作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物的制作方法

专利名称：作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物的制作方法
作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物p53是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通 过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，P53 是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。P53是在细胞水 平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结 合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降 解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了 MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是在细胞周期调节中起关键作 用的E2F的辅因子。MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实pl6INK4/ P19ARF基因座上经常发生分子缺陷影响了 MDM2蛋白降解。用野生型p53抑制在肿瘤细胞 中MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2 拮抗剂作为单一药剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经通 过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类) 证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋 白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。作为MDM2拮抗剂的一系列螺吲哚满酮已经先前公开于J. Am Chem. Soc.，2005， 127，10130中并且还公开于于2007年9月13日公布的US-2007-0213341-A1中。本发明提供了螺吲哚满酮衍生物，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无 细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用。 在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与 野生型p53 —起温育导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在Gl 和G2期，从而导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合 物浓度下，在带有突变体P53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性 很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。本发明涉及式(I)的螺吲哚满酮类化合物， 其中X 是-Cl，-F 或-Br ；
X，是氢或-F ；V 是-F，-Cl 或-Br ；V，是氢或-F;Y是氢，甲基，甲氧基，-F或-Cl ；W是-F，-Cl，-Br, -I,乙炔基或异丙烯基；A 是-0-，-NH-, -CH2-, -C ( = 0) -，-C ( = 0) NH_，-NHC ( = 0)-或-NHS ( = 0) 2_ ；B 是键或-(CH2) JR1R2 (CH2) n_ ；111 = 0或1;η = 0 或 1 ；R1, R2是氢或低级烷基，并且在R1和R2的情况下，它们可以独立地连接形成选自取代或未取代的环烷基的环状 结构；条件是如果B是键，则R选自杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，芳基，取代的芳基或取代的环 烷基；并且如果B不是键，则R选自-0R，，，-NR，R，，，_C( = 0)NR，R，，，-NHC( = 0)R，，，-NHS( = 0)2R，，，-NHC(= 0) NR，R” 或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R”，并且R’，R”独立地选自氢，低级烷基，芳基，低级烯基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂 芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，条件是R”不是氢，并且在R’和R”的情况下，它们可以独立地连接以形成环状结构，所述环状结构选自 取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基或取代或未取代 的杂环；和其药用盐、酯和对映异构体。在根据本发明的一个优选实施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中A是0。在根据本发明的另一个优选实施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B是键。在根据本发明的另一个优选实施方案中，提供如上所述的式(I)化合物，其中B 是-(CH2)mCR1R2 (CH2) n-。在再一个优选实施方案中，提供式(I)化合物，其中X 是-Cl;X，是氢或-F ；A 是 0 ；V 是-F 或-Cl ；V，是氢或-F ；Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F;W 是-Cl，-F 或-Br ；并且余下的取代基具有上面给出的含义。在再一个优选实施方案中，提供式(I)化合物，其中
A 是 0 ；B 是-(CH2)mCR1R2(CH2)n-；m = 0 或 1 ；η = 0 或 1 ；R1, R2是氢或低级烷基；R 是-C ( = 0) NR，R，，或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R，，；禾口R’，R”独立地选自氢，低级烷基，芳基，低级烯基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂 芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，条件是R”不是氢，并且在R’和R”的情况下，它们可以独立地连接形成环状结构，所述环状结构选自取 代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基或取代或未取代的 杂环；并且余下的取代基具有上面给出的任何含义。在此最后的实施方案中，特别优选所述化合物，其中R是_C( = 0)NR’ R”。最优选的化合物是下式的那些化合物外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-{5-氯-2-[l-甲基_1-(1_ 甲基-哌啶 _4_ 基氨 基甲酰基)_乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-环丁基氨基甲酰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [ 1 - (2-羟基-乙基氨基甲酰基)-1 -甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1Η)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[ 1 -(2-乙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)_1_甲基-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[l-(S_2，3_ 二羟基-丙基氨基甲酰基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯-2_[1_(2-甲氧基-乙基氨基甲酰 基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _{5_氯_2-[1-(3_ 二甲基氨基-丙基氨基甲 酰基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 甲基 +(2-哌啶 基-乙 基氨基甲酰基)_乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2_(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)_苯基]-6-氯_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基-环丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) _6_氯_4’ - {5_氯_2_ [1_ (4_氟-苯磺酰基氨基羰基)_环 丁氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_ 氯-2-(2_ 甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2_(3_甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_异丙烯基-2-(3_甲基-氧杂环丁烷-3-基 甲氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-4，- [5-乙炔基 _2_ (3-甲 基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)_苯基]-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ -[2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙酰基_4_哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2_(1_甲磺酰基_4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯 _2_(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代 _3_ 吡咯 烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_ 二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_{[ (2_羟基-乙基)-甲基-氨基甲 酰基]_甲氧基}_苯基]-2’-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_ 二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-(2_ 氧代 _2_ 吡咯烷 基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-溴-2-(l-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，- {2_ [2_ (4_ 乙酰基-哌嗪 基)-1，1- 二甲基-2-氧 代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯-2_[1_ 甲基 (2，2，2_ 三氟-乙基氨 基甲酰基)_乙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[2-(4，4_ 二氟-哌啶 基)_1， 1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [2_ (4，4_ 二氟-哌啶 基)-1，1- 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(3_甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_甲磺酰基氨基-乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-[2_ (3，3_ 二甲基-脲基)-乙氧 基]-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2-氟-5-氯-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2’S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴_2-(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R) -4’ - [5-溴 _2_ (4_ 哌啶基氧基)-苯基]-6-氯 _2’ - (5_ 氟 苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙酰基_4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，
外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R) -4’ - [5-溴 _2_ (4_ 哌啶基氧基)-苯基]_6_ 氯 _2’ - (5_ 氯 苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙酰基_4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2_(2_甲磺酰基氨基-乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯_2，-(2_ 氯 _5_ 氟-苯基)_4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰 基氨基-I，1- 二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-甲氧基氨基甲酰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-氰基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氟-2-(2-甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯 _2-(4_ 甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_ {5_氯_2_[ (2_环丁烷羰基-氨基)-乙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_ 氯-2_(2_ 氰基 _2_ 环丙基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2-(1_氰基-环戊基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯 _2_ 氰基甲氧基-苯基]_2’ - (5_ 氟 _2_ 甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_ 氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’-(5_ 氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[2_ (4_叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[2_(4-乙酰基-哌嗪基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[4-(2_羟基-乙基)_哌嗪-1-基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_环丙磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_ 氯-2_(2_ 三氟-甲磺酰基氨基-1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2_甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_甲磺酰基氨基-2-氧代-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯_4，-[5_氯_2-(1_乙基羟基羰基-丙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基二甲基氨基甲酰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基二甲基氨基甲酰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1-(2_ 羟基-乙基氨基 甲酰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_ 氯-2_[1_ 乙基 ((S)_2，3_ 二羟基-丙 基氨基甲酰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R) _6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [ 1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羟基-丙基氨 基甲酰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙 氧基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _l-((S)-3_ 羟基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(⑶_3_ 羟基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基-l_((R)-3_ 羟基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _l-((R)-3_ 羟基-吡咯 烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，_[5_氯_2-(1_氨基甲酰基乙基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-l-乙酰基_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨 基羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2_乙磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4 ’ R) -6-氯-4 ’ - [5-氯-2- (3-甲磺酰基氨基 _2，2_ 二甲基 _3_ 氧 代-丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(2_ 甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲基 _2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_ 氯-2-(2_ 甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，- {5-氯 _2_ [2~ (2~ 甲氧基-乙磺酰基氨基)_1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2_ (1_甲磺酰基氨基羰基丙基-丁 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(l-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6_溴-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，_(5_氯_2_甲烷亚磺酰基甲氧基-苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)_[2_(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，和外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2- (2-甲磺酰基氨基 _1，1_ 二乙基 _2_氧 代-乙氧基)_苯基]-5-氟_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮。在本说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个或优选1-3个取代基“任选取 代”，所述的取代基独立地选自低级烷基，低级_烯基，低级_炔基，二氧代_低级_亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，-CN, -CF3, -NH2, -N (H，低级-烷基)，N (低级-烷基)2， 氨基羰基，羧基，-NO2,低级-烷氧基，硫代_低级-烷氧基，低级_烷基磺酰基，氨基磺酰 基，低级_烷基羰基，低级_烷基羰基氧基，低级_烷氧羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低 级-烷基，氟_低级-烷氧基，低级_烷氧基_羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨 基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，-NH2-低级-烷氧基，-N(H，低级-烷基)-低 级_烷氧基，"N (低级_烷基)2_低级_烷氧基，苄氧基_低级_烷氧基，单-或二-低级烷 基取代的氨基_磺酰基和可以任选被卤素，羟基，-NH2,-N(H，低级-烷基)或-N(低级-烷 基)2取代的低级-烷基。对于芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级 烷基和氨基。如果烷基，烯基，炔基或类似基团用两端连接到相同的部分上，则可以得到环状结 构，其中所述部分的两个氢被烷基，烯基，炔基或类似基团的两端代替，由此产生环状结构， 如四氢化萘，大环或螺环化合物。术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子的直链或支链饱和烃基。在一些实施方 案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至8个，优选1至4 个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基， 叔丁基，正戊基和仲戊基。如本文使用的，“环烷基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子，优选3-14个碳原子， 更优选6-12个碳原子组成的单环或多环，优选单环或双环体系，它的任何一个环是饱和 的，并且术语“环烯基”意欲表示任何稳定的、只由碳原子，优选4-14个碳原子，更优选6-12 个碳原子组成的单环或多环，优选单环或双环体系，其中它的至少一个环是部分不饱和的。 环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基， 双环烷基，包括双环辛烷如[2. 2. 2]双环辛烷或[3. 3. 0]双环辛烷，双环壬烷如[4. 3. 0]双 环壬烷和双环癸烷如[4. 4. 0]双环癸烷(萘烷)，或螺环化合物。环烯基的实例包括但不限 于环戊烯基或环己烯基。如本文所用的术语“烯基”是指含有一个双键并且具有2至8个，优选2至6个碳 原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“烯基”的实例是乙烯基，烯丙基，异丙烯基，
1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，2-乙基-1- 丁烯基，3-甲 基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，
2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。如本文所用的术语“炔基”是指含有一个叁键并且具有2至6个，优选2至4个碳 原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，
1-丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，
2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。如在定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、碘或溴，优选氟和氯。“芳基”表示一价单环或双环芳族烃基，优选6-10元芳族环体系。优选的芳基包括
但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。“杂芳基"是指含有至多两个环的芳族烃，其优选由6-12个原子构成，其中至多4 个碳原子被杂原子代替。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡 啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
作为双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解一个环可以是芳基，而另一个是杂 芳基并且两个都是取代或未取代的。“杂环”是指取代或未取代的4至12元，优选5至8元单环或双环非芳族烃，其中 1至4个，优选1至3个碳原子被杂原子代替。实例包括氧杂环丁烷基；吡咯烷其(特别是 吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)；哌啶基；哌嗪基；吗啉基(特别是吗啉-4-基)；四氢吡喃
基等ο“杂原子”是指选自N、0和S中的原子。“烷氧，烷氧基或低级烷氧基”是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的 低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。在烷氧基的含义内进一步 包括的是多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等；和 取代的烷氧基侧链，例如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基_磷酰基甲氧基寸。“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可 接受的且基本上无毒性的。“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸 或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括 那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐以及那些 来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马 酸、三氟乙酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸 如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合 物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见Ansel等《药物剂 型禾口药物转运系统〉〉(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第 6 版 1995) 196 和 1456-1457 页。式(I)化合物及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此可以作为外消旋混合 物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。本发明包括 所有的立体异构体。本发明的化合物可用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合 物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，诸如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。因此，在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其用作药剂，更特别的是用 作抗癌药剂，特别是用于治疗实体瘤如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、缓解或改善疾病症状或延长 治疗对象存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变并且可以按照本领域公知 的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给予的具体化合 物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70Kg的成年人的口 服或非肠道给药而言，约IOmg至约10，OOOmg，优选约200mg至约1，OOOmg的每日剂量应是 合适的，不过，当需要时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非 肠道给药而言，可以作为连续输注给药。
本发明的制剂包括适宜于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃 肠外给药的那些。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知 的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗 的主体以及给药的具体方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分 的量通常将是产生治疗效果的式I或II或III化合物的量。通常，在100百分比中，该量 的范围为约1百分比至约99百分比活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10 百分比至约30百分比。制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤将本发明的化合物与载体，以及任 选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载 体，或它们两者，均勻并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品。本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片 剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗 粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂， 或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖 和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将 本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。“有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长治疗对象存活的用量。"IC5tl”是指具体化合物抑制50%的特定测量活性所需的浓度。IC5tl可以尤其如随 后所述进行测量。“药用酯”是指常规酯化的具有羧基或羟基的式I化合物，该酯保留式I化合物的 生物学功效和性质并且在体内(在生物体中)裂解为相应的活性羧酸或醇。本发明式(I)中的化合物可以根据下面的通用方案合成，其中除非另外明确指 出，所有取代基具有上面给出的含义。本领域普通技术人员容易清楚的是，式(I)中的化合 物可以通过在通用合成路线上的试剂或药剂的代替而制备。使用由手性色谱的纯化，可以 以旋光纯或富集的对映异构体的形式得到式(I)中的化合物。 方案1通常，适宜选择的醛I可以与六甲基二硅氨基化锂、氯三烷基硅烷和乙酰氯在一
釜中，以多步的方式反应，以产生2-氮杂-1，3- 丁二烯II (方案I)，并且可以作为粗制产
物使用。GhoSez，L.等人报道了 2-氮杂-1，3-丁二烯类的制备及它们的氮杂第尔斯-阿
尔德(aza Diels-Alder)反应中形成杂环的应用(参考 tetrahedron 1995,11021 J. Am.
Chem. Soc. 1999,2617 ；和其中引用的文献)。适宜选择的醛I或是可商购的，或可以由是沿用已久的多种文献方法合成t

加热方案2在碱存在下，在加热条件下，在质子溶剂如甲醇，乙醇或非质子溶剂如甲苯，邻二 甲苯中，羟吲哚III可以与适宜取代的醛反应，得到中间体IV。通常使用的碱是吡咯烷或 哌啶。可以将中间体IV进行保护，以得到中间体V。根据沿用已久的文献程序，通过使用 氯甲酸乙酯，二碳酸二叔丁酯，SEM-C1，苄基溴和碱如4-( 二甲基胺)吡啶(DMAP)，三乙胺， NaH或LiH，可以连接保护基团。保护基团形成和它们的脱保护的实例已经得到描述并且由 Greene, T. W.等综述于"Protective Groups in OrganicSynthesis,第 2 版，John Wiley & Sons Inc.中。
外消旋混合物方案 3
在甲苯或邻二甲苯中，在110°C至160°C的加热并且无水条件下，中间体V可以与 在方案ι中制备的选定的2-氮杂-丁二烯II反应，以形成中间体VI和VI’，其为显示为 两种对映异构体的外消旋混合物形式的主要产物。随后除去保护基团(Pg)的反应得到各 种R2衍生的化合物VII和VII’(方案3)。在Pg是Boc基团的情况下，Boc基团可以通过 三氟乙酸或在110至116°C之间的温度延长加热而除去。VI和VI’或VII和VII’的外消 旋混合物可以由手性超级液相色谱(SFC)或手性HPLC或手性柱色谱容易地拆分为两种手 性对映异构体。 方案4当A是0，B选自低级烷基或低级环烷基时，可以通过如下方法制备中间体I 试 剂VIII和化合物R-B-L，碱如K2CO3或Cs2CO3在无水N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙 酰胺中，在加热条件下反应。L是良好的离去基团如Cl，Br，I，OMs或OTs。化合物VIII或
者是可商购的，或者根据沿用已久的文献程序容易制备的。 方案5当式I中的A是0，B是键，并且R选自芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基 时，中间体I可以由化合物XI和R-OH在加热条件下的Ullman反应制备(方案5)。当式I中的B选自低级烷基或低级环烷基，如下制备同类物X-a:首先根据方案 1-3中的方法，接着是水解反应，得到相应的酸，通过使用用于甲酰胺形成的周知方法，将相 应的酸转化为同类物X-b。 试剂和条件l)NaOH, Me0H/THF/H202) NHR' R，，，EDCl，HOBt，iPr2NEt，在 THF 中，于室温方案6同类物ΧΙ-a首先根据方案1-3中的方法制备，然后可以将XI_a转化为XI_b， XI-c，XI-d (方案 7)。 试剂和条件1)R，R”C( = 0)(1，吡啶，0011，室}
2)R”S( = 0)2C1，NEt3,在 DMF 中，室温3) R，R” NC ( = 0) Cl，NEt3 或 R” NC0,室温方案7提供下列实施例和参考例以帮助理解本发明，本发明的真实范围如后附权利要求 所述。实施例Ia制备中间体2-(4-氯-2-甲酰基_苯氧基)-2_甲基-丙酸乙酯 M. W. 270. 72 C13H15ClO4将5-氯-2-羟基-苯甲醛(7g，45mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(11. 4g， 58mmol), K2CO3 (18. 6g, 135mmol)和 KI (0. 97g，5. 8mmol)混合在 DMF(20mL)中。然后，将反 应混合物于110°C加热3h。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯并且用 IN NaOH洗涤。然后，分离有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(7g)。实施例Ib制备中间体E/Z-2- {4-氯-2- [6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-亚基甲基]-苯 氧基}-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 420. 30 C21H19Cl2NO4于室温，将2-(4-氯-2-甲酰基_苯氧基)-2_甲基-丙酸乙酯(7g，26mmol)和 6-氯羟吲哚(3. 6g,22mmol)混合在无水甲醇(30mL)中。然后，慢慢地加入吡咯烷(1. 85g， 26mmol)。将反应混合物于70°C加热3h。然后，将混合物冷却至室温和过滤。将沉淀物干 燥并且收集，得到E/Z-2-[4-氯-2- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，为黄色固体(7. 2g)。实施例Ic制备中间体E/Z 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)_亚苄 基]-2-氧代_2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯

M. W. 520. 41 C26H27Cl2NO6向于室温的E/Z 2-[4-氯-2-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)_苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(7. 2g，17. 2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(4. 5g，20. 6mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 2g，1. 72mmol)。将反应混合 物于室温搅拌0. 5h，则将混合物用0. 5N HCl水溶液洗涤。分离有机层，干燥并且浓缩，得到 标题化合物，为黄色固体(Sg)。实施例Id制备中间体1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二 烯 M. W. 251. 38 C13H18FNOSi在氮气下，于室温，向1，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷(2. 18mL，10. 5mmol) (Aldrich)中加入正丁基锂(2. 5M，4. 2mL，10. 5mmol) (Aldrich)。将反应混合物于室温搅 拌10分钟。然后，加入无水四氢呋喃(30mL)，接着加入5-氟-2-甲基-苯甲醛(1.38g， lOmmol) (Platte)。在将混合物于室温搅拌0. 5h之后，滴加氯化三甲基甲硅烷(1. 33mL， 10. 5mmol) (Aldrich)。然后，在冷却的冰浴上将混合物的温度降低至0°C。向此混合物中一 次性加入三乙胺(1. 9mL, 13. 6mmol)，接着滴加乙酰氯(0. 97mL, 13. 6mmol)在二乙醚(50mL) 中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌lh。在氮气下，将混合物在硅藻土上快速 过滤，并且将在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧 基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶状物，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。实施例Ie制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W 599. 49 C31H29Cl2FN2O5向1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 (77mmol)的甲苯溶液(50mL)中，加入Ε/Ζ 6-氯-3-[5-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙 氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15-44mmol)。然后，将反 应混合物于130°C加热2。在将溶液冷却至室温之后，加入甲醇，然后将混合物浓缩。然后， 加入三氟乙酸(IOmL)和二氯甲烷(30mL)的混合物。将反应混合物于室温搅拌lOmin。将 溶液浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(2. 7g)。m/z (M+H)+ 599实施例If 制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羟基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮
M. W 571. 44 C29H25Cl2FN2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (2. 7g，4. 5mmol)溶解于THF(20mL)中。然后，添加KOH(0. 5g)的水溶液(IOmL)。将混合物回 流lh。在冷却至室温后，将溶液浓缩，然后通过加入浓HCl水溶液将剩余物酸化至“pH”2-3。 通过过滤收集白色固体，得到标题化合物(1.6g)。m/z (M+H)+ 571实施例Ig制备外消旋(2’ S，3S，4 ’ R) -6-氯-4 ’ - {5-氯-2- [ 1 -甲基-1 - (1 -甲基-哌啶-4-基 氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基} -2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 667. 605 C35H37Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羟基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入1-甲基-哌啶_4_基胺(21mg，0. 18mmol)。将混合物于室温 搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。m/z (M+H)+ 667实施例2制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_环丁基氨基甲酰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 624. 537 C33H32Cl2FN3O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羟基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入环丁基胺(13mg，0. ISmmol)。将混合物于室温搅拌过夜，由制 备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(16mg)。m/z (M+H)+ 624实施例3制备外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-{5-氯-2-[l-(2-羟基-乙基氨基甲酰 基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 614. 498 C31H30Cl2FN3O5向外消旋(2，3，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基) 苯基]-2’ -[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，H0Bt(14mg,0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg，0. 2mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入2-氨基-乙醇(llmg，0. 18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜， 由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(9mg)。m/z (M+H)+ 614实施例4制备外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[l-(2-乙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-1_甲 基-乙氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌 唳]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 655. 551 C33H33Cl2FN4O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羟基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，H0Bt(14mg,0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg，0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入N- (2-氨基-乙基)_乙酰胺(19mg，0. 18mmol)。将混合物于 室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(Ilmg)。m/z (M+H)+ 655实施例5制备(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _{5_ 氯-2_[1_(S-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰 基)-1-甲基_乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6‘(1H)－二酮 M. W. 644. 524 C32H32Cl2FN3O6向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羟基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入S_3_氨基-1，2-丙二醇(17mg，0. 18mmol)。将混合物于室温 搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。m/z (M+H)+ 644实施例6制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯_2-[1-(2_甲氧基-乙基氨基甲 酰基)-1_甲基-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 628. 525 C32H32Cl2FN3O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羟基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入2-甲氧基-乙基胺(14mg，0. ISmmol)。将混合物于室温搅拌 过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 628.实施例7制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _{5_氯-2-[1_(3_ 二甲基氨基-丙基氨基 甲酰基)-1_甲基-乙氧基]-苯基} _2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 655. 594 C34H37Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羟基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入N，N-二甲基-丙-1，3-二胺(19mg，0. 18mmol)。将混合物于 室温搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。m/z (M+H)+ 655实施例8制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，-{5_ 氯 _2-[1_ 甲基 + (2-哌啶 基-乙 基氨基甲酰基)_乙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 681. 632 C36H39Cl2FN4O4向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2_(2_ 羟基 _1，1-二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ - [5-氟-2-甲基苯基]-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(35mg， 0. 06mmol), EDCI(18mg，0. 094mmol)，HOBt(14mg，0. 094mmol)禾口 DIPEA(23mg,0. 2mmol)在 THF (2mL)中的混合物中，加入2-哌啶-1-基-乙基胺(24mg，0. 18mmol)。将混合物于室温 搅拌过夜，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。m/z (M+H)+ 681实施例9a制备中间体2-[4-溴-2-(6-氯_2_氧代-1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯氧 基]-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 315. 17 C13H15BrO4将5-溴-2-羟基-苯甲醛(20g，1 OOmmo 1)，2-溴_2_甲基-丙酸乙酯(29g， 150mmol), K2CO3 (27. 6g,200mmol)和 KI (3. 2g，19mmol)混合在 DMF (IOOmL)中。然后，将反 应混合物于110°C加热3h。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并且 用IN NaOH洗涤。然后，分离有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(21g)实施例9b制备中间体E/Z-2- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 M. W. 464. 75 C21H19BrClNO4向6-氯羟吲哚(10. 6g,63mmol)和2_(4_溴_2_甲酰基-苯氧基)_2_甲基-丙 酸乙酯(20g，63mmol)在甲醇(150mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. 5g，63mmol)。然后 将混合物于70°C加热lh。在冷却至4°C后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到E/ Z-2- [4-溴-2- (6-氯-2-氧代-1，2- 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]_2_甲基-丙酸 乙酯的混合物(18. 5g，63% )。实施例9c制备中间体E/Z 3-[5-溴-2-(l-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)_亚苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 564. 87 C26H27BrClNO6向于室温的Ε/Ζ-2- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，llmmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(2.4g，llmmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(lg，8.2mm0l)。将反应混合物于室 温搅拌2h，用HCl水溶液(0. 5M)和水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到E/Z3- [5-溴-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲 哚-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(5. 5g,88% )0实施例9d制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R) _4’ _[5_溴_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 643. 94 C31H29BrClFN205以与实施例1 e中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-[5_溴_2_(1_乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 5g， 2.6mmol)。)与1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 (2M在甲苯中的溶液，5mL，10mmol)反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化 合物(R05233645-000) (700mg)。m/z(M+H)+ 643实施例9e制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2-(1_羟基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 615. 89 C29H25BrClFN2O5向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (120mg，0. 19mmol)在甲醇(4mL)中的混合物中，加入NaOH(24mg，0. 6mmol)在水(2mL)中的 溶液。将混合物于70°C加热3h，蒸发以除去大部分甲醇，冷却至室温，并且用HCl水溶液酸 化至“pH”l。收集沉淀物并且干燥，得到产物，为白色固体(75mg)。m/z(M+H)+:615实施例9f制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-溴-2-(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，
6，(IH)-二酮 M. W. 692. 987 C30H28BrClFN3O6S将外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(1_羟基羰基甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (20mg,0. 032mmol)和 CDI (llmg，0. 064mmol)在 DMF(0. 2mL)中的溶液于 60°C加热 30min， 然后冷却至室温。向此溶液中，加入甲磺酰胺(19mg,0. 2mmol)和NaH(8mg，60%，0. 2mmol) 在DMF(0.2mL)中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌lOmin，由制备型HPLC纯化，得到 标题化合物，为白色固体(IOmg)。实施例IOa制备中间体1-(4-氯-2-甲酰基_苯氧基)_环丁烷羧酸甲酯 M. W. 268. 70 C13H13ClO4向5-氯-2-羟基-苯甲醛(10g，64讓ol)，KI (3g)禾Π K2CO3 (13g, 94mmol)在 DMF(IOOmL)中的混合物中，加入1_溴-环丁烷羧酸甲酯(15g，77mm0l)。将混合物于140°C 加热1.5h。然后，加入另外的1-溴-环丁烷羧酸甲酯(0.5g，2.6mmol)，并且将混合物于 140°C加热另外的lOmin，冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层，用无 水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为深色油状物(18g)。实施例IOb制备中间体E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-环丁烷羧酸甲酯 M. W. 418. 28 C21H17Cl2NO,
向6-氯羟吲哚(10g，60mmOl)和1_(4_氯_2_甲酰基-苯氧基)_环丁烷羧酸甲 酯(18g,67mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. 5mg,63mmol)。然后将混合 物于80°C加热lh。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合 物(6g)。实施例IOc制备中间体E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (1_甲氧基羰基-环丁氧基)-亚苄基]_2_氧 代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 518. 40 C26H25Cl2NO6向于室温的E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-环丁烷羧酸甲酯(6g，14mmol)在DCM(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (4. 7g，21mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(lg，8. 2mmol)。将反应混合物于室温搅拌 2h,用HCl水溶液(0. 5M)和水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体 (5g)实施例IOd制备中间体外消旋(2’ S, 3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基-环丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 597. 48 C31H27Cl2FN2O5向1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯在甲苯 中的甲苯溶液(2M，5mL，IOmmol)中，加入Ε/Ζ 6-氯-3-[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-环丁氧 基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.9mm0l)。在氩气保护 下，将反应混合物于80°C加热过夜，然后加入TFA(5mL)，并且将得到的混合物于室温搅拌 20min，真空中蒸发。将剩余物在乙基乙酸酯和NaOH水溶液(IM)之间分配。用水洗涤有机 层，用无水Na2SO4干燥，浓缩并且由柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(340mg)。实施例IOe制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羟基羰基-环丁氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 583. 45 C30H25Cl2FN2O5向外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基-环丁氧基)-苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(200mg， 0. 33mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入Na0H(40mg，lmmol)在水(2mL)中的溶液。将混 合物于70°C加热2h，蒸发以除去甲醇，冷却至室温，并且用HCl水溶液酸化至“pH”l。收集 沉淀物，用水洗涤并且干燥，得到标题化合物，为白色固体(175mg)。实施例IOf制备外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2_ (1_甲磺酰基氨基羰基-环丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 660. 547 C31H28Cl2FN3O6S将外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羟基羰基-环丁氧基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg， 0. 086mmol)和 CDI (28mg,0. 17mmol)在 DMF (0. 5mL)中的溶液于 60°C加热 30min，然后冷却 至室温。向此溶液中，加入甲磺酰胺(95mg，lmmol)和NaH(40mg，60%，lmmol)在DMF(ImL) 中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌lOmin，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物t， 为白色固体(20mg)。实施例11制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _{5_氯_2-[1-(4_氟-苯磺酰基氨基羰 基)_环丁氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 740. 608 C36H29Cl2F2N3O6S将外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羟基羰基-环丁氧基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(50mg， 0. 086mmol)和 CDI (28mg,0. 17mmol)在 DMF (0. 5mL)中的溶液于 60°C加热 30min，然后冷却 至室温。向此溶液中，加入4-氟-苯磺酰胺(175mg，Immo 1)和NaH(40mg，60%，lmmol)在 DMF(ImL)中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌lOmin，由制备型HPLC纯化，得到标题 化合物，为白色固体(20mg)。实施例12a制备中间体手性(2’S，3S，4’R)-6-氯-4’-[5-氯-2-d-羟基羰基-丨-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W 571. 44 C29H25Cl2FN2O5由手性HPLC从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(1_羟基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_轻 基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]_2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮，为白色固体(8mg) (R05221490-000)和手性(2，R，3R， 4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，为白色固体(8mg) (R05221491-000)。m/z (M+H)+ 571实施例12b制备手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， M. W. 648. 536 C30H28Cl2FN3O6S将手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，- [5-氯 _2_ (2_ 羟基 ，1_ 二甲基-乙氧基)_ 苯 基]_2，-[5-氟-2-甲基苯基]螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮(20mg， 0. 035mmol)和 CDI (llmg，0. 068mmol)在 DMF(0. 2mL)中的溶液于 60°C 加热 30min，然后 冷却至室温.向此溶液中，加入甲磺酰胺(19mg,0. 2mmol)和NaH(8mg，60 %，0. 2mmol)在 DMF(0. 2mL)中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌lOmin，由制备型HPLC纯化，得到标 题化合物，为白色固体(7mg)。实施例13a制备5-氯-2-甲基-苯甲醛的中间体 M. W. 154. 60 C8H7ClO将低聚甲醛(11. 5g，0. 38mol)和羟胺盐酸盐(26. 3g，0. 38mol)在水(170mL)中的 混合物加热，直到得到清澈溶液。然后，加入水合乙酸钠(51g，0. 38mol)，并且将混合物在回 流下温和沸腾15分钟，得到甲醛肟的10%溶液。搅拌2-氯-4-甲基苯胺(35. 5g，0. 25mol) 和水(50mL)的混合物，并且慢慢地加入浓盐酸(57mL)。将混合物冷却至室温，加入IOOg 的冰，并且通过冰盐浴，将混合物的温度保持在_5°C至+5°C。向搅拌的混合物中，加入亚硝 酸钠(17.5g，0.25mol)在水(25mL)中的溶液。在加入完成后，将搅拌继续15分钟的时间。 通过加入水合乙酸钠在水中的溶液(35mL)，使此重氮盐的搅拌溶液为中性至刚果红。加入 10 %甲醛肟水溶液，水合硫酸铜(6. 5g，0. 026mol)，亚硫酸钠(1. Og, 0. 0079摩尔)，以及水 合乙酸钠(160g)在水(ISOmL)中的溶液。通过冷水浴，将溶液保持在10_15°C，并且强力 搅拌。在甲醛肟的表面之下，慢慢地引入中性的重氮盐溶液。在重氮盐溶液的加入完成之 后，将搅拌继续另外1小时，然后将混合物用浓盐酸(230mL)处理。将混合物在回流下温和 加热2小时。将混合物用三份的乙醚(150mL)萃取，并且将乙醚萃取物用饱和NaCl溶液洗 涤，然后将有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到黄色固体(收率21g，36% )。m/z (M+H)+ 155实施例13b制备中间体1-(5_氯-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二 烯 M. W. 267. 83 C13H18ClNOSi以与实施例Ic中所述的方法类似的方式，将5-氯-2-甲基苯甲醛(15g，97mm0l) 用作原料，以与LiHMDS的IM THF溶液(97mmol，97mL)，氯化三甲基硅烷(10. 3g，97mmol)， 三乙胺(13. 2g,126mmol)和乙酰氯(9. 5g, 126mmol)反应，得到粗制的1_(5_氯-2-甲基苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶并且在没有进一步纯化的情况 下使用实施例13c制备中间体甲苯-4-磺酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯 M. W. 256. 32 C12H16O4S向(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇(10. 2g，0. Imo 1) ^PDMAP(18. 3g，0. 15mol) 在DCM(IOOmL)中的混合物中，加入4-甲基-苯磺酰氯(19g，0. lmol)。将混合物于室温搅 拌lh，然后过滤。将滤液用HCl水溶液(IM)和水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到 标题化合物(18g)。实施例13d制备中间体5-溴-2- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛 M. W. 285. 14 C12H13BrO3向 5-溴-2-羟基-苯甲醛(14g,70mmol)，KI (5g)和 K2CO3 (19g, 140mmol)在 DMF(IOOmL)中的混合物中，加入甲苯_4_磺酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯(18g， 70mmol)。将混合物于140°C加热2h，然后冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。用水洗涤 有机层3次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物(10g)。实施例13e制备中间体Ε/Ζ 3-[5_溴-2_(3-甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-亚苄 基]-6-氯-1，3- 二氢-吲哚-2-酮 M. W. 434. 72 C20H17BrClNO3向6-氯羟吲哚(1. 2g,7mmol)和4_氯_2_甲酰基-苯甲酸甲酯(1. 4g,7mmol)在甲 醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(490mg，7mmol)。然后将混合物于70°C加热3h。在冷却 至4°C后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体(500mg)。实施例13f制备中间体E/Z-3- [5-溴-2- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-亚苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 448. 31 C22H19Cl2NO5向于室温的E/Z-4-氯-2-(6-氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 甲酸甲酯(500mg, 1. 4mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(470mg, 2. lmmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(lOOmg，0. 82mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h， 然后由柱色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(450mg)。实施例13g制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴-2_(3_甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-6-氯-2’- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 M. W. 630. 37 C30H27BrCl2N2O4以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-(5_氯-2-甲氧基 羰基-亚苄基)-2_氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(450mg，lmmol)与中间体 1- (5-氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯(1M在甲苯中的溶液，4mL，4mmol)反应，得到标题化合物(60mg)。m/z (M+H)+ 459实施例14制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_异丙烯基_2-(3_甲基-氧杂环丁 烷-3-基甲氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 591. 532 C33H32Cl2N2O4向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-溴-2-(3_甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (50mg，0. 08mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(40mg，0. 24mmol)和 K3PO4 (50mg，0. 24mmol)在 THF中的混合物中，加入Pd (PPh3) 4(15mg)。将混合物在氩气气氛下，于80°C加热8h，由制备 型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(6mg)。实施例15a制备中间体三甲代甲硅烷基乙炔硼酸二甲酯 M. W. 155. 06 C6H12BO2Si将三甲代甲硅烷基乙炔(0. 5ImL)在THF(4mL)中的溶液在氩气下冷却至_78°C，然 后经由注射器加入n-BuLi在正己烷中的溶液(1. 6M，2. 25mL，3. 6mmol)。将得到的混合物于 相同的温度搅拌15min，然后加入硼酸三甲酯(0.4mL，3.6mmol)。移走冷却浴，并且将混合 物于室温搅拌15min，得到标题化合物的溶液。实施例15b制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[2-(3_甲 基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-5_三甲基硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 Μ. W. 647. 68 C,,H,6Cl2N204Si
向外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-溴-2_(3-甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ - (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(50mg， 0. 08mmol)，三甲代甲硅烷基乙炔硼酸二甲酯(0. 7M，0. 7mL,0. 49mmol)和 K3PO4(1 OOmg, 0. 48mmol)在THF中的混合物中，在氩气下加入Pd (PPh3) 4(15mg)。将反应混合物于80°C加 热20h，由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。实施例15c制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _2，_(5_ 氯 _2_ 甲基-苯基)_4，_[5_ 乙炔 基-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 575. 489 C32H28Cl2N2O4向外消旋(2’S，3S，4’R)-6-氯-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-4’-[2-(3_甲基-氧 杂环丁烷-3-基甲氧基)-5_三甲基硅烷基乙炔基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6’(IH)- 二酮在甲醇(5mL)中的溶液中，加入K2CO3(IOOmg)。将混合物于室温搅拌2h，由制 备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(2. 5mg)。实施例16a制备中间体4-甲磺酰基氧基_哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 279. 36 C11H21NO5S向 4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，20mmol)禾Π DMAP (3g，24mmol)在 DCM(50mL) 中的溶液中，在冰浴中滴加甲磺酰氯(2.7g，24mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h。然后， 将混合物过滤且由0. 5N HCl(50mL)、lN Na2CO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干 燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(收率5g，90% )。实施例16b制备中间体4-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯
M. W. 339. 82 C17H22ClNO4向 5-氯-2-羟基-苯甲醛(3. 15g, 20mmol)，KI (0. Ig)和 K2CO3 (8. 28g, 60mmol)在 DMF (IOOmL)中的混合物中，加入4-甲磺酰基氧基-哌啶甲酸叔丁酯(7. 26g，26mmol)。 将混合物于100°C加热2h，然后冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用IN NaOH(30mL)，水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(收率 5. 3g,78% )。实施例16c制备中间体E/Z-4- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 489. 40 C25H26Cl2N2O4向6-氯羟吲哚(0.84g，5mmol)和4_(4_氯_2_甲酰基-苯氧基)_哌啶甲酸 叔丁酯(1. 7g,5mmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0. 4mL,5mmol)。然后将混 合物于70C加热3h。在冷却至4C之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合 物，为亮黄色固体(Ig)。实施例16d制备中间体E/Z-3- [2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5-氯-亚苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 589. 52 C30H34Cl2N2O6向于室温的E/Z-4- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.44g，5mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁 酯(1.6g，7. 5mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0. 06g，0. 5mmol)。将反应混合物搅拌 2h且用0. 5N盐酸洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后除去溶剂，得到标题化合物(收率2. 7g， 92% )。实施例16e制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ -[2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W. 668. 60 C35H36Cl2FN3O5 向1- (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂_1，3_ 丁二烯(15mL， 30mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入E/Z_3-[2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧 基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.6g，6mmol)。将 反应混合物在氩气下于65°C搅拌3h，然后于130°C加热4h。在冷却至室温之后，将混合物 浓缩。将剩余物由色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率lg)。m/z (M+H)+ 669实施例17a制备外消旋(2，S，3S，4’ R)_6_氯-4’ -[5-氯_2-(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 568. 48 C30H28Cl2FN3O3将外消旋(2’ S，3S，4’ R) -4’ - [2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(0. 7g， lmmol)在TFA(IOmL)中的溶液于室温搅拌0. 5h。将溶液用DCM稀释，用IN Na2CO3水溶液 (50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(收率 0. 6g)。实施例17b制备外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙酰基_4_哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮
M. W. 610. 52 C32H30Cl2FN3O4于室温，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(llOmg， 0. 2mmol)，乙酰氯(0. 017mL, 0. 24mmol)在DCM (5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg， 0. 3mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并 且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC 纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率10mg)。m/z (M+H)+ 611实施例18制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-甲磺酰基-4-哌啶基氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 646. 57 C31H30Cl2FN3O5S于室温，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(llOmg， 0. 2mmol),甲磺酰氯(0. 0185mL,0. 24mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入吡啶(23mg， 0. 3mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并 且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC 纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率8mg)。m/z (M+H)+ 494实施例19a 制备中间体5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)_苯甲醛 M. W. 234. 64 C11H7ClN2O2将5-氯-2-羟基-苯甲醛(4g，25. 6mmol)，2_ 氯-嘧啶(5. 4g，4anmol)， t-BuOK(3. 5g,29mmol)混合在DMF(20mL)中。然后，将混合物于120°C加热2小时。将混合 物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯并且用IN NaOH洗涤。然后，将有机层用 无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(收率1. 5g，25% )0实施例19b制备中间体E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)-亚苄基]_1，3_ 二氢-吲 哚-2-酮 M. W. 384. 22 CiqH1 ΧΙ,Ν,Ο,
向6-氯羟吲哚(1. Ig, 6. 4mmol)和5_氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)_苯甲醛(1. 5g， 6. 4mmol)在甲醇(IOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(0. 5mL，6. 4mmol)。然后将混合物于 70°C加热3h。在冷却至4°C之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为 亮黄色固体(1.3g)。实施例19c制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(嘧啶_2_基氧基)_亚苄基]_2_氧代_2， 3_ 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 484. 34 C24H19Cl2N3O4于室温，向Ε/Ζ-6-氯-3-[5-氯_2_ (嘧啶_2_基氧基)-亚苄基]_1，3_ 二 氧-吲哚-2-酮(1.33g，3. 5mmol)在DCM(IOmL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0. 9g， 4. 2mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 04g，0. 35mmol)。将反应混合物搅拌2h并且用 0. 5N盐酸洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后除去溶剂，得到标题化合物。(收率1. 4g)实施例19d制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯_2_(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W. 563. 42 C29H21Cl2FN4O3以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，使6-氯-3-[5_氯_2-(嘧啶-2-基氧 基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(lg，2mm0l)与1_(5_氟-2-甲 基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10mL，20mmOl)在甲苯中反应，得到 标题化合物，为白色固体(收率40mg)。m/z (M+H)+ 563实施例20a制备中间体2，2_ 二甲基-3_(甲苯-4-磺酰基氧基)_丙酸甲酯 M. W. 286. 35 C13H18O5S向3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(13. 2g，0. lmol)，K2CO3 (20g，0. 14mol)和 DMAP(6. 2g,0. 05mol)在DCM(IOOmL)中的混合物中，加入对甲苯磺酰氯(19g，0. Imol)。将 混合物于室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液用HCl水溶液(IM)和水洗涤，用无水Na2SO4干 燥并且浓缩，得到标题化合物(15g)。实施例20b制备中间体3-(4-氯-2-甲酰基_苯氧基)_2，2-二甲基-丙酸甲酯 M. W. 270. 72 C13H15ClO4将5-氯-2-羟基-苯甲醛(3.化，2讓01)，2，2-二甲基-3-(甲苯_4_磺酰基氧 基)-丙酸甲酯(5. 46g，24mmol)，K2CO3(5. 5g,40mmol)和 KI (0. Ig)混合在 DMF(20mL)中。 然后，将混合物由微波于150°C辐照1小时。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于 乙酸乙酯并且用IN NaOH洗涤。然后，将有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合 物(收率5g，92.5% )。实施例20c制备中间体E/Z-3- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯M. W. 420. 30 C21H19Cl2NO4将3-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_2，2-二甲基-丙酸甲酯(6. 7g，25mmol)和 6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4. 35g，25mmol)混合在20mL的无水甲醇中。然后，于室温 滴加吡咯烷(2mL，25mmol)。将混合物加热至70°C 3h并且冷却至室温。通过过滤收集沉淀 物并且干燥，得到标题化合物，为黄色固体(收率7g，67% )。m/z (M+H)+ 420实施例20d制备中间体E/Z-6-氯-3_[5-氯-2_(2-甲氧基羰基_2_甲基-丙氧基)_亚苄 基]-2-氧代_2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 520. 41 C26H27Cl2NO6 向于室温的E/Z-3- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(7g，16. 7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(5. 4g，25mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 2g，1. 7mmol)。将反应混合物搅拌2h 并且用0. 5N盐酸洗涤，然后除去溶剂，得到标题化合物(收率8g)。实施例20e制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_甲氧基羰基_2_甲 基-丙氧基)_苯基]-2’_(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W. 599. 49 C31H29Cl2FN2O5以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯_3_[5_氯_2_ (2_甲氧基羰 基-2-甲基-丙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4. 5g，9mmol) 与l-(5-氟-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(63mmol)在甲苯 中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率300mg，5.5% )。m/z (M+H)+ 599实施例20f制备中间体外消旋(2 ’ S，3S，4 ’ R) -6-氯-4 ’ - [5-氯-2- (2-羟基羰基_2_甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3!1-吲3哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 585. 46 C30H27Cl2FN2O5将330mg 外消旋(2，R，3R，4，S) _6_ 氯 _4，- [5_ 氯 _2_ (2_ 甲氧基羰基 _2_ 甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (330mg,0. 55mmol), NaOH(80mg, 2mmol), H2O(5mL)和甲醇(IOmL)的混合物于 60°C加热 2h。 然后，真空中除去甲醇。将水溶液由浓盐酸酸化至“pH”2。通过过滤收集白色沉淀物，得到 标题化合物(收率250mg)。实施例20g制备外消旋(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代 _3_ 吡 咯烷-1-基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 638. 57 C34H34Cl2FN3O4于室温，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (40mg,0. 07mmol)，批咯烷(0. 0083mL,0. Immo1)，EDC. HCl(20mg,0. Immo1)和 HOBt(14mg, 0. Immo 1)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 018mL，0. 2mmol)。将反应混合物搅拌 4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有 机层用MgSO4干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体 (收率:8mg)。m/z (M+H)+ 638实施例21制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_ 二甲基氨基甲酰基_2_甲 基_丙氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲基苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 612. 53 C32H32Cl2FN3O4于室温，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-丙 氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二酮(40mg， 0. 07mmol)，二 甲基胺盐酸盐(8. 2mg, 0. Immo 1)，EDC. HCl (20mg, 0. Immo 1)和 HOBt (14mg, 0. lmmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 018mL，0. 2mmol)。将反应混合物搅拌 4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有 机层用MgSO4干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体 (收率IOmg)。m/z (M+H)+ 612实施例22a制备中间体(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_乙酸甲酯 M. W. 228. 63 C10H9ClO4在丙酮(IOOmL)中混合5_氯_2_羟基-苯甲醛(30g，192mmol)，溴-乙酸甲酯 (29. 4g, 192mmol), K2CO3 (53g, 384mmol)和 KI (9. 6g，57mmol)。然后，将混合物于 80 °C 加 热30min。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并且用碱水溶液(1N NaOH)洗涤。分离有机层，干燥并且浓缩，得到(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_乙酸甲酯黄色 固体。(44g)实施例22b 制备中间体E/Z- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯
氧基]-乙酸甲酯 M. W. 378. 21 C18H13Cl2NO4以与实施例227b中所述的方法类似的方式，使(4-氯_2_甲酰基-苯氧基)-乙 酸甲酯(34g，149mmol)与 6-氯羟吲哚(20. 7g，124mmol)和吡咯烷(10. 58g，149mmol)在甲 醇中反应，得到标题化合物，为黄色固体(35g)。实施例22c制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_甲氧基羰基甲氧基-亚苄基)_2_氧代_2， 3_ 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 478. 33 C23H21Cl2NO6以与实施例227c中所述的方法类似的方式，使E/Z_[4_氯_2_(6_氯_2_氧代-1， 2- 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙酸甲酯(35g，92. 8mmol)与二碳酸二叔丁酯 (22. 3g，102mmol)和DMAP (2. 3g，18. 6mmol)在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为黄色油状 物(30g)。实施例22d制备中间体1-(2，5- 二氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂_1，3_ 丁二烯 M. W. 255. 34 C12H15F2NOSi在氮气下，于室温，向无水四氢呋喃(IOOmL)中加入LiHMDS的IMTHF溶液 (105讓01，1051^)，接着加入2，5-二氟苯甲醛(14. 9g，105mmol)。在将混合物于室温搅拌 Ih之后，滴加氯化三甲基硅烷(13. 3mL, 105mmol)。然后，将混合物的温度在冷却的冰浴上 降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(19mL，136mm0l)，接着滴加乙酰氯(3. 88mL， 54. 4mmol)在二乙醚(300ml)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌过夜。将 混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤，并且将在减压下浓缩滤液，得到1- (2，5- 二氟-苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情 况下用于下一步骤。
Si
实施例22e制备中间体外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_甲氧基羰基-甲氧 基)-苯基]-2’ -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 M. W. 561. 37 C27H20Cl2F2N2O5以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲氧基羰基 甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9. 5g，20mmol)与1- (2，5- 二 氟-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(60mmol)在甲苯中反应，得到标 题化合物，为白色固体(收率1.5g)。m/z (M+H)+ 561实施例22f制备中间体外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_羟基羰基-甲氧 基)-苯基]-2’ -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 M. W. 547. 35 C26H18Cl2F2N2O5将(2，R，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- [5_ 氯 _2_ (2_ 甲氧基羰基 _ 甲氧基)_ 苯基]_2 ’ - [2， 5_二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(600mg, 1. 07mmol) ,Na0H(120mg, 3mmol), H20(5mL)和甲醇(5mL)的混合物于60°C加热2h。然后，真空中除去甲醇。将水溶 液由浓盐酸(1.5mL)酸化至“pH”2。通过过滤收集白色沉淀物，得到标题(收率500mg)。m/z (M+H)+ 547实施例22g制备外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-{[(2_羟基-乙基)_甲基-氨基 甲酰基]-甲氧基} _苯基]-2’_[2，5- 二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮
M. W. 604. 44 C29H25Cl2FN3O5于室温，向外消旋(2’R，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_羟基羰基-甲氧基)_苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]-2，6，(1H)_ 二酮(76mg，0. 14mmol), 2-甲基氨基-乙醇(0. 018mL，0. 21mmol)，EDC. HCl(40mg,0. 21mmol)禾Π HOBt (28mg, 0. 21mmol)在THF(5mL)中的混合物中加入DIPEA(0. 036mL，0. 4mmol)。将反应混合物搅拌 4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有 机层用MgSO4干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体 (收率:36mg)。m/z (M+H)+ 604实施例23制备外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_ 二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮M. W. 574. 42 C28H23Cl2FN3O4于室温，向外消旋(2’札35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]-2，6，(1H)_ 二酮(76mg，0. 14mmol), 二 甲基胺盐酸盐(17mg,0. 21mmol), EDC. HCl (40mg，0. 21mmol)和 HOBt (28mg，0. 21mmol)在 THF (5mL)中的混合物中加入DIPEA (0. 036mL, 0. 4mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并 且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO4干 燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率10mg)。m/z (M+H)+ 574实施例24制备外消旋(2，R，3S，4，R) _6_氯_4，_[5_氯_2_ (2_氧代_2_吡咯烷基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 600. 45 C30H25Cl2F2N3O4于室温，向外消旋(2’札35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-羟基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[2，5-二氟苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二酮(76mg，0. 14mmol)，吡 咯烷(0. 017mL，0. 21mmol) ,EDC. HCl(40mg，0. 21mmol)和 HOBt (28mg，0. 21mmol)在 THF(5mL) 中的混合物中加入DIPEA (0. 036mL,0. 4mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸 乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用MgSO4干燥并且 浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(收率33mg)。m/z (M+H)+ 600实施例25a制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 660. 40 C31H29BrCl2N2O5以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，使3-[5_溴-2-(l-乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3. 9g, Smmol) 与1-(5_氯-2-甲基苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(21mmol)在甲苯 中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率600mg)。实施例25b制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(2_羟基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 632. 34 C29H25BrCl2N2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴-2_(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (200mg，0. 3mmol)，NaOH(40mg, Immo 1)，H2O(5mL)和 THF(5mL)的混合物于 80°C加热 2h。然 后，真空中除去THF。将水溶液由浓盐酸(1.5mL)酸化至“pH”2。通过过滤收集白色沉淀 物，得到标题化合物，为白色固体(收率1 OOmg)。m/z (M+H)+ 631实施例25c制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-溴-2-(l-二甲基氨基甲酰基-1-甲 基-乙氧基)_苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 Μ. W. 659. 41 C31H30BrCl2N3O4于室温，向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(2_羟基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮(44mg, 0. 07mmol)，二 甲基胺盐酸盐(17mg, 0. 21mmol)，EDC. HCl (20mg, 0. Immo 1)和 H0Bt(14mg，0. Immo 1)在 THF(5mL)中的混合物中加入 DIPEA (0. 018mL，0. 2mmol)。将反应混 合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水 层。将有机层用MgSO4干燥并且浓缩。将剩余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为 白色固体(收率14mg)。m/z (M+H)+ 659实施例26a制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(l-二甲基氨基甲酰基-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4将实施例If中的外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_羟基羰基-2-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮(150mg, 0. 263mmol)，二 甲基胺盐酸盐(43mg, 0. 526mmol)，EDC. HCl (lOOmg, 0. 526mmol)， H0Bt(71mg,0. 526mmol)和 DIPEA (204mg，1. 579mmol)在无水 THF(3mL)中的混合物于室温搅 拌过夜。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合 物，为白色固体(50mg)。m/z (M+H)+ 598实施例26b制备手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (1_ 二甲基氨基甲酰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4由手性柱从外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲酰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮(R05215923-000，10mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手 性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(1. 4mg) (R05217765-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，_[5_ 氯-2_(1_ 二甲基氨基 甲酰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(2mg) (R05217766-000)。m/z (M+H)+ 598实施例27制备外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_{2-[2-(4_乙酰基-哌嗪 基)_1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基]-5-氯-苯基}-6_氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮
M. ff. 681. 60 C35H35C12FN405将外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-羟基羰基_2_甲基-乙氧基)-苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg， 0. 263mmol)，N-乙酰基哌嗪(67mg，0. 526mmol)，EDC. HC1 (100mg,0. 526mmol)，H0Bt(71mg, 0. 526mmol)和DIPEA (204mg，1. 579mmol)在无水THF(3mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然 后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固 体(40mg)。m/z (M+H)+ 681实施例28制备外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_{5_ 氯-2_[1_ 甲基 (2，2，2_ 三氟-乙 基氨基甲酰基)_乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(1H)-二酮M. W. 652. 48 C31H27C12F4N304以与实施例27中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，_ 哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg，0. 263mmol)与 2，2，2_三氟 乙基胺盐酸盐(71mg, 0. 526mmol)，EDC. HC1 (lOOmg, 0. 526mmol)，HOBt (71mg, 0. 526mmol)和 DIPEA(204mg,l. 579mmol)在无水THF(3mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。m/z (M+H)+ 652实施例29a制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [2_ (4，4_ 二氟-哌啶 基)_1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(1H)-二酮 M. ff. 674. 55 C34H32C12F3N304由手性柱从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[2_(4，4-二 氟-哌 唳-1-基)-1，1_ 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺 [3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(R05215926-000, 30mg)中进行两种对映异构体 的分离，提供手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5_ 氯-2_[2_(4，4-二氟-哌啶-1-基)_1， 1-二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(1H)- 二酮，为白色固体(9mg) (R05217767-000)和手性(2，R，3R， 4，S)-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，1_ 二甲基-2-氧代-乙氧 基]-苯基}-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮，为 白色固体(8mg) (R05217769-000)。m/z (M+H)+ 674实施例30aM. ff. 674. 55 C34H32C12F3N304以与实施例27中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(2-羟基羰基-2-甲基-乙氧基)-苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg，0. 263mmol)与 4，4_ 二 氟哌啶盐酸盐(83mg, 0. 526mmol)，EDC. HC1 (lOOmg, 0. 526mmol)，HOBt (71mg, 0. 526mmol)和 DIPEA(204mg, 1. 579mmol)在无水THF(3mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。m/z (M+H)+ 674实施例29b制备手性(2，3，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌 啶]_2，6，(1H)-二酮 制备中间体5-氯-2- (3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯甲醛 M. W. 240. 69 C12H13C103将5-氯-2-羟基-苯甲醛(4. 5g，29mmol)，在实施例13c中的甲苯_4_磺酸3_甲 基-氧杂环丁烷-3-基甲酯(6. 4g，25mmol)和K2C03 (8g，58mmol)在无水N，N-二甲基甲酰 胺(40mL)中的混合物于100°C加热lh。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解 于Et0Ac(50mL)中。用水洗涤溶液，干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(5. 2g)。实施例30b制备中间体E/Z-6-氯-3- [5-氯_2_ (3-甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-亚苄 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮 M. W. 390. 27 C20H17C12N03向5-氯-2-(3_甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)_苯甲醛(2g，8. 3mmol)和 6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.27g，7.6mm0l)在甲醇(20mL)中的混合物中，滴加吡咯烷 (0. 6g，9. lmmol)。然后将混合物于70°C加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤，并且 收集得到的沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(2. 3g)。实施例30c制备中间体E/Z-6-氯-3- [5-氯_2_ (3-甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-亚苄 基]-2-氧代_2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 490. 39 C25H25C12N05于室温，向E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(3_甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-亚 苄基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(2.3g)在DCM(30mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (1.5g)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.072g)。于室温搅拌0.5h后，将溶液用0.5N HC1水溶液洗涤两次，用无水Na2S04干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(2. 5g)。实施例30d制备外消旋(2’S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 569. 47 C30H27C12FN204向1-(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3_ 丁二烯 (7. lmmol)在无水甲苯(7mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁 烷-3-基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0. 7g，1. 4mmol)。 将溶液在Ar下，在密封管中于140°C搅拌3h。在将溶液冷却至室温并且浓缩后，将剩余物 由色谱(DCM CH30H = 50 1)纯化，得到粗制产物。将粗制产物再由制备型HPLC纯化， 得到标题化合物，为白色固体(12mg)。m/z (M+H)+ 569实施例31a制备中间体外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_乙氧基羰基_2_甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(2，5-二氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二
酮 M. W. 603. 45 C30H26C12F2N205向在实施例22d中的1-(2，5_ 二氟-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 杂-1，3-丁二烯(30.8mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液中，加入实施例lc中的E/Z 6-氯-3- [5-氯-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(8g，15. 4mmol)。在Ar下，将溶液加热至80°C 5h。在将溶液冷却至室温 并且浓缩之后，将剩余物由色谱(DCM CH30H = 50 1)纯化，得到标题化合物，为白色固 体(1. 7g)。m/z (M+H)+ 603实施例31b
制备中间体外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-羟基羰基_2_甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 575. 40 C28H22C12F2N205将外消旋(2，R，3R，4，S)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_乙氧基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-2’-(2，5-二氟苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(400mg)， Na0H(lllmg),H20(5mL)和THF(lOmL)的混合物于80°C加热lh。然后，真空中除去THF。将 水溶液由浓盐酸酸化至“pH”l。通过过滤收集白色沉淀物，得到标题化合物，为白色固体 (300mg)。m/z (M+H)+ 575实施例31c制备外消旋(2’ R，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(1_ 二甲基氨基甲酰基-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(2，5-二氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二 酮 M. W. 602. 47 C30H27C12F2N304将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_羟基羰基_2_甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[311-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二酮(lOOmg， 0. 174mmol)，二 甲基胺盐酸盐(28mg, 0. 348mmol)，EDC. HC1 (66mg, 0. 348mmol)，HOBt (47mg, 0. 348mmol)和DIPEA(135mg，1. 044mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物于室温搅拌过夜。然 后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固 体(50mg)。m/z (M+H)+ 602实施例32a制备中间体(2-溴_乙基)_氨基甲酸叔丁酯 M. W. 224. 10 C7H14BrN02于室温，向二碳酸二叔丁酯(17. 8g)和DIPEA(11. 6g)在Et0H(200mL)中的混合物 中，加入2-氨基乙基溴氢溴酸盐(20g)。在搅拌3h之后，将溶液浓缩，并且将剩余物溶解 于EtOAc中。用水洗涤有机层3次，用无水Na2S04干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄 色油状物(15g)。实施例32b制备中间体[2_(4_氯-2-甲酰基_苯氧基)_乙基]-氨基甲酸叔丁酯 M. W. 299. 76 C14H18C1N04以与实施例la中所述的方法类似的方式，使(2-溴-乙基)_氨基甲酸叔丁酯 (10g，44. 8mmol)与 5-氯-2-羟基-苯甲酸(7g，44. 8mmol)，K2C03(18. 6g, 134mmol)和 KI (1. 48g，8. 96mmol)反应，得到标题化合物，为油状物(9. 56g)实施例32c制备中间体E/Z- {2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲 基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 M. W. 449. 34 C22H22C12N204以与实施例lb中所述的方法类似的方式，使[2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯(8g，27mmol)与6-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4. 5g,27mmol)和吡 咯烷(2. lg,30mmol)在甲醇(70mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(16g)。实施例32d制备中间体E/Z-3-[2_(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)_5_氯-亚苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. ff. 549. 46 C27H30C12N206以与实施例1 c中所述的方法类似的方式，使E/Z- {2- [4-氯-2- (6-氯-2-氧代-1， 2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(12g，30，27mmol)与用 二碳酸二叔丁酯(5. 8g,27mmol)和 DMAP(0. 66g，5. 4mmol)在 CH2C12(150mL)中反应，得到标 题化合物，为黄色固体(12. 4g)实施例32e制备外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 528. 42 C27H24C12FN303以与实施例le中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-[2_(2-叔丁氧基羰基氨 基-乙氧基)-5_氯-亚苄基]-6_氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g， 7. 3mmol)与1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 (29mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸(20mL)在二氯甲烷(30mL)中反应，得到标题化合 物，为白色固体(130mg) (R05246764-000)。m/z (M+H)+ 528实施例32f制备外消旋(2、，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 606. 50 C28H26C12FN305S
于0 °C，向外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_ 氨基-乙氧基)_5_ 氯-苯 基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(1H) - 二酮(40mg， 0. 076mmol)和甲磺酰氯(85mg，0. 76mmol)在DMF(lmL)中的混合物中，慢慢地加入三乙胺 (75mg, 0. 76mmol)。在搅拌0. 5h之后，将混合物过滤，浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯 化，得到标题化合物，为白色固体(20mg)。m/z (M+H)+ 606实施例32g制备手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(2_甲磺酰基氨基-乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮
M. W. 606. 50 C28H26C12FN305S由手性SFC从外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_氯-2-(2_甲磺酰基氨基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’_哌啶]-2，6’(1H)_ 二酮中 进行两种对映异构体的分离，提供手性(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，_哌啶]-2，6，(1H)_二 酮，为白色固体(5mg) (R05253420-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲 磺酰基氨基_乙氧基)_苯基]_2 ’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3 ’ -哌啶]-2， 6，(1H)-二酮，为白色固体(5mg) (R05253422-000)。m/z (M+H)+ 606实施例33制备外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_ 氯-2-[2-(3，3_ 二甲基-脲基)_ 乙氧 基]-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 599. 49 C30H29C12FN404于室温，将外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 (40mg，0. 076mmol)，二甲基氨基甲酰氯(41mg，0. 379mmol)和三乙胺(38mg，0. 379mmol)的 混合物搅拌0. 5h。然后，将混合物过滤，浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题 化合物，为白色固体(10mg)。
m/z (M+H)+ 599实施例34a制备中间体1-(5_氯-2-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3_ 丁 烯 M. W. 271. 80 C12H15ClFN0Si以与实施例Id中所述的方法类似的方式，使2-氟-5-氯-苯甲醛(3g，19mmol) 与LiHMDS(lM在THF中的溶液，19mL，19mmol)，氯化三甲基硅烷(2. 4mL，19mmol)，三乙胺 (3. 44mL,24. 6mmol)和乙酰氯(1. 75mL，24. 6mmol)反应，得到标题化合物，并且在没有进一 步纯化的情况下用于一步骤。实施例34b制备中间体外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-[吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H) - 二 酮 M. W. 619. 91 C30H26C13FN205以与实施例le中所述的方法类似的方式，使在实施例lc中制备的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(1.04g，2mmol)与1_ (2-氟-5-氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮 杂-1，3-丁二烯(lOmmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化 合物，为白色固体(0. 48g)。m/z (M+H)+ 619实施例34c制备中间体外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羟基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-氟-苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮
M. W. 591. 86 C28H22C13FN205将外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 (185mg)，Na0H(120mg)，H20(15mL)和甲醇(5mL)的混合物于80°C加热2h。然后，将混合物 浓缩。将余下的水溶液由浓HC1水溶液酸化至“pH”l。通过过滤收集白色沉淀物，得到标 题化合物，为白色固体(150mg)。m/z (M+H)+ 591实施例34d制备外消旋(2’ R，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(1_ 二甲基氨基甲酰基-1-甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (2-氟-5-氯-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H) - 二 酮 M. W. 618. 92 C30H27C13FN304将外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(1 -羟基羰基甲基-乙氧基)_苯 基]-2’-(5-氯-2-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮(30mg)，二甲 基胺盐酸盐(8. 5mg)，4-二 甲基氨基吡啶(18mg)，EDCI(21mg)和 DIPEA (129mg)在 THF(4mL) 中的混合物于室温搅拌过夜。然后，除去溶剂，并且将剩余物由制备型HPLC分离，得到标题 化合物，为白色固体(7mg)。m/z(M+H)+:618。实施例35a制备中间体4-(4-溴-2-甲酰基_苯氧基)_苯甲酸甲酯 M. W. 335. 16 C15HnBr04向5-溴-2-氟苯甲醛(4. 04g,20mmol) (Alfa)在N，N_ 二甲基乙酰胺(30mL)中的 溶液中加入无水1(20)3(2. 76g，20mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(3. lg，20mmol，Aldrich)。将 反应混合物于170°C加热lh。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤。分 离有机层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，用MgS04干燥，浓缩。将剩余物 由色谱(EtOAc 己烷=1 8，然后1 4)纯化，得到4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-苯 甲酸甲酯，为白色固体(收率6. 4g，95% )。类似的转变已经由Marsh，G等描述于Eur. J. Org. Chem. 2003,2566-2576中。该程 序在一点改变的情况下使用。实施例35b 制备中间体E/Z-4- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 氧基]-苯甲酸甲酯
M. W. 484. 74 C23H15BrClN04以与实施例la中所述的方法类似的方式，使6-氯羟吲哚(1. 6g，9. 2mmol) (Crescent)与4_ (4_溴-2-甲酰基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(2. 8g，8. 4mmol)和吡咯烷在甲 醇中，于90°C反应2h，得到E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1,2- 二氢-吲哚-3-亚基甲 基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯，为亮黄色固体(收率3g，81% )。实施例35c制备中间体E/Z-3_[5-溴_2-(4_甲氧基羰基-苯氧基)-亚苄基]_6_氯_2_氧 代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. ff. 584. 86 C28H23BrClN06以与实施例lb中所述的方法类似的方式，使E/Z-4-[4-溴-2-(6-氯-2-氧代-1， 2- 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-苯甲酸甲酯(3g，6. lmmol)与二碳酸二叔丁酯 (1.9g，8. 7mmol) (Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶反应，得到E/Z_3_[5-溴-2_(4_甲氧基 羰基-苯氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯，为橙色固体 (收率 3. 2g，88% )。实施例35d制备中间体1-(3_氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯 M. W. 253. 81 C12H16ClN0Si在氮气下，于室温向1，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷(2. 18mL, 10. 5mmol) (Aldrich)中加入正丁基锂(2. 5M，4. 2mL, 10. 5mmol) (Aldrich)。将反应混合物于室温搅 拌10分钟。然后，加入无水四氢呋喃(30mL)，接着加入3-氯-苯甲醛(1. 19mL，10. 5mmol) (Aldrich)。在将混合物于室温搅拌0. 5h之后，滴加氯化三甲基硅烷(1. 33mL, 10. 5mmol) (Aldrich)。然后，在冷却的冰浴上将混合物的温度降低至0°C。向此混合物中一次性加入 三乙胺(1.9mL，13. 6mmol)，接着滴加乙酰氯(0. 97mL，13. 6mmol)在二乙醚(50mL)中的溶 液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌lh。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤， 并且将在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(3_氯苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1， 3- 丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。实施例35e制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. ff. 666. 35 C32H23BrCl2N205以与实施例le中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯_3-[5_溴_2-(4_甲氧基 羰基-苯氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2mm0l)与 1-(3_氯苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(15mmol)在甲苯中反应，然后 与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物，为灰白色固体(0. 6g,45%)0HRMS(ES+)m/z 对于 C32H23BrCl2N205+H[(M+H)+]的计算值665. 0240。实测值665.0235实施例36a制备中间体1-(3_氟苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯 M. W. 237. 35 C12H16FN0Si以与实施例35d中所述的方法类似的方式，将3-氟-苯甲醛(1. llmL, 10. 5mmol) (Fluka)用作原料代替3-氯-苯甲醛，以与1，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷(2. 18mL, 10. 5mmol)，正丁基锂(2. 5M，4. 2mL, 10. 5mmol)，氯化三甲基硅烷(1. 33mL, 10. 5mmol)，三乙 胺(1. 9mL, 13. 6mmol)和乙酰氯(0. 97mL，13. 6mmol)反应，得到1_ (3-氟苯基)-3-三甲基 甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步 马聚o实施例36b制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_2’ _[5_溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮
M. ff. 649. 90 C32H23BrClFN205以与实施例le中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3_[5-溴-2_(4-甲氧基 羰基-苯氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(lg，1.7mm0l)与 1-(3_氟苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(10. 5mmol)在甲苯中反应，然 后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到标题化合物，为灰白色固体(0. 68g,58%)0HRMS (ES+) m/z 对于 C32H23BrClFN205+H [ (M+H) +]的计算值糾9. 0536。实测值649.0538。实施例37a制备中间体4-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 384. 27 C17H22BrN04以与实施例4a中所述的方法类似的方式，使5-溴水杨醛(5. 65g，28mmol) (Aldrich)与4-(甲苯-4-磺酰基氧基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，14mmol,ASTATECH)和 K2C03在N，N- 二甲基甲酰胺中反应，得到4-(4_溴-2-甲酰基-苯氧基)_哌啶-1-甲酸叔 丁酯，为黄色胶(收率5. 15g，51% )。实施例37a制备中间体E/Z-4- [4-溴-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 M. W. 533. 85 C25H26BrClN204向6-氯羟吲哚(4. 58g,20mmol)和4_(4_溴_2_甲酰基-苯氧基)_哌啶甲 酸叔丁酯(10g，26mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中，滴加哌啶(2. 56mL,26mmol)。然后将 混合物于100°C加热3h。在冷却至4°C之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题 化合物，为亮黄色固体(12. 4g,90% ) 实施例37c制备中间体E/Z-3- [5-溴_2_ (1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧基)-亚苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 633. 97 C3(lH34BrClN206向于室温的E/Z-4- [4-溴_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.4g，23mmol)在DCM(200mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(9. 27g，42. 4mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0. 13g)和三乙胺(16mL，114mmol)。 将反应混合物于0°C搅拌0. 5h，并且用0. 5N盐酸洗涤，用无水Na2S04干燥，然后除去溶剂。 将剩余物由色谱(20%Et0Ac:己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(收率10.8g， 74% )。实施例37d制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3H-[吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 M. W. 699. 01 C34H34BrClFN305向实施例36a中的1_ (3_氟-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基_2_氮杂_1，3_ 丁二 烯(24mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中，加入E/Z_3_[5-溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌 啶-4-基氧基)_亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3. 85g,6mmol)。 将反应混合物在氩气下，于140°C搅拌5h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩。将剩余物由 色谱(20% -30% EtOAc DCM)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(收率0. 38g)。HRMS (ES+)m/z 对于 C34H34BrClFN305+H[ (M+H)+]的计算值698. 1427。实测值698.1423。实施例38a制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4，-[5-溴-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 598. 90 C29H26BrClFN303将外消旋(2、，35，4’幻-4’-[5-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯 基]-6-氯-2，-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，_ 哌啶]_2，6，(1H)-二酮(0. 35g，0. 5mmol) 在TFA(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液于室温搅拌0. 5h。将溶液用DCM稀释，用IN Na2C03 水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2S04干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色固体 (收率0. 21g,70% )0实施例38b制备外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(1_乙酰基_4_哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M.W. 640. 93 C31H28BrClFN304于室温，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(4_哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2，-(3-氟苯基)螺[3H-吲哚_3，3，_哌啶]_2，6，(1H)-二酮(60mg，0. lmmol)，乙 酰氯(9. 4mg,0. 12mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入三乙胺(0. 027mL，0. 2mmol)。 将反应混合物搅拌4h，然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，并且用乙酸 乙酯萃取水层。将合并的有机层用18504干燥并且浓缩。将剩余物在二氯甲烷和己烷中研 磨，得到标题化合物，为灰白色固体(收率43mg)。HRMS (ES+)m/z 对于 C31H28BrClFN304+H[ (M+H)+]的计算值640. 1009。实测值640.1007实施例39制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 612. 92 C3(lH28BrClFN303向外消旋(2’S，3S，4’ R) -4’ - [5-溴 _2_ (4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯 _2’ - (3-氟 苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(150mg,0. 25mmol)在甲醇(10mL)中 的混合物中，加入甲醛(0. 03mL，0. 38mmol)的水溶液(37wt%，Aldrich)和 NaCNBH3(25mg， 0.38mmol)。将反应混合物于室温搅拌lh，然后浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。 分离有机层，并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgS04干燥，并且浓 缩。将剩余物由色谱(MeOH EtOAc 三乙胺=12 88 5)纯化，得到外消旋(2，S，3S， 4’R)-4’-[5-溴-2-(l-甲基-4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’-(3-氟苯基)螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(1H)-二酮，为白色固体(收率100mg,65% )0HRMS (ES+)m/z 对于 C3(lH28BrClFN303+H[ (M+H)+]的计算值612. 1060。实测值612.1059.实施例40
制备外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_溴_2_(1_叔丁氧基羰基-哌啶_4_基氧 基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 715. 47 C34H34BrCl2N305以与实施例37d中所述的方法类似的方式，使在实施例35d中的1_(3_氯-苯 基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(43mmol)与在实施例37c中的E/ Z-3- [5-溴-2- (1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二 氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(10. 8g,17mmol)在甲苯中，于140°C反应5h，得到标题化合物，为 黄色固体(收率1.5g)。HRMS (ES+)m/z 对于 C34H34BrCl2N305+H[ (M+H)+]的计算值714. 1132。实测值714.1128实施例41a制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4，-[5-溴-2_(4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯苯基)螺[311-口引哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 615. 36 C29H26BrCl2N303以与实施例38a中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4’ R)-4’ -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(3_氯苯 基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(0. 75g, lmmol)与三氟乙酸在二氯甲烷 中反应，得到标题化合物，为黄色固体(收率0-6g，93% )。实施例41b制备外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(1_乙酰基-4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[311-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(1H)-二酮 M. W. 657. 39 C31H28BrCl2N304以与实施例38b中所述的方法类似的方式，使外消旋(2’ S，3S， 4’ R)-4’ -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(1H)-二酮(85mg，0. 14謹ol)与乙酰氯(13mg，0. 17謹ol)，三乙胺在四氢 呋喃中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率43mg)。HRMS(ES+)m/z 对于 C31H28BrCl2N304+H[(M+H)+]的计算值656. 0713。实测值656.0708实施例42制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ _[5_溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3H-[吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(1H)-二酮 M. W. 629. 38 C3(lH28BrCl2N303以与实施例39中所述的方法类似的方式，使在甲醇(10mL)中的外消旋(2’S，3S， 4’ R) -4’ - [5-溴-2- (4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(氯苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(1H)-二酮(100mg,0. 16mmol)与甲醛(0. 02mL,0. 24mmol)的水溶液(37wt%, Aldrich)和NaCNBH3(15mg，0. 24mmol)在甲醇中反应，得到标题化合物，为白色固体(收率 57mg,57% )。HRMS(ES+)m/z 对于 C3。H28BrCl2N303+H[(M+H)+]的计算值628. 0764。实测值628.0765.实施例43a制备中间体1-(2_氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3_ 丁二 烯 M. W. 271. 80 C12H15ClFNOSi在Ar保护下，于室温，向无水四氢呋喃(200mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (210mL，210mmol)，接着加入2-氯-5-氟-苯甲醛(33g，210mmol)。在将混合物于室温搅 拌Ih之后，滴加氯化三甲基硅烷(26.6mL，210mmol)。然后，在冷却的冰浴上将混合物的温 度降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(38mL，273mmol)，接着滴加乙酰氯(20mL， 273mmol)在二乙醚(500mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌4h。将混合物 在氮气下，在硅藻土上快速过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(2_氯-5-氟-苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶，并且在没有进一步纯化的情 况下用于下一步骤。实施例43b制备中间体外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 619. 91 C30H26Cl3FN2O5以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 76mmol) 与1-(2-氯-5-氟-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(23mmol)在甲苯 中反应，得到标题化合物，为白色固体(400mg)。m/z (M+H)+ 619实施例43c制备中间体外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯-2，-(2-氯_5_氟-苯 基)-4，-[5-氯-2- (1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 591. 86 C28H22Cl3FN2O5将外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2-氯-5-氟-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]_2，6，(IH)-二酮(150mg， 0. 24mmol)，Na0H(70mg，1. 75mmol), H2O (2mL)和 THF (6mL)的混合物于 70C 加热 lh。在冷却 至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加入浓HCl水溶液酸化至“pH”2-3。通过过滤 收集白色固体，得到标题化合物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。m/z (M+H)+ 591实施例43d制备外消旋(2’R，3S，4’R)-6_氯-2’-(2_ 氯-5-氟-苯基)-4’-[5_ 氯-2-(2_ 甲 磺酰基氨基-1，1- 二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮

M. W 668. 96 C29H25Cl3FN3O6S将外消旋(2，R，3S，4，R)_6_ 氯 _2，- (2_ 氯 _5_ 氟-苯基)_4，- [5_ 氯 _2_ (1_ 羟 基羰基-1-甲基-乙氧基)_苯基]螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮(143mg, 0. 24mmol)和CDI (78mg，0. 48mmol)在DMF(5mL)中的溶液于室温搅拌30min。然后，向此 溶液中，加入甲磺酰胺(475mg,5mmol)和NaH(200mg，60 %，5mmol)在DMF(5mL)中的混合 物，该混合物已经在室温搅拌了 lh。在将得到的混合物于60°C加热Ih之后，将其倾倒入水 (5mL)中，并且将混合物由浓HCl水溶液酯化，用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物用无水 Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(IOOmg)。m/z (M+H)+ 668实施例44制备手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (2-甲磺酰基氨基，1_ 二甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 634. 56 C30H30Cl2FN3O5S于0°C，向在实施例12b中制备的手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5_氯-2-(2_甲 磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺 [3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮(20mg，0. 03mmol)在 THF(ImL)中的溶液中一次 性加入DIBALH(0. 18mL，0. 18mmol)的甲苯溶液(IM)。在搅拌0. 5h之后，将混合物用水猝 灭。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为 白色固体(9mg)。m/z (M+H)+ 634实施例45制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基氨基甲酰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二
酮 M. W. 600. 48 C30H28Cl2FN3O5向在实施例If中制备的外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-羟基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)- 二 酮(30mg，0.05mmol)，EDCI (20mg，0. Immol)，HOBt (16mg，0. Immol) 和DIPEA(40mg，0. 3mmol)在THF(ImL)中的混合物中，加入ο-甲基羟胺盐酸盐(22mg， 0. 25mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固 体(Ilmg)。m/z (M+H)+ 600实施例46制备外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氰基氨基甲酰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 595. 46 C30H25Cl2FN4O4向在实施例If中制备的外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-羟基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)- 二 酮(30mg,0. 05mmol), EDCI(20mg，0. Immo 1)，H0Bt(16mg，0. Immo 1)和 DIPEA(20mg,0. 15mmol)在 THF(ImL)中的混合物中，加入氨腈(50 %，在 H2O 中)(20mg， 0. 24mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固 体(14mg)。m/z (M+H)+ 595实施例47制备外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1 -羟基氨基甲酰基-1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 586. 45 C29H26Cl2FN3O5向在实施例If中制备的外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-羟基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮(30mg,0. 053mmol), EDCI(20mg，0. Immo 1)，H0Bt(16mg，0. Immo 1)和 DIPEA(40mg，0. 3mmol)在THF(ImL)中的混合物中，加入羟胺盐酸盐((18mg，0. 26mmol)。将 混合物于室温搅拌过夜并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(14mg)。m/z (M+H)+ 586实施例48a制备中间体E/Z-2- [2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-4-氟-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯 Μ. W 403. 84 C21H19ClFNO4向6-氯羟吲哚(5. 3g,31.7mmol)和2_(4_氟_2_甲酰基-苯氧基)_2_甲基-丙 酸乙酯(8g，31.7mm0l)在甲醇(30mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(2. 6mL，31. 7mmol)。然 后，将混合物于70。°C加热3h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥， 得到标题化合物，为黄色固体(IOg)。实施例48b制备中间体E/Z-6-氯-3-[2-(l-乙氧基羰基甲基-乙氧基)_5_氟-亚苄 基]-2-氧代_2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 503. 96 C26H27ClFNO6向于室温的E/Z-2- [2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-4-氟-苯 氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(5g，12mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁 酯(3. lg, 14mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 15g，1. 2mmol)。在将反应混合物于室 温搅拌2h之后，将溶液用HCl水溶液(IM)和盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩， 得到标题化合物，为黄色固体(6. 5g)。实施例48c制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮
M. W. 583. 04 C31H29ClF2N2O5以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-[2-(l-乙氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-5-氟-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g， 1 Ommol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 (40mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(SOOmg)。m/z (M+H)+ 583实施例48d制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氟-2- (1 -羟基羰基_ 1 -甲基-乙 氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W 554. 98 C29H25ClF2N2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg, 0. 52mmol)，NaOH(4Img, 1. 03mmol)，H2O(ImL)和 THF(IOmL)的混合物于 65°C加热 lh。在冷 却至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加入浓HCl水溶液而酸化至“pH”2-3。通过 过滤收集白色固体，干燥，得到标题化合物(200mg)。m/z (M+H)+ 555实施例48e制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氟-2_(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 632. 09 C30H28ClF2N3O6S将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氟_2_(1_羟基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (100mg，0. 18mmol)和 CDI(58mg，0. 36mmol)在 DMF(5mL)中的溶液于 60°C加热 0. 5h。然后， 向此溶液中，加入甲磺酰胺(475mg，5mmol)和NaH(200mg，60%，5mmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经在室温搅拌lh。在将得到的混合物于室温搅拌0.5h之后，将其倾倒入 水(5mL)中，并且将水溶液由浓盐酸水溶液酸化至“pH” 2-3。在将水相用EtOAc萃取两次 之后，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化 合物，为白色固体(80mg)。m/z (M+H)+ 632实施例49a制备中间体5-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲醛 M. W 262. 69 C14H11ClO3于室温，将无水Na2CO3 (16g，0. 15mol)加入到 4_ 甲氧基-苯酚(14. 8g，0. 12mol) 和5-氯-2-氟-苯甲醛(16g，0. IOmol)在N，N-二甲基乙酰胺(IOOmL)中的混合物中。在 将混合物回流3h之后，将其冷却至室温。然后，加入DCM和水。分离有机相，用NaOH水溶 液(IN)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(16g)。实施例49b制备中间体E/Z-6-氯-3- [5-氯-2- (4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-1，3- 二 氢-吲哚-2-酮 M. W 412. 28 C22H15Cl2NO3向6-氯羟吲哚(8. 3g，49. 7mmol)和5_氯_2_ (4-甲氧基-苯氧基)_苯甲醛(13g， 49. 7mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. ImL, 49. 5mmol)。然后将混合物于 70°C加热3h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为 黄色固体(15. 5g)。实施例49c制备中间体E/Z-6-氯-3- [5_氯_2_ (4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]_2_氧代_2，
3_ 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 512. 39 C27H23Cl2NO5向于室温的E/Z-6-氯-3- [5-氯-2- (4-甲氧基-苯氧基)-亚苄基]-1，3- 二 氢-吲哚-2-酮(15.5g，38mm0l)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (12. 3g，56mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 46g，3. 8mmol)。在将反应混合物于室温 搅拌2h之后，将溶液用IM HCl溶液和盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标 题化合物，为黄色固体(16. 5g)。实施例49d制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯-2_(4_甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 591. 47 C32H25Cl2FN2O4以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(4_甲 氧基-苯氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10mmol)与 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(50mmol)在甲苯 中反应，得到标题化合物，为白色固体(160mg)。m/z (M+H)+ 591实施例50a制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 628. 53 C32H32Cl2FN3O5以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，使在实施例32d中制备的E/ Z-3- [2- (2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(8g，14. 6mmol)与1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧 基-2-氮杂-1，3-丁二烯(43.8mmol)在甲苯(22mL)中反应，得到标题化合物，为白色固体 (830mg) οm/z (M+H)+ 628实施例50b制备手性(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 628. 53 C32H32Cl2FN3O5由手性SFC 从外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_ 氯-4’ _[5_ 氯 _2-(2_ 叔 丁氧基 羰基氨基-乙氧基)_苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌 啶]-2，6’(IH)-二酮(40mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S，3S， 4’ R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯基]-2’ _(5_氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，为白色固体(R05252565-000， 13mg)和手性(2，R，3R，4，S)_6_氯-4，_[5-氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(R05252566-000，IOmg)。m/z (M+H)+ 628实施例51制备外消旋(2，S, 3S，4，R) _6_氯_4，- {5_氯_2_ [ (2_环丁烷羰基-氨基)_乙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 610. 52 C32H30Cl2FN3O4于室温，将在实施例32e中制备的外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(2_氨基-乙氧 基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)- 二 酮(100mg，0. 189mmol),环丁 烷羧酸(98mg,0. 948mmol), EDC. HCl (181mg， 0. 948mmol), HOBt (128mg, 0. 948mmol)和 DIPEA (245mg，1. 897mmol)在无水 DMF(4mL)中的 混合物搅拌过夜。然后，将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到 标题化合物，为白色固体(19mg)。m/z (M+H)+ 610实施例52a制备中间体甲苯-4-磺酸1-氰基_环丙基甲酯 M. W 251. 31 C12H13NO3S于0°C，向I-羟基甲基-环丙烷腈(3. 7g,38mmol)在CH2Cl2 (40mL)中的溶液中， 加入吡啶(3. 62g，45. 8mmol)和对甲苯磺酰氯(7. 27g，38mmol)。在搅拌3h之后，将溶液浓 缩，并且将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。实施例52b制备中间体1-(4_氯-2-甲酰基_苯氧基甲基)_环丙烷腈 M. W 235. 67 C12H10ClNO2向粗制的甲苯-4-磺酸1-氰基-环丙基甲酯在DMF(30mL)中的溶液中，慢慢地 加入5-氯-2-羟基-苯甲醛(5. 9g，38mmol)和K2CO3 (10. 5g，76mmol)。将反应混合物置于 密封管中，并且由微波反应器于75°C辐照30min。在冷却至室温之后，将混合物倾倒入水 中。用Et0Ac(200mL)稀释溶液，用水洗涤，干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黑色油状物 (4. 76g)。该油状物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。实施例52c
制备中间体E/Z-1- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯
氧基甲基]-环丙烷腈 M. W. 385. 25 C20H14Cl2N2O2以与实施例Ib中所述的方法类似的方式，使1-(4_氯-2-甲酰基-苯氧基甲 基)_环戊烷腈(4. lg, 20mmol)与6-氯羟吲哚(2. 78g，16. 67mmol)和吡咯烷(1. 54g， 21.67mmol)在甲醇中反应，得到标题化合物，为黄色固体(3. 43g)。实施例52d制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯_2-(1_氰基-环丙基甲氧基)_亚苄基]_2_氧 代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 485. 37 C25H22Cl2N2O4以与实施例Ic中所述的方法类似的方式，使E/Z-1-[4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1， 2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基甲基]-环丙烷腈(3.43g，8.93mmol)与二碳酸二叔 丁酯(4. 68g,21. 44mmol)和 4-二 甲基氨基吡啶(0. 109g,0. 893mmol)在 CH2Cl2 中反应，得 到标题化合物，为红色油状物(4g)。实施例52e制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-氰基-2-环丙基-甲 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 564. 45 C30H24Cl2FN3O3以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，将E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-氰基-环 丙基甲氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g，8.25mmol)与 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(40mmol)在甲苯 (40mL)中反应，然后与三氟乙酸(IOmL)在二氯甲烷(30mL)中反应，得到标题化合物，为白 色固体(60mg)。m/z (M+H)+ 564实施例52f制备手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(2_氰基-2-环丙基-甲氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 564. 45 C30H24Cl2FN3O3由手性SFC从外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯_2_ (2_氰基_2_环丙基-甲 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (40mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(2-氰 基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)- 二酮，为白色固体(9mg) (R05259160-000)和手性(2，R，3R， 4’ S) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-氰基-2-环丙基-甲氧基)-苯基]-2 ’ - (5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，为白色固体(5mg) (R05259161-000)。m/z (M+H)+ 564实施例53a制备中间体甲苯-4-磺酸1-氰基_环戊基甲酯 M. W 279. 36 C14H17NO3S于01，向1-羟基甲基-环戊烷腈(1(^，79.911111101)在012(12(1001^)中的溶液中， 加入吡啶(6. 3g，79. 9mmol)和对甲苯磺酰氯(12. 18g，63. 9mmol)。在搅拌3h之后，将溶液 浓缩，并且将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。实施例53b制备中间体1-(4_氯-2-甲酰基_苯氧基甲基)_环戊烷腈[1004] M. W 263. 73 C14H14ClNO2向粗制的甲苯-4-磺酸1-氰基-环戊基甲酯在DMF (70mL)中的溶液中，加入 5-氯-2-羟基-苯甲醛(12. 48g,80mmol)和 K2CO3(13. 25g，96mmol)。于 100°C加热 3h 之 后，将反应混合物倾倒入水中。将溶液用Et0Ac(200mL)稀释，用水洗涤，干燥并且浓缩，得 到标题化合物，为黄色油状物(17. 4g)。将该油状物在没有进一步纯化的情况下用于下一步 骤反应。实施例53c制备E/Z-1- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯氧基 甲基]-环戊烷腈[1009] M. W. 413. 31 C22H18Cl2N2O2以与实施例Ib中所述的方法类似的方式，使1-(4_氯-2-甲酰基-苯氧基甲 基)_ 环戊烷腈(17. 4g,66mmol)与 6-氯羟吲哚(8. 5g,51mmol)和吡咯烷(4. 69g,66mmol) 在甲醇中反应，得到标题化合物，为黄色固体(19g)。实施例53d制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(1_氰基-环戊基甲氧基)_亚苄基]_2_氧 代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 513. 43 C27H26Cl2N2O,[1016]以与实施例Ic中所述的方法类似的方式，使E/Z-l_[4-氯-2-(6_氯-2-氧代-1， 2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基甲基]-环戊烷腈(19g，46mm0l)与二碳酸二叔丁酯 (15g,69mmol)和4- 二甲基氨基吡啶(0. 56g，4. 6mmol)在CH2Cl2中反应，得到标题化合物， 为黄色油状物(14g)。实施例53e制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2_ (1_氰基-环戊基-甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3_ 二氢_2，6’ - 二氧代螺[吲哚_3，3’ -哌 啶]-ι-甲酸叔丁酯 M. W. 692. 62 C37H36Cl2FN3O5向1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 (30mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中，加入E/Z-6-氯-3-[5-氯-2-(1-氰基-环戊基甲氧 基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(6g，11. 7mmol)。然后，反应混合 物于70°C加热过夜。在将溶液冷却至室温之后，加入甲醇。将溶液浓缩，并且将剩余物由急 骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(500mg)。m/z (M+H)+ 692实施例53f制备外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯_2_ (1_氰基-环戊基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 592. 50 C32H28Cl2FN3O3将外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_氰基-环戊基-甲氧基)-苯 基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3-二氢-2，6’-二氧代螺[吲哚_3，3’ -哌啶]-1-甲 酸叔丁酯(IOOmg)溶解于三氟乙酸(5mL)。于室温搅拌0. 5h之后，将反应混合物浓缩，并且将剩余物由重结晶纯化，得到标题化合物，为黄色固体(38mg)。m/z (M+H)+ 592实施例54a制备中间体4-氯-2-[1，3] 二氧戊环-2-基-苯酚 M. W. 200. 62 C9H9ClO3将溶解于甲苯(200mL)中的5_氯_2_羟基苯甲醛(20. 0g，0. 128mol)，乙烷_1， 2-二醇(40. Og, 0. 644mol)和一水合对甲苯磺酸(0. 44g，2. 56mmol)的混合物用迪安-斯达 克(dean-stark)回流40h，以除去水。在将反应混合物冷却至室温后，加入EtOAc (200mL)。 然后，将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为 淡黄色固体(24. 6g)。实施例54b制备中间体(4-氯-2-[1，3] 二氧戊环-2-基-苯氧基)_乙腈 M. W. 239. 66 C11H10ClNO3于室温，将2-氯乙腈(12g，0.16mol)加入到4_氯_2_[1，3] 二氧戊环_2_基-苯 酚(24. 6g，0. 123mol)和 K2CO3 (34g，0. 246mol)在 DMF(150mL)中的混合物中。在将反应混合 物于100°C加热3h并且冷却至室温之后，加入水。将水相用EtOAc萃取两次，用饱和K2CO3 溶液、水洗涤，并且用无水Na2SO4干燥，得到粗制的(4-氯-2-[1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧 基)-乙腈。将该粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。实施例54c制备中间体(4-氯-2-甲酰基_苯氧基)_乙腈 M. W. 195. 61 CqH6ClNft[1043]于室温，将(4-氯-2-[1，3] 二氧戊环-2-基-苯氧基)_乙腈(28. 68g,0. 12mol) 和三氟乙酸(41.04g，0. 36mol)在EtOAc (500mL)中的混合物搅拌过夜。然后，用水洗涤溶 液，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥，并且浓缩，得到粗制产物(22g)。将该 粗制产物在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。实施例54d制备中间体E/Z-[4_氯-2-(6-氯_2_氧代-1，2_ 二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯 氧基]-乙腈 M. W. 345. 19 C17H10Cl2N2O2向6-氯羟吲哚(18. 4g,0. IlOmol)和(4_氯_2_甲酰基-苯氧基)-乙腈(21. 5g， 0. IlOmol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(8. 60g,0. 121mol)。然后，将混合物 于70°C加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤.收集沉淀物并且干燥，得到标题化合 物，为黄色固体(8. 5g)。实施例54e制备中间体E/Z-6-氯-3- (5-氯-2-氰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3- 二 氧-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 445. 31 C22H18Cl2N2O4向于室温的E/Z- [4-氯-2- (6-氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 氧基]-乙腈(8. IOg, 23. 46mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯 (6. 15g，28. 16mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0. 86g，7. 037mmol)。在将反应混合物于 室温搅拌2h之后，将溶液用HCl水溶液(0. 5M)和盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓 缩，得到标题化合物，为红色固体(8. 70g)。实施例54f制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，-[5-氯_2_氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 524. 38 C27H20Cl2FN3O3以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_氰基甲氧 基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5g，llmmol)与1_(5_氟-2-甲 基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(44mmol)在甲苯中反应，得到标 题化合物，为白色固体(IOOmg)。m/z (M+H)+ 524实施例54g制备手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 524. 38 C27H20Cl2FN3O3由手性SFC从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_氰基甲氧基-苯 基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二酮(70mg)中进 行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S, 3S，4’ R) -6-氯-4’ -[5-氯-2-氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(18mg) (R05259573-000)，和手性(2，R，3R，4，S) -6-氯 _4，-[5-氯 _2_ 氰基甲氧基-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(30mg)(R05259574-000)m/z (M+H)+ 524实施例55a制备中间体4-(4-氯-2-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 M. W. 324. 81 C1fiH 1ClN 0.[1070]将5-氯-2-氟-苯甲醛(10g，63mmol)，哌嗪 甲酸叔丁酯(12g，63mmol)， K2CO3(17g,123mmol)在DMF(60mL)中的混合物于150°C加热2h。在冷却至室温之后，将混 合物倾倒入水(300mL)中并且在二乙醚和水之间分配。将合并的有机相用水洗涤，用无水 Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(9g)。实施例55b制备中间体E/Z-4- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 M. W. 474. 39 C24H25Cl2N3O3以与实施例Ib中所述的方法类似的方式，使4-(4_氯-2-甲酰基-苯基)-哌 嗪-1-甲酸叔丁酯(8g,25mmol)与 6-氯羟吲哚(4. lg,25mmol)和吡咯烷(1. 8g, 25mmol) 在甲醇(50mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(Hg)。实施例55c制备中间体E/Z-3-[2_(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-亚苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 574. 51 C29H33Cl2N3O5于室温，向E/Z-4- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(llg，23mm0l)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(5.6g，25mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(2g，16mmol)。在搅拌Ih之后，将混 合物由IN HCl溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到 标题化合物，为黄色固体(Sg)。实施例55d制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_4’ -[2_(4_叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 [1083] M. W. 653. 59 C34H35Cl2FN4O4以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，将E/Z-3-[2_(4-叔丁氧基羰基-哌 嗪-I-基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 2mmol) 与1- (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯(Hmmol)在甲 苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(600mg)。m/z (M+H)+ 653实施例55e制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯-4，-[5-氯 _2_(哌嗪 基)_ 苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 553. 47 C29H27Cl2FN4O2于室温，将三氟乙酸(2mL)加入到外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[2_(4_叔丁氧基 羰基_哌嗪-1-基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(280mg,0. 43mmol)在 DCM(IOmL)中的溶液中。在搅拌 2h 之 后，将混合物浓缩。将剩余物溶解于EtOAc，用IN NaOH和水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且 浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(230mg)。实施例55f制备外消旋(2，S，3S，4，R)_4，-[2_(4_乙酰基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 595. 51 C31H29Cl2FN4O3于室温，向外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(哌嗪-1-基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(30mg， 0. 054mmol)在THF中的溶液中，加入乙酸酐(6mg，0. 06mmol)。在搅拌Ih之后，将混合物浓 缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 595实施例56制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[4-(2_ 羟基-乙基)_ 哌 嗪-1-基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二
酮 M. W. 597. 52 C31H31Cl2FN4O3将外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(哌嗪 基)-苯 基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg， 0. 09mmol)，2-碘-乙醇(155mg,0. 9mmol)和 Et3N(18mg，0. 18mmol)在丙酮(ImL)中的混合 物于80°C加热lh。然后，将混合物浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合 物，为白色固体(26mg)。m/z (M+H)+ 597实施例57制备手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2_(2_环丙烷磺酰基氨基-1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 674. 58 C32H30Cl2FN3O6S将在实施例12a中制备的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_羟基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(45mg,0. 079mmol)和 CDI(26mg，0. 16mmol)在 DMF(0.5mL)中的溶液于 60°C 加热2h。然后，向此溶液中，加入环丙磺酰胺(48mg,0. 4mmol)和NaH(13mg，60%，0. 3mmol) 在DMF(ImL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌lh。在将得到的混合物于室温搅拌Ih 之后，将其倾倒入水(5mL)中，并且将水溶液通过加入浓盐酸溶液而酸化至“PH”2-3。在将 水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急 骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(38mg)。m/z (M+H)+ 674实施例58制备手性(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-三氟-甲磺酰基氨基-1，1-二 甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 702. 51 C30H25Cl2F4N3O6S将在实施例12a中制备的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_羟基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(120mg,0. 21mmol)和 CDI (68mg，0. 42mmol)在 DMF(5mL)中的溶液于 65 °C 加热2h。然后，向此溶液中，加入三氟-甲磺酰胺(314mg,2. IOmmol)和NaH(84mg，60%， 2. IOmmol)在DMF(5mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室 温搅拌2h之后，将其倾倒入水中，并且将水相通过加入浓盐酸酸化至“PH” 2-3。在将水相 用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由制备型 HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(14mg)。m/z (M+H)+ 702实施例59a[1117]制备中间体1-(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1， 3- 丁二烯 M. W. 269. 37 C13H17F2NOSi在Ar保护下，于室温，向无水四氢呋喃(15mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (24.7讓01，24.7!^)，接着加入5，6-二氟-2-甲基-苯甲酸(3. 86g，24. 7mmol)。在将混合 物于室温搅拌Ih之后，滴加氯化三甲基硅烷(3. ImL, 24. 7mmol)。然后，将混合物的温度在 冷却的冰浴上降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(4. 47mL, 32mmol)，接着滴加乙 酰氯(2. 35mL,32mmol)在二乙醚(30mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌 4h。将混合物在氮气下，在硅藻土上快速过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到粗制的1_(2， 3- 二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶，并且在 没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。实施例59b制备中间体外消旋(2’ R，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，_(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 603. 45 C30H26Cl2F2N2O5以与实施例Ie中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-甲氧基羰 基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，5. 94mmol) 与1-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(18mm0l) 在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(51 Omg)。m/z (M+H)+ 603实施例59c制备中间体外消旋(2，R，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-羟基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1Η)-二 酮[1129] M. W 589. 43 C29H24Cl2F2N2O5将外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮(110mg，0. 18mmol)，NaOH(15mg，0. 375mmol)，H2O(2mL)和甲醇(5mL)的混合物于 80°C加 热2h。在冷却至室温之后，将溶液通过加入浓HCl水溶液酸化至“pH”l-2。将水相用EtOAc 萃取。分离有机层，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗制产物。将粗制产物用 乙醚洗涤两次，得到标题化合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 589实施例59d制备外消旋(2’札35，4’幻-4’-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，_(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 666. 53 C30H27Cl2F2N3O6S将外消旋(2，R，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羟基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2，-(2，3-二氟-6-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二 酮(30mg，0. 05mmol)和 CDI (16. 2mg，0. Immo 1)在 DMF (ImL)中的溶液于 60°C加热 2h。然后， 向此溶液中，加入甲磺酰胺(28. 5mg，0. 3mmol) *NaH(10mg，60%，0. 25mmol)在DMF (0. 5mL) 中的混合物，该混合物已经在室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌2h之后，将其倾 倒入水中，并且将水溶液通过加入浓盐酸酸化至“ΡΗ”1-2。在将水相用EtOAc萃取两次后， 将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合 物(25mg)。m/z (M+H)+ 666实施例60a制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ _[5_氯_2_(2_甲氧基羰基-甲氧基)-苯基]-2’ -[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 [1141] M. W. 557. 41 C28H23Cl2FN2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5_氯-2-甲氧 基羰基甲氧基-亚苄基)-2_氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3g，6.2mmol)与 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(18mm0l)在甲苯 中反应，得到标题化合物，为白色固体(700mg)。m/z (M+H)+ 557实施例60b制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_羟基羰基-甲氧 基)-苯基]-2’ -[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 M. W 543. 38 C27H21Cl2FN2O5将外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_甲氧基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[5-二氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_ 哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg， 0. 54mmol)，NaOH(43mg, 1. 07mmol)，H2O(5mL)和甲醇(IOmL)的混合物于 80°C加热 2h。在 冷却至室温之后，将溶液通过加入浓HCl溶液酸化至“pH”l-2。将水相用EtOAc萃取，用水 洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(280mg)。m/z (M+H)+ 543实施例60c制备外消旋(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W 620. 49 C28H24Cl2FN3O6S将外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(2_羟基羰基-甲氧基)-苯 基]-2，-[5-氟-2-甲基-苯基]螺[3H-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(300mg， 0. 55mmol)和CDI (178mg, 1. Immo 1)在DMF(5mL)中的溶液于70°C加热Ih0然后，向此溶液 中，加入甲磺酰胺(313mg，3. 3mmol)禾Π NaH(110mg，60%，2. 75讓ol)在 DMF(3mL)中的混合 物，该混合物已经于室温搅拌lh。在将得到的混合物于室温搅拌IOmin后，将其倾倒入水 中，并且水溶液通过加入浓盐酸而酸化至“PH”2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并 的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为 白色固体(50mg)。m/z (M+H)+ 620实施例61a制备中间体1- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂_1，3_ 丁 二烯 M. W. 283. 83 C13H18ClNO2Si在Ar保护下，于室温，向无水四氢呋喃(50mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液 (45mmol，45mL)，接着加入5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(7. 65g，45mmol)。在将混合物于室 温搅拌Ih之后，滴加氯化三甲基硅烷(5.6mL，45mmol)。然后，将混合物的温度在冷却的 冰浴上降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(8. lmL，58.5mmol)，接着滴加乙酰 氯(4. 17mL，58. 5mmol)在二乙醚(200mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温 搅拌4h。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤，并且在减压下浓缩滤液，得到粗制的 1- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶，并且 在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。实施例61b制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2，6'(1H)－二酮[1164] Μ. W. 631. 95 C31H29Cl3N2O6以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使Ε/Ζ-6-氯-3_[5-氯-2-(1-乙氧 基羰基-1-甲基-乙氧基)_亚苄基]-2_氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7g， 13. 5mmol)与1_(5_氯-2-甲氧基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 (45mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(850mg)。m/z (M+H)+ 631实施例61c制备中间体外消旋(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’_[5-氯-2-(l-羟基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮 Μ. W 603. 89 C29H25Cl3N2O6将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (150mg,0. 24mmol), Na0H(20mg,0. 48mmol), H2O(3mL)禾Π THF(IOmL)的混合物于 65°C加热 2h。在冷却至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加浓HCl溶液而酸化至“pH” 2-3。 收集沉淀物并且干燥，得到标题化合物，为白色固体(IOOmg)。m/z (M+H)+ 603实施例6Id制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-氯-2-(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 680. 99 C30H28Cl3N3O7S将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羟基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (122mg,0. 2mmol)禾Π CDI (65mg，0. 4mmol)在 DMF(5mL)中的溶液于 60°C加热 2h。然后，向 此溶液中，加入甲磺酰胺(144mg, 1. 2mmol)禾Π NaH(48mg，60%，1· 2匪ol)在DMF(5mL)中的 混合物，该混合物已经于室温搅拌3h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih之后，将其倾倒入 水(5mL)中，并且将水溶液通过加入浓盐酸而酸化至“PH” 2-3。在将水相用EtOAc萃取两 次之后，将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到 标题化合物，为白色固体(Ilmg)。m/z (M+H)+ 680实施例62a制备中间体2- (4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_ 丁酸甲酯 M. W 256. 69 C12H13ClO4将5-氯-2-羟基-苯甲醛(156g，lmol)，2-溴-丁酸甲酯(271g，1. 5mol)，KI (2g， 0. 012mol)和K2CO3(276g，2mol)在DMF(500mL)中的混合物于130C加热2h。在冷却至室 温之后，将混合物浓缩。将剩余物在EtOAc和水之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用无水 Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(240g)。实施例62b制备2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧基)_ 丁酸甲酯的中间体 M. W 300. 74 C14H17ClO5将2-(4_氯-2-甲酰基_苯氧基)_ 丁酸甲酯(50g，0. 195mol)，1，2-亚乙基二醇 (89mL, 1. 56mol)和对甲苯磺酸(2. 8g, 16. 5mmol)在甲苯(400mL)中的混合物用连接的迪 安_斯达克分水器回流，以除去水。在3h后，将反应物冷却，并且用水、饱和NaHCO3和水洗 涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(40g)。实施例62c制备2- (4-氯-2- [ 1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧基)_2_乙基-丁酸甲酯的中间体 M. W 328. 80 C16H21ClO5将双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(60mL，60mmol，lM，在THF中)于-78°C慢慢地 加入到2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊环-2-基-苯氧基)-丁酸甲酯(15g，50mmOl)在无水 THF(150mL)中的溶液中。在将混合物搅拌15min之后，加入碘乙烷(9. 3g，60mmol)。将混 合物温热至室温并且搅拌2h。然后，用乙酸乙酯稀释混合物，用NH4Cl的饱和水溶液洗涤， 用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗制产物，为油状物(16g)。实施例62d制备2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯的中间体 M. W 284. 74 C14H17ClO4将2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧基)_2_乙基-丁酸甲酯(16g， 48. 8mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液于室温搅拌3h。然后，将混合物浓缩，并且将剩余物 在EtOAc和水之间分配。将有机层用IN NaOH溶液，水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩， 得到标题化合物(13g)。实施例62e制备E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯_2_氧代-1,2- 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯氧
基]-2-乙基-丁酸甲酯的中间体 M. W 434. 32 C22H21Cl2NO4向6-氯羟吲哚(8. 3g,49. 7mmol)和2_ (4_氯_2_甲酰基-苯氧基)_2_乙基-丁 酸甲酯(13g，45. 8mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中，滴加吡咯烷(4. ImL, 49. 7mmol)。然 后将混合物于70°C加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到 标题化合物，为黄色固体(15. 5g)。实施例62f制备中间体E/Z-3_[5-氯-2-(l-乙基-1-甲氧基羰基-丙氧基)_亚苄 基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 Μ. W. 534. 44 C27H29Cl2NO6向于室温的Ε/Ζ-2- [4-氯-2- (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(15.5g，36mm0l)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(8.6g，39mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(0.4g，3. 3mmol)。在将反应混合物 于室温搅拌Ih之后，将溶液用IM HCl和盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到 标题化合物，为黄色固体(15g)。实施例62g制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 M. W. 613. 52 C32H31Cl2FN2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，将E/Z-3_[5-氯-2-(l-甲氧基羰 基-1-乙基-丙氧基)-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(7. 6g， 15mmol)与1_ (5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯 (60mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(2. 2g)。m/z (M+H)+ 613实施例62h制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基羟基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 599. 49 C31H29Cl2FN2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (200mg，0. 33mmol)，LiOH. H2O (69mg, 1. 16mmol)，H2O (2mL)和甲醇(20mL)的混合物回流 2h。 在冷却至室温之后，将溶液浓缩，并且将剩余物通过加入浓HCl溶液酸化至“pH”2-3。通过 过滤收集沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(57mg)。m/z (M+H)+ 599实施例62i制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 676. 60 C32H32Cl2FN3O6S将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基羟基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (30mg,0. 05mmol)禾Π CDI (20mg，0. 12mmol)在 DMF(ImL)中的溶液于 60°C加热 2h。然后，向 此溶液中，加入甲磺酰胺(28mg，0. 3匪ol)和NaH(12mg，60%，0. 3匪ol)在DMF(ImL)中的混 合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih之后，将其倾倒入水 中，并且将水溶液通过加入浓HCl溶液而酸化至“PH” 1-2。将水相用EtOAc萃取两次，将合 并的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白 色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 676实施例62 j制备手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 676. 60 C32H32Cl2FN3O6S由手性SFC 从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙基 甲 磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(400mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S， 3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-乙基甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯 基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(130mg) (R05306899-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 乙基 甲 磺酰基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(IlOmg) (R05306900-000)。m/z (M+H)+ 676实施例63a[1235] 制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基二甲基氨基甲 酰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，[1236] M. W 626. 56 C33H34Cl2FN3O4于室温，将在实施例62h中制备的夕卜消旋(2’S，3S， 4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)_苯基]_2，-(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1Η)-二酮(50mg，0. 084mmol)，二甲基胺盐酸 盐(13. 5mg，0. 17mmol)，HATU (63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP (40. 8mg，0. 33mmol)在 DMF (2mL) 中的混合物搅拌5h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相 用盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物， 为白色固体(40mg)。m/z (M+H)+ 626实施例63b制备手性(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-二甲基氨基甲酰基-丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 626. 56 C33H34Cl2FN3O4由手性SFC 从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙基 + 二 甲基氨基甲酰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基二甲基氨基甲酰基-丙氧基)_苯 基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(Ilmg) (R05314967-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 乙基-1- 二 甲基氨基甲酰基_丙氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’ -哌 唆]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(IOmg) (R05314968-000)。[1245]m/z (M+H)+ 626实施例64制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_{5_氯_2-[1_乙基(2_羟基-乙基氨 基甲酰基)_丙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 642. 56 C33H34Cl2FN3O5于室温，将外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羟基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (50mg，0. 084mmol)，乙醇胺(10mg，0. 17mmol)，HATU(63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP(40. 8mg, 0. 33mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌5h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃 取3次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由 急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 642实施例65a制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羟 基-丙基氨基甲酰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮[1254] M. W. 672. 59 C34H36Cl2FN3O6于室温，将外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[1-乙基-5-氯-2- (1-羟基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (50mg, 0. 084mmol)，(S) -3-氨基-1，2-丙二醇(27mg, 0. 3mmol)，HATU (114mg，0. 30mmol)和 DMAP (72mg, 0. 59mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌5h。然后，将混合物倾倒入水中，并且 用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓 缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。[1257]m/z (M+H)+ 672实施例65b制备手性(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_ {5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S) _2，3_ 二羟基-丙 基氨基甲酰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-[吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 672. 59 C34H36Cl2FN3O6由手性SFC 从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(⑶_2， 3- 二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基} -2 ’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲 哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 为白色固体(IOmg) (R05314969-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙 基-l-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-丙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，为白色固体(13mg) (R05314970-000)。实施例66a制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 _1_(吡咯烷 羰 基)-丙氧基]-苯基} -2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮[1265] M. W 652. 60 C35H36Cl2FN3O4于室温，将外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羟基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (50mg，0. 084mmol)，批咯烷(12mg，0. 17mmol)，HATU (63. 5mg，0. 17mmol)和 DMAP (40. 8mg, 0. 33mmol)在DMF (2mL)中的混合物搅拌5h。[1268]然后，将混合物倾倒入水中，并且用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用饱和NaCl 溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为 白色固体(30mg)。m/z (M+H)+ 652实施例66b制备手性(2，S，3S，4，R) _6_ 氯 _4，- {5_ 氯 _2_ [1_ 乙基 (吡咯烷 羰基)_ 丙 氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 [1272] M. W 652. 60 C35H36Cl2FN3O4由手性SFC 从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_ 氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 +(吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基_1_(吡咯烷羰基)_丙氧基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(IOmg) (R05315526-000)和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]-2，6，(IH)-二酮，为白色固体(IOmg) (R05315527-000)。m/z (M+H)+ 652实施例67a制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S)_3_ 羟基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮[1278] M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5于室温，将外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二 酮(120mg,0. 2mmol), (S)-3-羟基批咯烷(35mg,0. 4mmol), HATU(152mg,0. 4mmol)和 DMAP (73mg, 0. 6mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌4h。然后，将混合物倾倒入水中，并且用 EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。 将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。m/z (M+H)+ 668实施例67b制备手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((S)_3_ 羟基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5由手性SFC 从外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((S) _3_ 羟 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S，3S， 4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[l-乙基-l_((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯 基}-2’-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)_ 二酮，为白色固体 (IOmg) (R05317810-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙基-1-((S)-3-羟 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(IOmg) (R05317813-000)。m/z (M+H)+ 668实施例68a制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((R)_3_ 羟基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5于室温，将外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羟基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (120mg, 0. 2mmol)，R-3-羟基吡咯烧(35mg, 0. 4mmol)，HATU (152mg，0. 4mmol)和 DMAP (73mg, 0. 6mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌4h。然后，将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取 3次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余 物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。m/z (M+H)+ 668实施例68b制备手性(2，S，3S，4，R)_6_氯 _4，_{5_ 氯 _2-[1_ 乙基 ((R)_3_ 羟基-吡 咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 668. 60 C35H36Cl2FN3O5由手性SFC 从外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((R) _3_ 羟 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(30mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2，S，3S， 4’ R)-6-氯-4’ -{5-氯-2-[l-乙基-l-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-丙氧基]-苯 基}-2’-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)_ 二酮，为白色固体 (IOmg) (R05317816-000)和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-{5-氯 _2-[1_ 乙基-1-((R)-3-羟 基-吡咯烷-1-羰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(IOmg) (R05317818-000)。m/z (M+H)+ 668实施例69a制备外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 [1302] M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4于室温，将外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，-[5-氯-2- (1-乙基-1-羟基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二 酮(100mg，0. 167mmol)，在 THF 中的 NH3 (8. 5mg，0. 5mmol)，HATU(lOOmg,0. 25mmol)和 DMAP (60mg, 0. 50mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌4h。然后，将混合物倾倒入水中，并且 用EtOAc萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且浓 缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(70mg)。m/z (M+H)+ 598实施例69b制备手性(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_氨基甲酰基乙基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 598. 51 C31H30Cl2FN3O4由手性SFC从外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯_2-(1_氨基甲酰 基-1-乙基-丙氧基)_苯基]_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’S，3S， 4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’ (IH)- 二酮，为白色固体(15mg) (R05324251-000)和手性(2，R，3R，4，S) -6-氯 _4，- [5-氯-2- (1-氨基甲酰基 乙基-丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 为白色固体(15mg) (R05324253-000)。m/z (M+H)+ 598实施例70a制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)_苯基]-2’- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二酮 M. W 629. 97 C32H31Cl3N2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使在实施例62f中制备的E/ Z-3-[5-氯-2-(l-甲氧基羰基-1-乙基-丙氧基)_亚苄基]-6_氯-2-氧代-2，3- 二 氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2. 63g，4. 9mmol)与在实施例13b中制备1-(5-氯-2-甲基-苯 基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(20mmol)在甲苯(20mL)中反应，得到标 题化合物，为白色固体(600mg)。m/z (M+H)+ 629实施例70b制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-乙基-1-羟基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 615. 95 C31H29Cl3N2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (100mg，0. 159mmol), LiOH(19. 87mg,0. 8mmol), H2O(2mL)和甲醇(3mL)的混合物于 40°C加 热4h。然后，真空中除去甲醇，将水溶液通过加入浓盐酸而酸化至“PH”l-2。通过过滤收集 沉淀物并且由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。m/z (M+H)+ 615实施例70d制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 693. 05 C32H32Cl3N3O6S将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_(5_氯_2-(1_乙基羟基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (150mg，0. 244mmol)和 CDI (80mg,0. 49mmol)在 DMF (2mL)中的溶液于 60°C加热 2h，然后冷 却至室温。在分开的烧瓶中，将甲磺酰胺(231mg,2. 44mmol)和NaH(78mg，60%，1. 95mmol) 的混合物在DMF(3mL)中于室温搅拌2h，然后将得到的混合物加入到上述溶液中。将反应混 合物于室温搅拌lh，然后倾倒入水中，并且通过加入浓HCl溶液将“pH”酸化至2-3。将混 合物用EtOAc萃取两次，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱 纯化，得到标题化合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 692实施例71a 制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R) 乙酰基_6_氯_4，- [5_氯_2_ (1_乙基甲 磺酰基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮[1332] M. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S于室温，向外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨 基羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(400mg,0. 58mmol)和乙酸酐(71mg,0. 69mmol)在 DCM(20mL)中的混合物中， 慢慢地加入DMAP (7mg，0. 06mmol)。在将混合物搅拌2h后，用0. 5N HCl溶液洗涤溶液两次， 用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体 (IOOmg)。实施例71b制备中间体手性(2，S，3S，4，R)-1-乙酰基_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌
啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S由手性SFC 从外消旋(2，S，3S，4，R)_l_ 乙酰基 _6_ 氯 _4，_[5_ 氯 _2-(1_ 乙 基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]_2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-口引 哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S， 3S，4’ R)-l-乙酰基-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯 基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(15mg)(R05319795-000)。m/z (M+H)+ 734实施例71c制备手性(2，S，3S，4，R)-1-乙酰基-6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺酰基 氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2 ’ - (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3 ’ -哌啶]-2， Μ. W. 693. 05 C32H32Cl3N3O6S于室温，将手性(2，S，3S，4，R)-1-乙酰基-6-氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺 酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)- 二 酮(20mg，0. 027mmol) (R05319795-000)，Na0H(2mg，0. 05mmol)，H2O(0. 5mL)和 甲醇(2mL)的混合物搅拌过夜。然后，真空除去甲醇。将水溶液通过加入浓HCl而酸化至 "pH” 1-2，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题 化合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 692[1347]实施例72a制备中间体手性(2，R，3R，4，S)-1-乙酰基_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲 磺酰基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 Μ. W. 735. 09 C34H34Cl3N3O7S在实施例70b中通过手性SFC从夕卜消旋(2，S，3S，4，R)_l_乙酰 基-6-氯-4’ - [5-氯-2- (1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基_丙氧基)_苯基]_2’ - (5-氯-2-甲 基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中分离两种对映异构体， 得到作为第二产物的手性(2，R，3R，4，S)-1-乙酰基-6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-I-甲 磺酰基氨基羰基_丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]-2，6，(IH)-二酮，为白色固体(15mg) (R05319796-000)。m/z (M+H)+ 734实施例72b制备手性(2，R，3R，4，S)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 693. 05 C32H32Cl3N3O6S于室温，将手性(2，R，3R，4，S)-1_乙酰基-6-氯-4，-[5_氯-2-(1-乙基-1-甲磺 酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’_哌啶]-2， 6，(IH)- 二 酮(20mg，0. 027mmol) (R05319796-000)，Na0H(2mg，0. 05mmol)，H2O(0. 5mL)和 甲醇(2mL)的混合物搅拌过夜。然后，真空除去甲醇。将水溶液通过加入浓HCl而酸化至 “pH” 1-2，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题 化合物，为白色固体(IOmg)。[1358]m/z (M+H)+ 692实施例73制备手性(2，S，3S，4，R)_4，_[5_氯-2_(2_乙磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]-2，[1361] M. W 662. 57 C31H30Cl2FN3O6S将在实施例12a中制备的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羟基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(57mg，0. Immo 1)和CDI(32mg，0. 2mmol)在DMF(ImL)中的溶液于60°C加热2h。 然后，向此溶液中加入乙磺酰胺(66mg，0. 6匪ol)禾Π NaH(24mg，60%，0. 6匪ol)在DMF (ImL) 中的混合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih之后，将其倾 倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH” 1-2。在将水相用EtOAc萃取两次 之后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化 合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 662实施例74a制备中间体1-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1， 3- 丁二烯 M. W. 277. 44 C15H23NO2Si在Ar下，于室温，向无水四氢呋喃(60mL)中加入LiHMDS的IM THF溶液(51mmol， 51mL)，接着加入2-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(7. 65g，51mmol)。在将混合物于室温搅拌 Ih之后，滴加氯化三甲基甲硅烷(6.3mL，51mmol)。然后，将混合物的温度在冷却的冰浴上 降低至0°C。向此混合物中一次性加入三乙胺(9. 3mL，66mmol)，接着滴加乙酰氯(4. 71mL， 66mmol)在二乙醚(300mL)中的溶液。移走冷却浴，并且将混合物于室温搅拌过夜。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤，并且将在减压下浓缩滤液，得到粗制的1-(5-甲基-2-甲 氧基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3- 丁二烯，为黄色胶状物，并且在没有进 一步纯化的情况下用于下一步骤。实施例74b制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮 M. W 597. 50 C31H30Cl2N2O6以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使在实施例Ic中制备的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(5g，10. 31mmol)与1_(5_甲基-2-甲氧基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧 基-2-氮杂-1，3-丁二烯(51mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(143mg)。m/z (M+H) +597实施例74c制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (1-羟基羰基甲基-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W 583. 47 C30H28Cl2N2O6将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮(100mg，0. 167mmol)，Na0H(33. 5mg，0. 837mmol), H2O (2mL)和甲醇(3mL)的混合物于 70°C 加热lh。然后，真空除去甲醇，并且将水溶液通过加入浓HCl水溶液而酸化至“pH”l-2。通 过过滤收集沉淀物并且用CH2Cl2洗涤两次，得到标题化合物，为白色固体(21mg)。m/z (M+H)+583实施例74d[1383]制备外消旋(2’S，3S，4’R)-4’_[5-氯-2-(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 660. 58 C31H31Cl2N3O7S将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_羟基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’- (5-甲基-2-甲氧基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH) - 二酮 (70mg，0. 12mmol)和 CDI(39mg，0. 24mmol)在无水 DMF(2mL)中的混合物于 65°C加热 2h。在 分开的烧瓶中，将甲磺酰胺(91mg，0. 962mmol)和NaH(60%，在矿物油中)(38mg，0. 95mmol) (Aldrich)在DMF(3mL)中的混合物于室温搅拌2h，然后慢慢地加入到上述溶液中。将反 应混合物于室温搅拌2h，然后倾倒入水(3mL)中，并且将水相通过加入浓HCl而酸化至 “pH”l-2。将混合物用EtOAc (20mL)萃取两次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，真空 浓缩，并且将剩余物由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(8. 5mg)。实施例75制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6_氯-4’ -[5-氯-2-(3_甲磺酰基氨基-2，2_ 二甲 基-3-氧代-丙氧基)_苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 662. 57 C31H30Cl2FN3O6S将在实施例20f中制备的外消旋(2’ S，3S，4’ R) _6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_羟基羰 基-2-甲基-丙氧基)_苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(300mg,0. 5mmol)和 CDI (160mg，lmmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60°C加热 2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(285mg，3謹ol)和NaH(120mg，60%，3謹ol)在DMF(ImL) 中的混合物，该混合物已经混合并且于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih后， 将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH” 1-2。将水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化 合物，为白色固体(70mg)。m/z (M+H)+ 662实施例76a制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 648. 54 C30H28Cl2FN3O6S将在实施例If中制备的外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羟基 羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]-2，6，(IH)-二酮(16g，0. 028mol)和 CDI(9g，0. 056mol)在 DMF(70mL)中的溶液于 65°C 加热2h。然后，向此溶液中加入甲磺酰胺(16g，0. 168mol)和NaH(5. 6g,60%,0. 14mol)在 DMF(IOOmL)中的混合物，该混合物已经混合并且于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温 搅拌2h之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH” 1-2。在将水 相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物通过重 结晶而纯化，得到标题化合物(11. 4g)。m/z (M+H)+ 648实施例76b制备手性(2’R，3R，4’ S)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 648. 54 C30H28Cl2FN3O6S由手性SFC从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(2_甲磺酰基氨 基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性 (2，R，3R，4，S)-4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1_二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(R05302327-000，15mg)，和手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨 基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3， 3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(R05248115-000，IOmg)。m/z (M+H)+ 648实施例77a制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲 基-乙氧基)_苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮 M. W. 601. 92 C30H27Cl3N2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使在实施例Ic中制备的E/ Z-6-氯-3- [5-氯-2- (1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-亚苄基]-2-氧代-2，3- 二氢-吲 哚-1-甲酸叔丁酯(7g，14mmol)与在实施例13b中制备的1-(5-氯-2-甲基-苯基)-3-三 甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(42mmol)在甲苯中反应，然后与三氟乙酸在二氯甲 烷中反应，得到标题化合物(1.8g)。m/z (M+H)+ 601实施例77b制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-羟基羰基-1-甲基-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 Μ. W 587. 89 C29H25Cl3N2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(600mg, lmmol), NaOH(80mg, 2mmol), H2O(3mL)和甲醇(IOmL)的混合物于 70°C加热 2h。在 冷却至室温之后，将溶液浓缩，然后将剩余物通过加入浓HCl而酸化至“pH”2-3。通过过滤 收集白色固体，得到标题化合物，为白色固体(50mg)。m/z (M+H)+ 587实施例77c制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 665. 00 C30H28Cl3N3O6S将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2_(1_羟基羰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (300mg，0. 5mmol)和 CDI (160mg, lmmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60°C加热 2h。然后，向此 溶液中加入甲磺酰胺(285mg，3mmol)和NaH(120mg，60%，3mmol)在DMF(5mL)中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌3h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih之后，将其倾倒入水中，并 且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH” 1-2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并 的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色 固体(IOOmg)。m/z (M+H)+ 664实施例77d制备手性(2’S，3S，4’ R)_6_ 氯 _4’ _[5_ 氯 _2-(2_ 甲磺酰基氨基 _1，1_ 二甲 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 665. 00 C,nH RCl,N,0fiS[1427]由手性SFC从外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯-4’ _[5_氯-2_(2_甲磺酰基氨 基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲 哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S， 3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色 固体(R05305963-000，13mg)，和手生(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯-2_(2_ 甲磺酰基 氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲 哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，为白色固体(R05305964-000，Ilmg)。m/z (M+H)+ 664实施例78制备手性(2、，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺酰基氨基)_1， 1- 二甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基)-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 692. 60 C32H32Cl2FN3O7S将在实施例12a中制备的手性(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_羟基羰 基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮(50mg,0. 09mmol)和 CDI (32mg，0. 2mmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60 °C 加 热2h。然后，向此溶液中加入2-甲氧基-乙磺酸酰胺(139mg，lmm0l)和NaH(35mg，60%， 0. 9mmol)在DMF(2mL)中的混合物，该混合物已经于室温搅拌3h。在将得到的混合物于室 温搅拌Ih之后，将其倾倒入水中，并且将水溶液通过加入浓HCl而酸化至“pH” 1-2。在将 水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急 骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(IOmg)。m/z (M+H)+ 692实施例79a制备中间体2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)_戊酸乙酯 M. W 284. 74 C14H17ClO4将5-氯-2-羟基-苯甲醛(15g，0. lmol)，2-溴-戊酸乙酯(27g，0. 13mol)和 K2CO3(27g,0. 2mol)在DMF(IOOmL)中的混合物于140°C加热lh。在冷却至室温之后，将混 合物倾倒入水中，并且将水相用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水 Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(24g)。实施例79b制备中间体2-(4-氯_2-[1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧基)_戊酸乙酯 M. W 328. 80 C16H21ClO5将2-(4_氯-2-甲酰基_苯氧基)_戊酸乙酯(15g，53mm0l)，l，2-亚乙基二醇 (25mL,440mmol)和对甲苯磺酸(0. 8g，4. 65mmol)在甲苯(150mL)中的混合物用连接的迪 安_斯达克分水器回流。在3h之后，将反应物冷却，并且用水、饱和NaHCO3溶液和水洗涤， 并且将有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(16g)。实施例79c制备中间体2-(4-氯_2-[1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧基)_2_丙基戊酸乙酯 M. W 370. 88 C19H27ClO5将双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(26mL，26mmol，IM的THF溶液)慢慢地加入到 于-78 °C的2-(4-氯-2-[1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧基)-戊酸乙酯(6. 6g，20mmol)在 无水THF(60mL)中的溶液中。在将混合物于_78°C搅拌30min之后，加入1-碘丙烷(4mL， 40mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌2h。然后，用乙酸乙酯稀释混合物，用NH4Cl饱和 水溶液洗涤，并且分离有机层，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状 物(5g)。实施例79d制备中间体2-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-2_丙基-戊酸乙酯 M. W 326. 82 C17H23ClO4将2-(4_氯-2-[1，3] 二氧戊环_2_基-苯氧基)_2_丙基-戊酸乙酯(15g，42mmol) 在TFA(30mL)中的溶液于室温搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，并且将剩余物在EtOAc和水 之间分配。将有机层用NaOH溶液(IN)、水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化 合物(14g)。实施例79e制备中间体E/Z-2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 氧基]-2-丙基-戊酸乙酯 M. W 476. 40 C25H27Cl2NO4向6-氯羟吲哚(9. 3g,55. 7mmol)和2_(4_氯_2_甲酰基-苯氧基)_2_丙基-戊 酸乙酯(14g，42. 9mmol)在甲醇(IOOmL)中的混合物中滴加吡咯烷(3. 3g，47. 2mmol)。然后 将混合物于80°C加热2h。在冷却至室温之后，将混合物浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得 到标题化合物(4. 2g)。实施例79f制备中间体E/Z-6-氯-3-[5-氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧基)_亚苄 基]-2-氧代_2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 576. 52 C30H35Cl2NO6向于室温的E/Z-2- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基甲基)-苯 氧基]-2-丙基-戊酸乙酯(4.2g，8.8mmol)在二氯甲烷(IOOmL)中的溶液中，加入二碳酸 二叔丁酯(2. 2g，9. 68mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 5g，4. Immo 1)。在将反应混合 物于室温搅拌Ih之后，将溶液浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体 (2. 6g)。实施例79g制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-乙氧基羰基-1-丙 基_ 丁氧基)_苯基]-2’- (5-氯-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 Μ. W. 672. 05 C35H37Cl3N2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使Ε/Ζ-6-氯-3-[5_氯-2-(1-乙氧 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)“亚苄基]-2-氧代_2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 3g， 2. 3mmol)与在实施例13b中制备的1_(5_氯-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 杂-1，3-丁二烯(IOmmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(3IOmg)。m/z (M+H)+ 671实施例79h制备中间体外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 644. 00 C33H33Cl3N2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (280mg,0. 41mmol), LiOH. H2O (lg，24. 6mmol)，H20(12mL)和甲醇(38mL)的混合物回流 2h。 在冷却至室温之后，将溶液浓缩，然后将混合物通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH” 1-2，然 后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题 化合物，为淡黄色固体(220mg)。m/z (M+H)+ 643实施例79i制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基丙 基-丁氧基)_苯基]-2’_(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W 721. 11 C34H36Cl3N3O6S将外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯 基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚 _3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮(140mg， 0. 22mmol)和CDI (70mg，0. 44mmol)在DMF(2mL)中的溶液于60°C加热2h。然后，向此溶液 中加入甲磺酰胺(207mg,2. 2mmol)和NaH(78mg，60 %，2mmol)在DMF(2mL)中的混合物，该 混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih之后，将其倾倒入水中，并且 将混合物通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH” 1-2。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合 并的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白 色固体(IOOmg)。m/z (M+H)+ 720实施例79 j制备手性(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯_2_ (1_甲磺酰基氨基羰基丙基-丁 氧基)-苯基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮[1485] M. W 721. 11 C34H36Cl3N3O6S由手性SFC从外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲磺酰基氨 基羰基-1-丙基-丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2’ S， 3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2-(l-甲磺酰基氨基羰基丙基-丁氧基)_苯 基]-2’-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(25mg) (R05315392-000)，和手性(2，R，3R，4，S)_6_ 氯-4，-[5-氯 _2-(1_ 甲磺酰基氨 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(Ilmg) (R05315394-000)。m/z (M+H)+ 720实施例80a制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R) _4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基+丙基_ 丁氧 基)-苯基]-6-氯-2’ - (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’ -哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮 M. W. 655. 60 C35H37Cl2FN2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙氧 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)“亚苄基]"2-氧代_2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1. 3g， 2. 3mmol)与在实施例Id中制备的1_ (5-氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 杂-1，3-丁二烯(IOmmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(150mg)。m/z (M+H)+ 655实施例80b制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (1-羟基羰基丙基-丁 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮[1497] M. W. 627. 55 C33H33Cl2FN2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_乙氧基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (130mg，0. 198mmol), LiOH. H2O (lg，24. 6mmol)，H2O (5mL)和甲醇(15mL)的混合物回流 2h。 在冷却至室温之后，将溶液浓缩，然后将水相通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH” 1-2，然后 用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化 合物，为淡黄色固体(115mg)。m/z (M+H)+ 627实施例80c制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_甲磺酰基氨基羰基丙 基-丁氧基)_苯基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮 M. W 704. 65 C34H36Cl2FN3O6S将外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _[5_氯_2-(1_羟基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (80mg，0. 13mmol)和 CDI (40mg，0. 25mmol)在 DMF(2mL)中的溶液于 60°C加热 2h。然后，向 此溶液中加入甲磺酰胺(123mg, 1. 3mmol)和NaH(52mg，60%，1. 3mmol)在DMF(2mL)中的混 合物，该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih之后，将其倾倒入水 中，并且将水溶液由浓HCl溶液酸化。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用 无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(60mg)。m/z (M+H)+ 704实施例80d制备手性(2’S，3S，4’R)-6_氯-4’-[5_氯-2-(l-甲磺酰基氨基羰基-1-丙基-丁 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3Η-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮[1509] M. W 704. 65 C34H36Cl2FN3O6S由手性SFC从外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲磺酰基氨 基羰基-1-丙基-丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3’-哌啶]_2，6’(IH)-二酮(50mg)中进行两种对映异构体的分离，提供手性(2， S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基丙基-丁氧基)_苯 基]-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]_2，6’(IH)-二酮，为白色固 体(13mg) (R05315395-000)，和手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯-2-(1_ 甲磺酰基氨 基羰基-1-丙基_ 丁氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，为白色固体(Ilmg) (R05315396-000)。m/z (M+H)+ 704实施例81a制备中间体E/Z-2-{2_[6-溴_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_(3E)_亚基甲 基]-4-氯-苯氧基} -2-乙基-丁酸甲酯 M. W 478. 77 C22H21BrClNO4向6-溴羟吲哚(10. 5g,49. 7mmol)和在实施例62d中制备的2_(4_氯_2_甲酰 基-苯氧基)-2-乙基-丁酸甲酯(13g，45.8mm0l)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加吡咯 烷(4. ImL, 49. 7mmol)。然后将混合物于70°C加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并 且收集沉淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(16g)。实施例81b制备中间体E/Z-6-溴-3-[l-[5-氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧基)-苯 基]-甲-(E)-亚基]-2-氧代_2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 578. 89 C27H29BrClNO6向于室温的E/Z-2-{2_[6-溴_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_(3E)_亚基甲 基]-4-氯-苯氧基}-2-乙基-丁酸甲酯(16g，33.5mm0l)在二氯甲烷(200mL)中的溶液 中，加入二碳酸二叔丁酯(8. 6g，39mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 4g，3. 3mmol)。在 将反应混合物于室温搅拌Ih之后，将溶液用IMHC和盐水洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并且 浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(16g)。实施例81c制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰 基_丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二[1525] M. W. 657. 97 C32H31BrClFN2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-溴-3-[l-[5-氯-2-(l-乙 基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-苯基]-甲-(E)-亚基]-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲 酸叔丁酯(6g，10mmol)与1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1， 3_ 丁二烯(40mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(1. 2g)。m/z (M+H)+ 657实施例8Id制备中间体外消旋(2、，35，4，1 )-6-溴-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-羟基羰基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 643. 94 C31H29BrClFN2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲氧基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮 (1. 2g, 1. 8mmol), LiOH. H2O (1. 5g, 36mmol), H2O (3mL)和甲醇(IOmL)的混合物回流 2h。在冷 却至室温之后，将溶液浓缩。将水相通过加入浓HCl溶液而酸化至“pH” 2-3并且用EtOAc 萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物用甲醇洗 涤，得到标题化合物(660mg)。m/z (M+H)+ 643实施例8Ie制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_溴_4，_[5_氯_2-(1_乙基甲磺酰基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-[吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W 721. 05 C32H32BrClFN3O6S将外消旋(2，S，3S，4，R)-6_溴-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-羟基羰基-丙氧基)_苯 基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3Η-吲哚 _3，3，-哌啶]_2，6，(IH)-二酮(480mg， 0. 75mmol)和CDI (242mg, 1. 5mmol)在DMF(5mL)中的溶液于60°C加热2h。然后，向此溶液 中加入甲磺酰胺(712mg，7. 5mmol)禾Π NaH(300mg，60%，7. 5mmol)在 DMF(5mL)中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌Ih之后，将其倾倒入水中并 且将水溶液由浓HCl溶液酸化。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并的有机层用无水 Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物，为白色固体(300mg)。m/z (M+H)+ 720实施例82a制备中间体5-氯-2-甲硫基甲氧基_苯甲醛 M. W. 216. 69 C9H9ClO2S将5-氯-2-羟基-苯甲醛(15. 6g，0. lmol)，氯-甲硫基-甲烷(9. 6g，0. lmol)， K2CO3(14g,0. lmol)和 KI (lg，0. 006mol)在 DMF(70mL)中的混合物于 70°C加热 2h。在冷却 至室温之后，将混合物倾倒入冰水中。将水相用二乙醚萃取。将合并的有机层用NaOH溶液 (IN)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(14. 2g)。实施例82b制备中间体5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯甲醛 M. W. 248. 69 C9H9ClO4S于0°C，向5-氯-2-甲硫基甲氧基-苯甲醛(4. 32g，2(kimol)在DCM(IOOmL)中的 溶液中慢慢地加入！^⑶似^收，了了^，仙讓“)。将溶液于室温搅拌lh。然后，将溶液用饱 和K2CO3溶液、IN NaOH溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得 到5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯甲醛，为白色固体(2. 78g)。实施例82c制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯_2_甲磺酰基甲氧基-亚苄基)_1，3_ 二氢-吲 哚-2-酮 M. W. 398. 27 C17H13Cl2NO4S以与实施例9b中所述的方法类似的方式，使5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯 甲醛(1.25g，5mmol)与 6-氯羟吲哚(0. 9g，5. 4mmol)和吡咯烷(0. 5mL，6. Immo 1)在甲醇 (50mL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(1.8g)。实施例82d制备中间体E/Z-6-氯-3- (5_氯_2_甲磺酰基甲氧基-亚苄基)_2_氧代_2，3_ 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 [1558] Μ. W. 498. 39 C22H21Cl2NO6S以与实施例9c中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3_(5-氯-2-甲磺酰基 甲氧基-亚苄基)-1，3_ 二氢-吲哚-2-酮(1.0g，2. 5mmol)与二碳酸二叔丁酯(0. 6g， 2. 8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. Ig, 0. 8mmol)在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为黄 色固体(1.20。实施例82e制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_6_氯_4’ _(5_氯_2_甲磺酰基甲氧基-苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 577. 46 C27H23Cl2FN2O5S以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯_3-(5_氯_2_甲磺酰 基甲氧基-亚苄基)-2_氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg，1. 2mmol)与 l-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中 反应，得到标题化合物，为白色固体(40mg)。m/z (M+H)+ 577实施例83a制备中间体5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基_苯甲醛 M. W. 232. 69 C9H9ClO3S在如实施例81b中所述制备5-氯-2-甲磺酰基甲氧基-苯甲醛的过程中，得到第 二产物5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯甲醛，为淡黄色固体(0. 62g)。实施例83b制备中间体E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-亚苄基)_1，3- 二 氢_吲哚-2-酮 M. W. 382. 27 C17H13Cl2NO3S以与实施例9b中所述的方法类似的方式，使5-氯-2-甲烷亚磺酰基甲氧基-苯 甲醛(0. 4g，1. 72mmol)与 6-氯羟吲哚(0. 31g，1. 86mmol)和吡咯烷(0. 13g，1. 86mmol)在 甲醇(IOmL)中反应，得到标题化合物，为黄色固体(0.6g)。实施例83c制备中间体E/Z-6-氯-3- (5-氯_2_甲烷亚磺酰基甲氧基-亚苄基)_2_氧代-2，
3_ 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 482. 39 C22H21Cl2NO5S以与实施例9c中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-(5-氯-2-甲烷亚磺酰 基甲氧基-亚苄基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(400mg，1. 05mmol)与二碳酸二叔丁酯(300mg， 1. 39mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0. 41mmol)在CH2Cl2中反应，得到标题化合物，为 黄色固体(500mg)。实施例83d制备外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_(5_氯_2_甲烷亚磺酰基甲氧基-苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. w. 561. 46 C27H23C12FN204S以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯_3-(5_氯_2_甲烷亚磺 酰基甲氧基-亚苄基)-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.83mmol)与 1-(5_氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二烯(5mmol)在甲苯中 反应，得到标题化合物，为白色固体(45mg)。m/z (M+H)+ 561实施例84a制备中间体N-叔丁基-C-氯_甲磺酰胺 M. W. 185. 67 C5H12ClNO2S于0°C，向叔丁基胺(10. 3g，141mmol)和 N-甲基吗啉(14. 9g，147mmol)在二乙醚 (200mL)中的混合物中滴加氯甲磺酰氯(20g，134mmol)在二乙醚(400mL)中的溶液。在搅 拌5h之后，将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释。将有机相用HCl溶液(IN)、水和盐水洗涤，用 无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(16g)。实施例84b制备中间体N-叔丁基-C-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-甲磺酰胺 M. W. 305. 78 C12H16ClNO4S将5-氯-2-羟基-苯甲酸(13. 9g,89. 2mmol), K2CO3 (24. 6g, 178. 3mmol)禾口 N-叔 丁基-C-氯-甲磺酰胺(16. 5g，89. 2mmol)在DMF(20mL)中的混合物于60°C加热过夜。在 冷却至室温之后，将混合物通过加入HCl水溶液而中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用 水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗制产物。将该粗制产物用二乙醚洗涤，得 到标题化合物(13. 5g)。实施例84c制备中间体E/Z-N-叔丁基-C- [4-氯_2_ (6_氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚 基甲基)-苯氧基]-甲磺酰胺 M. W. 455. 36 C20H20Cl2N2O4S向6-氯羟吲哚(3. 05g, IOmmol)和N-叔丁基_C_ (4_氯_2_甲酰基-苯氧基)-甲 磺酰胺(1.65g, IOmmol))在甲醇(20mL)中的混合物中滴加吡咯烷(1. 41g，20mmol)。然后 将混合物于70°C加热lh。在冷却至4°C之后，将混合物过滤并且收集沉淀物，干燥，得到标 题化合物(4g)。实施例84d制备中间体E/Z-3- [2-(叔丁基氨磺酰基_甲氧基)-5-氯-亚苄基]_6_氯_2_氧 代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 555. 48 C25H28Cl2N2O6S向于室温的N-叔丁基-C-[4-氯-2-(6-氯_2_氧代_1，2_ 二氢-吲哚_3_亚基 甲基)-苯氧基]-甲磺酰胺(4g，8. 79mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入二碳酸二 叔丁酯(6. 54g，30mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(3. 66g，30mmol)。在于室温搅拌过 夜之后，将混合物浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(3. Sg)。实施例84e制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R)_[2_(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-2，3- 二氢-4’ -2，6’ - 二氧代螺[吲哚_3，3’ -哌 啶]-ι-甲酸叔丁酯 M. W. 734. 68 C35H38Cl2FN3O7S向在实施例Id中制备的1-(5_氟-2-甲基苯基)-3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮 杂-1，3-丁二烯(lO.Smmol)的甲苯溶液中，加入E/Z_3_[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧 基)-5-氯-亚苄基]-6-氯-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2g，3. 61mmol)。 在于室温搅拌4h之后，加入甲醇。继续搅拌lh，并且白色固体从溶剂中沉淀出来。将沉淀 物过滤和用二乙醚洗涤，得到标题化合物(1.3g)。实施例84f制备外消旋(2’ S，3S，4’ R)_[2_(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 634. 56 C30H30Cl2FN3O5S于室温，将TFA(114mg，lmm0l)加入到外消旋(2，S，3S，4，R)_[2_(叔丁基氨磺酰 基-甲氧基)-5_氯-苯基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)_2，6’ - 二氧代螺[口引 哚-3，3’_哌啶]-1-甲酸叔丁酯在DCM(2mL)中的溶液中。然后，将混合物于40°C加热3h。 在冷却至室温之后，将混合物浓缩并且加入EtOAc。收集沉淀物并且干燥，得到标题化合物 (65mg) ο实施例85a制备中间体(四氢-吡喃-4-基)_甲醇 M. W. 116. 16 C6H12O2于0°C，向4-四氢吡喃羧酸甲酯(28. 83g，0. 2mol)在THF(200mL)中的溶液中，分 几份加入LiAlH4(7.6g，0. 2mol)。在搅拌2h之后，将反应用水慢慢地猝灭。然后，加入二乙 醚(300mL)并且将混合物过滤。将滤液用2N HCl和盐水洗涤，干燥并且浓缩，得到标题化 合物，为黄色油状物(12. Sg)。实施例85b制备中间体甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯 M. W. 270. 35 C13H18O4S于室温，将(四氢-吡喃-4-基)_甲醇(2.4g，20. 7mmol)，对甲苯磺酰氯(6. 73g， 35. 4mmol)，三乙胺(6. 6mL，47. 6mmol)和 DMAP (0. 288g，2. 36mmol)在 DCM(50mL)中的混合 物搅拌过夜。将溶液用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯 化，得到标题化合物，为油状物(4. 2g)。实施例85c制备中间体5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基-甲氧基)_苯甲醛 M. W. 254. 72 C13H15ClO3将5-氯水杨醛(5. 0g,32mmol),甲苯_4_磺酸四氢-吡喃_4_基甲酯(8. 6g， 32mmol)和K2CO3(9. 5g,68. 8mmol)在DMF(50mL)中的混合物于75°C加热过夜。在冷却至室 温之后，将混合物倾倒入水中。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗 涤，干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物(7.0g)。实施例85d制备中间体E/Z-6-氯-3_[5-氯-2_(四氢-吡喃_4_基甲氧基)亚苄基]_1， 3- 二氢-吲哚-2-酮 M. W. 404. 30 C21H19Cl2NO3向6-氯(xhloro)羟吲哚(0. 96g,5. 7mmol)和 5_ 氯 _2_ (四氢-吡喃 _4_ 基-甲 氧基)-苯甲醛(2. 03g, 8. Ommol)在甲醇(90mL)中的混合物中滴加吡咯烷(0. 67mL, 8. Ommol)。然后，将混合物于100°C加热2h。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且收集沉 淀物，干燥，得到标题化合物，为黄色固体(1. 81g)。实施例85e制备中间体E/Z-l-(l-叔丁氧基-乙烯基)-6_氯-3_[5-氯-2_(四氢-口比 喃-4-基甲氧基)-亚苄基]-1，3- 二氢-吲哚-2-酮 M. W. 504. 41 C26H27Cl2NO5向于室温的E/Z-6-氯-3-[5-氯_2_(四氢-吡喃_4_基甲氧基)-亚苄基]_1， 3-二氢-吲哚-2-酮(1.69g，4. 2mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔 丁酯(1. 83g，8. 4mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(1. 23g，10. Immo 1)。在将反应混合物 于室温搅拌Ih之后，将溶液浓缩。将剩余物由柱色谱纯化，得到标题化合物，为褐色固体 (2. 02g)。实施例85f制备中间体外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ -[5-氯-2-(四氢-吡喃_4_基甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 M. W. 583. 49 C31H29Cl2FN2O4以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-l-(l-叔丁氧基-乙烯 基)-6-氯-3-[5-氯-2-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-亚苄基]-1，3- 二氢-吲哚-2-酮 (2g，3. 97mmol)与1-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-三甲基甲硅烷氧基_2_氮杂-1，3- 丁二烯 (20mmol)在甲苯中反应，得到标题化合物，为白色固体(770mg)。m/z (M+H)+ 583实施例86a制备中间体E/Z-2-[4-氯-2-(6-氯_5_氟_2_氧代-1,2- 二氢-吲哚_3_亚基 甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯 M. W 452. 31 C22H20Cl2FNO4向6-氯-5-氟-1,3- 二氢-吲哚 _2_ 酮(500mg，2. 7讓ol)和 2_(4_ 氯 _2_ 甲酰 基-苯氧基)-2_乙基-丁酸甲酯(844mg，2.97mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中滴加吡咯 烷(95mg，1. 35mmol)。然后将混合物于70°C加热lh。在冷却至室温之后，将混合物在EtOAc 和稀HCl溶液之间分配。将有机相用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗制 产物，为红黄色固体，其在没有进一步纯化下用于下一步骤反应。实施例86b制备中间体E/Z-6-氯-3_[5-氯-2-(l-乙基甲氧基羰基丙氧基)_亚苄 基]-5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 M. W. 552. 43 C27H28Cl2FNO6向于室温的E/Z-2-[4-氯_2-(6_氯_5_氟_2_氧代-1,2- 二氢-吲哚_3_亚基 甲基)-苯氧基]-2-乙基-丁酸甲酯(1.22g，2. 7mmol)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液中，加 入二碳酸二叔丁酯(0. Ig, 3. 24mmol)，接着加入4- 二甲基氨基吡啶(0. 05g, 0. 41mmol)。在 将反应混合物于室温搅拌Ih之后，将溶液浓缩。将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物， 为黄色固体(1々)。实施例86c制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-4，-[5-氯-2-(l-甲氧基羰基-1-乙 基-丙氧基)_苯基]-5-氟_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮 M. W. 631. 51 C32H30Cl2F2N2O5以与实施例IOd中所述的方法类似的方式，使E/Z-6-氯-3-[5_氯-2-(l-乙 基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-亚苄基]-5-氟-2-氧代-2，3- 二氢-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (1.4g，2. 5mmol)与1_(5_氟-2-甲基-苯基)_3_三甲基甲硅烷氧基-2-氮杂-1，3-丁二 烯(8mmol)在甲苯(8mL)中反应，得到标题化合物(300mg)。m/z (M+H)+ 631实施例86d制备中间体外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-5-氟-4，- [5-氯_2_ (1_羟基羰基乙 基_丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮 M. W. 617. 48 C31H28Cl2F2N2O5将外消旋(2，S，3S，4，R)_6_氯_4，_[5_氯_2-(1_甲氧基羰基乙基-丙氧 基)-苯基]-5-氟-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮(120mg，0. 19mmol)，LiOH. H20(140mg，3. 3mmol)，H2O (1. 25mL)和甲醇(3. 75mL)的混合物 于80°C加热lh。在冷却至室温之后，将混合物通过加入0.5N HCl而酸化并且在EtOAc和 水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗制产物，其在没有 进一步纯化下用于下一步骤反应。m/z (M+H)+ 617实施例86e制备外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(2-甲磺酰基氨基-1，1-二乙 基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-5-氟-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3，-哌 啶]_2，6，(IH)-二酮 M. W 694. 59 C32H31Cl2F2N3O6S将外消旋(2，S，3S，4，R)-6_氯-5-氟-4，-[5-氯-2-(l-羟基羰基-1-乙基-丙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮 (100mg,0. 16mmol)和 CDI (123mg，0. 64讓ol)在 DMF(3mL)中的溶液于 75°C加热 3h。然后， 向此溶液中加入甲磺酰胺(144mg, 1. 5mmol)和 NaH(53mg，60%，1. 3mmol)在 DMF(1.5mL)中 的混合物，该混合物已经预先于室温搅拌2h。在将得到的混合物于室温搅拌20mins后，将 其倾倒入水中，并且将水溶液由稀HCl溶液酸化。在将水相用EtOAc萃取两次之后，将合并 的有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩，并且将剩余物由急骤柱纯化，得到标题化合物(50mg)。m/z (M+H)+ 694实施例87体外活件试骑由HTRF (均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF (均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述 的肽类似于P53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53_肽(在其N-末端 上生物素酰化)的结合是由在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-结合的别藻 蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。在总容积为40uL，容纳有90nM生物素酰化肽，160ng/mlGST_MDM2，20nM链酶抗 生物素-APC (PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)， 0.2%牛血清清蛋白(BSA)，ImM 二硫苏糖醇(DTT)和2OmM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓 冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试将IOuL在反应缓冲液中的 GST-MDM2 (640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将IOuL稀释的化合物(在反应缓冲液 中以1 5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20uL在反应缓冲液中的生物素酰 化P53肽(ISOnM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37°C温育lh。加 入20uL在含有0. 2 % BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物 (6nMEu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能 够TRF的板读数器于665和615nm(Victor 5, PerkinElmerffallac)读数。如果没有指定， 试齐Ll购自 Sigma Chemical Co.。显示本发明的生物活性的IC5tl显示出小于约10 μ M的活性。代表性值是例如实施例ICsoXiLiUX 02% BSA)Ig0.27880.327110.06529b0.05434d0. 15权利要求
式(I)化合物，其中X是 Cl， F或 Br；X’是氢或 F；V是 F， Cl或 Br；V’是氢或 F；Y是氢，甲基，甲氧基， F或 Cl；W是 F， Cl， Br， I，乙炔基或异丙烯基；A是 O ， NH ， CH2 ， C(＝O) ， C(＝O)NH ， NHC(＝O) 或 NHS(＝O)2 ；B是键或 (CH2)mCR1R2(CH2)n ；m＝0或1；n＝0或1；R1，R2是氢或低级烷基，并且在R1和R2的情况下，它们可以独立地连接形成选自取代或未取代的环烷基的环状结构；条件是如果B是键，则R选自杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，芳基，取代的芳基或取代的环烷基；并且如果B不是键，则R选自 OR”， NR’R”， C(＝O)NR’R”， NHC(＝O)R”， NHS(＝O)2R”， NHC(＝O)NR’R”或 C(＝O)NR’S(＝O)2R”，并且R’，R”独立地选自氢，低级烷基，芳基，低级烯基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，条件是R”不是氢，并且在R’和R”的情况下，它们可以独立地连接形成环状结构，所述环状结构选自取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环；和其药用盐、酯和对映异构体。FPA00001160581100011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中B是键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中B是-(CH2)mCR1R2(CH2)n^
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中X 是-Cl ； X，是氢或-F; A是0 ；V 是-F 或-Cl ； V，是氢或-F;Y是甲基，甲氧基，-Cl或-F;W是-Cl，-F或-Br ；并且余下的取代基具有权利要求1中给出的含义。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中 A是0 ；B 是-(CH2)mCR1R2(CH2)n-; m = 0 或 1 ； η = 0 或 1 ；R1, R2是氢或低级烷基；R 是-C ( = 0) NR，R，，或-C ( = 0) NR，S ( = 0) 2R，，；禾口R’，R”独立地选自氢，低级烷基，芳基，低级烯基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基， 杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基，条件是R”不是氢，并且在R’和R”的情况下，它们可以独立地连接形成环状结构，所述环状结构选自取代或 未取代的杂芳基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环； 并且余下的取代基具有权利要求1中给出的含义。
6.权利要求1的化合物，所述的化合物选自外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -{5-氯-2_[1_甲基_1-(1_甲基-哌啶_4_基氨基 甲酰基)_乙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_环丁基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯-2_[1_(2-羟基-乙基氨基甲酰基)_1_甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-{2-[l-(2-乙酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-l-甲基-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5-氯-2_[1_(S-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基)-1-甲 基-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2，5，35，4，1 )-6-氯-4，-{5-氯-2-[1-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)甲 基-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5_氯-2_[1_(3-二甲基氨基-丙基氨基甲酰 基)-1-甲基-乙氧基]-苯基} -2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_甲基(2-哌啶-1-基-乙基氨基 甲酰基)_乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，-[5-溴-2- (2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基-环丁氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S, 3S，4’ R) -6-氯_4’ - {5-氯-2- [1- (4-氟-苯磺酰基氨基羰基)-环丁氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 手性(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺酰基氨基-1，1- 二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(3-甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ -[5-异丙烯基_2_ (3-甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-2，- (5-氯-2-甲基-苯基)-4，- [5-乙炔基-2- (3-甲 基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)_苯基]-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (4-哌啶基氧基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙酰基-4-哌啶基氧基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺酰基_4_哌啶基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’-[5-氯-2-(嘧啶-2-基氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，夕卜消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2，2_ 二甲基 _3_ 氧代-3-吡咯 烷-1-基-丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-(2-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-{[ (2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰 基]-甲氧基}_苯基]-2’ -[2，5_ 二氟苯基]螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二 酮，外消旋(2’札35，4’1 )-6-氯-4’-[5-氯-2-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基]-2’-(2， 5-二氟苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R) -6-氯_4，- [5-氯-2- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-2，-(2，5-二氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_溴-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_ 二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -4，- {2- [2- (4-乙酰基-哌嗪基)_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基]-5-氯-苯基}-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-(5-氯-2_[1_甲基_1_(2，2，2-三氟-乙基氨基 甲酰基)_乙氧基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯 _4’ - {5-氯-2- [2- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-1，1- 二甲 基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5_ 氯 _2-[2-(4，4_ 二氟-哌啶-1-基)_1，1-二甲 基-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2，-(5_氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3，-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2、，35，4’幻-6-氯-4’-[5-氯-2-(3-甲基-氧杂环丁烷_3_基甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2，5-二氟-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(2_氨基-乙氧基)-5-氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2_[2_(3，3-二甲基-脲基)-乙氧基]-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，R，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯-2-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(2-氟-5-氯-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-2’ -[5-溴-2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-2’ -[5-溴_2_(4_甲氧基羰基-苯氧基)-苯 基]-6-氯-4’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(5_氟苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙酰基-4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氟苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(l-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴-2-(4-哌啶基氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(5_氯苯 基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(l-乙酰基-4-哌啶基氧基)_5_溴-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-溴_2-(1_甲基-4-哌啶基氧基)-苯 基]-6-氯-2’ -(3-氯苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(2_甲磺酰基氨基-乙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ R，3S，4’ R) -6-氯-2’ - (2-氯-5-氟-苯基)-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺酰基 氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)-苯基]螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]_2，6，(IH)-二 酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2_甲磺酰基氨基_1，二甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(1_甲氧基氨基甲酰基甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_氰基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氟-2_(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2-(4_甲氧基-苯氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(2_叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _{5-氯_2_[ (2-环丁烷羰基-氨基)-乙氧基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2-(2_氰基_2_环丙基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_氰基-环戊基-甲氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯-2-氰基甲氧基-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[2-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2-(哌嗪-1-基)-苯基]-2’ - (5-氟-2-甲 基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-4，-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)_5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_{5_氯_2-[4-(2_羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯 基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(2_环丙磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-三氟-甲磺酰基氨基-I，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，外消旋(2’ R，3S，4’ R)-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ _(2，3_ 二氟-6-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺酰基氨基_2_氧代-乙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-氯-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯_2_(1_乙基羟基羰基-丙氧基)_苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’R)--6-氯-4，-[5-氯-2-(l-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基_丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'‘_ 哌啶]_2，6，(IH)--二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6--氯_4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基_丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'‘-哌啶]_2，6，(IH)-.二酮，外消旋(2’ S，3S，4’R)--6-氯-4，-[5-氯-2-(1-乙基-1_二甲基氨基甲酰基_丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟--2-甲基_苯基)_螺[3!1-吲哚-3，3'‘-哌啶]_2，6，(IH)--二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6--氯_4，-[5-氯-2-(1-乙基-1-二甲基氨基甲酰基_丙氧基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_乙基(2-羟基-乙基氨基甲酰 基)-丙氧基]-苯基} -2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3-哌啶]-2，6’(IH) - 二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-2，3-二羟基-丙基氨 基甲酰基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-2，3-二羟基-丙基氨基 甲酰基)_丙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_乙基(吡咯烷羰基)_丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2，S，3S，4，R) -6-氯_4，- {5-氯-2- [1-乙基(吡咯烷羰基)_丙氧 基]-苯基}-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1-(⑶-3-羟基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R) -6-氯-4，- {5-氯-2- [1-乙基-1- ((R) -3-羟基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2_[1_ 乙基 ((R)_3_ 羟基-吡咯烷-1-羰 基)_丙氧基]-苯基}-2’_(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’_哌啶]-2，6’(1H)-二 酮，外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，_[5_氯_2_(1_氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_氨基甲酰基-1-乙基-丙氧基)-苯 基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ _[5_氯_2_(1_乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2，6’(IH)-二酮， 手性(2，S，3S，4，R)-l-乙酰基-6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-I-甲磺酰基氨基 羰基-丙氧基)_苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]_2， 6，(IH)-二酮，手性(2，R，3R，4，S)-6-氯-4，-[5-氯_2-(1_乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 手性(2，S，3S，4，R)-4，-[5-氯-2-(2-乙磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙氧 基)-苯基]-6-氯-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)- 二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-4’ -[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-6-氯-2’ -(5-甲基-2-甲氧基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌啶]-2， 6，(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(3_甲磺酰基氨基_2，2-二甲基-3-氧 代-丙氧基)-苯基]-2’- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’ (IH) - 二 酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，- (5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]-2，6，(IH) - 二 酮，手性(2，R，3R，4，S) -6-氯-4，- [5-氯-2- (2-甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧代-乙 氧基)-苯基]-2’-(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯-2_(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二甲基_2_氧 代-乙氧基)-苯基]-2，-(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3，3，_哌啶]-2，6，(1H)-二 酮，手性(2’ S，3S，4’ R) -6-氯-4’ - [5-氯-2- (2-甲磺酰基氨基-1，1- 二甲基-2-氧代-乙 氧基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二 酮，手性(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-{5-氯-2-[2-(2-甲氧基-乙磺酰基氨基)_1，1_ 二 甲基-2-氧代-乙氧基]-苯基}_2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3’ -哌 啶]_2，6，(IH)-二酮，手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 手性(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -[5-氯_2_(1_甲磺酰基氨基羰基丙基-丁氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-溴-4’ -[5-氯_2_(1_乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧 基)-苯基]-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮， 外消旋(2’ S，3S，4’ R)-6-氯-4’ -(5-氯_2_甲烷亚磺酰基甲氧基-苯 基)-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，外消旋(2’ S，3S，4’ R)-[2-(叔丁基氨磺酰基-甲氧基)-5_氯-苯 基]-6-氯-2’ -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3!1-吲哚-3，3’-哌啶]-2，6’(IH)-二酮，和 外消旋(2，S，3S，4，R)-6-氯-4，-[5-氯-2_(2_甲磺酰基氨基_1，1_ 二乙基_2_氧 代-乙氧基)_苯基]-5-氟_2，-(5-氟-2-甲基-苯基)_螺[3H-吲哚-3，3，-哌啶]_2， 6，(IH)-二酮。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任何一项的化合物以及药用载体或赋形剂。
8.用作药物的根据权利要求1至6中任何一项的化合物。
9.用作药物的根据权利要求1至6中任何一项的化合物，所述药物用于治疗癌症，特别 是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
10.根据权利要求1至6中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗 癌症，特别是实体瘤，更具体地是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
11.基本上如上所述的新型化合物、方法、工艺和应用。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物及其药用盐、酯和对映异构体，制备这些化合物的方法和使用它们的方法，其中W，X，X’，Y，V，V’，A，B和R如本文中所述。这些化合物具有作为抗增殖剂，特别是作为抗癌剂的效用。
文档编号A61P35/04GK101903388SQ200880121783
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月9日 优先权日2007年12月19日
发明者张筑明, 杨颂, 贺耘, 陈力, 韩兴春 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司