双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途的制作方法

专利名称：双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿 瘤药物的用途，还涉及以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及其在制 备受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，以及用于治疗和/或预防各种癌症和增生性 疾病的药物中的用途。
癌症泛指所有的恶性肿瘤，是严重威胁人类生命的常见病和多发病。
据WHO统计，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例。到2015年，全球 每年新发现恶性病例将达到1500万例，届时癌症将成为人类健康的第一大 杀手。
随着对肿瘤发生机制研究的深入，发现实体瘤的信号传导是一个复杂 的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的发 展。目前为止人们己经发现了很多抗肿瘤靶点，如以肿瘤的新血管生成、 细胞信号转导、氨肽酶N(APN)、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、热休克蛋白 90(HSP90)、内皮素(ET)受体、环氧化酶-2(COX-2)等为靶点。其中蛋白酪 氨酸激酶(Protein tyrosine kinase, PTKs)是细胞信号转导通路的关键蛋白质， 己成为一种新的很有前景的抗肿瘤新靶点，是目前抗癌新药开发的主要靶
标之一。目前已有io余种ptks抑制剂和抗体进入i m期临床阶段，更
有几种己经上市，并取得了令人鼓舞的治疗效果。它们对各种实质性肿瘤， 如非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、结肠癌、胃肠道间质癌、 口腔癌以及白血病等癌症都有不同程度的疗效。
索拉非尼(Somfenib)为双芳基脲类化合物，是由德国拜耳公司和 ONYX公司共同研制的口服多靶点抗肿瘤药物，2005年12月20日在美国 上市，被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，并于2006年11月29日在中 国上市。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用， 一方面通阻断RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制表皮生长因子(VEGF) 和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑 制肿瘤细胞的生长。
本发明人合成了一系列的双芳基脲类衍生物，经体外抗肿瘤活性筛选， 表明具有较好的抗肿瘤活性。
本发明涉及定义如下的通式I的衍生物或其药学上可接受的盐，<formula>formula see original document page 6</formula>
An为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、 N 和S的杂原子，且An任选l-3个Ri取代；
背景駄
发明内容Ar2为选自呋喃，吡咯，吡啶并嘧啶或吡啶并噁唑的杂芳基，所述杂芳 基任选1-3个R2取代； n为0-4之间的整数； X为O， N或S原子；
R,为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(CVC4) 烷基、(C,-CO垸氧基、N-(CrC4)烷基氨基、N，N-二(CrC4)烷基氨基、(d-CO 烷基硫基、(d-C4)烷基亚磺酰基、(d-C4)烷基磺酰基、(d-CO烷氧基甲基、 (C广CO垸氧基乙基、(C广C4)垸基酰基、N-(C广C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二 (CrC4)烷基氨基甲酰基、N-(d-C4)烷基氨基磺酰基、N，N-二(C-CO烷基氨 基磺酰基、(CrC3)亚垸基二氧基；
R2为氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羟基、氰基、(C广CO 烷基、(CrC4)垸氧基、N-(CrCO垸基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(CrC4) 烷基硫基、(d-C4)烷氧基甲基、(d-C4)垸氧基乙基、(C-C4)烷基酰基。
本发明优选涉及定义如下的通式I的衍生物，或其药学上可接受的盐， 其中，
八An为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自0、 N和S的 杂原子，且An任选l-3个R^取代；
Af2为吡啶并嘧啶，所述吡啶并嘧啶基任选1-3个R2取代；
n为0-4之间的整数；
X为O， N或S原子；
R,为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C广CO 烷基、(CrCO烷氧基、N-(Q-CO垸基氨基、N,N-二(d-C4)烷基氨基、(Q-C4)
垸基硫基、(d-C4)烷氧基甲基、(d-C4)烷氧基乙基、(d-C4)烷基酰基、
N-(d-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C广C4)烷基氨基甲酰基、(d-C3)亚垸基 二氧基；
R2为氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(d-C4)垸基、(d-Q) 烷氧基、N-(d-CO烷基氨基、N，N-二(CrC4)垸基氨基、(Q-C4)垸基硫基、 (C广C4)垸氧基甲基、(d-CO烷氧基乙基、(C广C4)烷基酰基。
本发明优选还涉及定义如下的通式I的衍生物，或其药学上可接受的 盐，其中，
Ar,为苯基，且An任选l-3个Ri取代；
Ar2为吡啶并嘧啶基，所述吡啶并嘧啶基任选1-3个R2取代；
n为1或2;
X为O或N原子；
R,为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(CrC4) 烷基、(CrCO垸氧基、N-(d-C4)垸基氨基、N，N-二(CrCO烷基氨基、(C-C4) 烷基硫基、(C广C4)烷氧基甲基、(d-Q)烷氧基乙基、(d-C4)垸基酰基、 N-(d-C4)垸基氨基甲酰基、N,N-二(d-C4)垸基氨基甲酰基、(d-C3)亚烷基
二氧基；
R2为氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C广C4)烷基、(d-C4)
7垸氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(d-C4)烷基硫基、 (C,-C4)烷氧基甲基、(C广C4)垸氧基乙基、(d-CO烷基酰基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I的衍生物，或其药学上可接受 的盐，其中，
An为苯基，且An任选l-3个Ri取代；
Ar2为4-氧代-卩比啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，且Ar2任选1-3个R2取代； n为1或2;
X为O或N原子；
R！为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(d-C4) 烷基、(d-CO烷氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N,N-二(d-C4)烷基氨基、(CrC4) 烷基硫基、(C广Q)垸氧基甲基、(C广C4)垸氧基乙基、(C,-C4)烷基酰基、 N-(d-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(d-C4)烷基氨基甲酰基、(C广C3)亚烷基 二氧基；
R2为氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C广CO烷基、(d-C4) 垸氧基、N-(CrC4)垸基氨基、N，N-二(d-C4)烷基氨基、(C广C4)烷基硫基、 (C广Q)烷氧基甲基、(C广C4)烷氧基乙基、(C广C4)垸基酰基。 本发明特别优选涉及定义如下的通式I的衍生物，其中，
Ar,为苯基，且An任选l-3个&取代；
Ar2为4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者为8-甲基-4-氧代-4//-吡 啶并[l，2-a]嘧啶-2-基； n为1或2;
X为O或N原子；
R!为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(CVC4) 烷基、(Q-C4)垸氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N，N-二(d-CO烷基氨基、(C广C0
烷基硫基、(C广C4)烷氧基甲基、(C广C4)烷氧基乙基、(C广C4)垸基酰基、
N-(C广C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C广C4)垸基氨基甲酰基、(C广C3)亚垸基
二氧基。
本i明特别优选涉及定义如下的通式I的衍生物，其中，
An为苯基，且An任选i-3个R,取代；
Ar2为4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者为8-甲基-4-氧代-4//-吡 啶并[l，2-a]嘧啶-2-基；
R!为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C4)垸基、(C广C4)烷氧基；
n为1或2;
X为O或N原子。
本发明非常特别优选下列通式I的衍生物，或其药学上可接受的盐
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二
氟苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二氟苯 基)脲；
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二氯苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2,6-二氯苯
l'-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲基 -4-氯苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基斗氧代-477-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基-4-氯苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基斗氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯基)脲；
l國[4-[(4-氧代-4iZ-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯
苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟
苯基)脲；
l-[斗-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟苯基)
脲；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟
苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)
脲；
1_[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟
苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)
脲；
l國[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲氧
基苯基)脲；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲氧基苯基)脲；
l-[4-[(4-氧代國4/7國吡啶并[l，2國a]嘧啶誦2-基)甲氧基]苯基]國3誦[3,5-二(三氟 甲基)苯基]脲甲磺酸盐；
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟 苯基)脲甲磺酸盐；
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲基 苯基)脲甲磺酸盐；
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-司嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氟苯基)脲甲磺酸盐；
1_[4_[(8_甲基_4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-二
氟甲基苯基)脲甲磺酸盐；
1画[4-[(4-氧代-4//陽吡啶并[1，2画3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]画3國(2-氯-5-三氟
甲基苯基)腺甲石黄酸盐Q
而且，按照:、本:l^所属领域的一些通常方法，本发明的通式i的双芳基脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或 有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的盐酸、草酸、马来酸、富马酸、 柠檬酸、洒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、 硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式 I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药 后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应 的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘原子；"烷 基"是指直链或支链的烷基；"亚烷基"是指直链或支链的亚烷基；"环烷基" 是指取代或未取代的环烷基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、 N和S 的杂原子，可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪 唑基、吡啶基、嘧啶基、(1,2，3)-和(1,2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋 喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、吡啶并嘧啶基等。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的双芳基脲类衍生物或 其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药 学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载 体。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他 不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用 的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注 射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前 加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括
口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮 剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局 部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃 肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部 条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物具有抑制蛋白酪氨酸激酶活性，因此本发明 化合物具有抗增生性质。本发明化合物可以用于蛋白酪氨酸激酶受体抑制 剂单独或部分间介的疾病或病症的治疗，即化合物可以在需要这类治疗的 哺乳动物体内用于产生蛋白酪氨酸激酶受体抑制作用。
本发明化合物可以用于提供抗增生作用的癌症的治疗，尤其治疗蛋白 酪氨酸激酶受体敏感的癌症如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、 胰腺和卵巢的癌。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他细胞增生疾病 如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。另外预期本发明的 双芳基脲类衍生物将具有抗白血病、恶性淋巴瘤和固体肿瘤如在组织如肝、 肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。另外，也预期本发明化合物可用于治疗其它细胞增生的疾病，其中包 括通过受体蛋白酪氨酸激酶标记，包括还未确定的受体蛋白酪氨酸激酶的 畸变细胞。这类疾病包括，例如，炎症、血管生成、血管再狭窄，免疫学 疾病、胰腺病、肾病、胚成熟和移植。
体外抗肿瘤活性试验表明本发明的通式I的双芳基脲类衍生物具有抗 癌作用，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌 症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此 病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式I的双芳基脲类衍生物 用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾 病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多 种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或 隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及 其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制 本发明的范围。
下面合成路线A描述了本发明的通式I衍生物的制备，所有的原料都 是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的 方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中 描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通 技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权 利要求中的定义。
按照本发明的通式I衍生物，在路线A中，An、 Ar2、 X和n如发明内 容所定义。
将化合物A-1与A-2在碳酸钾存在下縮合，生成化合物A-3。化合物 A-3用铁粉还原为化合物A-4，再与An取代的异氰酸酯縮合，得到通式为 I所示的衍生物。
当Ar2为4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者为8-甲基-4-氧代-4//-
Ar,—N=C=0 A-5
路线A通式I化合物的合成路线
其中，
11吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基时，原料A-l根据路线B描述的方法制备
R2
Cl
o o
N NH2 B-l
PPA
路线B
分别以吡啶-2-胺和4-甲基吡啶-2-胺为原料，与氯代乙酰乙酸乙酯縮合 环化，可分别得到4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基，和8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基。
本发明制备方法简单，制备的化合物均具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施例方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
o
Ar,—g H叶\)~X—(CH2)n—Ar2 H H\—/
1
表l.实施例l-44的结构式
实施例
X
Ar2
成盐
O
CH3SO,H
o
HW Y
CH3SQ3H
H3C, 、CH3
O
CH3S03H
H3C'
O
CH3
CH3S03H
H3C.
o
CH3
CH3S03H
O
CH,SO,H
,CF3
O
F3C、
F3C
o
CH3S03H<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>实施例1: l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧萄苯 基]-3-(2,6-二氟苯基)脲甲磺酸盐；
步骤A: 2-氯甲基-8-甲基-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-4-酮的制备
将2-氨基-4-甲基吡啶38g C0.35mo1)与多聚磷酸250g加入1000ml三 颈瓶中，加热到45。C。搅拌下，滴加4-氯乙酰乙酸乙酯55ml C0.43mo1)， 滴完后升温至125。C反应约2h。反应完毕后冷却至50。C，再倒入大量冰水 中，CHCl3萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸干得灰白色固体60.0g，收率 81.4%， MS:209(M+1)。
步骤B: 8-甲基-2-[(4-硝基苯氧基)甲基]-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮的
制备
将2-氯甲基-8-甲基-4//-吡啶并[1,2^]嘧啶-4-酮27g (0.129mol)溶于 DMF 200ml中，再加入K2C0375g (0.54mol)和对硝基苯酚15g (0.108mol)， 升温至75"反应6h。反应完毕，冷却，倒入水中，抽滤，水洗，干燥得淡 黄色固体24.0g,收率72.5%， MS:312(M+1)。
步骤C: 8-甲基-2-[(4-氨基苯氧基)甲基]-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮的制
备
将8-甲基-2-[(4-硝基苯氧基)甲基]-4//-吡啶并[1 ，2-a]嘧啶-4-酮 24g(0.077mol)加入200ml 95%乙醇中，搅拌下再依次加入NH4C1 6.5g、还 原铁粉22g (0.39mol)和冰醋酸10滴，升温至8(TC回流反应6h。反应完毕， 趁热抽滤，滤饼用100ml乙醇加热回流10min，再抽滤。收集滤液浓縮， 抽滤，干燥得灰白色固体14.5g，收率67.2%， MS:282(M+1)。
步骤D: 2，6-二氟苯基异氰酸酯的制备
将2，6-二氟苯胺31g (0.24 mol)加入到干燥的二氧六环200ml中，升温 至50。C，加入固体光气68.7g (0.24 mol)， 8(TC反应12h。反应毕，减压蒸
15馏，收集馏分b.p.l25-128°C/30-40 mmHg，得无色液体20.6 g，收率55.4%。 步骤E: l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯 基]-3-(2，6-二氟苯基)脲甲磺酸盐的制备
将8-甲基-2-[(4-氨基苯氧基)甲基]-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮0.28g (0.001 mol)加入5ml干燥的DMF中，搅拌下加入0.23 g (0.0015 mol) 2,6-二氟苯基异氰酸酯，3(TC反应3h。反应完毕后，将反应液倾入水50mL中， 析出固体，抽滤，水洗，干燥得灰白色粉末。将上述固体加入20ml甲醇中， 室温搅拌下滴加甲磺酸甲醇溶液调pH 1 2，继续搅拌0.5h，抽滤，乙醚 洗，干燥得实施例1化合物0.30g，收率68.8%， MS:437(M+1)。
按照实施例1的方法，选择合适的原料和试剂^分别制得实施例2-44 的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术 人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例2:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-47/-吡啶并[1,2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，4-
二甲基苯基)脲甲磺酸盐；
MS:429(M+1)
'H-N證(DMSO画^) S (ppm): 8.98(s,l H), 8.89(s， 1 H)， 7.85(s， 1H), 7.68(s， 1H)， 7.61(s， 1H)， 7.48(s， 1H), 7.42(s， 2H)， 6.96 7.01 (t,力=9 Hz，力=6.6 Hz， 4H)， 6.55(s， 1H)， 5.13(s， 2 H)， 2.57 (s, 3H)， 2.20(s， 3 H), 2.18(s， 3 H)。 实施例3:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，4-二甲基
苯基)脲甲磺酸盐； MS: 415 (M+l);
实施例4:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-司嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-
二甲基苯基)脲甲磺酸盐；
MS:429(M+1)。 实施例5:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二甲基 苯基)脲甲磺酸盐； MS:415(M+1)。
'H-NMR (DMSO-^) S (ppm): 9.05 9.03 (d， J= 6.6 Hz, 1 H), 8.65(s, 1 H), 8.58(s， 1 H)， 8.20(s, 1H)， 7.85(s， IH)， 7.53(s， IH)， 7.38 7.41 (d， /= 8.4 Hz， 2H)， 7.22(s, 1 H)， 7.15 7.18 ((!，/= 8.1 Hz, 1 H;， 6.98 7.01 (d, /= 9.0 Hz， 2 H)， 7.00(s， IH)， 6.57(s， IH)， 5.13(s, 2 H)， 2.16 (s， 3H)， 2.13(s， 2 H)。 实施例6:
1-[4_[(4_氧代4//-吡啶并[1，2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二氟苯
基)脲甲磺酸盐；
MS: 423 (M十l)。
iH-NMR (DMSO-4) S (ppm): 8.94 8.97 (d， >/= 6.9 Hz, 1H), 8.79(s, 1H),8.04(s， 1H), 7.97 8.02 (t，力=8.4 Hz,力=7.2 Hz, 1H), 7.68 7.71(d， /= 9.0， 1H)， 7.35 7.38 (t，力=3 Hz， J2 = 5.7 Hz， 3H) ， 7.26 7.32(t， J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 7.16 (t, /= 8.1 Hz， 2 H) ， 6.97 7.0 (d, /= 9.0 Hz， 2H) ， 6.45(s, 1H)， 5.0l(s， 2H)。 实施例7:
l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-三氟甲基
苯基)脲甲磺酸盐； MS:455 (M+1);
!H-NMR (DMS0-4) S (ppm): 9.25(s， 1H), 8.94 8.96 (d， /= 5.7 Hz， 1H), 8.0(s， lHz)， 7.93 7.96(d, / = 7.2 Hz, 2H)， 7.62 7.71 (m， /= 9.6 Hz, 3H)， 7.37 7.39 (d, /= 7.8 Hz， 3H), 7.25 (brs， 1 H), 6.99 7.02 (d， /=7.5 Hz， 2 H)， 6.44 (s， lH)，5.07(s,2H)。 实施例8:
l画[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-[3，5-二(三氟
甲基)苯基]脲甲磺酸盐； MS: 523(M+1);
'H画NMR (DMSO画^) S (ppm): 9.72(s, 1H)， 9.23 (s， 1H)， 9.06 9.08 (d, J =6.9 Hz, 1 H), 8.24 8.30(t，力=7.5 Hz， / = 8.1 Hz， 1H)， 8.15 (s, 1H)， 7.88 7.91 (d， /= 8.7Hz， 1H)， 7.58 7.61 ((!， /= 8.1 Hz， 2H)， 7.44 7.46 (d， J = 8.7 Hz, 2H) ， 7.02 7.05 (d， /= 9 Hz， 2H) ， 6.62(s， 1H)， 5.17(s, 2H)。 实施例9:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]脲甲磺酸盐；
MS: 537(M+l); 实施例10:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氯苯
基)脲甲磺酸盐； MS: 456(M+1)。
!H画NMR (DMSO-&) S (ppm): 9.23 (s， 1H), 9.02 9.04 (d， 《/= 6.6 Hz, 1H), 8.97 (s， 1H), 8.14 8.17 (t， 《/; = 7.8 Hz， / = 7.2 Hz， 2H), 7.80 7.83 (d， 7 = 8.7Hz， 1H), 7.50 7.53 (d, /= 9.3 Hz， 3H)， 7.39 7.42 (d, / = 8.7 Hz, 2H)， 7.12 (s, 1H)， 7.0 7.03 (d， /= 8.7 Hz， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 5.13 (s, 3H)。 实施例ll:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟
苯基)脲甲磺酸盐； MS:419(M+1)
'H-NMR (DMSO誦^) S (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.97 8.99 (d， J = 7.2 Hz， 1H), 8.54 (s， 1H),謹 8.13 (t, /= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (S, 1H)， 7.48 7.50 (d, J =7.2 Hz， 1H) ， 7.4 7.43 (d， 《/ = 8.7 Hz， 2H), 7.18 7.25 (dd， // = 11.4 Hz, /2 =8.4Hz, 7H) ， 7.09 7.14 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 6.97 7.04 (m，= 8.7 Hz,力=6.3Hz，3H)，6.57(s， 1H)， 5.16 (s， 2H)， 2.57(s， 3H)。 实施例12:
l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲
甲磺酸盐；
MS:405 (M+1);
H-N證(DMSO國A) S (ppm): 8.96 9.01 (d， 6.3 Hz， 2H), 8.97(s, 1H), 8.51 (s， 1H)， 8.15 8.17 (d， 《/ = 7.5 Hz, 1H)， 8.10 8.12 (d, J = 7.5 Hz， 7H), 7.79 7.81 ((!， /= 8.7 Hz， 1H), 7.47 7.51 (t，《/=6.9 Hz, 1H), 7.38 7.41 (d， / =8.7 Hz， 2H)， 7.18 7.25 (t,力=8.7 Hz,力=7.8 Hz， 1H)， 7.09 7.14 (t, /,= 7.8 Hz，力=7.2 Hz， 1H) ， 6.97 7.03 (t， 8.4 Hz, 3H)， 6.54 (s, 1H)， 5.12 (s， 2H)。
实施例13:
1—[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟
苯基)脲甲磺酸盐； MS: 429(M+1)
'H-NMR (DMSO-^) S (ppm) : 9.03(s, 1H)， 8.96 8.98 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.44 7.51 (m， 2H)， 7.40 7.43 (d， / = 9 Hz, 2H、 7.24 7.32 (dd，力=8.1Hz，力=15Hz， 1H)， 7.11 7.13 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.0 7.03 (d， 9.3 Hz, 2H)， 6.72 6.77 (m， 1H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (s， 2H)， 2.57 (s, 3H)。 实施例14:
l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲
甲磺酸盐；
MS: 405 (M+l)。
实施例15:
1_[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2力]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟
苯基)脲甲磺酸盐；
MS:419(M+1)。 实施例16:
l-[4-[(4-氧代-4iZ-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲
甲磺酸盐；
MS: 405(M+1)。
实施例17:
l-[4-[(4-氧代-4iZ-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲氧 基苯基)脲甲磺酸盐； MS: 471 (M+l);
'H-NMR (DMSO画4) 5 (ppm) : 8.95 8.97 (d， J= 7.2 Hz， 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (s， 1H)， 7.98 8.03 (t， / = 7.5 Hz， 1H)， 7.69 7.72 (d, / = 8.7 Hz, 1H)， 7.52 7.55 (d， /= 9 Hz, 2H), 7.36 7.39(t, / = 4.5 Hz' 3H)， 7.25 7.28 (d， / = 9 Hz， 2H)， 6.98 7.01 (d， /= 9 Hz， 2H), 6.46 (s， 1H), 5.08 (s， 2H)。实施例18:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三 氟甲基苯基)脲甲磺酸盐； MS: 469(M+1)。
■H-NMR (DMSO-^) 5 (ppm): 9.28 (s, IH)， 8.97 9.00(d， 《/= 7.2 Hz, IH)， 7.69 (s， IH)， 7.59 7.65 (t, / = 8.7 Hz, 4H)， 7.47 7.50 (dd，力=7.2 Hz，力= 1.5Hz， IH)， 7.42 7.45 (d， 《/= 9 Hz, 2H)， 7.02 7.05 (d, /= 9 Hz， 2H), 6.57 (s， 1H)，5.16(s， 2H)。 实施例19:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲基 苯基)脲甲磺酸盐； MS: 455(M+1)。
'H-NMR (DMSOO S (ppm): 9.05 (s, 1H), 8.95 8.97 (d， 《/= 7.2 Hz， IH)， 8.67 (s, IH)， 7.97 8.03(t， / = 7.5 Hz, /H)， 7.59 7.66 (t，力=10.8 Hz, /2 =9.6Hz， 4H)， 7.35 7.40 (t，力=9 Hz,力=7.2 Hz， 3H) ， 6,99 7.02 (d, /= 9 Hz， 2H)， 6.46 (s， IH)， 5.08 (s， 2H)。 实施例20:
l國[4-[(8-甲基-4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3画三
氟甲氧基苯基)脲甲磺酸盐；
MS: 485(M+1)。
'H-NMR (DMSO-c/6) 5 (ppm): 9.13 (s， 1H)， 8.94 8.96 (d， 《/= 7.2 Hz， 1H): 8.23 (s， 1H), 7.69 (s， IH)， 7.64 (s, 1H)， 7.40 7.43 (d， 《/ = 9 Hz， 2H)， 7.35 7.37 (d， 《/ = 8.1 Hz， IH)， 7,28 7.31 (d， 《/= 8.4 Hz， 1H) ， 7.0 7.03 (d， /= 9 Hz， 2H)， 6.9 6.92 (d， J= 7.8 Hz， IH)， 6.52 (s， IH)， 5.12 (s， 2H), 2.55 (s， 3H)。 实施例21:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲氧
基苯基)脲甲磺酸盐； MS:471(M+1)。
)H國NMR(DMSO-^)5(ppm): 9.11 (s， 1H)， 9.01 9.04 (d乂-6.6Hz, 1H): 8.81 (s， 1H), 8.15 (brs, 1H)， 7.80 7.82(d， J = 8.7 Hz， /H)， 7.69 (s， 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.34 7.42 (m， 《/ = 8.1 Hz， 3H)， 7.28 7.30 (d, = 7.8 Hz， 1H)， 7.0 7.03 (d， 《/= 8.1 Hz， 2H)， 6.89 6.92 (d, /= 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s， 1H), 5.13 (s， 2H)。 实施例22:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氟苯基)脲甲磺酸盐； MS: 437(M+1)
!H-N證(DMSO-d6) S (ppm) : 9.26 (s, 1H)， 8.94 8.97 (d， 《/= 6.6 Hz, 2H)， 7.65 (s, 1H)， 7.39 7.44 (m，力=8.7 Hz，力=6.6Hz， 3H), 7.17 7.21(dd,力= 9.6 Hz，力=1.8Hz， 2H)， 7.0 7.03(d, / = 9 Hz, 2H)， 6.72 6.79 (m, 1H), 6.53
19(s, 1H), 5.13 (s， 2H), 2.55 (s， 3H)。 实施例23:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，5-二氟苯
基)脲甲磺酸盐； MS: 423(M+1)
H-NMR (DMSO-d6) 5 (ppm) : 9.06 (s， 1H)， 8.96 8.98 (d， 6.9 Hz, 1H)，
8.72 (s， 1H), 8.0 8.05 (t,力=8.4 Hz,力=7.2 Hz， 1H)， 7.71 7.73 (d, ■/ = 8.7 Hz， 1H), 7.36 7.41 (t，力=9 Hz，力=6.9 Hz， 3H), 7.16 7.19 (d， J= 7.8 Hz， 2H), 6.74 6.80 (t, /= 9.3 Hz， 1H), 6.47 (s， 1H)， 5.09 (s， 2H)。
实施例24:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基苯基)脲甲磺酸盐； MS: 469(M+1)
H画NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.21 (s， 1H)， 8.94 8.97 (d, /= 7.2 Hz， 1H), 8.90 (s, 1H)， 8.02 (s, 1H), 7.65 (s， 1H), 7.57 7.59 (d， / = 8.4 Hz, /H)， 7.48 7.51 (d， 《/ = 7.8 Hz, 1H), 7.41 7.44 (d, J = 8.7 Hz， 3H), 7.26 7.29 (d, / = 7.5 Hz， 1H), 7.00 7,03 (d， / = 8.7 Hz， 2H)， 6.53 (s， 1H)， 5.13 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。
实施例25:
l画[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]J-(3-三氣甲基
苯基)脲甲磺酸盐； MS: 455(M+1)
'H誦NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.05 (s， 1H), 8.98 9.0 (d, J= 6.9 Hz， 1H),
8.73 (s， 1H)， 8.04 8.09 (t, J = 7.5 Hz, 7H), 8.01 (s， 1H)， 7.55 7.58 (d, / = 8.1 Hz, /H), 7.46 7.52(t， 《/ = 7.5 Hz, 1H)， 7.38 7.41 (d， 《/ = 8.7 Hz， 2H)， 7.27 7.29 (d， / = 7.2 Hz， 1H)， 7.0 7.03 (d, / = 8.7 Hz， 2H), 6.50 (s, 1H), 5.10 (s, 2H)。
实施例26:
1_[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-
二氟苯基)脲甲磺酸盐； MS: 437(M+1)
'H國NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.04 (s， 1H), 8.95 8.98 (d， 《/= 6.9 Hz, 1H)， 8.82 (s， 1H)， 7.63 7.70 (t，力=11.7 Hz， /2 = 8.4 Hz， 2H)， 7.39 7.45 (m,力= 8.1 Hz,力=7.2 Hz， 3H)， 7.28 7.34 (t， 《/= 9.3 Hz, 1H)， 7.10 7.13 (d, / = 7.8 Hz, 1H), 7.00 7.03 (d， / = 8.1 Hz， 2H)， 6.53 (s， 1H)， 5.13 (s, 2H)， 2.56 (s， 3H)。
实施例27:
l一[4-[(4-氧代-477-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-二氟苯
基)脲甲磺酸盐；
MS:423(M+1)。实施例28:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氯 -5-三氟甲基苯基)脲甲磺酸盐；
MS: 504(M+1)。 实施例29:
1-[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氯-5-三氟 甲基苯基)脲甲磺酸盐； MS: 490(M+1)
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 9.44 (s， 1H)， 8.95 8.98 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)， 7.99 8.04 (t，= 8.1 Hz，力=7.5 Hz， 1H), 7.69 7.73 (t,= 8.4 Hz， /2 = 2.7 Hz， 2H), 7.34 7.42 (m， 4H)， 7.01 7.04 (d， > 8.7 Hz, 2H)， 6.47 (s, 1H), 5.09 (s， 2H)。 实施例30:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯 基)脲甲磺酸盐；
MS: 440(M+1)。 实施例31:
1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-
二氯苯基)脲甲磺酸盐； MS: 470(M+1)
'H-NMR (DMSO-d6) S (ppm) : 8.91 8.93 (d, /= 7.5 Hz， 1H), 8.85 (s， 1H)， 8.18 (s, 1H)， 7.60 (s, 1H)， 7.51 7.53 (d， /= 7.8 Hz， 2H)， 7.27 7.40 (m, 4H), 6.97 7.0 (d， /= 9.3 Hz， 2H)， 6.46 (s， 1H), 5.09 (s， 2H), 2.52 (s， 3H)。 实施例32:
1_[4_[(8_甲基_4_氧代_4//-吡啶并[1，2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲甲磺酸盐；
MS:456(M+1)。 实施例33:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基-4-氯苯基)脲甲磺酸盐；
MS: 504(M+1)。 实施例34:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲基 -4-氯苯基)脲甲磺酸盐；
MS:490(M+1)。 实施例35:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2,6-二甲基苯基)脲甲磺酸盐；
MS: 429(M+1)。 实施例36:
21l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二甲基 苯基)脲甲磺酸盐；
MS:415(M+1)。 实施例37:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯萄脲甲磺酸盐；
MS: 450(M+1)。 实施例38:
l國[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯 苯基)脲甲磺酸盐；
MS:436(M+1)。 实施例39:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-477-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氯 -4-氟苯基)脲甲磺酸盐；
MS:454(M+1)。 实施例40:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯基)脲甲磺酸盐；
MS: 464(M+1)。 实施例41:
l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯 苯基)脲甲磺酸盐；
MS: 450(M+1)。 实施例42:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4iZ-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(3-氯 -4-氟苯基)脲甲磺酸盐；
MS: 468(M+1)。 实施例43:
l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氨基]苯基]-3-(3-氯 -4-氟苯基)脲甲磺酸盐；
MS:453(M+1)。 实施例44:
l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]苯基]-3-(3-氯-4-氟苯 基)脲甲磺酸盐； MS: 439(M+1)。
实施例45:
本发明产物的药理研究
对按照本发明的上式I的双芳基脲类衍生物进行了体外抗肿瘤活性筛选。(1)将MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)和SMMC-7221 (人肝癌细胞)两 种细胞株分别复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从 培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止 消化。将离心管在1300r/min下离心3 min，轻轻弃去上清液后加入5 mL 培养液，吹打混匀细胞，吸取10^iL细胞混悬液加入细胞计数板中计数， 调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除Al孔为空白孔不加细胞外，其余 皆加入100 uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50^iL 二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样 品溶解成2 mg/mL药液。然后在24孔板中将样品稀释为100， 20, 4， 0.8， 0.16 ng/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境 影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72//。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两 遍，在每孔中加入MTT (四氮唑)(0.5 mg/mL) 100 pL放入培养箱中4h 后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100 pL。在磁力振荡器上振荡使存 活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果，通过Bliss 法可求出药物ICso值。
化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果见表2。
表2实施例化合物体外抗肿瘤活性
实施例SMMC-7221MDA-MB-231实施例SMMC-7221MDA-MB-231(n
(Hg/mL)(Hg/mL)g/mL)
12595235.718
27468240.34.4
31692251,71,8
41421260.71
59.211.5273.67.1
6157200281927
3840290.0356
83.86.2301.28.2
99.785310.341,6
102314323.65.8
110.93.9334.41
121.22.13412.57.5
130.080.76353012
141.75.9361820
151.11.6373.94.5
168.25.1381.46.7
170.45.7392142
181810405344
190.911.4411741
208.57.1423429
214.118437637
221.67.4445584
索拉菲尼3.24.52
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物， 具有优异的受体蛋白酪氨酸激酶抑制活性和抗癌活性。因此本发明的化合 物具有很好的工业应用前景。
2权利要求
1、通式I的衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Ar1为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar1任选1-3个R1取代；Ar2为选自呋喃，吡咯，吡啶并嘧啶或吡啶并噁唑的杂芳基，所述杂芳基任选1-3个R2取代；n为0-4之间的整数；X为O，N或S原子；R1为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；R2为氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基。
2、 权利要求1的通式I的衍生物，或其药学上可接受的盐，其中， An为苯基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有l-3个选自0、 N和S的杂原子，且An任选l-3个R^取代；Ar2为吡啶并嘧啶，所述吡啶并嘧啶基任选1-3个R2取代；n为0-4之间的整数；X为O， N或S原子；R,为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(d-C4) 烷基、(CrC0垸氧基、N-(C,-C4)烷基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(d-Q) 烷基硫基、(d-C4)垸氧基甲基、(C广Q)烷氧基乙基、(d-C4)烷基酰基、 N-(d-C4)垸基氨基甲酰基、N，N-二(d-C4)垸基氨基甲酰基、(C广C3)亚烷基 二氧基.R2^氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C广C4)烷基、(d-CO 烷氧基、N-(C!-C4)垸基氨基、N，N-二(d-C4)垸基氨基、(CrC4)垸基硫基、(Ci-C4)烷氧基甲基、(d-C4)垸氧基乙基、(C广C4)垸基酰基。
3、 权利要求1的通式I的衍生物，或其药学上可接受的盐，其中， An为苯基，且An任选l-3个R!取代；Ar2为吡啶并嘧啶基，所述吡啶并嘧啶基任选1-3个R2取代； n为1或2;X为O或N原子；R,为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、fl基、(C广C4) 烷基、(d-CO烷氧基、N-(d-C0垸基氨基、N，N-二(C广CO烷基氨基、(d-C4)垸基硫基、(d-C4)垸氧基甲基、(d-C4)烷氧基乙基、(d-C4)垸基酰基、N-(d-Q)垸基氨基甲酰基、N,N-二(d-CO烷基氨基甲酰基、(C广C3)亚垸基二氧基；R2为氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C广C4)烷基、(C广C4) 烷氧基、N-(d-C4)垸基氨基、N，N-二(CrCO烷基氨基、(C,-C4)垸基硫基、 (C广C4)垸氧基甲基、(C广C4)烷氧基乙基、(d-Q)垸基酰基。
4、 权利要求1的通式I的衍生物，或其药学上可接受的盐，其中， An为苯基，且An任选l-3个Ri取代；A。为4-氧代-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，所述4-氧代-吡啶并[1,2-^嘧啶-2-基任选1-3个112取代； n为1或2;X为O或N原子；R！为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、氰基、(C广C4)垸基、(Q-C4)垸氧基、N-(d-C4)烷基氨基、N，N-二(d-Q)垸基氨基、(C广C4) 烷基硫基、(d-CO烷氧基甲基、(d-CO烷氧基乙基、(d-C4)烷基酰基、 N-(C,-CO烷基氨基甲酰基、N，N-二(d-C4)垸基氨基甲酰基、(C广(33)亚烷基 二氧基.R2义氢、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、(C广C4)垸基、(d-C4)烷氧基、N-(CrCO烷基氨基、N,N-二(d-CO烷基氨基、(d-Q)垸基硫基、 (C广C4)烷氧基甲基、(C广C4)垸氧基乙基、(d-Q)垸基酰基。
5、 权利要求1的通式I的衍生物，或其药学上可接受的盐，其中， An为苯基，且ArJ壬选l-3个I^取代；Ar2为4-氧代-4乐吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基，或者为8-甲基-4-氧代-4乐吡 啶并[l，2-a]嘧啶-2-基；R!为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、(C广CO烷基、(C广C4)垸氧基；n为1或2;X为O或N原子。
6、 下列通式I的化合物，或其药学上可接受的盐l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3，4-二氟苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,4-二氟苯基)脲；1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2力]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2，6-二氯苯基)脲；1-[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1,2-&]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2,6-二氯苯基)脲；1-[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1,2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三氟甲基 -4-氯苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基_4-氯苯基)脲；-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1 ，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲 基-6-氯苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-甲基-6-氯苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟 苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；1_[4-[(4-氧代-4//-吡啶并[1，2^]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-氟苯基)脲；l一[4-[(8-甲基-4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟 苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/7-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲氧基苯基)脲；l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-[3，5-二(三氟 甲基)苯基]脲甲磺酸盐；l-[4-[(8-甲基-4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氟 苯基)脲甲磺酸盐；l-[4-[(4-氧代-4/Z-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(4-三氟甲基 苯基)脲甲磺酸盐；1-[4-[(8-甲基-4-氧代-4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3,5-二氟苯基)脲甲磺酸盐；1-[4_[(8_甲基_4_氧代_4//-吡啶并[1，2-3]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(3-三 氟甲基苯基)脲甲磺酸盐；l-[4-[(4-氧代-4/f-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-基)甲氧基]苯基]-3-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲甲磺酸盐。
7、 一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的衍生物或其药学上可 接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
8、 权利要求1-6中任何一项的衍生物或其药学上可接受的盐在制备受体蛋 白酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
9、 权利要求1-6中任何一项的衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗和 /或预防各种增生性疾病的药物中的应用。
10、权利要求1-6中任何一项的衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗 和/或预防各种癌症的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的双芳基脲类衍生物或其药学上可接受的盐，其中取代基Ar₁、Ar₂、X和n具有在说明书中给出的含义。式I的衍生物可用于制备受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，以及在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的应用。本发明所述的衍生物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药学上各种载体或赋形剂混合制备成临床需要的组合物及各种制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症。
文档编号A61P35/00GK101550136SQ20091001141
公开日2009年10月7日 申请日期2009年5月6日 优先权日2009年5月6日
发明者刘亚婧, 平 宫, 鑫 翟, 赵燕芳 申请人:沈阳药科大学