的”或“被取代的”，应理解该化合物或基团在所述情况下未被取代。 例如，Ri是烷基，Rii是任选被取代的烷基，以及Riii是任选被卤素取代的烷基意指在这种 情况下Rii和Riii任选被取代并且Ri未被取代。仅考虑那些导致稳定结构的取代基的选择和组合。这类选择和组合对本领域技术 人员是明显的，并且可以不用过度实验进行确定。术语“环原子”是原子如C、N、0或S，其位于芳族基团、环烷基基团或非芳族杂环 的环上。在芳族基团中的“可取代的环碳”是结合氢原子的环碳或氮原子。所述氢可以任 选地被适宜取代基代替。因此，术语“可取代的环原子”不包括当两个环稠合时共用的氮或 碳原子。此外，“可取代的环原子”不包括当结构描述它们已经连接至不是氢的部分时，或当 结构描述它们已经通过氢结合时的环碳或氮原子。如本申请中所定义的任选取代的芳基包含一个或多个可取代的环原子，其可以任 选地接至一个或多个适宜的取代基。在芳基的可取代环碳原子上的适宜取代基的实例包括 Rk。Rk 是-Ra、-Br、-C 1、-1、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO2、-NCS、-SO3H、-N (RaRb)、-C00Ra、-NRcNRcC0Ra、-NRcNRcC02Ra、_CH0、-C0N (RaRb)、-OC (O)N (RaRb)、-CSN (RaRb) ,-NRc CORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O) N (RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(= NRc) -N (RaRb)、-C ( = S) N (RaRb)，-NRd-C ( = NRc) -N (RaRb)、-NRcNRaRb 、-S (O) pNRaRb 、-NRcSO2N(RaRb)、-NRcS (O)pRa 、-S (O)pRa 、-OS (O)pNRaRb 或-OS (O)pRa ；其中 ρ 是 1 或 2。Ra-Rd各自独立地是-H、脂族基团、芳族基团、非芳族的碳环或杂环基团， 或-N(RaRb)共同形成非芳族杂环基团。由Ra-Rd表示的所述脂族基团、芳族基团和非芳族 杂环基团和由-N(RaRb)表示的非芳族杂环基团各自任选和独立地被一个或多个由Rl表示 的基团取代。优选Ra-Rd是未被取代的。Rl 是卤素，Rm、-0Rm、-SRm，-N02、_CN、-N(Rm)2、-C0Rm、-C00Rm 、-NHCO2Rm 、-NHC(O) Rm 、-NHNHC (O)Rm 、-NHC (O)N(Rm)2, -NHNHC (O)N(Rm)2, -NHNHCO2Rm、-C (0) N (Rm) 2、-OC (0) Rm、-OC (O)N (Rm) 2、-S(0)2Rm、-SO2N (Rm) 2、-S(0)Rm、-NHSO2N (Rm) 2、-NHSO2Rm, -C( = S) N (Rm+) 2 或-C( = NH)-N(Rm)20Rm是-H、C1_C4烷基、单环芳基、非芳族碳环或杂环基团，各自任选被未被取代的烷 基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN、-NO2、胺、烷基胺或二烷基胺取代。优选Rm是 未被取代的。本申请中所定义的任选被取代的脂族或非芳族杂环或碳环基团可以含有一个或 多个可取代的原子，其可以任选地结合至一个或多个适宜的取代基。脂族基团或非芳族杂 环基团的环碳的适宜取代基的实例是Rn。Rn包括上文对Rk所列的那些取代基以及=0、= S、= NNHRo、= NN (Ro) 2、= NNHC (0) Ro、= NNHC02 (烷基)、=NNHS02 (烷基)、=NRo、螺环 烷基或稠合环烷基。各Ro独立地选自氢、未被取代的烷基或被取代的烷基。由Ro表示的 烷基上的取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、商素、烷基、烷基氨基 羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷 氧羰基、烷基羰基、羟基、商代烷氧基或商代烷基。优选，Ro是未被取代的。当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，如本申请中所示，它可以是被取代的 或未被取代的。当杂芳基的芳族环中的氮原子具有取代基时，所述氮可以是季氮。在某些实施方案中，非芳族含氮杂环基或杂芳基任选在氮环原子上被取代。非 芳族杂环基或杂芳基的氮上的适宜取代基包括_Rq、-N(Rq)2, _C(0) Rq、CO2Rq, -C(O)C(O) Rq、-SO2Rq、SO2N (Rq) 2、_C ( = S) N (Rq) 2、-C ( = NH) -N (Rq) 2 和-NRqSO2Rq ；其中 Rq 是氢、脂 族基团、被取代的脂族基团、芳基、被取代的芳基、杂环或碳环或被取代的杂环或碳环。由R~ 表示的基团上的取代基的实例包括烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、磺酰基、烷基 磺酰基、商素、硝基、氰基、羟基、芳基、碳环或杂环、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基 羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或烷基羰基。优选，R"为 未被取代的。在环氮上被取代并且在环碳原子上连接至分子的其余部分的非芳族含氮杂环和 杂芳基被认为是N取代的。例如，N烷基哌啶基在哌啶基环的2、3或4位上连接至分子其 余部分并且在环氮上被烷基取代。在环氮上被取代并且在第二个环氮原子上连接至分子其 余部分的非芳族含氮杂环例如哌嗪基被认为是N'取代的-N-杂环。例如，N'酰基N-哌 嗪基在一个环氮原子上连接至分子其余部分，并在第二个环氮原子上被酰基取代。
本申请所使用的任选被取代的芳烷基既可以在烷基部分上，又可以在芳基部分上 被取代。在特定的实施方案中，任选被取代的芳烷基在芳基部分上被任选取代。本发明化合物在本申请中通过它们的化学结构和/或化学名称来定义。当通过化 学结构和化学名称来描述化合物并且该化学结构和化学名称相冲突时，化学结构决定该化 合物的本质。本发明化合物可以以游离形式存在用于治疗，或当合适时，以药学上可接受的盐 形式存在。本申请中所用的术语“药学上可接受的盐”表示化合物的盐，其在合理的医学判断 范围内，它们适合用于与人体和低等动物的组织接触，没有过度的副作用，例如毒性、刺激 性、变态反应等，并与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66，1_19中详细描述了药学上可接受的盐，通过参考将其并入本申请。本 发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸与有机酸以及无机碱与有机碱衍生 的那些。这些盐可以是在化合物的最终分离和纯化期间原位制备的。酸加成盐可以如下制 备1)使游离碱形式的纯化的化合物与适合的有机或无机酸反应，并且2)分离因此所生成 的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基的盐，所 述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石 酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域中所用的其它方法，例如离子交换形成的盐。 其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸 盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸 盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、 羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸 盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、 过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀 酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对_甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。碱加成盐可以如下制备1)使酸形式的纯化的化合物与适合的有机或无机碱反 应，并且2)分离所生成的盐。从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金 属(例如镁和钙)、铵和N^CV4烷基)4盐。本发明也涵盖如本申请所公开的化合物的任意 碱性含氮基团的季铵化作用。借助这种季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或 油中的产物。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，其利用 抗衡离子生成，例如商化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和 芳基磺酸盐。其它酸和碱，尽管本身不是药学上可接受的，可以用于制备在获得本发明化合 物和它们药学上可接受的酸或碱加成盐中可用作中间体的盐。应理解本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合以及游离形式的化合 物和药学上可接受的盐的混合物/组合。除了本发明的化合物以外，在治疗或预防本申请所鉴别的障碍的组合物中也可以采用本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)和包合物。本申请所使用的术语“药学上可接受的溶剂合物”是由一个或多个药学上可接受 的溶剂分子与本发明化合物之一结合形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物(例如， 半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。本申请所使用的术语“水合物”意指本发明化合物或其盐，它还包括化学计量或非 化学计量的量的通过非共价的分子间力结合水。本申请所使用的术语“包合物”意指本发明化合物或其盐，其形式为包含间隔(例 如通道)的晶格，所述间隔捕获有客体分子(例如，溶剂或水)。除了本发明的化合物以外，在治疗或预防本申请所鉴别的障碍的组合物中也可以 采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药。如本申请所用的并且除非另有规定，术语“前药”意指化合物的衍生物，其可以在 生物学条件下(体外或体内)水解、氧化或发生其它反应从而提供本发明化合物。前药可以 在生物学条件下发生上述反应时变得有活性，或者它们可以在其未反应形式下具有活性。 本发明中考虑的前药的实例包括，但不限于，本发明化合物的类似物或衍生物，其包含可生 物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生 物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括 本发明化合物的衍生物，其包含-NO、-N02、-ONO或-0N02部分。前药通常可以使用熟知的 方法来制备，例如 BURGER' S MEDICINAL CHEMISTRYAND DRUG DISCOVERY(1995) 172-178， 949-982 (Manfred Ε. ffolffed.，第 5 版)中描述的方法。“药学上可接受的衍生物”是加合物或衍生物，在对有需要的患者给药后，其能够 直接或间接提供本申请中其它所述的化合物或者其代谢产物或残余物。药学上可接受的衍 生物的实例包括，但不限于酯和这类酯的盐。“药学上可接受的衍生物或前药”包括本发明化合物的任何药学上可接受的酯、酯 的盐或其它衍生物或其盐，在对接受者给药后，其能够直接或间接提供本发明化合物或者 其抑制活性代谢产物或残余物。特别有利的衍生物或前药是如下衍生物或前药在将这类 化合物给予患者时，它们增加本发明化合物的生物利用度(例如允许口服给药的化合物更 容易吸收进入血液)，或者相对于母体化合物，它们增强母体化合物向生物隔室(例如脑或 淋巴系统)的递送。本发明化合物的药学上可接受的前药非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属 盐和磺酸酯。本申请所使用的术语“副作用”涵盖治疗(例如预防或治疗剂)的不希望和不良 的作用。副作用总是不希望的，但是不希望的作用不一定是不良的。治疗(例如预防或治 疗剂)的不良作用可能是有害的或令人不适的或者有风险的。副作用包括，但不限于，发 热、发冷、昏睡、胃肠毒性(包括胃部和肠部的溃疡和糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、肾中毒 性、肾毒性(包括如乳头状坏死和慢性间质性肾炎等病况)、肝毒性(包括血清肝酶水平升 高)、骨髓毒性(包括白细胞减少、骨髓抑制、血小板减少和贫血)、口腔干燥、金属味觉、妊 娠延长、虚弱、嗜眠、疼痛(包括肌肉痛、骨痛和头痛)、脱发、无力、头晕、锥体外系症状、静 坐不能、心血管失调和性功能障碍。在一个实施方案中，本发明是药物组合物，它包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或介质。在一个实施方案中，本发明是药物组合物，它包含有效量的本 发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、助剂或介质。药学上可接受的载体包括，例如 药物稀释剂、赋形剂或载体，根据欲给药的形式适宜地选择，并且符合常规药学实践。药学上可接受的载体可以包含惰性成分，其不过度地抑制所述化合物的生物活 性。药学上可接受的载体应是生物相容性的，例如，无毒、非炎性、不致免疫或者在向受试者 给药时没有其它不希望的反应或副作用。可以使用标准药物制剂技术。本申请中所使用的药学上可接受的载体、助剂或介质包括适合于所需的特定剂型 的任意和所有溶剂、稀释剂或其它液体介质、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂 或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 十六版，E. W. Martin (Mack Publishing Co.，Easton, Pa.，1980)公开了用于配制药学上可 接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明化合 物不相容，例如产生任何不可取的生物学效应或者其它以有害方式与药学上可接受的组合 物的任何其它组分相互作用，否则它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括，但不限于离子交换剂；氧 化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸； 山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋 白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙 烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖； 淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素 和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油 类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或 聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻 酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒的可相容 的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存 在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。所述蛋白激酶抑制剂或其药物盐可以被配制成药物组合物，用于对本申请定义的 受试者给药。这些药物组合物包含有效治疗或预防激酶介导的病况的量的蛋白抑制剂和药 学上可接受的载体，是本发明的另一个实施方案。在一个实施方案中，本发明是在有此需要的受试者中治疗或预防蛋白激酶介导的 障碍的方法，它包括向所述受试者给予有效量的本申请中所述的本发明化合物、组合物或 其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明是有效量的本申请中所述的本发明化 合物、组合物或其药学上可接受的盐用于在有此需要的受试者中治疗或预防本申请中所述 的疾病或障碍的用途。在另一个实施方案中，本发明是有效量的本申请中所述的本发明化 合物、组合物或其药学上可接受的盐用于在有此需要的受试者中治疗或预防本申请中所述 的疾病或障碍的用途。在还另一个实施方案中，本发明是有效量的本申请中所述的本发明 化合物、组合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的受试者中治疗或预防本申 请中所述的疾病或障碍的药物中的用途。在还另一个实施方案中，本发明是有效量的本申 请中所述的本发明化合物、组合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的受试者 中治疗或预防本申请中所述的疾病或障碍的药物方法中的用途。在一个实施方案中，所述蛋白激酶介导的疾病是蛋白激酶C(PKC)介导的疾病。在另一个实施方案中，所述蛋白激酶 介导的疾病是蛋白激酶C θ (PKC θ)-介导的疾病。本申请所使用的术语“受试者”、“患者，，和“哺乳动物，，可互换使用。术语“受试 者”和“患者”是指动物(例如，鸟，例如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，优选哺乳动物包括 非灵长类(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类(例如，猴、黑猩猩 和人)，更优选人。在一个实施方案中，受试者是非人类动物，例如饲养动物(例如，马、牛、 猪或羊)或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或兔)。在优选的实施方案中，受试者是人。本申请所使用的“有效量”是指足以引起希望的生物学响应的量。在本发明中，所 述希望的生物学响应是减少或减轻蛋白激酶介导的病况的严重性、持续时间、进展或发作， 阻止蛋白激酶介导的病况的进展，引起蛋白激酶介导的病况的倒退，防止蛋白激酶介导的 病况有关症状的复发、发展、发作或进展，或者增强或改进另一种治疗的预防或治疗作用。 给予受试者的化合物精确量取决于给药方式、疾病或病况的类型和严重性以及受试者的特 征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。它还取决于蛋白激酶介导的病 况的程度、严重性和类型，以及给药方式。有经验的医师能够根据这些因素或者其它因素来 确定合适剂量。当与其它药剂共同给药时，例如当与蛋白激酶介导的病况药剂共同给药时， 第二种药剂的“有效量”取决于所用药物的类型。适宜剂量对被批准的药剂来说是已知的， 并且可以由有经验的医师，根据受试者的状况、所治疗病况的类型和所使用的本发明化合 物的量进行调整。在没有明确指出用量的情况下，应假定为有效量。本申请所使用的术语“治疗”是指减少或减轻蛋白激酶介导的病况的进展、严重性 和/或持续时间，或者减轻蛋白激酶介导的病况的一种或多种症状(优选一种或多种可分 辨的症状)，作为施加一种或多种治疗(例如，一种或多种治疗剂例如本发明化合物)的结 果。在特别的实施方案中，术语“治疗”是指减小蛋白激酶介导的病况的至少一种可度量的 物理参数。在其它实施方案中，术语“治疗”是指通过在身体上例如稳定可分辨的症状，在 生理上例如稳定身体参数，或者两者兼有，抑制蛋白激酶介导的病况的进展。在其它实施方 案中，术语“治疗”是指减轻或稳定蛋白激酶介导的病况。本申请所使用的术语“预防”、“防治，，和“阻止”是指降低获得或发生特定蛋白激 酶介导的病况的风险，或者减少或抑制蛋白激酶介导的病况的复发。在一个实施方案中，将 本发明化合物作为预防措施给予患者，优选人，它具有对本申请所描述病况、疾病或障碍中 任一种的遗传易感性。本申请中所使用的术语“疾病”、“障碍”和“病况”在本申请中可以互换使用，指蛋 白激酶介导的病况。一方面，本发明提供治疗疾病、病况或障碍或者减轻其严重性的方法，其中蛋白激 酶与该疾病状态有关。另一方面，本发明提供治疗激酶疾病、病况或障碍或者减轻其严重性 的方法，其中酶活性的抑制与该疾病的治疗有关。另一方面，本发明提供用化合物治疗疾 病、病况或障碍或者减轻其严重性的方法，该化合物通过与蛋白激酶结合而抑制酶活性。另 一方面提供通过用蛋白激酶抑制剂抑制所述激酶的酶活性来治疗激酶疾病、病况或障碍或 减轻其严重性的方法。在有些实施方案中，所述蛋白激酶抑制剂是PKCθ抑制剂。本申请中所用的术语“蛋白激酶介导的病况”意指蛋白激酶在其中发挥作用的任 意疾病或其它有害状况。这类病况非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性与过度增殖性疾病、免疫介导的疾病、免疫缺陷性障碍、免疫调节或免疫抑制障碍、骨疾病、代谢疾 病、神经学疾病与神经变性疾病、心血管疾病、激素相关疾病、糖尿病、变态反应、哮喘和阿 尔茨海默氏病。在一个实施方案中，所述蛋白激酶介导的病况是PKC介导的病况。本申请中所使用的术语“PKC介导的病况”意指PKC在其中发挥作用的任意疾病或 其它有害状况。这类病况非限制性地包括上文所列出的那些，并且特别是，T细胞介导的疾 病，非限制性地包括自身免疫疾病、慢性或急性炎性疾病以及增殖性和过度增殖性疾病。在 一个实施方案中，所述PKC介导的病况是PKC θ介导的病况。本申请中所使用的术语“PKC θ介导的病况”意指PKC θ在其中发挥作用的任意疾 病或其它有害状况。这类病况非限制性地包括上文所列出的那些，并且特别是，自身免疫疾 病、慢性或急性炎性疾病以及增殖性和过度增殖性疾病。本申请中所使用的术语“炎性疾病”或“炎性障碍”是指导致炎症(通常由白细 胞侵润引起)的病理状态。这类障碍的实例包括炎性皮肤病，它非限制性地包括银屑病和 特异性皮炎；全身性硬皮病和硬化症；与炎性肠病(IBD)有关的反应(例如局限性回肠炎 和溃疡性结肠炎)；缺血再灌注障碍(包括手术组织再灌注损伤)、心肌缺血病况(例如心 肌梗塞、心动停止、心脏手术后再灌注和经皮经腔血管成形术后狭窄)、中风和腹主动脉瘤； 继发于中风的脑水肿；颅创伤、低血容量性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤； Behcet病；皮肌炎；多发性肌炎；多发性硬化(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节 炎；狼疮性肾炎；自身免疫疾病例如类风湿性关节炎(RA) ,Sjorgen综合征，脉管炎；涉及白 细胞渗出的疾病；中枢神经系统(CNS)炎性障碍，继发于败血病或创伤的多器官损伤综合 征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原抗体复合物介导的疾病(包括肾小球肾炎)；脓毒病；结 节病；对组织或器官移植的免疫病理反应；肺部炎症，包括胸膜炎，肺泡炎，脉管炎，肺炎， 慢性支气管炎，支气管扩张，扩散性全细支气管炎，过敏性肺炎，特异性肺纤维化(IPF)，以 及囊性纤维化；等等。增殖性或过度增殖性疾病的特征是过度的或不正常的细胞增殖。这类疾病包括， 但不限于，癌症和骨髓增殖性障碍。术语“癌症”包括，但不限于下列癌症口表皮样瘤心癌肺癌胃肠癌生殖泌尿 道癌肝癌骨癌神经系统癌妇科癌血液癌甲状腺癌以及肾上腺癌。血液癌包括血 液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓 增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[恶性 淋巴瘤]毛样细胞；淋巴样障碍；皮肤恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉 瘤、角化棘皮瘤、痣发育不良的痣、脂瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤和银屑病。因此，本申 请所提供的术语“癌性细胞”包括受上述病况中的任一种影响的细胞。术语“骨髓增殖性障碍”包括障碍，例如真性红细胞增多、血小板增多、伴有骨髓纤 维变性的髓样化生、嗜酸细胞过多综合征、青少年单核细胞性白血病、系统性肥大细胞病和 造血系统障碍，特别是，急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性前髓 细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。神经变性疾病的实例非限制性地包括阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏 病、AIDS有关的痴呆和双相型精神障碍。在一个实施方案中，所述PKC θ介导的疾病非限制性地包括慢性炎症，自身免疫性糖尿病，类风湿性关节炎(RA)，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和其它关节炎性病况，多 发性硬化(MS)，哮喘，系统性红斑狼疮，成人呼吸窘迫综合征，Behcet病，银屑病，慢性肺 部炎性疾病，移植物抗宿主反应，局限性回肠炎，溃疡性结肠炎，炎性肠病(IBD)，其包括 腹腔病和肠易激综合征；阿尔茨海默氏病，T细胞白血病，淋巴瘤，移植排斥，癌症和发热 (pyresis)，以及涉及炎症的任意疾病或障碍和相关障碍。在一个实施方案中，所述PKC θ介导的疾病包括疾病例如，但不限于，关节炎，类 风湿性关节炎，骨关节炎，关节炎症，狼疮，多发性硬化，哮喘，银屑病，癌症，T细胞淋巴瘤， 白血病，I或II型糖尿病，以及炎性肠病，移植排斥，局限性回肠炎和结肠炎。自身免疫疾病的实例包括，但不限于，多发性硬化、类风湿性关节炎和易激性肠疾病。本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其它动物经口、直肠、肠胃外、脑池 内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊粘膜、以口用或鼻用喷剂等给药，取 决于被治疗的感染的严重性。用于口服给药的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬 液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂， 例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸 苄基酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、 橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们 的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、 甜味剂、矫味剂和香料。使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，按照已知技术可以配制可注射制剂，例如无 菌可注射的水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂 或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可以采用的可 接受的介质和溶剂有水、林格氏溶液、U. S. P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规采用无菌的固 定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或二 脂酸甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制剂可以通过如下方式进行灭菌例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺 入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其它无菌可 注射介质中。为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸 收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后，化合物的吸 收速率取决于它的溶出速率，而后者又可能取决于晶体大小和晶型。或者，将化合物溶解或 悬浮在油类介质中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式制备如下 在生物可降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中，生成化合物的微囊包封基质。根据化 合物与聚合物的比例和所采用的特定聚合物的属性，可以控制化合物释放的速率。其它生 物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以通过将 化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它们可以制备如下将本发明化合物 与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂 型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠 或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例 如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e) 溶解延迟剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单 硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸 镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也 可以包含缓冲剂。也可以采用相似类型的固体组合物作为软和硬的填充型明胶胶囊剂中的填充剂， 其使用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒 剂等固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们 可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可 选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似 类型的固体组合物作为软和硬的填充型明胶胶囊剂中的填充剂，其使用赋形剂例如乳糖或 奶糖以及高分子量聚乙二醇等。活性化合物也可以与一种或多种上述赋形剂一起被制成微囊包封的形式。片剂、 锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制成有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性 包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种 惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为常规实践，这类剂型也可以包含除惰性稀释 剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊 剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是 仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包 埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。本发明化合物的局部或透皮给药用的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、 粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任 何必需的防腐剂或缓冲剂(根据需要而定)混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在 本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有化合物向机体的受控递送的 附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸 收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚 合物基质或凝胶中来控制速率。本发明组合物的给药可以经口、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由 植入储库给药。本申请中所用的术语“肠胃外”包括，但不限于，皮下、静脉内、肌内、关节内、 滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜 内或静脉内给药。本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬浮液。可以按照本领域已知 的技术，使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，配制这些悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在 无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的介质和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常 规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意温和的固定油，包括合成的 单酸甘油酯或二脂酸甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因 为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。 这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散 剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬浮液。出于配制的目的，也可以使 用其它常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度增强剂，它们常 用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型。本发明的药学上可接受的组合物可以经口以任意经口可接受的剂型给药，所述剂 型包括，但不限于胶囊剂、片剂、水悬浮液或溶液。在口用片剂的情况下，常用的载体包括， 但不限于乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就以胶囊剂型口服给药而 言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口用需要水悬浮液时，将活性成分与乳化 及悬浮剂混合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。或者，本发明的药物组合物可以以栓剂形式用于给药，供直肠给药。它们可以如下 制备将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液 体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的 部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。很容易根据这些部位或器官中的每一个制备 适合的局部用制剂。下肠道的局部应用可以利用直肠栓剂(参见上文)或适合的灌肠剂进行。也可以 使用局部透皮贴剂。就局部用药而言，可以将药物组合物配制成适合的软膏，其中含有悬浮或溶解在 一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于矿物油、 液状石蜡、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药物组合 物配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的 活性组分。适合的载体包括，但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯 蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。就眼用而言，可以将药物组合物配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化 悬浮液或者优选地在等渗的PH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或不含防腐剂，例如 苯扎氯铵。或者，就眼用而言，可以将药物组合物配制成软膏，例如配制在凡士林中。本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。按照药物制剂领域熟知 的技术制备这类组合物，并可以将其制成盐水溶液，采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、提高 生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂。应用结构式I、IA、IB或IC化合物的给药方案可以根据多种因素来选择，所述因素 包括被治疗的病况和病况的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物； 患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化 合物的排泄速率；受试者的肾脏和肝脏功能；所采用的特定化合物或其盐；治疗的持续时 间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的其它因素。有 经验的医师可以容易地确定并且开方治疗所需的有效量的结构式I、IA、IB或IC化合物，从
39而例如阻止、抑制(完全或部分)或遏止疾病的进展。结构式I、IA、IB或IC化合物的剂量可以是约0. 01至约100mg/kg体重/日，约 0. 01至约50mg/kg体重/日，约0. 1至约50mg/kg体重/日，或约1至约25mg/kg体重/ 日。应理解每日总量可以一个剂量给药或多次给药，例如每日两次、三次或四次。可以将本发明方法中所用的化合物制剂为单位剂型。术语“单位剂型”是指物理 上分离的单位，适于作为单位剂量用于进行治疗的受试者，此时各单位包含预定量的活性 物质，经计算产生希望的治疗作用，任选与适宜的药物载体联用。所述单位剂型可以用于每 天一次给药或每日多次给药之一(例如，每日约1至4次或更多次)。当使用每日多次给药 时，对各次给药而言单位剂型可以相同或不同。可以单独采用结构式I、IA、IB或IC化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 (例如，水合物)或与其它适宜治疗剂例如癌症治疗剂组合，在本发明的方法或药物组合物 中达到有效量。当采用组合治疗时，可以使用第一量的结构式I、IA、IB或IC化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂合物(例如，水合物)和第二量的其它适宜治疗剂，达到有效量。在一个实施方案中，结构式I、IA、IB或IC化合物和其它治疗剂各自以有效量给 药(也即，各自以单独给药时治疗有效的量)。在另一个实施方案中，结构式I、IA、IB或IC 化合物和其它治疗剂，各自以单独不提供治疗作用的量(治疗不足(sub-therapeutic)的 量)给药。在另一个实施方案中，结构式I、IA、IB或IC化合物可以以有效量给药，而其它 治疗剂以治疗不足的量给药。在又一种实施方案中，结构式I、IA、IB或IC化合物可以以治 疗不足的量给药，而其它治疗剂，例如，适宜的癌症治疗剂以有效量给药。本申请所用的术语“联合”或”共同给药”可以互换使用，是指使用多于一种治疗 (例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。该术语的使用并不限制将治疗(例如，预防和/ 或治疗剂)给予受试者的顺序。共同给药涵盖给药第一和第二量的共同给药的化合物，以基本上同时的方式，例 如在单一药物组合物中，例如，具有第一量与第二量的固定比的胶囊或片剂，或者在多种、 各自分开的胶囊或片剂中。此外，这种共同给药还涵盖以依次方式以任意顺序使用各化合 物。当共同投药涉及单独给予第一量的结构式I、IA、IB或IC化合物和第二量的其它 治疗剂时，在时间上足够接近地给予所述化合物从而具有希望的治疗作用。例如，能够导致 希望的治疗作用的每次给药的时间间隔可以是数分钟至数小时，并且可以根据各化合物的 性质例如效价、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征来确定。例如，结构式I、IA、 IB或IC化合物和第二治疗剂可以以任意顺序在相互约24小时内，相互约16小时内，相互 约8小时内，相互约4小时内，相互约1小时内或相互约30分钟内给药。更具体地说，第一治疗(例如，预防或治疗剂例如本发明化合物)可以在给予第二 治疗(例如预防或治疗剂例如抗癌药)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小 时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5 周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2 小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、 6周、8周或12周之后)给予受试者。应理解，共同给予第一量的结构式I、IA、IB或IC化合物和第二量的其它治疗剂的方法可以导致增强或协同治疗作用，其中组合的作用大于单独给予第一量的结构式I、IA、 IB或IC化合物和第二量的其它治疗剂引起的加合作用。本申请所使用的术语“协同的”是指本发明化合物和另一种治疗(例如预防或治 疗剂)的组合，其相比所述治疗的加合作用更有效。治疗组合(例如预防或治疗剂的组合) 的协同作用使得可以使用较低剂量的一种或多种治疗和/或所述治疗向受试者给药的频 率更低。使用较低治疗(例如预防或治疗剂)剂量和/或以较低频率给予所述治疗的能力 降低了向受试者给予所述治疗有关的毒性，不降低所述治疗在预防、处理或治疗障碍中的 效力。此外，协同作用可以导致药剂在预防、处理或治疗障碍中的功效提高。最后，治疗组 合(例如预防或治疗剂的组合)的协同作用可以避免或者减少与单独使用各治疗有关的有 害或不希望的副作用。可以使用评价药物相互作用的适宜方法来确定协同作用的存在。适宜方法包括， 例如 Sigmoid-Emax 方禾呈(Holford, N. H. G.禾口 Scheiner, L. B. , Clin. Pharmacokinet. 6 429-453(1981))、Loewe 加合性方程(Loewe, S.和 Muischnek, H.，Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114 :313_326 (1926))和中值作用方程(Chou,T. C.和 Talalay，P. , Adv. Enzyme Regul. 22 :27-55 (1984))。可将实验数据应用于上述所指的各方程，以产生对应的图从而帮 助评价药物组合的作用。与上述方程有关的对应图分别是浓度-作用曲线、等效线图解法 曲线和组合指数曲线。在某些实施方案中，所述其它治疗剂选自癌症治疗剂，例如，抗癌药、抗增殖药或 化疗药。在某些实施方案中，所述其它治疗剂选自喜树碱、MEK抑制剂U0126、KSP(驱动蛋 白纺锤体蛋白质)抑制剂、多柔比星、干扰素和钼衍生物，例如顺钼。在其它实施方案中，所述其它治疗剂选自紫杉烷；bcr-abl抑制剂(例如Gleevec、 达沙替尼和尼洛替尼)；EGFR抑制剂(例如Tarceva和Iressa) ；DNA损伤剂(例如顺钼、奥 沙利钼、卡钼、拓扑异构酶抑制剂和蒽环类抗生素)；以及抗代谢物(例如AraC和5-FU)。在其它实施方案中，所述其它治疗剂选自喜树碱、多柔比星、伊达比星、顺钼、紫杉 醇、泰索帝、长春新碱、tarceva、MEK抑制剂、UO126、KSP抑制剂、vorinostat,Gleevec,达沙 替尼和尼洛替尼。在另一个实施方案中，所述其它治疗剂选自Her-2抑制剂(例如Here印tin)； HDAC抑制剂(例如vorinostat)、VEGFR抑制剂(例如Avastin)、c-KIT和FLT-3抑制剂 (例如舒尼替尼)、BRAF抑制剂(例如Bayer的BAY 43-9006)、MEK抑制剂(例如Pfizer 的PD0325901)；以及纺锤体毒素(例如埃坡霉素类和紫杉醇蛋白质-结合的粒子(例如 Abraxane ) °可以与本发明创造性药剂组合使用的其它治疗或抗癌药包括手术、放疗(例如 Y _辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距放疗和系统放射性同位素)、 内分泌疗法、生物学应答调节剂(例如干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高热和冷冻 疗法，减轻任何不良作用的药剂(例如止吐剂)，以及其它被批准的化疗药，其包括，但不限 于，烷化剂(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢物(甲氨蝶呤)、嘌 呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体毒素(长春 碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼白毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺钼、卡钼)、 酶(门冬酰氨酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞琳、氟他胺和甲地孕酮hgleevec 、多柔比星、 地塞米松和环磷酰胺。 本发明化合物还可以与任意下述治疗剂组合用于治疗癌症阿巴瑞克 (Plenaxis depot )；阿地白介素(prokine )；阿地白介素(Proleukin ); Alemtuzumabb (Campath );阿利维 A 酸(Panretin );别嘌醇(Zyloprim ); 六甲蜜胺(Hexalen );氨磷汀(Ethyol );阿纳托唑(Arimidex );三氧化 二砷(Trisenox );门冬酰氨酶(Elspar )丨阿扎胞苷(Vidaza )·，贝伐珠单抗 (Avastin )；贝沙罗汀胶囊(Targretin );贝沙罗汀凝胶(Targretin )；博来
霉素(Blenoxane )；硼替佐迷(Velcade );静脉内用白消安(Busulfex ); 口用白消安(Myleran );卡普睾酮(Methosarb );卡培他滨(Xeloda );卡 钼(Paraplatin );卡莫司汀(BCNU ，BiCNU )；卡莫司汀(Gliadel ); 卡莫司汀与聚苯丙生20植入物(Gliadel Wafer )；塞来考昔(Celebrex )； 西妥昔单抗(Erbitux )；苯丁酸氮芥(Leukeran )；顺钼(Platiuol )；克拉 屈滨(Leustatin ，2-CdA )；氯法拉滨(Clolar )；环磷酰胺(Cytoxan ， Neosar );环磷酰胺(Cytoxan注射液 );环磷酰胺(Cytoxan Tablet );阿糖 胞苷(Cytosar- )；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt )；达卡巴嗪(DTIC-Dome )； 更生霉素，放线菌素D (Cosmegen );达贝泊汀α (Aranesp );柔红霉素脂 质体(DanuoXome );柔红霉素，道诺霉素(Daunorubicin );柔红霉素， 道诺霉素(Cerubidine );地尼白介素(Ontak );右雷佐生(Zinecard ); 多西他奇(Taxotere );多柔比星(Adriamycin PFS )；多柔比星 (Adriamycin , Rubex )；多柔比星(Adriamycin PFS 注射液 ); 多柔比星脂质体(Doxil );丙酸屈他雄酮(dromostanolone );丙酸屈他雄酮 (masterone 注射液 ); elliott s b 溶液(Elliott's B Solution )；表 柔比星(Ellence );依泊汀α (epogen );厄洛替尼(Tarceva );雌莫司汀 (Emcyt );磷酸依托泊苷(Etopophos );依托泊苷，vp-16 (Vepesid )；依西美 坦(Aromasin );非格司亭(Neupogen );氟尿苷(动脉内)(FUDR );氟达 拉滨(Fludara )；氟尿嘧啶，5-fu (Adrucil )；氟维司群(Faslodex );吉非替尼 (Iressa )；吉西他滨(Gemzar )；吉妥珠单抗奥唑米星(My lotarg )；醋酸戈舍 瑞林(Zoladex植入物 )；醋酸戈舍瑞林(Zoladex )；醋酸组氨瑞林(Histrelin植入物 )；轻基尿素(Hydrea )；替伊莫单抗(Zevalin )；伊达比星(Idamycin ); 异环磷酰胺(IFEX );甲磺酸伊马替尼(Gleevec )·，干扰素a2a(R0feron Α )； 干扰素《 _2b (lntron A ).；伊立替康(Camptosar )；来那度胺(Revlimid )； 来曲唑(Femara );亚叶酸(Wellcovorin ，Leucovorin )；醋酸亮丙 瑞琳(Eligard );左旋咪唑(Ergamisol );洛莫司汀，ccnu (CeeBU )； meclorethamine,氮芥(Mustargen );醋酸甲地孕酮(Megace );美法仑， l-pam (Alkeran );巯嘌呤，6-mp (Purinethol )；美司钠(Mesnex )；美司钠 (Mesnex tabs )；甲氨蝶呤(Methotrexate );甲氧沙林(Uvadex );丝裂霉 素 c (Mutamycin )；米托坦(Lysodren );米托蒽醌(Novantrone );苯 丙酸诺龙(D.urabolin-50 );奈拉滨(Arranon );诺非单抗(Ver丨uma );奥 普瑞白介素(Neumega );奥沙利钼(Eloxatin );紫杉醇(Paxene );紫杉醇
(Taxol )；紫杉醇蛋白质结合的粒子(Abraxane )；帕利夫明(Kepivance )； 氨羟二磷酸二钠(Aredia )；培加酶(Adagen (Pegademase Bovine) )；培 门冬酶(Oncaspar );培非司停(Neulasta );培美曲塞二钠(Alimta )；喷司 他丁(Mpent )；哌泊溴烷(Vercyte )；普卡霉素，普卡霉素(Mithracin )；卟 吩姆钠(Photofrin )；丙卡巴胼(Matulane )；米帕林(Atabrine )；拉布立酶 (Elitek )；利妥昔单抗(Rituxan )；沙格司亭(Leukine )；沙格司亭(Prokine )； 索拉非尼(Nexavar )；链佐星(Zanosar )；马来酸舒尼替尼(Sutent )；滑石 粉(Sclerosol );他莫昔芬(Nolvadex );替莫唑胺(Temodar );替尼泊苷， vm-26 (Vumon )；睾内酯(Teslac );硫鸟嘌呤，6-tg (Thioguanine )；塞替 派(Thioplex );托泊替康(Hycamtin );托瑞米芬(Fareston );托西莫单抗 (Bexxar );托西莫单抗/1-131托西莫单抗(Bexxar );曲妥单抗(Herceptin ); 维 a 酸，atra(Vesanoid );乌拉莫司汀(UracilMustard Capsules );戊柔比星
(Valstar,;长春碱(Velban,;长春新碱(Oncovin );长春瑞滨⑶哪浙収⑧)；唑 来膦酸盐(Zometa )和伏林司他(Zolinza )。对最新癌症治疗的综合讨论参见http://WWW. nci. nih. gov/, FDA批准的肿瘤学 药物歹Il表见 http://www. fda. gov/cder/cancer/druglistframe. htm,The MerckManual, 17版，1999，通过引用将其全部内容并入本申请。还可以与本发明化合物组合的药剂的其它实例包括，但不限于对阿尔茨海默氏病的治疗例如Aricept 和Exeelon 丨对帕金森氏病的治疗例如l-dopa/卡比多巴、恩 他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特，苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化的药 (MS)例如β干扰素(例如Av()nex 和;Rebif )、Copaxoiie 和米托蒽醌；对哮喘的
治疗例如沙丁胺醇和Singulair ·,治疗精神分裂症的药例如再普乐、维思通、思瑞康和氟 哌啶醇；抗炎症药例如类皮质激素、TNF阻断药、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡 啶；免疫调制和免疫抑制药例如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸吗乙酯、干扰素、 类皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经元营养因子例如乙酰胆碱酯酶抑制 剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断药、利鲁唑和抗帕金森药；治疗心血管疾 病的药例如β阻断药、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断药和抑制素；治疗肝病的药 例如类皮质激素、考来烯胺、干扰素和抗病毒药；治疗血液障碍的药例如类皮质激素、抗白 血病药和生长因子；以及治疗免疫缺乏障碍的药例如丙种球蛋白。作为蛋白激酶的抑制剂，本发明的化合物和组合物也可用于生物学样品。本发明 的一个方面涉及抑制生物样品中的蛋白激酶活性，该方法包含使所述生物样品接触式I、 IA、IB或IC化合物或包含所述化合物的组合物。本申请中所用的术语“生物样品”表示体 外或离体的样品，非限制性地包括细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的 活组织检查材料；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或者其提取物。抑制生物学样品中的蛋白激酶活性可用于各种本领域人员已知的目的。这些目的 的实例包括，但不限于，输血、器官移植和生物学标本贮藏。本发明的另一方面涉及生物与病理现象中的蛋白激酶研究；由这类蛋白激酶介导 的细胞内信号转导途径的研究；以及新蛋白激酶抑制剂的对比评价。这类用途的实例包括， 但不限于生物测定法，例如酶测定法和基于细胞的测定法。可以在体外、体内或细胞系中测定本发明作为蛋白激酶抑制剂的化合物的活性。 体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。可替代的体外测定 法可量化抑制剂与蛋白激酶结合的能力并可以如下测定通过在结合之前放射性标记抑制 剂，分离抑制剂/激酶复合物，再测定所结合的放射性标记的量，或者通过进行竞争实验， 其中将新抑制剂和与已知放射性配体结合的激酶共同温育。测试本发明中所用化合物的详 细条件描述于下文的实施方案中。本发明的另一方面提供通过使式Ι、ΙΑ、ΙΒ或IC的化合物与蛋白激酶接触，来调节 酶活性的方法。MM使用了下述缩写DMSO二 甲亚砜TCA三氯乙酸ATP三磷酸腺苷BSA牛血清蛋白DTT二硫苏糖醇MOPS4-吗啉丙磺酸匪R核磁共振
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HPLC高效液相色谱法LCMS液相色谱-质谱法TLC薄层色谱法Rt保留时间在某些实施方案中，本发明化合物表示于表1中。表1
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在一些实施方案中，本发明中所用的变量，例如，A，A，，B，R1, Tl，Ql, R2, R3, R4, R5, R6, R7, JT1, Jqi，R+，R++，R，，R~，R，，，R和 R*如表 1 中所定义。一般合成方法可以根据说明书，使用本领域普通技术人员一般已知的步骤制备本发明的化合 物。可以通过已知的方法，包括但不限于LCMS (液相色谱法质谱法)HPLC和NMR(核磁共 振)，分析那些化合物。应理解，下面显示的具体调节只是实例，并不意欲限制可用于制备本 发明化合物的条件的范围。相反，本发明还包括本领域技术人员根据本说明书而显而易见 的用于制备本发明化合物的条件。除非另有指定，下列方案中的所有变量如本申请中所定 义。一般性方案方案I 试剂和条件:a)i)LDA,THF ；ii)甲酸乙酯；b)Pd(OAc)2, CuI, Pd(o_tol)3，K2CO3, THF，回流；c)N2H4,160°C，微波。如上方案1显示了制备本发明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路径，其 中A，A’，R2, R3和R6如本申请中所述(应理解，R1, R5和R6也可以存在并且被(R7)y取代的 B环可以替代-CR2R3R4基团)。将中间体2a(通过定向邻位锂化la，接着与甲酸乙酯反应制 备的)用于Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，得到衍生物4a。在存在胼的条件下环化，得到 式5a的化合物。方案2 试剂和 条件a) N2H4, THF，90 °C ;b)NaH，PgCl，DMF ;c) K2CO3, [B (OR7)2]2， Pd(dppf)2Cl2.DCM，二氧杂环己烷，120°C ；d)Na2CO3, Pd[P (tBu3) ]2 二氧杂环己烷；e)脱保护 条件。如上方案2描述了制备本发明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路径，其 中χ，A，A’，R1, R2, R3和R4如本申请中所述(应理解，R5和R6也可以存在并且被(R7)y取代 的B环可以替代-CR2R3R4基团)。在存在胼的条件下环化6a，得到中间体7a。引入适合的 保护基团(例如对甲苯磺酰基，三苯甲基，Sem)，接着硼化碘衍生物8a，得到9a。将中间体 9a与溴衍生物IOa Suzuki偶联[IOa的原料通常可以商购或通过本领域中熟知的反应制 备(例如Knochel，Buchwald)]，得到11a，其在使用本领域中熟知的条件脱保护后，产生本 发明的化合物12a。方案3 试剂和条# a) K2CO3, [B (OR7)2I2, Pd(dppf) 2C12. DCM, DME，100 "C ；b) Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME，微波照射，150°C。如上方案3描述了制备本发明式I、IA、IB或IC的化合物的另一种一般性合成路 径，其中χ，Α,Α’，!^，!^，R3和R4如本申请中所述(应理解，RjPR6也可以存在并且被(R7)y 取代的B环可以替代CR2R3R4基团)。IOa的原料可商购或能通过本领域中熟知的反应制备 (例如Knochel，Buchwald)。硼化衍生物10a，接着与中间体7a进行Suzuki-Miyaura交叉 偶联反应，产生本发明的化合物12a。方案4 试剂和条件a)LiAlH4, THF。如上方案4显示了制备本发明式I、IB或IC的化合物的一般性合成路径，其中X， A，A’，R1, R3和R4如本申请中所述并且R2是CH2NH2 (应理解，R5和R6也可以存在并且被(R7) y取代的B环可以替代CR2R3R4基团)。可以通过使用本领域中熟知的条件还原氰基官能度， 制备本发明的化合物15a。方案5
试剂和条件:a)B (OR7) 2 (OMe)，iPrMgCl. LiCl，THF,-20°C ；b) Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME, 微波照射，1500C ；c) R1B (OH)2, Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME,微波照射，150°C。如上方案5显示了制备本发明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路径，其中 χ，A，A’，R1, R2, R3和R4如本申请中所述(应理解，R5和R6也可以存在并且被(R7)y取代的B 环可以替代CR2R3R4基团)。衍生物17a (通过硼化16a获得)经历Suzuki-Miyaura交叉偶联 反应，形成式18a的化合物。通过本领域中熟知的反应(例如Knochel或Suzuki-Miyaura) 引入R1取代基后，得到本发明的化合物19a。方案6
76 试剂和条件:a)Pd (AcO)2, CuI，Pd(o_tol)3，K2CO3, THF,回流；WR1B (OH)2, Na2CO3, Pd(PPh3)4，DME，微波照射，150°C ；c)脱保护条件。如上方案6显示了制备本发明式I、IA、IB或IC的化合物的另一种一般性合成路 径，其中χ,Α,Α’，! 1，! 2，! 3和R4如本申请中所述(应理解，RjPR6也可以存在并且被(R7)y取 代的B环可以替代CR2R3R4基团)。将中间体9a与二溴代衍生物16a Suzuki偶联，产生化合 物20a。可以通过本领域中熟知的交叉偶联反应(例如Suzuki-Miyaura或Sonogashira)， 引入R1取代基。将中间体21a脱保护后，最终得到本发明的化合物19a。方案7 试剂和条件a)Pd (AcO)2, CuI，Pd (o_tol)3，K2CO3, THF，回流；b)在自由基条件下溴 化；c)R8R9NH, THF ；d)脱保护条件。如上方案7显示了制备本发明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路径， 其中A，A，，R2, R3, R，和R4如本申请中所述并且R1表示为CH2NR' R，(应理解，R1, R5和R6 也可以存在并且被(R7)y取代的B环可以替代CR2R3R4基团)。将中间体9a与衍生物22a Suzuki-Miyaura交叉偶联，产生化合物23a。溴化23a的甲基取代基，接着用胺HNR’ R’置 换，得到化合物25a。在本领域中熟知的适合条件下脱保护后，制备本发明的化合物26a。方案8 试剂和条件a)NCS，MeCN,回流；b)Na2CO3, Pd(PPh3)4，二氧杂环己烷，微波照射， 150°C ；c)脱保护条件。如上方案8显示了制备本发明的式I或IA化合物的一般性合成路径，其中χ，A， A’，R1, R2, R3, RjPR’如本申请中所述(应理解，R6也可以存在并且被(R7)y取代的B环 可以替代CR2R3R4基团)。氯化中间体7a，产生中间体27a。将中间体27a与衍生物28a Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，产生29a型的化合物。在适合的条件下脱保护后，制备本发 明的化合物30a。方案9 试剂和条件:a)LDA, THF，乙醛，_78°C ；b)Mn02,甲苯，回流；c)NH2NH2, THF，压力管， 900C ；d)Na2CO3, Pd(PPh3)4，二氧杂环己烷，微波照射，150°C ；e)脱保护条件。如上方案9显示了制备本发明的式I或IA化合物的另一种一般性合成路径，其中 χ，A，A’，R1, R2, R3和R5如本申请中所述(应理解，R6也可以存在)。将中间体31a转化成 醇32a，然后氧化为酮33a。使用胼环化该物质，产生34a，使用Suzuki-Miyaura交叉偶联反 应将其与中间体28a偶联，产生化合物35a。脱保护后最终得到本发明的化合物36a。方案10 试剂和条件化)0^，11冊，2-氟-3-碘-吡啶，-781;13)]\11102，甲苯，回流；c)NH2NH2, 二氧杂环己烷，压力管，回流；d)NaH，DMF，PgCl, RT ;e)Na2CO3, [P(tBu3)3]2，二氧杂环己烷， 600C ；f)脱保护条件。如上方案10显示了制备本发明的式I或IA化合物的另一种一般性合成路径，其 中χ，A，A’，R1, R2和R3如本申请中所述(应理解，R6也可以存在)。将中间体37a与吡唆 锂物质反应，产生醇38a。然后将该化合物氧化为酮39a，随后使用胼将其环化，产生衍生物 40a。保护式40a的化合物，然后与中间体28a进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，产生化 合物42a。脱保护后最终得到本发明的化合物43a。方案11: 试剂和条件a)乙酸2-三苯基亚磷酰基酯，DCM,0°C -RT ；b) i) 3_溴-苯基硼酸， [Rh(cod)Cl]2，二氧杂环己烷，K0H，2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯，ii)NaOH, MeOH, 0°C ;c) DPPA，三乙胺，tBuOH, 80°C ；d) B (OR7) 2 (OMe)，Pd[dppf) ] Cl2. DCM，二氧杂环己烷，KOAc， 900C ；e)Na2CO3, [P(tBu3)3]2，二氧杂环己烷，60°C ；f)脱保护条件。如上方案11显示了制备本发明的式I或IA化合物的另一种一般性合成路径，其 中x，A，A’和R1如本申请中所述。应理解，R6也可以存在)。在Wittig反应条件下，将中 间体44a转化为45a，然后偶联形成46a，使用Rh作为催化剂。Curtius反应产生47a，将其 转化为烃基硼酸酯48b，然后与中间体41a进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，产生化合物 49a。脱保护后得到最终化合物50a。
因此，本发明还提供用于制备本发明化合物的方法。 在一个实施方案中，本发明是制备本申请中所述化合物的方法。 在一个实施方案中，本发明是制备本发明化合物的方法，该方法包括 邻位锂化由下列结构式表示的化合物
82 产生由下列结构式表示的化合物 b)将式2a表示的化合物与由选自下组的结构式表示的化合物Suzuki-miyaura偶联 其中各Rx是-H或两个Rx共同形成 产生由选自下组的结构式表示的化合物
(Ri)x
以及 c)在存在胼的条件下，环化由4a表示的化合物，产生本发明的化合物，其中所述 变量如本申请中所定义。在特定的实施方案中，用下列试剂和条件进行上述方法a)i)LDA( 二异丙基氨基 锂)，THF(四氢呋喃)；ii)甲酸乙酯；b)Pd(0Ac)2，CuI, Pd(o-tol)3, K2CO3, THF，回流；c) N2H4(胼)，160°C，微波。在另一个实施方案中，本发明是制备本发明化合物的方法，该方法包括a)在存在胼的条件下，环化由下列结构式表示的化合物 产生由下列结构式表示的化合物
b)保护由7a表示的化合物，产生由下列结构式表示的化合物

c)硼化由8a表示的化合物，产生由下列结构式表示的化合物 其中 各Rx是-H或两个Rx共同形成 d)将由式9a表示的化合物与由选自下组的结构式表示的化合物suzuki偶联
(Ri)x
(Ri)x
R3 和
(R7)y
IOa 产生由选自下组的结构式表示的化合物
e)在存在胼的条件下，将由Ila表示的化合物脱保护，产生本发明的化合物，其中 所述变量如本申请中所定义。在特定的实施方案中，使用下列试剂和条件进行上述反应a)N2H4，THF,900C ；b) NaH，PgCl，DMF ； c) K2CO3, [B (OR7)2I2, Pd(dppf)2Cl2. DCM(钯 1，1，双(二苯基膦基)二茂铁 二氯甲烷)，二氧杂环己烷，120°C ；d) Na2CO3, Pd[P (tBu3) ]2二氧杂环己烷；e)脱保护条件。在另一个实施方案中，本发明是制备本发明化合物的方法，该方法包括a)硼化由选自下组的结构式表示的化合物
产生由选自下组的结构式表示的化合物 其中 各Rx是-H或两个Rx共同形成
b)将由式17a表示的化合物与由下列结构式表示的化合物suzuki偶联 产生由选自下组的结构式表示的化合物 c)通过本领域中熟知的反应(例如，Knochel或Suzuki偶联)引入R1，产生本发 明的化合物，其中所述变量如本申请中所定义。在特定的实施方案中，使用下列试剂和条件进行上述反应a)B(0R7)2(0Me)， iPrMgCl. LiCl，THF、-20°C ；b)Na2CO3, Pd(PPh3)4, DME，微波照射，150°C ；^R1B (OH)2, Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME，微波照射，150°C。
在另一个实施方案中，本发明是制备本发明化合物的方法，该方法包括 a)将由选自下组的结构式表示的化合物 与由下列结构式表示的化合物suzuki偶联
其中
各Rx是-H或两个Rx共同形成U.
产生由选自下组的结构式表示的化合物
和 c)通过本领域中熟知的交叉偶联反应(例如，Suzuki或Sonogashira)引入R1取 代基，产生由式21a表示的化合物 d)将由式21a表示的化合物脱保护，产生本发明的化合物，其中所述变量如本申 请中所定义。在特定的实施方案中，使用下列试剂和条件进行上述反应a)Pd(AcO)2，CuI, Pd(o-tol)3，K2CO3, THF,回流；WR1B (OH)2, Na2CO3, Pd(PPh3)4, DME，微波照射，150°C ；c)脱保 护条件。在另一个实施方案中，本发明是制备本发明化合物的方法，该方法包括a)将由选自下组的结构式表示的化合物 与由下列结构式表示的化合物suzuki偶联 其中 各Rx是-H或两个Rx共同形成
义；
产生由选自下组的结构式表示的化合物
c)溴化由23a表示的化合物，产生由选自下组的结构式表示的化合物 e)将由式25a表示的化合物脱保护，产生本发明的化合物，其中所述变量如本申 请中所定义。在特定的实施方案中，使用下列试剂和条件进行上述反应a)Pd(AcO)2，CuI, Pd(o-tol)3, K2CO3, THF，回流；b)在自由基条件下溴化；c) R8R9NH, THF ；d)脱保护条件。在另一个实施方案中，本发明是制备本发明化合物的方法，该方法包括a)在存在硼化剂和溶剂的情况下，硼化由选自下组的结构式表示的化合物
(Ry)y
和
产生由选自下组的结构式表示的化合物
和 其中 各Rx是-H或两个Rx共同形成 b)在存在胼和溶剂的情况下，环化由下列结构式表示的化合物 产生由下列结构式表示的化合物 c)在存在溶剂、催化剂复合物和碱的条件下，将由式Π或Iia表示的化合物与由 式iv表示的化合物suzuki偶联，产生权利要求1或2的化合物。在一个实施方案中，步骤a)中的硼化剂是双(频哪酸根合)二硼、频哪醇或2-甲 氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。在另一个实施方案中，步骤a)中使用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基醚、二氧杂环 己烷、二甲亚砜和它们的组合。在另一个实施方案中，催化剂复合物用于步骤a)中。在一个实施方案中，所述催化剂复合物包含至少一种金属和一种或多种配体。在另一个实施方案中，所述催化剂复合物是Pd (dppf) Cl2. DCM、Pd (PPh3) 4或氯化异 丙基镁氯化锂复合物。在还另一个实施方案中，步骤b)中的所述溶剂选自四氢呋喃、二氧杂环己烷、二 氯甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它们的组合。在另一个实施方案中，步骤C)中的所述溶剂选自二氧杂环己烷、二甲基醚、甲苯、 乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、水和它们的组合。在另一个实施方案中，步骤C)中使用的催化剂复合物包含至少一种金属和一种 或多种配体。在一个实施方案中，所述金属是Pd。在一个实施方案中，其中各配体独立地选自P(tBu)3((三-叔丁基磷鐺 (phosphone))、P (Cyc) 3 (三环己烷膦)、PPh3> Pph2tBiu BINAP (2，2，双(二苯基膦基)-1，1， 联萘)、dppf、dba( 二亚苄基丙酮)和它们的组合。在一个实施方案中，所述催化剂复合物选自Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (dppf) 2C12、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。在另一个实施方案中，步骤c)中的所述碱选自Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、 K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 和 CsOH。在另一个实施方案中，本发明是制备本发明化合物的方法，该方法包括a)在存在胼和溶剂的情况下，环化由下列结构式表示的化合物 产生由下列结构式表示的化合物 b)保护由iv表示的化合物，产生由下列结构式表示的化合物 c)在存在硼化剂和溶剂的条件下，硼化由ν表示的化合物，产生由下列结构式表 示的化合物 其中各Rx是-H或两个Rx共同形成 d)在存在溶剂、催化剂复合物和碱的条件下，将由式Vi表示的化合物与由选自下 组的结构式表示的化合物SUZUki偶联 产生由选自下组的结构式表示的化合物 e)在存在胼的条件下，将由Vii或Viia表示的化合物脱保护，产生权利要求1或 2的化合物。
在一个实施方案中，步骤a)中的所述溶剂选自四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯甲 烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它们的组合。在另一个实施方案中，步骤C)中的所述硼化剂是双(频哪酸根合)二硼、频哪醇 或2-甲氧基_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。在另一个实施方案中，步骤C)中所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基醚、二氧杂环 己烷、二甲亚砜和它们的组合。在还另一个实施方案中，催化剂复合物还用于步骤a)中。在还另一个实施方案 中，所述催化剂复合物包含至少一种金属和一种或多种配体。在另一个实施方案中，所述催 化剂复合物是Pd (dppf) Cl2. DCM、Pd (PPh3) 4或氯化异丙基镁氯化锂复合物。在另一个实施方案中，步骤d)中的所述溶剂选自二氧杂环己烷、二甲基醚、甲苯、 乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、水和它们的组合。在另一个实施方案中，步骤d)中使用的催化剂复合物包含至少一种金属和一种 或多种配体。在一个实施方案中，所述金属是Pd。在另一个实施方案中，其中各配体独立地 选自P(tBu)3、P(Cyc)3>PPh3>PPh2tBu,BINAP,dppf,dba和它们的组合。在还另一个实施方案 中，所述催化剂复合物选自 Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3)2^Pd (dppf) 2Cl2、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。在一个实施方案中，步骤d)中的所述碱选自Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、CsF、KF、K2CO3、 KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 禾口 CsOH0
实施例HPLC 方法在MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品，所述质谱仪使用电喷雾离 子化以单一 MS模式运行。利用色谱法向质谱仪中引入样品。用于全部质谱分析的流动相 由IOmM pH 7的乙酸铵和1 1乙腈-甲醇混合物组成。柱梯度条件是3. 5分钟梯度时间 内5%-100%乙腈-甲醇和在ACE5C83.0x 75mm柱上的4. 8分钟运行时间。流速为1.2ml/ 分。本文所用的术语“Rt (分)”表示LCMS保留时间，以分钟计，与化合物有关。除非 另有指示，用于获得所报道的保留时间的LCMS方法如上详述。在400MHz 使用 Bruker DPX 400 仪器记录 1H-NMR 光谱。如下制备并分析了下列式I、IA、IB或IC的化合物。实施例1 :2-(6-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)吡啶_2_基)_2_甲基丙腈(化 合物1) 步骤1 :2-(6_溴吡啶-2-基)-2_甲基丙腈 将双(三甲基硅烷基)氨基钾(0. 5M在甲苯中，200ml，1 OOmmo 1)缓慢地添加到冷 却到0°c的异丁腈(8. 55ml,95. 26mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中。完成添加后，在1小 时期间让反应混合物温至室温。将反应混合物添加到2，6-二溴吡啶(56. 42g，238. 15mmol) 在甲苯(100ml)中的溶液中。在室温将反应混合物搅拌18小时。将粗制混合物用乙醚稀 释，用氯化铵的饱和水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。在 硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为油(14. 04g，65%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 69 (6Η, s)，7. 66 (2H, dd)，7. 85 (1H, t)。步骤2:2-甲基-2-(6_(6-苯基-1，3，6，2-二氧杂氮杂硼辛烷-2-基)吡 啶-2-基)丙腈 将2-(6-溴吡啶-2-基)-2_甲基丙腈(lg，4. 44mmol)和硼酸三异丙酯(1. 23ml，
5.33mmol)在四氢呋喃(IOml)中搅拌的溶液冷却到-75 °C。添加2. 5M n-BuLi在己烷 (2. 31ml, 5. 77mmol)中的溶液，添加的速度使得温度不超过_67°C。完成添加后，让反应 温至室温并在该温度下搅拌16小时。此后，添加N-苯基二乙醇胺(805mg，4. 44mmol)在 THF(Sml)中的溶液并且在回流下将得到的混合物加热4小时。将混合物在真空中浓缩，用 异丙醇(18ml)稀释并回流1小时。将反应混合物冷却到室温并搅拌18小时。将新形成的 固体滤出并在40°C在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体(880!1^，59%收率)。1H 匪R (CD3OD, 400ΜΗζ) δ 1. 79 (6Η, s)，3. 54 (4H, t)，3. 73 (4H, t)，6. 63 (1H, t)，
6.75 (2H, d)，7. 17 (2H, t)，7. 32 (1H, d)，7. 50 (1H, d)，7. 60 (1H, t)。步骤3:2-(2 ‘-氯-3'-甲酰基-2，4'-联吡啶_6_基)_2_甲基丙腈在氮气中，在将 2-氯-4-碘烟碱醛(90. 3mg，0. 338mmol)(经由 J. Org. Chem.， 1993，58，7832制备)、2_甲基_2-(6-(6_苯基-1,3,6, 2- 二氧杂氮杂硼辛烷_2_基)吡 啶-2-基)丙腈(226mg，0. 675mmol)、三邻甲苯基膦(21mg，0. 068mmol)、乙酸钯(5mol%, 3. 8mg，0. 017mmol)、碳酸钾(93mg，0. 675mmol)和碘化铜(I) (26mg,0. 135mmol)在四氢呋喃 (5ml)中的悬浮液加热回流75分钟。将混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干 燥。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(71mg，74%收 率)。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 76 (6Η, s)，7· 58 (1Η, d)，7· 70 (1Η, d)，7· 72 (1Η, d)， 7. 95 (1H, t)，8. 60 (1H, d)，10. 39 (1H, s)。步骤4 :2-(6-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)吡啶_2_基)_2_甲基丙腈 在微波照射下，在140 °C，将2_(2 ‘-氯_3 ‘-甲酰基_2，4'-联吡 啶-6-基)-2_甲基丙腈(71mg，0. 25mmol)和IM胼在四氢呋喃(3ml)中的溶液的混合物加 热20分钟。将混合物冷却到室温，用乙醇(Iml)稀释并添加水合胼(1ml)。在微波照射下， 在160°C，将反应混合物加热30分钟。将混合物冷却到室温，分配在乙酸乙酯和水之间。将 有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干燥。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标 题化合物，为白色固体(14. 6!1^，22%收率)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 83 (6Η, s)，7· 73 (1Η, d)，7· 84 (1Η, d)，8· 12(1H, t)， 8. 27 (1Η, d)，8. 67 (1H, d)，8. 89 (1H, s)，13. 80 (1H, s) ；MS (ES+) 264。下表2描述了某些典型化合物的数据，这些化合物基本上是通过与实施例1中所 概述的途径类似的途径制备的。表2 实施例2 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈(化合物 4) 双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M在四氢呋喃中，58. 7ml, 58. 7mmol)缓慢地添加到 冷却到0°C的2-(3-溴苯基)乙腈(5. 75g,29. 33mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中。完 成添加后，在0°C将反应混合物搅拌另外20分钟。然后将甲基碘(9. 14ml, 146. 82mmol)添 加到反应混合物中并在室温将反应搅拌1小时。将粗制混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃 取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱 法纯化残余物，得到标题化合物，为无色油(6. 629g，定量收率)。1H 匪R (MeOH-d4,400ΜΗζ) δ 1. 57 (6Η, s)，7. 19 (1H, t)，7. 33-7. 38 (2H, m)，7. 53 (1H, t) ；MS (ES+) 225。步骤2 :2-甲基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)
丙腈在氮气中，在100°C，将2-(3-溴苯基)-2_甲基丙腈(6. 33g，28. 25mmol)、双(频 哪酸根合(频哪酸根合))二硼(8.61g，33.90mmol)、乙酸钾(8. 32g，84. 80mmol)、二氯 1， 1，-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II) 二氯甲烷络合物(692mg，0.85mmol)在乙二醇二甲 醚(120ml)中的悬浮液加热30分钟。将混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤并蒸发至干 燥。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(6.39g，83%收 率)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 1. 37(12H, s), 1. 77 (6Η, s), 7. 42 (1Η, t)，7.61(lH，d)， 7. 79 (1Η, d)，7. 89 (1H, s) ；MS (ES+) 272。步骤3 4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶步骤1 :2-(3_溴苯基)-2_甲基丙腈 在10°C，向冷却的2-氟-4-碘烟碱醛(19. 75g，78. 7mmol)在无水四氢呋喃 (IOOml)中的溶液中小心地添加在四氢呋喃(100ml，IOOmmol)中的IM胼，其添加速度使得 反应混合物的温度保持低于30°C。完成添加后，开始形成沉淀并且让其搅拌若干分钟，然后 将容器密封并在防爆屏蔽后面加热至90°C持续2小时。此后，让反应混合物冷却至室温并 浓缩至干燥。将得到的黄色固体用少量的乙酸乙酯研磨，得到产物，为淡黄色粉末(17. 68g， 92%收率)。1H NMR (DMS0_d6，400ΜΗζ) δ 7. 7 (1Η, d) ,8. 0 (1H, s) ,8. 2 (1H, d)和 12. 0 (1H, br s)； MS (ES+) 246，(ES0 244。步骤4 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈 在微波照射下，在1500C，将 4-碘-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(50mg, 0. 204mmol)、 2-甲基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙腈(66mg， 0. 245mmol)、2M 碳酸钠水溶液(0. 31ml，0. 612mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (5mol%,12mg, 0. Olmmol)在乙二醇二甲醚(2.5ml)中的悬浮液加热30分钟。将混合物冷却到室温，通过 硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机相用硫酸镁干燥， 过滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固 体(28. 4mg，53% 收率)。1H 匪R (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 1. 79 (6Η, s)，7. 42 (1H, d)，7. 67-7. 72 (2H, m)，7. 86 (1H, d)，7. 95 (1H, s)，8. 31 (1H, s)，8. 61 (1H, d)，13. 85 (1H, br s) ；MS (ES+) 263。下表3描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例2中所 概述的途径类似的途径制备的。表3 实施例3 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙胺(化 合物31) 向 2-(3-(1Η-吡唑并[3,4-b]批啶 _4_基)苯基)-2-甲基丙腈(22mg,0. 084mmol) 中缓慢添加2M氢化铝锂(167. 70ml,0. 336mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液。在室温，将反 应混合物搅拌18小时。让反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相 用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物[Waters Sunfire C18,10yM,JOO 人柱，梯度 10% "95% B (溶剂 A :0· 05% TFA 水溶液；溶剂 B =CH3CN)，历经
16分钟，25mL/min]。将级分冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(12mg，54%收率)。
1H NMR (DMS0_d6，400ΜΗζ) δ 1· 44 (6Η, s)，3. 19 (2H, d)，7· 41 (1Η, d)，7. 59-7. 62 (2H, m)，7. 70 (3H, br s)，7. 78 (1H, s)，7. 85 (1H, s)，8. 33 (1H, s)，8. 60 (1H, d)，13. 81 (1H, br s)； MS (ES+) 267，(ES0 265。下表4描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例3中所 概述的途径类似的途径制备的。表 4 实施例4 :2-(5-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)联苯_3_基)_2_甲基丙腈(化合物53) 步骤1 :2-(3-溴-5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂环戊硼烷_2_基)苯
基)-2_甲基丙腈 将氯化异丙基镁氯化锂络合物(1. 71ml, 1. 65mmol)在四氢呋喃(IOml)中的溶液 冷却到-20°C。一次性添加2-(3，5-二溴苯基)-2-甲基丙腈(500mg，1.65mmOl，按照实施 例2步骤1中所述进行制备)并在-15至_5°C将反应搅拌1. 5小时。添加2-甲氧基-4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(260. 7mg，269. 9 μ L，1. 65謹ol)并让反应温至室温。 在室温，将反应混合物搅拌18小时。将混合物分配在氯化铵的稀溶液和乙酸乙酯之间。将 有机相用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(551mg，95%收 率)。1H 匪R (CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 36 (12Η, s)，1. 77 (6H, s)，7. 72 (1H, s)，7. 80 (1H, s)， 7. 90 (1H, s) ；MS (ES+) 351。
步骤2 :2-(3_溴-5_(1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈 在微波照射下，在150°C将4-碘-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(116mg，0. 47mmol)、 2-(3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)_2_甲基丙腈 (137mg，0. 39mmol)、2M 碳酸钠水溶液(0. 79ml，1. 58mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (5mol%, 23mg，0. 02mmol)在乙二醇二甲醚(4ml)中的悬浮液加热30分钟。将混合物冷却到室温，通 过硅藻土垫过滤并蒸发至干燥。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机相用硫酸镁干 燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白 色固体(102. 511^，77%收率)。1H 匪R (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 1. 84 (6Η, s)，7. 35 (1H, d)，7. 79 (1H, s)，7. 85 (1H, s)， 7. 90 (1H, s)，8. 29 (1H, s)，8. 72 (1H, d) ；MS (ES+) 341。步骤3 :2-(5-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)联苯_3_基)_2_甲基丙腈 将2-(3_溴-5_(1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈(50mg, 0. 147mmol)和苯基硼酸(26. 76mg，0. 220mmol)的混合物置于微波瓶中。然后添加乙二醇 二甲醚(1. 5ml)，接着添加碳酸钠(269. Omg, 243. 9 μ L2M, 0. 488mmol)和四(三苯基膦)钯 (0) (14. 2mg，0. 012mmol)。在微波照射下，在150°C，将反应混合物加热60分钟。让反应混 合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通
过反相制备型HPLC纯化残余物[waters Sunfire C18，10 μ M，100人柱，梯度10%-95%
B (溶剂A 0. 05% TFA水溶液；溶剂B =CH3CN)，历经16分钟，以25mL/min]。将级分收集，通 过碳酸氢钠筒并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(17mg，34%收率)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 81 (6Η, s), 7. 30 (1Η, d), 7. 37 (1Η, t) ,7. 45 (2Η, t)， 7. 59 (2Η, d)，7. 74-7. 79 (2H, m)，7. 86 (1H，s)，8. 24 (1H，s)，8. 63 (1H，d) ；MS (ES+) 339， (ES0 337。下表5描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与中实施例4所 概述的途径类似的途径制备的。表 5 实施例5 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁腈(化合物
步骤1 4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 将4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(15g，61. 22mmol)溶于二甲基甲酰胺(300mL) 并在冰浴中将溶液冷却至5°C。分次添加氢化钠(60%，2.938g，73.46mmol)并在该温度下 让其搅拌2小时。此后在30分钟期间，逐滴添加三苯甲基氯(18. 77g，67. 34mmol)在二甲 基甲酰胺(150mL)中的溶液。搅拌另外2小时后，通过蒸发除去溶剂，并将残余物分配在乙 酸乙酯和饱和的碳酸氢盐(2x 100ml)之间。将有机层进一步用盐水(IOOml)洗涤，用硫酸 镁干燥并在真空中浓缩以得到棕色的油。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化该残余物，得到 标题化合物，为白色固体(极性较小的级分2_区域异构体，13. 71g，46%收率；极性较大的 级分3_区域异构体，淡黄色固体，8. 06g，27%收率)。1H NMR (DMS0-d6，400MHz) δ 7. 16-7. 31 (15Η, m) ,7. 59 (1H, d) ,7. 89 (1H，d)， 8. 10 (1H, s) ；MS (ES+) 488。步骤2 :4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2— 二氧杂环戊硼烷_2_基)-1-三苯甲 基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶 将4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(9. 61g，19. 72mmol)、乙酸钾 (5. 806g，59. 16mmol)和双(频哪醇)二硼(6. 008g, 23. 66mmol)的混合物溶于二氧杂环己 烷(100mL)。使氮气通过反应混合物鼓泡20分钟，然后一次性添加二氯1，1’_双(二苯基 膦基)二茂铁-钯(II) 二氯甲烷络合物(805. 2mg，0. 99mmol)，将反应混合物密封并在防爆 屏蔽后面加热至120°C持续24小时。将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤并用乙 酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液并在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合 物，为米色固体(7. 088，74%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 35 (12H，s)，7· 19-7. 32 (16Η, m)，8. 25-8. 29 (2H, m)； 步骤3 2- (3-溴苯基)丙腈 在10分钟期间，向冷却到0°C的3-溴苯基乙腈(12g，61.2mm0l)在四氢呋喃 (150ml)中的溶液中逐份添加矿物油中的60%氢化钠(2. 25g，56. 3mmol)。在0°C，将反应混 合物搅拌40分钟。在0°C，逐滴添加甲基碘(5.71ml，91.8mm0l)并在0°C将反应混合物搅拌 另外1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸 镁干燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物(ISC0 Companion, 330g柱，0-20% EtOAc/Petrol)，得到标题化合物，为无色油(7. 06g，55%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 55 (3Η, d)，4. 35 (1H, q)，7. 37-7. 46 (2H, m)，7. 56 (1H, d) ,7. 63 (1H, t)。步骤4 2- (3-溴苯基)-2-甲基丁腈 向冷却到0°C的2-(3-溴苯基)丙腈(600mg,3. 06mmol)在四氢呋喃(15ml)中的 溶液中一次性添加矿物油中的60%氢化钠(184mg，4. 59mmol)。在0°C，将反应混合物搅拌 40分钟。在0°C，逐滴添加乙基碘(0. 49ml, 6. 12mmol)并在0°C将反应混合物搅拌另外2 小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥， 过滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物(ISC0COmpanion，40g柱， 0-10% EtOAc/Petrol)，得到标题化合物，为无色粘稠的油(0. 526g，72%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 84 (3Η, t)，1. 67 (3H, s)，1. 98 (2H, q)，7. 41 (1H, t)， 7. 51 (1H, m)，7. 57 (1H, m)，7. 65 (1H, t)。步骤5 :2_甲基-2-(3-(1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁
腈 将4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷_2_基)三苯甲基-IH-吡唑 并[3，4-b]吡啶(307mg，0. 630mmol)、2-(3_ 溴苯基)-2-甲基丁腈(150mg,0. 630mmol)和2M碳酸钠水溶液(0. 945ml，1.89mm0l)在二氧杂环己烷(4ml)中的悬浮液通过真空/氮气 循环脱气(x5)。添加双(三叔丁基膦)钯(0) (16. 10mg，0.032mmol)，将得到的混合物通过 真空/氮气循环脱气(x5)并在室温搅拌18小时。将混合物分配在乙酸乙酯和饱和的碳酸 钠水溶液之间。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱 法纯化残余物，得到标题化合物，为粘性白色固体(0. 240mg，80%纯度，59%收率)。MS (ES+) 519。步骤6 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁腈 将2-甲基-2-(3-(l-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁腈 (240mg,0. 46mmol)溶于二氯甲烷(IOml)并在冰浴中冷却。添加三乙基硅烷(2. 5ml)，接着 添加三氟乙酸(2.5ml)。在0°C，将得到的混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余 物分配在乙酸乙酯和饱和的碳酸钠水溶液之间。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中 浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(92mg，70%收 率)。1H NMR (DMS0-d6,400MHz) δ 0. 92 (3H，t)，1. 77 (3H，s)，2. 02-2. 13 (2H，m)，7. 42 (1H， d) ,7. 66-7. 68(2H，m)，7· 85-7. 88(lH，m)，7. 92(lH，s)，8. 28(lH，s)，8. 61(lH，d)。13. 87 (1H, s) ；MS (ES+) 277，(ES) 275。下表6描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例5中所 概述的途径类似的途径制备的。表6

实施例6 :4_ (3-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷_3_基)苯基)-IH-吡唑并[3， 4-b]吡啶(化合物191) 3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 向2- 二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(25. 9g，116mmol)在THF(200mL)中的冰冷的溶液 中小心添加NaH(矿物油中的60%分散体，4. 62g，116mmol)在25分钟期间。除去冰浴并 且在30分钟后，在5分钟期间添加在THF(40mL)中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯 (9.88g，57.7mmol)。在30分钟后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并 的有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(6/1石油醚/乙酸乙酯) 纯化得到所述酯(8. 59g，62% )，为无色油。IH NMR (400MHz, CDC13) 1. 30 (3H, t), 1. 46 (9H, s) ,4. 20 (2H, q)，4. 61-4. 62 (2H， m) ,4. 83-4. 84 (2H, m)。3-(3_溴苯基)-3-(2_乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷甲酸叔丁酯 向[RhCl(COD)] 2 (63mg，0. O3ImmOl)在二氧杂环己烷(IOmL)中的溶液中添加 KOH 水溶液(1. 5M，8. 29mmol，5. 53mL)，接着添加(3-溴苯基)硼酸(1. 67g，8. 29mmol)。然后添 加3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在二氧杂环己烷(7. 5mL)中 的溶液。在100°C，以300W将反应混合物微波处理5分钟。添加盐水并将混合物用乙酸乙 酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥(MgS04)，过滤并浓缩。通过柱色谱法 (4/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到Michael加合物(1. 31g，79% )，为淡黄色油。IH NMR(400MHz, CDC13) :1·14(3Η，t) , 1. 44(9Η, s)，2. 95 (2Η，s) ,4. 02 (2H, q)， 4. 17 (2H, d)，4. 23 (2H, d)，7. 13 (1H, d)，7. 21 (1H, t)，7. 33 (1H, s)，7. 38 (1H, d)。3-(3_溴苯基)-3-(2_氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78 V，在氮气中，在5分钟期间，向3- (3_溴苯基)_3_ (2-乙氧基_2_氧代乙 基)氮杂环丁烷-I-甲酸叔丁酯(3.85g，9.68mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加二 异丁基铝烷(alumane) (DCM中的IM溶液，11. 6mmol, 11. 6mL)。在该温度下45分钟后，添加 MeOHdl. 6mmol,0. 476mL)和水(58. Immol, 1. 34mL)并除去冰浴。添加饱和酒石酸钠钾溶液 (32mL)并除去冰浴。添加乙醚，将反应混合物搅拌并放置过夜。在早晨，乳化消失，得到分 离的两层。用乙醚萃取水层并将合并的有机物干燥(MgS04)，过滤并浓缩。柱色谱法(4/1 石油醚/乙酸乙酯)得到产物(2. 12g，62%)，为无色油。IH NMR (400MHz, CDC13) 1. 45 (9H, s) ,3. 14 (2H, s), 4. 09 (2H, d) ,4. 27 (2H, d)， 7. 15-7. 40 (4H, m) ,9. 66 (1H, s)。3-(3_溴苯基)-3-(2，2_ 二氟乙基)氮杂环丁烷甲酸叔丁酯 向冰冷却的3- (3-溴苯基)-3- (2-氧代乙基)氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(408mg， 1. 15mmol)在DCM(8mL)中的溶液中逐滴添加Deoxof Iuor (765mg，3. 46mmol)，然后除去冰 浴。1小时后，将反应混合物小心地倒入搅拌中的饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭。在30分钟 后，将水层用DCM萃取两次并将有机物干燥(MgS04)，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(3/1 石油醚/乙酸乙酯)，得到产物(172mg，40% )，为无色油。IH NMR (400MHz, CDC13) 1. 46 (9H, s)，2. 49 (2H，td) ,4. 13 (2H, d) ,4. 25 (2H, d)， 5. 41 (1H, tt)，7. 10 (1H, d)，7. 26-7. 46 (3H, m)。4-(3-(3-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷_3_基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 向3-(3_溴苯基)-3-(2，2_ 二氟乙基)氮杂环丁烷甲酸叔丁酯(172mg， 0. 457mmol)和4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷_2_基)-1-三苯甲基-IH-吡 唑并[3,4-b]吡啶(322mg,0. 594mmol)在DME(5mL)中的混合物中添加碳酸钠水溶液(2M，1.37mmol，0. 686mL)，接着添加四三苯基膦钯(21. lmg，18. 3 μ mol)。在150°C，将试剂的混 合物微波处理20分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机物干燥(MgS04)，过滤 并浓缩，得到乳膏状泡沫。将粗制的Suzuki偶联加合物溶于DCM(6mL)和三乙基硅烷(2mL)中，并在室温逐 滴添加TFA (2mL)。45分钟后，在< 40°C将反应浓缩，然后通过柱色谱法(70/9/1，DCM/MeOH/ aq. NH3)纯化，得到所述氮杂环丁烷(64. 4mg，45% )，为白色固体。IH NMR(400MHz, DMS0) 2. 64 (2H, td), 3. 64 (2H, d), 3. 87 (2H, d), 5. 87 (1H, tt)， 7. 34 (1H, d)，7. 40 (1H, d)，7. 56-7. 61 (2H, m)，7. 74 (1H, d)，8. 27 (1H, s)，8. 59 (1H, d)， 13. 82 (1H, br S)。下表7描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例6中所 概述的途径类似的途径制备的。表 7 实施例7 4-(3-(3-乙烯基吡咯烷_3_基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(化 合物193)
4-(3_ 溴苯基)-5，6_ 在氮气中，将氯化异丙基镁_氯化锂复合物(18.0mL，14% W/V，17.4mmol)置于 IOOmL 3-颈烧瓶中并在-15至-20°C冷却。添加1，3-二溴苯(2mL，16. 6mmol)并将反应混 合物维持在低于_5°C。2小时后，将反应混合物冷却至_25°C，添加THF(20mL)，接着添加 4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(3. 94g，16. 9mmol)。5分钟后，除去冷浴。1. 5小时后，向反应混 合物中添加水，接着添加饱和NH4C1水溶液，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物干 燥(MgS04)，过滤并浓缩。将无色残余物溶于DCM(50mL)并在氮气中、在冰浴冷却下添加BF3_0Et2 (7. 57mL， 59. 7mmol)。5分钟后，除去冷浴。2小时后，在冰浴冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。 将混合物用DCM萃取两次，并将合并的有机物干燥(MgS04)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(5/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到期望的烯烃，为无色油。IH NMR(400MHz, CDCl3) 2. 53 (2H, app br s)，3. 74 (2H，t)，4. 19 (2H，t)，5. 20 (2H， s)，6. 03-6. 09 (1H, m)，7. 22 (1H, t)，7. 28-7. 41 (7H, m)，7. 52 (1H, s)。3-(3-溴苯基)-3_甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄酯 将mCPBA(2. 28g，13. 2mmol) 一 次性添加到 4_(3_ 溴苯基)_5，6_ 二氢吡 啶-1(2H)_甲酸苄酯(2. 94g，7. 90mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中并在40°C加热混合 物。4小时后，添加另外的mCPBA(lg，5. 79mmol)并继续搅拌反应过夜。添加饱和碳酸钠水 溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物用另外的饱和碳酸钠水溶液洗涤， 然后干燥(MgS04)，过滤并浓缩。在冰浴冷却下，将BF3. 0Et2 (3. 95mL, 31. 17mmol)添加到残余物在DCM(IOOmL)中 的溶液中(无色变为黄色)。除去冰浴并在1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。分 离层，然后将水层用DCM萃取。将合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥，过 滤并浓缩。通过柱色谱法(2/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到产物，为白色固体。IH NMR (400MHz, CDCl3) :2· 17-2. 28 (1H，m)，2. 77-2. 87 (1H，m)，3. 40 (1H，quin)， 3. 51-3. 73 (2H, m)，4. 43 (1H，dd)，5. 12-5. 22 (2H, m)，7. 14 (1H, t)，7. 27-7. 51 (8H, m)， 9. 46 (1H, d)。3-(3-溴苯基)-3_乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄酯 在室温，将KHMDS(0.5M在甲苯中，6. 536mL，3. 268mmol)添力卩到 Ph3PCH3Br (1. 216g，3. 404mmol)在 THF(15mL)中的悬浮液中。1 小时后，在-20 添加 3- (3-溴 苯基)-3_甲酰基吡咯烷-1-甲酸苄酯，然后除去冷浴。2小时后，用MeOH(2mL)淬灭反应 并添加饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，然后干燥(MgS04)，过滤并浓缩。通过柱色谱法(3/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到产物，为无色油。IH NMR (400MHz，CDCl3) :2. 08-2. 11 (2H，m)，3. 32-3. 48 (3H，m)，3. 77 (1H，dd)， 4. 84 (1H, dd)，4. 96-5. 03 (3H, m)，5. 74 (1H, dd)，6. 98-7. 23 (9H, m)。4-(3-(3-乙烯基吡咯烷-3-基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 向3-(3-溴苯基)-3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸苄酯(203mg,0. 526mmol)和4-(4， 4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1_三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡 啶(307mg，0. 631mmol)在DME(4mL)中的混合物中添加碳酸钠水溶液(2M, 1. 58mmol, 0. 789mL)，接着添加四三苯基膦钯(60. 7mg, 52. 6 μ mol)。在150°C，将试剂的混合物微波处 理40分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机物干燥(MgS04)，过滤并浓缩。将来自上述步骤的残余物溶于DCM(6mL)和三乙基硅烷(ImL)中，然后添加 TFA(ImL)。5分钟后，将反应混合物在真空中浓缩，然后通过柱色谱法(1/3石油醚/乙酸乙 酯)纯化，得到吡唑并吡啶，将该粗制品用于下一步骤中。将来自上述步骤的氨基甲酸酯产物溶于Et0H(3mL)和浓HCl (4mL)中并加热至 80°C。2小时后，在< 50°C将反应浓缩。添加2M碳酸钠水溶液和DCM并分离层。用DCM再 次萃取水层并将合并的有机物干燥(MgS04)，过滤并浓缩。通过Fractionlynx制备型HPLC纯化残余物并将得到的级分通过碳酸氢盐SPE 筒，得到期望的胺(42mg，28% )，浓缩并与乙醚研磨后为白色固体。IH WR(400MHz，DMS0) :2. 10-2. 25 (2H，m)，2. 91-3. 07 (3H，m)，3. 27-3. 35 (1H，m)， 5. 01 (1H, d)，5. 07 (1H, d)，6. 10 (1H, dd)，7. 37 (1H, d)，7. 45 (1H, d)，7. 54 (1H, t)，7. 71 (2H, s)，8. 24 (1H, s)，8. 58 (1H, d)，13. 8 (1H, br s)。下表8描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例7中所 概述的途径类似的途径制备的。表8 实施例8 :4_ (3-亚甲基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(化 合物202)和(6-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基)-2，3-二氢-IH-茚-1-基)甲醇(化 合物203) 6- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 _2_ 基)-2，3_ 二氢-IH-茚 酮 在110°C，将 6-溴-2，3-二氢-1!1-茚-1-酮(4. 60g，21. 8mmol)、乙酸钾(6. 42g, 65.4mmol)、双(频哪酸根合)二硼(6.64g，26. 2mmol)、二氯[1，1，-双(二苯基膦)二茂 铁]钯(II) 二氯甲烷加合物(690mg,0. 943mmol)在DME(IOOmL)中的混合物加热。2小时 后，添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04)，过 滤并浓缩。通过柱色谱法(3/1，石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到产物(5. 13g，91%)，为灰白 色固体。IH NMR (400MHz, DMSO) :1. 31(12H，s) ,2. 65 (2H, t), 3. 14 (2Η, t) ,7. 62 (1Η, d)， 7. 90-7. 93 (2Η, m)。6-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 _4_ 基)_2，3_ 二氢 _1Η_ 茚 酮 向6- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷_2_基)-2，3_二氢-IH-茚酮 (3g, 11. 6mmol)和 4-碘-IH-吡唑并[3，4_b]批啶(3. 13g, 12. 8mmol)在 DME (20mL)中 的混合物中添加碳酸钠水溶液(2M，11. 62mL，23. 2mmol)，接着添加四三苯基膦钯(978mg， 0.846mmol)。在150°C，将混合物微波处理90分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并 分离层。将有机层滤出，因为它含有黄色沉淀物(期望的产物大约85%纯)，然后将其用水 洗涤，然后干燥(MgS04)，过滤并浓缩并添加到上述沉淀物中。将固体从沸腾的MeOH-THF中 重结晶，得到纯酮(1.62g，56%)，为黄色固体。IH NMR(400MHz, DMS0) 2. 74 (2H, br s), 3. 21 (2H, br s), 7. 43 (1H, d), 7. 82 (1H, d)，8. 01 (1H, s)，8. 18 (1H, d)，8. 29 (1H, s)，8. 60 (1H, d)，13. 87 (1H, br s)。(化合物202)4-(3-亚甲基-2，3-二氢-IH-茚-5-基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 在室温，将KHMDS (0. 5M 在甲苯中，3. 46mL, 1. 73mmol)添加到 Ph3PCH3Br (644mg, 1. 80mmol)在THF(15mL)中的悬浮液中。1小时后，在室温添加6-(1H-吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)-2，3- 二氢-IH-茚-1-酮(257mg, 103mmol)。1 小时后，添加 MeOH(2mL)，不久后 接着添加饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，然后将合并的有机物干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。柱色谱法(1Λ石油醚/乙酸乙酯)得到产物(150mg，59% )，为白 色固体。IH NMR(400MHz，DMS0) :2· 10—2. 13 (2H，m)，2. 27—2. 30 (2H，m)，4. 35 (1H，s)， 4. 84 (1H, t)，6. 59 (1H, d)，6. 70 (1H, d)，6. 92 (1H, dd)，7. 15 (1H, s)，7. 47 (1H, s)，7. 77 (1H,d)。(6-(1!1-吡唑并[3，4-13]吡啶-4-基)-2，3-二氢-1!1-茚-1-基)甲醇 在冰浴冷却下，在3分钟期间，向4- (3-亚甲基-2，3_ 二氢-IH-茚_5_基)-IH-吡 唑并[3,4-b]吡啶(86mg，0. 348mmol)在 THF(2. 5mL)中的溶液中添加 9-BBN (0. 5M 在 THF， 1. 39mL, 0. 696mmol)，得到稻草色溶液。5分钟后除去冰浴。3小时后，在室温添加IM NaOH(ImL)，接着添加30%过氧化氢水溶液(0. 4mL)。15 分钟后，添加饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机物干燥 (MgS04)，过滤并浓缩。通过Fractionlynx HPLC纯化将残余物纯化并将级分通过碳酸氢盐 SPE筒。浓缩得到醇(36mg，39%)，为白色固体。IH WR(400MHz，DMS0) 1. 82-1. 84 (1H，m)，2. 18-2. 24 (1H，m)，2. 84-3. 01 (2H，m)， 3. 30-3. 34 (1H, m)，3. 57-3. 69 (2H, m)，7. 32 (1H, d)，7. 41 (1H, d)，7. 64 (1H, d)，7. 80 (1H, s)， 8. 30 (1H, s)，8. 55 (1H, d)，13. 75 (1H, br s)。下表9描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例8中所 概述的途径类似的途径制备的。表9 实施例9 :2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁 胺 (化合物204)的制备
[B]-2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁基氨基甲酸 叔丁酯的制备将3-氯-4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(IOOmg, 0. 3578mmol)，叔 丁基 2-甲 基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丁基氨基甲酸 酉旨(139.3mg,0. 3578mmol), Na2C03(536. 5 μ L,2M,1. 073mmol)和 Pd (PPh3)4(41. 35mg, 0. 03578mmol)置于微波管中，并添加二氧杂环己烷(ImL)。在150°C，将得到的悬浮液在微 波中(使用10小弯曲和氮气冷却)搅拌45分钟。将反应混合物分配在EtOAc和盐水之间。 用EtOAc(3x 20mL)萃取水层并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤，并在减压下浓缩，产 [A]-3-氯-4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备4-碘-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶(lg，4. 081mmol)和 NCS (653. 9mg，4. 897mmol)溶 解/悬浮在无水CH3CN(20mL)中并回流过夜(温度达到回流点时物质溶解，产生轻度絮 状溶液)。让反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，产生深黄色固体。将该物质分配在 EtOAc ( 300mL)和盐水之间。将有机层用盐水(lx 50mL)，饱和Na2S203 (lx 50mL)和盐水 (lx 50mL)洗涤，然后用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生黄色固体。将得到的固体 通过柱色谱法纯化(DCM中的25% EtOAc， IOOmL 二氧化硅)，产生白色固体(641mg，56% 收率)。IH NMR (400. OMHz，DMSO -J. 88 (1H, d) ,8. 23 (1H, d)。 生深黄色胶。将该物质通过柱色谱法纯化(己烷中的35% EtOAc，加料到DCM中，
二氧化硅)，产生淡黄色胶(68. 4mg，46%收率)。 [C]-2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 _4_ 基)苯基)_2_ 甲基丁 胺(化 合物204)的制备将2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁基氨基甲酸 叔丁酯(60mg，0. 1446mmol)溶于无水DCM(2mL)并在冰浴中冷却。缓慢逐滴添加TFA (2mL，) 并在0°C将得到的物质搅拌 25分钟并在室温搅拌 45分钟。将反应混合物在减压下浓 缩并分配在EtOAc和饱和Na2C03之间。用EtOAc (3x IOmL)萃取水层并将合并的有机物用 Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生淡黄色的胶。将得到的混合物通过柱色谱法(9% MeOH/DCM中的1 % NH40H， 50mL 二氧化硅)纯化，产生白色固体(25. 211^，55%收率)。IH NMR(400. 0MHz, DMS0) 0. 64 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 27 (s, 3H), 1. 56 (dd, J = 7. 4, 13. 8Hz, 1H)，1. 79(dd, J = 7. 3，13. 8Hz, 1H)，2. 65(d, J = 12. 9Hz, 1H)，2. 82(d, J = 12. 8Hz, 1H)，7· 22 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 40-7. 51(m，4H)和 8. 62 (d, J = 4. 6Hz, 1H) ppm下表10描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例9中所 概述的途径类似的途径制备的。表10 实施例10:2-甲基-2-(3-(3-甲基_1Η_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丁-1-胺(化合物212)的制备
[A]-l-(2-氟-4-碘吡啶_3_基)乙醇的制备将二异丙胺(1.623g，2. 267mL, 16. 04mmol)溶于无水 THF(12mL)并冷却至-700C0 缓慢逐滴添加n-BuLi (6. 140mL，2. 5M，15. 35mmol)，使温度保持低于_60°C，并在0°C将 得到的混合物搅拌 2分钟，再冷却至-70°C。缓慢逐滴添加2-氟-3-碘吡啶(3.11g， 13. 95mmol)在无水THF(9mL)中的溶液。在_70°C，将该溶液搅拌 1小时45分钟，并在 20分钟期间缓慢逐滴添加乙醛(3. 073g, 3. 915mL, 69. 75mmol)。在-70°C，将得到的混合物 搅拌 1小时。在_70°C，通过添加水( 12mL)淬灭反应。将得到的混合物用EtOAc分配 并用Et0Ac(3x 50mL)萃取水层。将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产 生橙色/棕色油。将得到的混合物通过柱色谱法(己烷中的30% EtOAc, 300mL 二氧化 硅)纯化，产生淡黄色粘性胶(3. 3412g，90%收率)。 [B]-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮的制备将1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醇(3. 25g，12. 17mmol)溶于无水甲苯(40mL) 并一次性添加Mn02 (12. 45g，121. 7mmol)。在回流下将得到的悬浮液搅拌95分钟。让反应 混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用大量EtOAc洗涤。在减压下将滤液浓缩，产生橙色 /棕色油。该物质再溶解在DCM中并放置(vacced down)到二氧化硅( 30mL)上。将得 到的固体通过柱色谱法(己烷中的15% EtOAc, 300mL 二氧化硅)纯化，产生淡黄色油， 其在冰浴中冷却时固化，产生淡黄色固体(1.928，60%收率)。IH NMR (400. OMHz，DMSO 2. 57 (3H, s)，7. 95 (1H, d) ,8. 03 (1H, d)。 [C]-4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶的制备在压力管中，将1-(2_氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮(1.9g，7. 169mmol)溶于无水 THF(8mL)并缓慢逐滴添加胼(15. 77mL，1M，15. 77mmol)。在90°C，将得到的黄色、不透明的 悬浮液搅拌 45分钟。让反应冷却至室温并分配在EtOAc和饱和Na2C03之间。用EtOAc (3x 50mL)萃取水层并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生淡棕色固体。 将该物质与乙醚研磨，声处理并过滤。将收集的固体用另外的乙醚(3x 5mL)和戊烷(3x 5mL)洗涤，产生棕色粉末。将得到的固体通过柱色谱法(水中的60% CH3CN， 200mL R-P 二氧化硅)纯化，产生灰白色固体。将该物质再溶于EtOAc/MeOH，用Na2S04干燥，过滤并在 减压下浓缩产生淡黄色固体。使用超声波浴将该物质在戊烷中研磨并通过过滤收集。将收 集的固体用戊烷(3x 5mL)洗涤，产生橙红色粉末(532.3!1^，29%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 2. 61 (3H, s), 7. 64 (1H, d) ,8. 04 (1H, d)。 [D]-2-甲基-2-(3-(3-甲基_1H_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁基氨基 甲酸叔丁酯的制备将4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]卩比啶(150mg，0. 5790mmol)、2_ 甲 基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丁基氨基甲酸叔 丁 酯(225. 4mg, 0. 5790mmol)、Na2C03 (868. 5 u L, 2M, 1. 737mmol)和 Pd (PPh3) 4 (66. 91mg, 0. 05790mmol)置于微波管中并添加二氧杂环己烷(1. 500mL)。在150°C，将得到的悬浮液在 微波中(使用10小弯曲和氮气冷却)搅拌45分钟。将反应混合物分配在EtOAc和盐水之 间。用Et0Ac(3x 20mL)萃取水层并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩， 产生黄色胶。将混合物通过柱色谱法(己烷中的75% EtOAc， 75mL 二氧化硅)纯化，产 生淡黄色胶(203mg，89%收率)。 [E]-2-甲基-2-(3-(3-甲基 _1H_ 吡唑并[3，4_b]吡啶 _4_ 基)苯基)丁 胺 化合物212的制备将2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁基氨基甲酸 叔丁酯(137mg，0. 3473mmol)溶于无水DCM(2mL)并在冰浴中冷却。缓慢逐滴添加TFA (2mL，) 并在0°C将得到的溶液搅拌 30分钟，在室温搅拌 30分钟。将反应混合物在减压下浓 缩，产生淡棕色胶。将该物质分配在EtOAc和饱和Na2C03之间。用EtOAc (3x 20mL)萃取水 层并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生淡黄色胶。将该物质再溶 于EtOAc (不完全溶于DCM)和到二氧化硅( 10mL)上。将得到的固体通过柱色谱法(DCM 中的9% MeOH，l% NH40H， 75mL 二氧化硅)纯化，产生灰白色固体(78. 4mg，77%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0) :0.64(t, J = 7. 4Hz，14H)，1. 07 (s，0. 5H)，1. 26 (s， 4. 5H)，1. 55(dd, J = 7. 4，13. 8Hz, 1H)，1. 76-1. 80 (m, 1H)，2. 16(s，3H)，2. 64(d, J = 12. 8Hz, 1H) ,2. 82 (d, J = 12. 8Hz, 1H), 7. 04 (d, J = 4. 8Hz，1H)，7. 35 (dt，J = 7. 1，2. 1Hz，1H)， 7. 40(s，lH)，7. 44-7. 51(m，2H)，8. 49(d，J = 4. 7Hz, 1H)和 13. 4(br s，lH)ppm。下表11描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例10中 所概述的途径类似的途径制备的。表11 实施例11 2-甲基-2-(3-(3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯 基)丁-1-胺(化合物213)的制备 [A]-2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醇的制备将二异丙胺(260. 9mg, 364. 4u L,2. 578mmol)溶于无水 THF (1. 900mL)并冷却 至-70°C。缓慢逐滴添加n-BuLi (986. 4uL,2. 5M，2. 466mmol)，并在0°C将得到的混合物搅 拌 2分钟，再冷却至-70°C。缓慢逐滴添加2-氟-3-碘-吡啶(500mg，2. 242mmol)在无水 THF(1. 400mL)中的溶液并在_70°C将得到的物质搅拌 2. 5小时。经由导管添加2，2，2-三 氟乙醛(熔点 -20°C)并在-70°C将得到的混合物搅拌 1.5小时。在-70°C，通过快速添 加水( 2mL)淬灭反应和将得到的混合物用EtOAc分配。用EtOAc (3x 20mL)萃取水相并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生可流动的淡棕色油(581. 7mg)。 将得到的混合物通过柱色谱法(DCM中的5% EtOAc, 100mL 二氧化硅，加料到DCM中)纯 化，产生淡黄色胶，其在高真空下固化，产生淡黄色固体(225. 2mg, 31 %收率)。
[B]-2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮的制备将2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(216. 5mg,0. 6744mmol)溶于无 水PhMe (5mL)并一次性添加Mn02 (689. 8mg, 6. 744mmol)。在回流下将得到的悬浮液搅拌 35分钟。让反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。用大量EtOAc洗涤硅藻土并将合并 的滤液在减压下浓缩，产生黄色/橙色胶。将得到的混合物通过柱色谱法(己烷中的10% EtOAc， 100mL 二氧化硅)纯化，产生淡黄色、可流动的油(106. 8mg，50%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 8. 16 (1H, d) ,8. 24 (1H, d) [(]-4-碘-3-(三氟甲基)_111-吡唑并[3，4_b]吡啶的制备将2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙酮(1.0717g,3. 360mmol)溶于无 水二氧杂环己烷(10mL)并一次性添加一水合胼(504. 6mg,490. 4u L, 10. 08mmol)。在90°C， 将得到的混合物搅拌 分钟，让其冷却至室温并分配在EtOAc和盐水之间。用EtOAc (3x 50mL)萃取水层并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生亮黄色固体。 将得到的固体通过柱色谱法(己烷中的30% EtOAc, 200mL 二氧化硅)纯化，产生灰白色 固体(801. 4mg，76%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 7. 97 (1H, d)，8. 27 (1H, d)，14. 85 (1H, brs)。
[D]-4-碘-3_(三氟甲基)-l_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶的制备
0769]将4-碘-3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[5,4-b]吡啶(100mg,0. 3195mmol)溶于无水DMF(lmL)并在冰浴中冷却。一次性添加氢化钠(14.06mg，0. 3515mmol)并在0°C将得到 的混合物搅拌 15分钟。一次性添加三苯甲基氯(93. 53mg，0. 3355mmol)并在室温将得到 的淡黄色溶液搅拌 2小时，此时它是淡黄色、粘性悬浮液。将该物质在减压下浓缩以除去 DMF，产生乳膏状固体/胶。将该物质分配在EtOAc和盐水之间。将有机层用盐水(3x 2mL) 洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生乳膏状固体(186. 3mg)。将得到的固体通 过柱色谱法(己烷中的5-10% EtOAc， 75mL 二氧化硅)纯化，产生白色固体(164. 3mg, 93%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 7. 21 (6H, m)，7. 32 (9H, m)，7. 93 (1H, d)，8. 00 (1H, d)。 [E] -2-甲基-2- (3- (3-(三氟甲基)-1-三苯甲基_1H_吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制备将4-碘_3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(135mg， 0. 2431mmol)和 2-甲基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2-二 氧杂环戊硼烷-2-基) 苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯(94.65mg，0. 2431mmol)溶于无水二氧杂环己烷(lmL)并 添加Na2C03 (364. 6 u L, 2M，0. 7293mmol)。将溶液脱气(真空/氮气循环x 5)，添加 Pd [P (tBu) 3] 2 (12. 42mg, 0. 02431mmol)并在60°C搅拌过夜。让反应冷却至室温并分配 在EtOAc和饱和Na2C03之间。用另外的Et0Ac(3x 10mL)萃取水层并将合并的有机物用 Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生深紫色固体。将得到的固体通过柱色谱法(己烷中 的15% EtOAc， 75mL 二氧化硅)纯化，产生淡棕色胶(164. 711^，98%收率)。 [G]-2-甲基-2-(3-(3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丁-1-胺(化合物213)的制备将2-甲基_2-(3-(3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基) 苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯(148mg，0. 2142mmol)溶于无水DCM(2mL)并在冰浴中冷却。添 加三乙基硅烷(99. 63mg, 136. 9u L,0. 8568mmol)，接着缓慢逐滴添加TFA(2mL，)。在0°C将 得到的混合物搅拌 1小时50分钟。将反应混合物在减压下浓缩，产生淡棕色固体/胶。将 该物质用乙醚和盐水分配。用1M HC1 (2x 10mL)洗涤乙醚层并将合并的水层用饱和NaHC03 碱化，用EtOAc (3x 10mL)萃取。将合并的EtOAc用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产 生无色胶(56. 5mg)。将该物质通过柱色谱法(DCM中的4. 5% Me0H/0. 5% NH40H, 75mL 二氧化硅，加料到DCM中)纯化，产生白色粉末(1511^，20%收率)。1H NMR(400. 0MHz,DMS0) :0. 70 (t，J = 7. 3Hz，3H)，1. 31 (s，3H)，1. 60 (dd，J = 7. 2， 13. 8Hz, 1H)，1. 83(dd, J = 7. 2，13. 7Hz, 1H)，2. 71(d，J = 12. 8Hz, 1H)，2. 87(d, J = 12. 7Hz, 1H), 7. 30-7. 35(m，2H)，7. 40 (s, 1H)，7. 51-7. 55 (m, 2H)和 8. 74 (d, J = 4. 6Hz, 1H) ppm下表12描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例11中 所概述的途径类似的途径制备的。表12 实施例121-(3-(3_氨基丙基)-5-(3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)苯基)环丙烷甲腈(化合物283)的制备 1-(3，5-二溴苯基)环丙烷-1-甲腈的制备在室温，在10分钟期间，将氢化钠(1. 601g，40. 02mmol)分次添加到2_(3，5_ 二溴 苯基)乙腈(5. 0g,18. 19mmol)在DMS0(40mL)中的溶液中。在室温，将反应搅拌40分钟， 然后在冰浴中冷却，同时逐滴添加1，2-二溴乙烷(3. 588g，1. 646mL, 19. lOmmol)。然后将反 应温至室温并搅拌过夜。水添加(100mL)并用乙酸乙酯/甲苯(3x 150mL,2 1)萃取混 合物。将有机物合并，用1M HC1、水和盐水洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并在减压下除去溶 剂。在二氧化硅(Companion，120g)上用l_20%Et0Ac 石油醚洗脱，纯化粗制的产物，产生 1_(3，5- 二溴苯基)环丙烷-1-甲腈，为浅黄色固体(4. 56g，83% )0 l-(3-溴-5-甲酰基_苯基)环丙烷-1-甲腈的制备在氮气中，将iPrMgCl. LiCl 在 THF(5. 429mL，14% w/v，5. 233mmol)置于烘箱干 燥的3-颈烧瓶中。将烧瓶冷却至-20°C并一次性添加1-(3，5_ 二溴苯基)环丙烷-1-甲 腈(1. 5g，4. 984mmol)。将温度维持在-20至_10°C持续90分钟。然后添加DMF(400. 7mg, 424. 5uL,5. 482mmol)并将反应温至室温过夜。添加NH4C1 (饱和水溶液)，接着添加乙酸 乙酯和水。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机物用MgS04干燥并在减压下除去溶 剂。在二氧化硅(Companion，24g)上用2_30 % EtOAc 石油醚洗脱，纯化粗制的产物，产生 1-(3_溴-5-甲酰基-苯基)环丙烷-1-甲腈，为白色固体(1.037g，83% )。 (E)-3-[3-溴-5-(1-氰基环丙基)苯基]丙_2_烯酸酯的制备在室温，在氮气中，向溴化(2-甲氧基-2-氧代-乙基)_三苯基-磷「(1. 502g, 3. 618mmol)在 THF(15mL)中的悬浮液中逐滴添加在 THF(3. 358mL，1M，3. 358mmol)中的 LHMDS。将混合物搅拌10分钟，然后冷却至-25。C。将1_(3_溴-5-甲酰基-苯基)环丙 烷-1-甲腈(500mg, 1. 999mmol)溶于lmL的THF中并添加到反应中。在1小时期间，让反应 温至室温。用Me0H(2mL)淬灭反应，然后分配在乙酸乙酯和盐水之间。将水层用乙酸乙酯 萃取并干燥，过滤并浓缩。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，24g)上用1-20% EtOAc 石油醚洗脱，进行纯化，产生(E)-3-[3-溴-5-(1-氰基环丙基)苯基]丙-2-烯酸甲酯，为 黄色固体(594mg,97% )。1-[3-溴-5-(3-羟基丙基)苯基]环丙烷-1-甲腈的制备在0°C，向在THF(15mL)中的(E)-3_[3_溴_5-(1_氰基环丙基)苯基]丙_2_烯
酸甲酯(590mg, 1. 927mmol)中添加硼氢化锂(125. 9mg，5. 781mmol)。让反应温至室温并搅 拌过夜。添加HC1(2M，水溶液)并将反应搅拌5分钟，直到嘶嘶声消退。添加NaHC03(饱和 水溶液)并将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgS04干燥，过 滤并在减压下除去溶剂。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，40g)上用10-80% EtOAc 石油醚洗脱，进行纯化，产生1- [3-溴-5- (3-羟基丙基)苯基]环丙烷-1-甲腈，为黄色油 (64mg,67% )。
N_[3-[3-溴-5-(1-氰基环丙基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备在0 °C，向1-[3_溴-5-(3_羟基丙基)苯基]环丙烷-1-甲腈(364mg， 1. 299mmol)和三乙胺(394. 3mg，543. 1 ii L，3. 897mmol)在 DCM(6mL)中的溶液中逐滴添加 MsCl (223. lmg, 150. 7 u L, 1. 948mmol)。在0°C将反应混合物搅拌30分钟，然后倾倒入5mL 水中。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机物用水和盐水洗涤，然后用MgS04干燥， 过滤并在减压下除去溶剂。将该粗制混合物用于下一步骤中。向粗制甲磺酸酯在DMF(3mL)中的溶液中添加叠氮化钠(101. 4mg, 1. 559mmol)。 在80°C将混合物搅拌1小时，让其冷却，然后倾倒入水中。将混合物用乙酸乙酯萃取三次， 合并的有机物用水和盐水洗涤，然后用MgS04干燥，过滤并在减压下除去溶剂，不要完全浓 缩，将粗制品用于 下一步骤中。在室温，向1-[3-(3_叠氮基丙基)_5_溴-苯基]环丙烷-1-甲腈(396mg， 1. 298mmol)在 THF(5mL)和水(0. 5mL)中的溶液中添加 PPh3 (347. 3mg, 1. 324mmol)。搅 拌24小时。将反应在减压下浓缩并直接用于下一步骤中。将残余物再溶于二氧杂环己烷 (12mL)和水(4mL)中并添加碳酸钾(179. 4mg，1. 298mmol)，接着在室温添加二碳酸二叔丁 酯(283. 3mg，1. 298mmol)。将反应搅拌1小时。在减压下除去二氧杂环己烷并将水相用乙 酸乙酯萃取三次。将合并的有机物用水和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并在减压下除去溶 剂。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，24g)上用2. 5-50% EtOAc 石油醚洗脱，进行纯 化，产生N-[3-[3-溴-5-(l-氰基环丙基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，为无色油(315mg， 64%，4 步)。 N-[3-[3- (1-氰基环丙基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷_2_基) 苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备将N-[3_[3-溴-5-(1_氰基环丙基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(315mg， 0. 8305mmol)溶于二氧杂环己烷(5mL)中并添加双(频哪酸根合)二硼(253. lmg， 0. 9966mmol)，接着添加乙酸钾(244. 6mg, 2. 492mmol)。将反应混合物脱气并用氮气填充5 次，然后添加Pd (dppf) C12. DCM(33. 91mg, 0. 04152mmol)。在90°C，将反应回流4小时，然后 让其冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并在减压下除去溶 剂。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，24g)上用2. 5-40% EtOAc 石油醚洗脱，进行纯 化，产生N-[3-[3- (1-氰基环丙基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷_2_基) 苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫(250mg，71%)。 3-(3-(1-氰基环丙基)-5-(3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-111-吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制备将N-[3-[3-(l-氰基环丙基)-5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧杂环戊硼 烷-2-基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0. 1173mmol)溶于二氧杂环己烷(2mL)并 添加4-碘-3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[5,4-b]吡啶(65. 14mg，0. 1173mmol)，接 着添加碳酸钠(176. 0 u L，2M，0. 3519mmol)。将反应混合物脱气并用氮气填充5次，然后添 加Pd[P (tBu) 3] 2 (8. 994mg, 0. 01760mmol)并在60°C加热反应过夜。冷却后，添加水和乙酸 乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并在
减压下除去溶剂。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，12g)上用2. 5-50% EtOAc 石油 醚洗脱，进行纯化，产生3- (3- (1-氰基环丙基)-5- (3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶-4-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯，为粘性油(72mg，84%)。
1-(3-(3-氨基丙基)-5-(3-(三氟甲基)-111-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 环丙烷甲腈的制备将3-(3-(1_氰基环丙基)-5-(3_(三氟甲基)-1_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b] 吡啶-4-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(72mg,0. 09893mmol)溶于DCM(3mL)并冷却至 0°C。添加三乙基硅烷(46. 01mg，63. 20u L,0. 3957mmol)，接着添加 TFA(0. 5mL)。在 0°C将 反应搅拌1小时，然后在减压下除去溶剂。将粗制的产物溶于DMS0并通过FractionLynx 纯化。将级分通过碳酸氢盐筒，得到游离碱并冻干，产生1- (3- (3-氨基丙基)-5- (3-(三氟 甲基)-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)苯基)环丙烷甲腈，为白色固体(22mg，57%)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0) d 1. 53-1. 59 (m，2H)，1. 70-1. 79 (m，4H)，2. 60-2. 65 (m， 2H)，2. 67-2. 71 (m, 2H)，7. 08-7. 17 (m, 2H)，7. 20-7. 29 (m, 2H)和 8. 54-8. 58 (m, 1H) ppm。下表13描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例12中 所概述的途径类似的途径制备的。表 13 实施例13 (3-(3-(3-(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)氧杂 环丁烷-3-基)甲胺(化合物305)的制备 2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯的制备在0°C，向氧杂环丁烷-3-酮(500mg，6. 938mmol)在 DCM(15. OOmL)中的溶液中添 加2-三苯基亚磷基乙酸乙酯(2. 659g，7. 632mmol)。让该溶液冷却至室温并搅拌15分钟。 然后通过二氧化硅垫过滤反应混合物(用30% EtOAc 石油醚洗涤)。并在减压下除去溶 剂，产生2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯，为无色粘性的油(815mg，79%)。1H NMR (400MHz, CDC13) 1. 29(t，3H) , 4. 18(q，2H) , 5. 32-5. 34 (m, 2H)， 5. 52-5. 54 (m, 2H)，5. 64-5. 66 (m, 1H) ppm。
2-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯的制备
向[Rh(cod) CI] 2 (171. 3mg, 0. 3518mmol)在 30mL 二氧杂环己烷中的溶液中添加 K0H水溶液(6. 097mL, 1. 5M，9. 145mmol)，接着添加2-(氧杂环丁烷_3_亚基)乙酸乙酯(lg， 7. 035mmol)和(3-溴苯基)硼酸(2. 119g，10. 55mmol)在10mL 二氧杂环己烷中的溶液。在 室温将反应搅拌30分钟，然后添加另外的(3-溴苯基)硼酸(706mg，0. 5eq)并将反应搅拌 过夜。添加盐水并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后干燥，过 滤并在减压下浓缩。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，80g)上，用l_20%Et0Ac 石油 醚洗脱，进行纯化，产生2-[3-(3_溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯，为黄色油(1.50g， 71% )。1H NMR (400MHz，CDC13) 1. 15 (t，3H)，3. 13 (s，2H)，4. 05 (q，2H)，4. 86 (d，2H)， 5. 00 (d, 2H)，7. 19-7. 42 (m, 4H) ppm。
2-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]乙酸的制备将2-[3-(3_溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(1. 5g，4. 513mmol)溶于 Me0H(25mL)并冷却至0°C。添加Na0H(9. 026mL, 1M，9. 026mmol)并让反应温至室温过夜。在 减压下除去溶剂，将溶液用2eq的HC1(1M溶液，9. 026mL)中和，并用乙酸乙酯萃取。将合并 的有机相用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并在减压下除去溶剂，产生2- [3- (3-溴苯基)氧 杂环丁烷-3-基]乙酸，为粘性黄色油(1.287g，95%)。1H NMR(400MHz，CDC13) :3. 18 (s，2H)，4. 84 (d，2H)，4. 99 (d，2H)，7. 11-7. 14 (m， 1H)，7. 23 (t, 1H)，7. 34-7. 35 (m, 1H)，7. 41-7. 43 (m, 1H) ppm。
N_[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制备将2-[3-(3_溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]乙酸(840mg，2. 789mmol)溶于叔丁 醇(8mL)并添加三乙胺(310. 5mg，427. 7iiL，3.068mmOl)，接着添加叠氮化磷酸二苯酯 (844. 3mg, 661. 2 u L, 3. 068mmol) 在80°C加热4小时。让反应冷却并在减压下除去溶剂。 添加乙酸乙酯并将有机层用5%柠檬酸溶液，NaHC03(饱和水溶液)和盐水洗涤。将有机物 用MgS04干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗制的产物预吸附到二氧化硅(Companion， 40g)上，并用2. 5-50%Et0Ac:石油醚洗脱，进行纯化，产生N-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁 烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(433mg，45%)。
1H NMR (400MHz，CDC 13) 1. 43 (s，9H)，3. 68 (d，2H)，4. 72 (bs，1H，NH)，4. 75 (2H)， 4. 92 (d, 2H)，7. 00 (d, 1H)，7. 20 (s, 1H)，7. 24-7. 28 (m, 1H)，7. 42-7. 45 (m, 1H) ppm。 N-[[3-[3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氧杂环丁 烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制备将N-[[3_(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(151mg， 0. 4412mmol)溶于二氧杂环己烷(3mL)并添加双(频哪酸根合)二硼(168. lmg， 0. 6618mmol)，接着添加KOAc (129. 9mg, 1. 324mmol)。将反应混合物脱气并用氮气填充5次， 然后添加Pd (dppf) C12. DCM(18. 02mg, 0. 02206mmol)并将反应加热至90°C，持续4小时。让 反应冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并在减压下除去溶 剂。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，12g)上，用2. 5%至50% EtOAc 石油醚洗脱， 进行纯化，产生N-[ [3-[3- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷_2_基)苯基]氧杂 环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，为粘性油(132mg，77%)。1H NMR (400MHz，CDC13) 1. 26 (s，12H)，1. 37 (s，9H)，3. 70 (d，2H)，4. 60 (bs，1H， NH)，4. 77 (d, 2H)，5. 00 (d, 2H)，7. 15 (d, 1H)，7. 40 (t, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 73-7. 76 (m, 1H) N-[[3-[3-[3-(三氟甲基)-l_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基]苯基]氧 杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制备将N_[ [3-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氧杂环 丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0. 1670mmol)溶于二氧杂环己烷(3mL)并 添加4-碘-3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(92. 74mg，0. 1670mmol), 接着添加碳酸钠(250.5iiL，2M，0.5010mmOl)。将反应脱气并用氮气填充5次，然后添加
ppm。Pd[P(tBu)3]2(12. 80mg,0. 02505mmol)。在60°C将反应加热过夜。冷却后，添加水，接着添加 乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤 并在减压下除去溶剂。将粗制的产物在二氧化硅(Companion，12g)上，用2. 5-50% EtOAc 石油醚洗脱，进行纯化，产生N-[[3-[3-[3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡 啶-4-基]苯基]氧杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫(58mg，50% )。1H NMR(400MHz, CDC13) 1. 34 (s，9H)，3. 75 (d，2H)，4. 60 (bs，1H，NH)，4. 77 (d，2H)， 5. 00 (d, 2H)，7. 03 (d, 1H)，7. 14-7. 20 (m, 2H)，7. 25-7. 31 (m, 15H)，7. 38 (d, 1H)，7. 49 (t, 1H)， 8. 31(d，lH)ppm。 (3- (3- (3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)氧杂环丁 烷-3-基)甲胺的制备将^[[3-[3-[3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基]苯基] 氧杂环丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.08397mmol)溶于DCM(2mL)并冷却至 0°C。添加三乙基硅烷(39. 06mg，53. 65ii L，0. 3359mmol)，接着添加 TFA(0. 5mL)。在 0°C将 反应搅拌1小时，然后在减压下除去溶剂。将粗制的产物溶于DMS0并通过FractionLynx 纯化。将级分通过碳酸氢盐筒，得到游离碱并冻干，产生(3-(3-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑 并[3，4-b]吡啶-4-基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(7.8mg，25%)。1H NMR (400. 0MHz, DMS0) d 3. 02 (s，2H)，4. 66 (d，2H)，4. 77 (d，2H)，7. 18 (s，1H)， 7. 23-7. 29(m，2H)，7. 35 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 50 (t, 1H)和 8. 69 (d, lH)ppm。下表14描述了某些典型化合物的数据，所述化合物基本上是通过与实施例13中 所概述的途径类似的途径制备的。表 14 总的说来，本发明的化合物，包括表1中的化合物用于抑制PKC θ是有效的。测试 了本发明的化合物抑制PKC θ的选择性并将结果显示在下文的实施例中。所得到的数据通 过显示对于PKC θ、PKC δ和PKC α的Ki效价，显示了对于PKC θ同工型选择性的数值。实施例14:2-甲基-2-(3_(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丙-1-胺(化合物237)的制备 [A]-2-氟-3-碘-5-甲基吡啶的制备将二异丙胺(910.7mg, 1. 261mL，9. OOOmmol)溶于无水THF(20mL)并冷却至_78°C， 缓慢逐滴添加n-Buli (3. 600mL, 2. 5M，9. OOOmmol)，然后在40分钟期间让得到的混合物温 至-20°C，然后冷回至_78°C。
逐滴添加2-氟-5-甲基-吡啶(1. Og, 9. OOOmmol)在无水THF (IOmL)中的溶液并 在该温度下将该溶液搅拌2小时。然后添加碘(2. 284g，463. 3μ L，9. OOOmmol)在THF(IOmL) 中的溶液并在该温度下将得到的混合物搅拌另外1小时，然后用水淬灭。将得到的混合物 分配在硫代硫酸钠溶液和Et2O之间，将有机物分离并进一步用饱和NaCl洗涤。将合并的有 机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生无色的油。将得到的混合物通过柱色谱法 (己烷中的30% EtOAc， 200mL 二氧化硅)纯化，产生无色的泡沫(1. 4o9g，66%收率)。IH NMR(400. 0MHz, DMS0) d 1. 42 (s, 1H)和 7. 07-7. 12(s，2H)ppm[B] -2-氟-4-碘-5-甲基烟碱醛的制备将二异丙胺(597. 7mg，827. 8μ L，5. 907mmol)溶于无水 THF(20mL)并冷却 至-780C，缓慢逐滴添加 n-Buli (1. 607g, 2. 363mL, 2. 5M，5. 907mmol)，然后在 40 分钟期间让 得到的混合物温至_20°C，然后冷回至_78°C。逐滴添加2-氟-3-碘-5-甲基-吡啶(1. 4g，5. 907mmol)在无水THF (IOmL)中的 溶液并在该温度下将该溶液搅拌2小时。然后添加DMF(431. 8mg，457. 4μ L，5. 907mmol)并 在该温度下得到的混合物搅拌另外3小时，然后用水淬灭。将得到的混合物用Et2O稀释，将 有机物分离并进一步用饱和NaCl洗涤。将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下 浓缩，产生油。将得到的混合物通过柱色谱法(己烷中的30% EtOAc， 200mL 二氧化硅) 纯化，得到产物，为固体(1. 565g，33%收率)。IH NMR (400. OMHz，CDCl3) d 2. 43 (s，3H)，8. 07 (s，1H)和 10. 10 (s，1H) ppm[C]-4-碘-5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶的制备将2-氟-4-碘-5-甲基-吡啶-3-甲醛(510mg，1. 924mmol)溶于无水二氧杂环 己烷(IOmL)并一次性添加一水合胼(288. 9mg, 280. 8 μ L, 5. 772mmol)在室温将得到的混合物搅拌30分钟，然后让其温至90°C。将该温度保持3. 5小 时。然后将混合物浓缩并将得到的残余物分配在EtOAc和饱和Na2C03之间。将有机物分 离并用饱和NaCl洗涤。将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生固体， 将其用DCM和己烷研磨，产生淡橙红色固体(237mg，48%收率)。IH NMR(400. 0MHz, DMS0) d 2. 46(s,3H) ,7. 87 (s, 1H)禾口 13. 87(brs, lH)ppm ； MS (ES+) 260 [D]-2-甲基-2-(3-(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丙腈的制 备将硼酸酯-2-甲基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基]丙腈(200mg，0. 7376mmol)、碘化物_4_碘-5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(191. Img, 0. 7376mmol)、Na2C03(l. 106mL,2M,2. 213mmol)和 Pd (PPh3) 4 (85. 23mg，0. 07376mmol)置于 微波管中并添加无水二氧杂环己烷(5. OOOmL)。在150°C，在微波中将得到的悬浮液搅拌 (使用10小弯曲和氮气冷却)60分钟。将反应混合物分配在EtOAc和盐水之间。用EtOAc (3x 20mL)萃取水层并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生油。将混合物 通过柱色谱法(己烷中的10-100% EtOAc， IOOmL 二氧化硅，加料到DCM中)纯化，产生 油，将其从MeCN/1120中冻干，产生固体(217mg，57%收率)。IH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 1. 83 (s，6H)，2. 40 (s，3H)，7. 72-7. 40 (m，4H)，7. 87 (s， 1H)，8· 56 (s，1Η)和 13. 69 (s, 1H) ppm ；MS (ES+) 277[E]-2-甲基-2-(3-(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丙胺 的制备 在0°C，向冷却的2-甲基-2-(3-(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丙腈(108mg，0. 3908mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢添加氢化铝锂溶液(781. 5μ L，2M， 1. 563mmol)。在0°C让反应混合物搅拌2小时，然后让其温至室温并搅拌16小时。然后将 混合物冷却至0°C并用水淬灭。添加EtOAc并使混合物通过硅藻土垫。将有机物分离，用饱 和NaCl洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生半固体，将其从MeCN/H20中冻干 (34mg，收率=31% ) οIH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 1. 28-1. 24(m,6H) ,2. 34(s,3H) ,3. 26-3. 14(m, 2H)，7. 37-7. 34(m，1H)，7. 54-7. 38(m，3H)，7. 78(s，1H)和 8. 43 (d, J = 4. OHz, lH)ppm ； MS (ES+) 281表15实施例15 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)-N，N，2_三甲基丁胺 (化合物138)的制备 步骤1 4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 将4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(15g，61. 22mmol)溶于二甲基甲酰胺(300mL) 并在冰浴中将溶液冷却至5°C。分次添加氢化钠(60%，2.938g，73.46mmol)并在该温度下 让其搅拌2小时。此后，在30分钟期间，逐滴添加三苯甲基氯(18.77g，67.34mm0l)在二甲 基甲酰胺(150mL)中的溶液。搅拌另外2小时后，通过蒸发除去溶剂，并将残余物分配在乙 酸乙酯和饱和的碳酸氢盐(2x 100ml)之间。将有机层进一步用盐水(IOOml)洗涤，用硫酸 镁干燥并在真空中浓缩以得到棕色的油。在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化该残余物，得到 标题化合物，为白色固体(极性较小的级分2_区域异构体，13. 71g，46%收率；极性较大的级分3_区域异构体，淡黄色固体，8. 06g，27%收率)。1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ 7. 16-7. 31 (15Η, m), 7. 59 (1Η, d) ,7. 89 (1H, d)和 8. 10 (1H, s)ppm ；MS (ES+) 488。步骤2 :4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧杂环戊硼烷_2_基)三苯甲 基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶 将4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(9. 61g，19. 72mmol)、乙酸钾 (5. 806g，59. 16mmol)和双(频哪醇)二硼(6. 008g, 23. 66mmol)的混合物溶于二氧杂环己 烷(100mL)。使氮气通过反应混合物鼓泡20分钟，然后一次性添加二氯1，1’_双(二苯基 膦基)二茂铁-钯(II) 二氯甲烷络合物(805. 2mg，0. 99mmol)，将反应混合物密封并在防爆 屏蔽后加热至120°C持续24小时。将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤并用乙酸 乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液并在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物， 为米色固体(7. 088，74%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 35 (12H，s)，7. 19-7. 32 (16H, m)和 8. 25-8. 29 (2H, m) ppm ；MS (ES+) 488。步骤3 2- (3-溴苯基)丙腈 在10分钟期间，向冷却到0°C的3-溴苯基乙腈(12g，61.2mm0l)在四氢呋喃 (150ml)中的溶液中逐份添加矿物油中的60%氢化钠(2. 25g，56. 3mmol)。在0°C，将反应 混合物搅拌40分钟。在0°C，逐滴添加甲基碘(5. 71ml, 91. 8mmol)并在0°C将反应混合物 搅拌另外1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机相用 硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱法(ISC0COmpanion，330g柱， 0-20% EtOAc/Petrol)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油(7. 06g，55%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 55 (3Η, d)，4. 35 (1H, q)，7. 37-7. 46 (2H, m)，7. 56 (1H, d)和 7. 63 (1H, t)ppm。步骤4 2- (3-溴苯基)-2-甲基丁腈 向冷却到0°C的2-(3-溴苯基)丙腈(600mg,3. 06mmol)在四氢呋喃(15ml)中的 溶液中一次性添加矿物油中的60%氢化钠(184mg，4. 59mmol)。在0°C，将反应混合物搅拌 40分钟。在0°C，逐滴添加乙基碘(0. 49ml, 6. 12mmol)并在0°C将反应混合物搅拌另外2小 时。将反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用水和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过 滤并在真空中浓缩。在硅胶上通过急骤柱色谱法(ISC0COmpanion，40g柱，0-10% EtOAc/ Petrol)纯化残余物，得到标题化合物，为无色粘稠的油(0.5268，72%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 84 (3Η, t)，1. 67 (3H, s)，1. 98 (2H, q)，7. 41 (1H, t)， 7. 51 (1H, m)，7. 57 (1H, m)和 7. 65 (1H, t) ppm。步骤5 :2-(3-溴苯基)-2_甲基丁 胺 将2- (3-溴苯基)-2-甲基丁腈(1678. 5mg, 7. 049mmol)在无水 THF (28mL)中的溶 液在冰浴中冷却。缓慢逐滴添加PhMe中的A1H3 (Me) 2EtN复合物，0. 5M(28. 20mL，0. 5M， 14. lOmmol)并在0°C将得到的溶液搅拌30分钟。让混合物温至室温并搅拌4. 5小时。通 过逐滴添加1 1THF:水( 30mL)，小心地淬灭反应。将得到的悬浮液剧烈搅拌并通过 硅胶垫过滤。将收集的固体分配在EtOAc和盐水之间，将水层进一步用EtOAc (3x 50mL)萃 取并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在减压下浓缩，产生淡棕色油。在硅胶上通过 急骤柱色谱法(DCM中的5 % MeOH,加料到DCM中， 200mL 二氧化硅)纯化残余物，得到产 物，为黄色油(1137.8!1^，67%收率)。 1H NMR (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 60 (3Η, t)，1· 12 (2H, m)，1. 49 (1H，m)，1. 67 (1H, m)， 2. 59 (1H, m)，2. 75 (1H, m)和 7. 25-7. 42 (4H, m) ppm ；MS (ES+) 244步骤6 2-(3-溴苯基)-N，N，2-三甲基丁-1-胺 将2-(3-溴苯基)-2_ 甲基丁 -1-胺(200mg，0. 8259mmol)和甲酸(311. 7mg, 255. 5 μ L，6. 772mmol)的混合物置于2. 5mL Wheaton小瓶中并用水中的37wt %甲醛 (232. 3mg,214. 5yL,37% w/v,2. 643mmol)处理。在室温，将得到的混合物搅拌30分钟，然 后在100°C搅拌60分钟。将反应混合物分配在EtOAc和饱和Na2C03之间。用EtOAc (3x 20mL)萃取水层并将合并的有机相用盐水(3x IOmL)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并在真空 中浓缩，产生黄色粘性的油。将该油在二氧化硅凝胶上通过急骤柱色谱法(DCM中的5% MeOH, 75mL 二氧化硅)纯化，产生无色胶，通过柱色谱法(MeOH， 75mL R-P 二氧化硅，装 载在MeOH中)将其进一步纯化，产生不透明的白色油(68.6!1^，31%收率)。1H 匪R(DMS0-d6，400MHz) δ 0. 53 (3Η, t)，1· 21 (3Η，m)，1· 45 (1Η，m)，1· 71 (1Η，m)， 1. 92 (6H, m)，2. 39 (2H, m)和 7. 21-7. 41 (4H, m) ppm ；MS (ES+) 272步骤7 :N，N，2-三甲基-2-(3-(1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯 将2- (3-溴苯基)-N，N，2-三甲基丁 -1-胺(62mg，0. 2295mmol)、1-三苯甲 基-4-硼酸根氮杂吲唑(111. 9mg，0. 2295mmol)、Na2C03 (344. 2 μ L，2M，0. 6885mmol)在二氧 杂环己烷(2mL)中的悬浮液用？(1[ &811)3]2(5.86711^，0.01148讓01)处理，并在60°C将得 到的混合物搅拌4小时。让混合物冷却至室温并分配在EtOAc和盐水之间。用EtOAc (3x 20mL)萃取水层并将合并的有机物用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓缩，产生橙色/棕 色胶。将该胶通过柱色谱法(DCM中的5% MeOH， 75mL 二氧化硅)纯化，产生淡橙色胶 (91.411^，72%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 60 (3Η, t)，1. 12 (2H, m)，1. 41 (3H, m)，1. 55 (1H, m)， 1. 92 (1H, m)，2. 01 (6H, m)，7. 25 (17H, m)，7. 60 (2H, m)，7. 71 (1H, m)，7. 83 (1H, m)和 8. 31 (2H, m)ppm ；MS (ES+) 551步骤8 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)-N，N，2_三甲基丁 胺 将N，N，2-三甲基-2-(3-(1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丁-1-胺(89. 3mg，0. 1621mmol)溶于无水DCM(2mL)并在冰浴中冷却。添加三乙基硅烷 (75. 39mg, 103. 6 μ L，0. 6484mmol)，接着添加TFA (2mL)。在0°C，将得到的混合物搅拌85分 钟，然后在真空中浓缩。将残余物分配在EtOAc和1 1浓HCl/水之间。进一步用1 1 浓HCl/水(3x 20mL)萃取有机层并，将合并的含水物质在冰浴中冷却并小心地用5MNa0H 碱化。用EtOAc (3x 20mL)萃取碱性含水混合物并将合并的有机相用盐水(3x IOmL)洗涤， 用Na2S04干燥，过滤并在真空中浓缩，产生黄色胶。将该胶通过柱色谱法(DCM中的10% MeOH， 75mL 二氧化硅)纯化，产生无色胶，将其与戊烷一起研磨，产生白色粉末(12. 3mg, 24%收率)。1H 匪R(DMS0-d6，400MHz) δ 0. 67(t，J = 7. 3Hz，3H)，1. 35 (s，3H)，1. 57 (dd，J = 7. 2，13. 8Hz, 1H)，1. 88-1. 94 (m, 1H)，2. 00 (s, 6H)，7. 37 (d, J = 4. 7Hz, 1H)，7. 53 (t，J = 7. 6Ηζ，2Η)，7· 68 (d, J = 6. 9Hz, 1H)，7· 77 (s, 1Η)，8· 24 (s，1Η)，8· 58 (d, J = 4. 7Hz, 1Η)和 13. 82 (s，1Η) ppm ；MS (ES+) 309表 16
实施例16，4-甲基-3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 步骤1 :2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醇将2-氟-4-碘-吡啶-3-甲醛(50g, 199. 2讓ol)溶于无水THF (600. OmL)并将混 合物冷却至3. 5°C。添加三甲基_(三氟甲基)硅烷(102. Og, 106. OmL, 717. Immol)并将混合 物搅拌10分钟(温度保持在3. 60C )，然后逐滴添加氟化四丁铵(9. 960mL, 1Μ，9· 960mmol) (在THF中)。添加约0. 5ml，温度快速升高至23. 6°C。在10分钟期间，缓慢添加溶液的剩 余部分_反应温度没有进一步升高。反应混合物的颜色变成深棕色并在就地仍有冰浴的条 件下，通过缓慢添加6M HCl (500ml)将其稀释。将温度升高至最高温度27. 8°C。将混合物 搅拌10分钟，然后在冰浴中再冷却并部分添加固体形式的氢氧化钠(共120g)，然后添加浓 水溶液形式的氢氧化钠。终混合物的PH为6-7。将混合物用EtOAc (500ml)稀释和除去有 机层。用EtOAc (2x500ml)萃取水层并将合并的有机物用盐水(250ml)洗涤，干燥(MgSO4), 过滤并浓缩成深棕色油，通过二氧化硅塞过滤将其纯化，用15% -30% EtOAc/己烷溶剂系 统洗脱。收集产物，为米色固体(45g，71%收率)。IH NMR (400. OMHz，CDCl3) d 3. 47 (m, 1H)，5. 34 (m, 1H)，7. 60 (m, 1H)，7. 72 (m, 1H) ppm ；MS (ES+) 322步骤2 :2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮将2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(45g，140. 2mmol)溶于无水甲 苯(IL)。在快速搅拌下，分次添加二氧化锰(IV) (143. 4g，1.402mol)。混合物加热至回流 持续3小时，然后让其冷却并通过硅藻土塞过滤。将固体残余物用EtOAc洗涤并将滤液浓 缩成深红色油，将该油在石油溶剂油中成浆液，然后过滤，产生白色固体杂质。将滤液浓缩， 得到产物，为红色油(4(^，89%收率)。IH NMR (400. OMHz，CDCl3) d 7. 65 (m, 1H), 7. 91 (m, 1H) ppm ；MS (ES+) 319步骤3 :4_甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶将2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙酮(40g，125. 4mmol)溶于 1，4_ 二 氧杂环己烷(300mL)。逐滴添加一水合胼(18. 83g，18. 30mL,376. 2mmol)并将混合物加热至 90°C持续90分钟。将混合物冷却并倾入EtOAc (800ml)和3 1饱和NaHCO3/盐水(500ml) 中。分离有机层并将水层用EtOAc (3x50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(IOOml)洗涤， 干燥(MgSO4),过滤并浓缩。残余物在DCM(50ml)中浆化并将所得到的白色固体通过过滤分 离，用DCM洗涤并干燥(28. 78，73%收率)。IH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 7. 97 (m, 1H), 8. 30 (m, 1H), 14. 85 (br s，NH) ppm; MS (ES+) 314步骤4 :4-甲基-3-(三氟甲基)-l-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶将4-碘-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑并[5,4-b]吡啶(28. 7g,91. 69mmol)溶于 无水DMF(300mL)。在冰浴中将混合物冷却并在10分钟期间分次添加氢化钠(4. 036g, 100. 9mmol)。在0°C，将混合物搅拌30分钟，然后用三苯甲基氯(26. 84g，96. 27mmol) — 次性处理。允许该反应温至室温并搅拌16小时。在冰浴中冷却反应混合物并缓慢添加水(500ml)。让得到的固体搅拌30分钟，然后过滤，用水洗涤并在高真空中在50°C干燥 (50. 5g，99%收率)。IH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 7. 15-7. 17 (m，6H)，7. 23-7. 32 (m，9H)，7. 89 (d，J = 4. 7Hz, 1H)和 7. 95 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ppm实施例17 PKC θ制备测定缓冲液，其由IOOmM HEPES(ρΗ 7. 5) UOmM MgCl2,25mM NaCl、0. ImM EDTA和0. 01% Brij组成。在测定缓冲液中制备包含试剂的酶缓冲液，最终测定浓度为 0. 00001% Triton Χ_100、200 μ g/mL 磷脂酰丝氨酸、20 μ g/mL 二酰基甘油、360 μ M NADH、 3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μ g/mL丙酮酸激酶、24μ g/mL乳酸脱氢酶、2mM DTTUOOyM底物 肽(ERMRPRKRQGSVRRRV)和18nMPKC θ激酶。在384孔板中，向60 μ 1这种酶缓冲液中加入 2μ 1 VRT的DMSO储备溶液。让混合物在30°C下平衡10分钟。通过加入5μ1在测定缓 冲液中制得的储备ATP溶液至240 μ M的最终测定浓度，引发酶反应。在30°C下，在15分 钟期间，使用 Molecular DevicesSpectramax 读板仪(Sunnyvale，CA)，由在 340nM 的吸光 度(对应于NADH的化学计量消耗)的变化速率，测定初始速率数据。对各个Ki测定，一 式两份地获得包括0-20 μ M VRT浓度范围的12个数据点(DMS0储备液制备自最初的IOmM VRT储备液，随后以1 2系列稀释)。通过非线性回归，使用Prism软件包(Prism 4. 0a, GraphpadSoftware, San Diego, CA)，由初始速率数据计算Ki值。表2-6中的Ki值表示为 A < 0. 05 μ Μ, A * > 0. 21 μ M, B < 0. 5 μ M, B * > 0. 7 μ M, BB * > 0. 39 μ M, C < 2. 8 μ M, C * > 1· 2μΜ，D*> 2· ΟμΜ，D > 2· 8μΜ。A 类化合物是1，2，3，4，5，18，31，32，34，41，45，46，47，48，49，50，51，57，62，78， 85,88,98,101，103，110，111，114，122，123，129，130，131，133，134，135，136，139，141，144， 145，146，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，159，160，162，164，165，166，167， 168，169，170，171，172，173，174，177，178，179，184，185，188，189，191，192，194，195，196， 197，198，199，200，201，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，227，228， 229，232，234，235，241，249，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266， 267，268，271，272，273，274，275，276，277，278，279，280，281，282，283，284，285，286，287， 288，290，291，292，293，296，297，301，302，303，304，305，306. 307，309，310，311，312，312， 314,316,317,318,319,324,328,329,以及 330。Α*类化合物是100。B 类化合物是6，8，10，11，13，14，17，19，20，21，22，23，24，25，28，30，36，38，39， 40，42，44，52，54，55，59，61，63，64，65，66，67，68，70，73，74，79，80，86，87，89，90，91，92， 93，94，95，97，99，102，104，105，106，107，108，109，113，120，121，125，126，127，128，132， 137，138，140，142，143，147，158，161，163，175，176，181，182，183，186，190，193，216，218，220，224，225， 231，233，236，238，240，242，243，245，246，247，248，250，251，294，308，321，323，325，326 和 327。B * 类化合物是:112，115，116，117，118，119，124，180，219，221，222，226，239， 244，252，253，269，270，289，295，298，320 和 322。
201
C 类化合物是9，12，15，16，26，27，35，37，43，53，58，60，69，71，72，75，76，77，81， 82，83，84，96，187，203，217，223，230，237 和 315。D 类化合物是7，29，33，56 和 202。没有数据的化合物是299和300。PKC δ制备测定缓冲液，其由IOOmM HEPES(ρΗ 7. 5) UOmM MgCl2,25mM NaCl、0. ImM EDTA和0. 01% Brij组成。在测定缓冲液中制备包含试剂的酶缓冲液，最终测定浓度为 0. 002% Triton Χ_100、200 μ g/mL 磷脂酰丝氨酸、20 μ g/mL 二酰基甘油、360 μ M NADH、3mM 磷酸烯醇丙酮酸酯、70 μ g/mL丙酮酸激酶、24 μ g/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150 μ M底物肽 (ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ IDN0. 2)和 46nM PKC δ 激酶。在 384 孔板中，向 16 μ 1 这种酶缓 冲液中加入ι μ 1 VRT的DMSO储备溶液。让混合物在30°C下平衡10分钟。通过加入16 μ 1 在测定缓冲液中制得的储备ATP溶液至最终测定浓度为150 μ Μ，引发酶反应。在30°C下，在 15 分钟期间,使用 MolecularDevices Spectramax 读板仪(Sunnyvale, CA)，由 340nM 处的 吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)的变化速率，测定初始速率数据。对各个Ki测定， 一式两份获得包括0-20 μ M VRT浓度范围的12个数据点(DMS0储备液制备自最初的IOmM VRT储备液，随后以1 2系列稀释)。通过非线性回归，使用Prism软件包(Prism 4. 0a, GraphpadSoftware, San Diego, CA)，由初始速率数据计算 Ki 值。A 类化合物是41，51，129，135，148，151，155，185，204，205，212，213，234，255， 258，260，261，264，266，277，281和 318。B 类化合物是1，2，3，31，32，34，40，45，46，47，48，49，50，98，133，134，139，141， 143，144，146，149，150，152，154，162，165，167，168，169，171，172，173，174，177，178，179， 184，191，192，193，194，195，197，198，199，200，201，206，207，208，209，214，215，229，232， 235，254，256，257，259，262，263，265，267，268，271，273，274，275，278，280，282，284，285， 286，290，293，301，302，305，306，308，311，314，319 和 330。C 类化合物是4，5，6，13，18，30，36，42，44，52，55，64，66，70，71，73，74，78，87， 88，89，90，91，93，99，104，111，122，123，130，131，132，136，138，140，142，145，153，156， 157，159，160，164，166，170，176，181，182，183，186，188，196，210，211，216，225，227，228， 230，231，233，237，238，241，246，248，249，250，272，276，279，283，287，288，291，297，303， 309，312，323 和 328。C * 类化合物是:226，244，245，247，251，252，253，269，270，292，294，295，296， 298，304，307，310，313，315，316，317，320，321，322，324，325，326，327 和 329。D 类化合物是7，8，10，11，17，19，21，22，39，54，57，59，62，67，69，72，75，76，77， 79，80，84，85，86，92，94，95，96，97，100，101，137，147,202 和 203。D * 类化合物是:102，103，105，106，107，108，109，110，112，113，114，115，116， 117，118，119，120，121，124，125，126，127，128，158，161，163，175，180，187，190，217，218， 219，220，221，222，223，224，236，239，240，242，243 和 289。没有数据的化合物是9，12，14，15，16，20，23，24，25，26，27，28，29，33，35，37，38， 43，53，56，58，60，61，63，65，68，81，82，83，189,299 和 300。PKC α
202
制备测定缓冲液，其由IOOmM HEPES(pH 7. 5) UOmM MgCl2,25mM NaCl,0. ImM EDTAU00 μ M CaCl2和0. 01% Brij组成。在测定缓冲液中制备包含试剂的酶缓冲液，试剂 的最终测定浓度为0.002% Triton X-100、100 μ g/mL磷脂酰丝氨酸、20 μ g/mL 二酰基甘 油、360 μ M NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μ g/mL丙酮酸激酶、24μ g/mL乳酸脱氢酶、2mM DTT、150yM 底物肽(RRRRRKGSFKRKA SEQ ID NO. 1)和 4. 5nM PKC α 激酶。在 384 孔板中， 向16 μ 1这种酶缓冲液中加入1 μ 1 VRT的DMSO储备溶液。让混合物在30°C下平衡10分 钟。通过加入16 μ 1在测定缓冲液中制得的储备ATP溶液至最终测定浓度为130 μ Μ，引发酶 反应。在 30°C下，15 分钟期间，使用 Molecular Devices Spectramax 读板仪(Sunnyvale， CA)，由340nM处的吸光度(对应于NADH的化学计量消耗)的变化速率，测定初始速率数据。 对各个Ki测定，一式两份获得包括0-20 μ M VRT浓度范围的12个数据点(DMS0储备液制 备自最初的IOmMVRT储备液，随后以1 2系列稀释)。通过非线性回归，使用Prism软件 包(Prism 4. 0a, Graphpad Software, San Diego, CA)，由初始速率数据计算 Ki 值。A 类化合物是135，185，204，212，213，255，256，258，261，263，264，266，274 和 277。B 类化合物是1, 32,41,45,46,47,48, 51,91,110，111，129，131，133，134，139， 141，144，148，149，151，152，154，155，156，160，162，164，165，166，167，168，171，173，174， 178，179，184，188，191，192，193，194，197，198，199，200，201，205，206，207，208，209，210， 211，214，215，227，228，229，232，234，237，241，249，250，254，257，259，260，262，265，267， 268，271，272，273，275，276，278，280，281，282，283，285，286，287，288，292，293，296，297， 303，307，311，312，318，319，323，324，325 和 330。BB*类化合物是100。C 类化合物是13，18，30，31，34，36，40，42，44，49，50，52，55，57，62，64，66，67， 68，69，70，71，73，74，78，80，85，86，87，88，89，90，92，93，95，98，99，101，102，103，104，105， 106，107，109，122，123，130，132，136，138，140，142，143，145，146，150，153，157，158，159， 161，169，170，172，177，181，186，189，195，196，216，218，225，230，231，238，248，279，284， 290，301，302，304，305，309，310，314，327 和 328。C * 类化合物是:108，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，124，125， 126，127，128，163，175，176，180，182，183，187，190，217，219，220，221，222，223，224，226， 233，235，236，239，240，242，243，244，245，246，247，251，252，253，269，270，289，291，294， 295，298，306，308，313，315，316，317，320，321，322，326 和 329。D 类化合物是11，17，19，21，22，39，54，59，72，75，76，77，79，84，94，96，97，137， 147,202 和 203。没有数据的化合物是2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，14，15，16，20，23，24，25，26，27， 28，29，33，35，37，38，43，53，56，58，60，61，63，65，81，82，83，299 和 300。尽管我们已经描述了本发明的大量实施方案，不过显然可以改变我们的基本实 例，以提供其它采用或涵盖本发明化合物、方法和过程的实施方案。因此，将被领会到，本发 明的范围受权利要求而非借助实例所表示的具体实施方案限制。
权利要求
结构式I或IA表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A和A’独立地是 N 或 C(R+) ；B环是五元或六元饱和碳环或杂环；R1是卤素、 CN、 NO2或 T1 Q1；T1不存在或是C1 10脂族基团，其中T1的一个或多个亚甲基单元任选和独立地被G替代，其中G是 O 、 S(O)p 、 N(R’) 或 C(O) ；并且T1任选和独立地被一个或多个JT1取代；Q1不存在或是3 8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，或8 12元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的双环，所述单环具有0 3个独立地选自O、N和S的杂原子，所述双环具有0 5个独立地选自O、N和S的杂原子，其中Q1任选和独立地被一个或多个JQ1取代；其中当R1是T1 Q1时，则TI和Q1不同时不存在；R2是 H、 (CR++2)nCN、 (CR++2)nN(R)2、 (CR++2)nOR、 (CR++2)nC(O)N(R)2或C1 10脂族基团，该C1 10脂族基团任选被一个或多个卤素、苯基、OR＊或N(R＊)2取代；各R3和R4独立地是 H、卤素、C1 10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1 10烷基、卤素、 CN、 NO2、 N(R＊)2、 S(O)pR＊、 S(O)pNR＊、 C(O)N(R＊)2、 NR＊C(O)、 OC(O)N(R＊)2、 N(R＊)C(O)OR＊、 N(R＊)C(O)N(R＊)2和 OR＊；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成C＝O或3 8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0 3个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自＝O、＝S、＝N R＊、C1 10脂族基团、C1 10卤代脂族基团、卤素、 CN、 NO2、 N(R＊)2、 S(O)pR＊、 S(O)pNR＊、 C(O)N(R＊)2、 NR＊C(O)、 OC(O)N(R＊)2、 N(R＊)C(O)OR＊、 N(R＊)C(O)N(R＊)2和 OR＊；各R5和R6独立地是 H、卤素、C1 10卤代脂族基团或C1 10脂族基团；各R7独立地是C1 10卤代脂族基团、C1 10脂族基团、卤素、 NO2、 (CR++2)nCN、 (CR++2)nN(R＊＊)2、 (CR++2)nOR＊＊或 (CR++2)nC(O)N(R＊＊)2，或两个R7基团与它们所连接的碳共同形成C＝O；各JT1独立地是卤素、 OR^、 N(R^)2或 CN；各JQ1独立地是卤素、C1 10烷基、C1 10卤代烷基、 OR”、 N(R”)2、 CN、 NO2、 S(O)pR”、 S(O)pNR”、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基；各R+独立地是 H、卤素或C1 10烷基，该C1 10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R++独立地是 H或卤素；各R’独立地是 H或C1 10烷基，该C1 10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R^独立地是 H、C1 10烷基或芳烷基，其中各R^任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R”独立地是 H或C1 10烷基，该C1 10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R独立地是 H或C1 10烷基，该C1 10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R＊独立地是 H或C 10烷基，该C 10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R＊＊独立地是 H或C1 10烷基，该C1 10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；x是0或1；y是0、1或2；各n独立地是0、1、2或3；以及各p独立地是0、1或2。FPA00001161126400011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(ClT2)nN (R) 2、- (CR++2)n0R、- (CR++2) nC (0) N (R) 2 或 C1-10 脂族基 团，该C1-10脂族基团任选被一个或多个卤素、OR *或N(R * )2取代。
3.权利要求2的化合物，其由结构式I或IA表示 或其药学上可接受的盐，其中 A和A，独立地是-N-或-C (R+)-； B环是五元或六元饱和碳环或杂环； R1 是卤素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql ；Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G替 代，其中G是-0-、-S(O)p-, -N(R’)-或-C(O)-；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn取 代；Ql不存在或是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，或8-12元饱和的、部 分饱和的或完全不饱和的双环，所述单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，所述双 环具有0-5个独立地选自0、N和S的杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取代； 其中当R1是Tl-Ql时，则TI和Ql不同时不存在；R2 是-H、C1-10 脂族基团、-(ClT2)nCN、-(ClT2)nN(R)2、-(ClT2)nOR 或-(ClT2)nC(O) N(R)2 ；各R3和R4独立地是-H、卤素、C1-10脂族基团、杂环基、杂环基烷基、芳基或芳烷 基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10烷基、卤 素、-^-而2、-则1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(0)0R*,-N(R*)C(0)N(R*)2iP -OR* ；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成C = 0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全 不饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，其中所述环任选和独 立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤 素、-^-吣2、州(1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(O)OR *、-N(R*)C(0)N(R*)2 禾口 -OR* ；各R5和R6独立地是-H、卤素、C1-10卤代脂族基团或C1-10脂族基团； 各R7独立地是C1-10卤代脂族基团、C1-10脂族基团、卤素、-NO2、-(ClT2) nCN、_ (ClT2) nN(R〃)2、-(ClT2)nOR〃或-(ClT2)nC(0)N(R〃)2，或两个R7S团与它们所连接的碳共同形成C = 0 ；各Jti独立地是卤素、-OR"、-NOO2或-CN ；各 Jqi 独立地是卤素、Cl-IO 烷基、Cl-IO 卤代烷基、-OR”、-N(R”)2、-CN, -NO2, -S(O) PR”、-S(O)PNR”、酰基、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基；各R+独立地是-H、卤素或Cl-IO烷基，该Cl-IO烷基任选和独立地被至多5个卤素基 团取代；各R++独立地是-H或卤素；各R’独立地是-H或Cl-IO烷基，该Cl-IO烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R~独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R”独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；各R *独立地是-H或C-IO烷基，该C-IO烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代； 各R μ独立地是-H或C1-10烷基，该C1-10烷基任选和独立地被至多5个卤素基团取代；χ是 或1 ； y是0、1或2 ；各η独立地是0、1、2或3 ；以及 各P独立地是0、1或2。
4.权利要求3的化合物，其中所述结构式由式I表示。
5.权利要求1、2、3或4任一项的化合物，其中 A 是-N-或-C (R+)-；并且 Α’ 是-C (R+)-。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中 R+ 是-H。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中 R1是卤素或-Tl-Ql。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G替 代，其中G是-0-、-N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn取代。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中Ql不存在或是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立 地选自0、N和S的杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取代。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中 各Jn独立地是-OR"、-N(IT)2或-CN。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中各Jqi独立地是C1-10烷基、-OR”、-N(R” ) 2或酰基。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中R2 是 C1-10 脂族基团、-(ClT2)nCN、-(ClT2)nN(R)2、-(CR++2)n0R 或-(CR++2)nC(0)N(R)20
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中各民和R4独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳 基或芳烷基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤 素、-^-吣2、-则1 *)2和-OR* ；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成C = 0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全不 饱和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地被 一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、= S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤 素、-cn、-n(r*)2* -or*。
14.权利要求1-12任一项的化合物，其中各R3和R4独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基，其中R3和R4任选和独立地被一 个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-CN、-NO2, -N(R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成C = 0或3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱 和的单环，该单环具有0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地被一 个或多个取代基取代，该取代基选自C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R *)2和-OR*。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中 A 是-C (R+)-。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中 Jn 是-OR"。
17.权利要求1-10或12-16任一项的化合物，其中R2 是-H、C1-10 脂族基团、-(ClT2) nCN、- (ClT2) nN (R) 2 或-(CR++2) n0R。
18.权利要求1-4、7-14或16-17任一项的化合物，其中所述化合物由结构式IB表示或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1-13或15-18任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成3-8元饱和或部分饱和的单环，该单环具有 0-3个独立地选自0、N和S的杂原子，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代， 该取代基选自=0、= S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(R*)2* -ORO
20.权利要求1-13或15-18任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成单环，该单环选自环丙基、环丁基、环己基、环 戊基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃 基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述环任选和独立地 被一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、= S、C1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、 卤素、-CN、-N(R*)2 禾口 -OR*O
21.权利要求1-10、12-13或15-20任一项的化合物，其中R2是-H或C1-10脂族基团；以及R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成单环，该单环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、咪 唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代 基选自=ο、= S、el- ο脂族基团、el- ο卤代脂族基团、卤素、-cn、-n(rUp -OR*。
22.权利要求1-13或15-20任一项的化合物，其中R2 是-(ClT2) nCN、- (ClT2) nN (R) 2 或-(ClT2) n0R，R3和R4与它们所连接的碳连在一起形成单环，该单环选自环丙基、环丁基、环己基或环 戊基，其中所述环任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自=0、= S、C1-10 脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、_N(R * )2和-OR *。
23.权利要求1-10、12-13或15-19任一项的化合物，其中R2是-H、C1-10脂族基团、-(ClT2)nCN、-(ClT2)nN(R)2、-(CR++2)n0R或-(CR++2)nC(0)N(R)2 ；以及各民和R4独立地是-H、C1-10脂族基团、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳 基或芳烷基，其中R3和R4任选和独立地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤 素、-CN、-N02、-N(R*)2 禾口 -OR*O
24.权利要求1-23任一项的化合物，其中R5是-H、Cl、C1-4卤代烷基或C1-4烷基；以及&是-!1或(1-4烷基。
25.权利要求1-24任一项的化合物，其中R5是-H、Cl、三氟甲基、甲基、乙基或环丙基；以及R6 是-H0
26.权利要求1-4、7-14或16-25任一项的化合物，其中所述化合物由结构式IC表示 或其药学上可接受的盐。
27.权利要求1、2或3任一项的化合物，其中所述结构式由式IA表示。
28.权利要求1或27任一项的化合物，其中 A 是-N-或-C (R+)-；并且 A’ 是-C (R+)-。
29.权利要求1-3或27-28任一项的化合物，其中 R+ 是-H。
30.权利要求1-3或27-29任一项的化合物，其中 R1是卤素或-Tl-Ql。
31.权利要求1-3或27-30任一项的化合物，其中Tl不存在或是C1-10脂族基团，其中Tl的至多三个亚甲基单元任选和独立地被G替 代，其中G是-0-、-N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任选和独立地被一个或多个Jn取代。
32.权利要求1-3或27-31任一项的化合物，其中Ql不存在或是3-8元饱和的、部分饱和的或完全不饱和的单环，该单环具有0-3个独立 地选自0、N和S的杂原子，其中Ql任选和独立地被一个或多个Jqi取代。
33.权利要求1-3或27-32任一项的化合物，其中 各Jn独立地是-OR"、-N(IT)2或-CN。
34.权利要求1-3或27-33任一项的化合物，其中 各Jqi独立地是Cl-IO烷基、-OR”、-N(R” ) 2或酰基。
35.权利要求1-3或27-34任一项的化合物，其中 B环是五元或六元饱和的碳环。
36.权利要求1-3或27-35任一项的化合物，其中各R7独立地是1-10脂族基团、C1-10卤代脂族基团、卤素、-CN、-N(RH)2或-OR** ； 或者两个R7基团与它们所连接的碳共同形成C = 0。
37.权利要求1-3或27-36任一项的化合物，其中A 是-C (R+) _。
38.权利要求1-3或27-37任一项的化合物，其中 Jn 是-OR"。
39.权利要求1-3或27-38任一项的化合物，其中 各Jqi独立地是C1-10烷基、-OR”、-N(R” ) 2或酰基。
40.权利要求1-3或27-39任一项的化合物，其中 B环是五元饱和的碳环。
41.由选自表1的结构式表示的化合物，或其药学上可接受的盐。
42.组合物，其包含根据权利要求1-41任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及 药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
43.制备权利要求1-41任一项的化合物的方法，该方法包括a)在存在硼化剂和溶剂的情况下，硼化由选自下组的结构式表示的化合物 产生由选自下组的结构式表示的化合物 其中各Rx是-H或两个Rx共同形成 b)在存在胼和溶剂的情况下，环化由下列结构式表示的化合物 产生由下列结构式表示的化合物 c)在存在溶剂、催化剂复合物和碱的情况下，将由式ii或iia表示的化合物与由式iv 表示的化合物suzuki偶联，产生权利要求1-41任一项的化合物。
44.权利要求43的方法，其中步骤a)中的所述硼化剂是双(频哪酸根合)二硼、频哪 醇或2-甲氧基_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。
45.权利要求43的方法，其中步骤a)中使用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基醚、二氧杂环 己烷、二甲亚砜和它们的组合。
46.权利要求的45方法，其进一步包括在步骤a)中使用催化剂复合物。
47.权利要求46的方法，其中所述催化剂复合物包含至少一种金属和一种或多种配体。
48.权利要求47的方法，其中所述催化剂复合物是Pd(dPPf)Cl2. DCM、Pd(PPh3)4或氯化 异丙基镁氯化锂复合物。
49.权利要求43的方法，其中步骤b)中的所述溶剂选自四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯 甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它们的组合。
50.权利要求43的方法，其中步骤c)中的所述溶剂选自二氧杂环己烷、二甲基醚、甲 苯、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、水和它们的组合。
51.权利要求43的方法，其中步骤c)中使用的催化剂复合物包含至少一种金属和一种 或多种配体。
52.权利要求51的方法，其中所述金属是Pd。
53.权利要求52的方法，其中各配体独立地选自P(tBu)3、P(Cyc)3、PPh3>PPh2tBiu BINAP, dppf、dba和它们的组合。
54.权利要求53的方法，其中所述催化剂复合物选自Pd(PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (dppf) 2C12、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。
55.权利要求43的方法，其中步骤c)中的所述碱选自Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 和 CsOH。
56.制备权利要求1-41任一项的化合物的方法，该方法包括 a)在存在胼和溶剂的情况下，环化由下列结构式表示的化合物 产生由下列结构式表示的化合物 b)保护由iv表示的化合物，产生由下列结构式表示的化合物 C)在存在硼化剂和溶剂的情况下，硼化由V表示的化合物，产生由下列结构式表示的 化合物 其中各Rx是-H或两个Rx共同形成 d)在存在溶剂、催化剂复合物和碱的情况下，将由式vi表示的化合物与由选自下组的 结构式表示的化合物suzuki偶联 项的化合物。
57.权利要求56的方法，其中步骤a)中的所述溶剂选自四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯 甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它们的组合。
58.权利要求56的方法，其中步骤c)中的所述硼化剂是双(频哪酸根合)二硼、频哪 醇或2-甲氧基_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。
59.权利要求56的方法，其中步骤c)中使用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基醚、二氧杂坏 己烷、二甲亚砜和它们的组合。
60.权利要求56的方法，其进一步包括在步骤a)中使用催化剂复合物。
61.权利要求60的方法，其中所述催化剂复合物包含至少一种金属和一种或多种配体。
62.权利要求61的方法，其中所述催化剂复合物是Pd(dppf)Cl2. DCM、Pd(PPh3)4或氯化 异丙基镁氯化锂复合物。
63.权利要求56的方法，其中步骤d)中的所述溶剂选自二氧杂环己烷、二甲基醚、甲 苯、乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、水和它们的组合。
64.权利要求56的方法，其中步骤d)中使用的催化剂复合物包含至少一种金属和一种 或多种配体。
65.权利要求64的方法，其中所述金属是Pd。
66.权利要求64的方法，其中各配体独立地选自P(tBu)3、P(Cyc)3、PPh3、PPh2tBiu BINAP, dppf、dba和它们的组合。
67.权利要求64的方法，其中所述催化剂复合物选自Pd(PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (dppf) 2C12、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。
68.权利要求56的方法，其中步骤d)中的所述碱选自Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、 K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 和 CsOH。
69.治疗或预防有此需要的受试者中蛋白激酶介导的病况的方法，该方法包括将有效 量的权利要求1-42任一项的化合物或其药学上可接受的盐或组合物给予所述受试者。
70.权利要求69的方法，其中所述蛋白激酶介导的病况是PKC介导的病况。
71.权利要求70的方法，其中所述PKC介导的病况是PKCθ介导的病况。
72.权利要求71的方法，其中所述PKCθ介导的病况是自身免疫疾病、炎性疾病或增殖 性或过度增殖性疾病。
73.权利要求72的方法，其中所述PKCθ介导的病况选自哮喘、银屑病、关节炎、类风湿 性关节炎、关节炎症、多发性硬化、糖尿病、炎性肠病、移植排斥、T细胞白血病、淋巴瘤和狼 疮。
74.权利要求71的方法，其中所述PKCθ介导的病况是自身免疫疾病。
75.权利要求74的方法，其中所述自身免疫疾病选自多发性硬化、类风湿性关节炎、易 激性肠病。
76.权利要求75的方法，其中所述自身免疫疾病是多发性硬化。
77.权利要求75的方法，其中所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎。
78.权利要求75的方法，其中所述自身免疫疾病是易激性肠病。
79.权利要求72的方法，其中所述PKCθ介导的病况选自T细胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本发明涉及可用作蛋白激酶(1a)的抑制剂的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和在治疗不同的疾病、病况或障碍中使用所述组合物的方法。本发明还提供制备本发明化合物的方法。(a)特别是蛋白激酶Cθ其中A和A’独立地是-N-或-C(R+)-.环B是5元或6元饱和碳环或杂环，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、x和y如本申请所述。
文档编号A61K31/437GK101903384SQ200880121856
公开日2010年12月1日 申请日期2008年10月31日 优先权日2007年11月2日
发明者A·米勒, C·戴维斯, C·梅克, D·伯雅尔, G·布兰克雷, H·特温, J-M·吉米内兹, L·塞迪默, M·莫蒂默尔, P·克里尔, S·凯利, S·扬 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司