专利名称：一种固体分散体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种固体分散体的制备方法。
(二)
背景技术：
固体分散体是指药物以分子、胶态、微晶或无定形物等状态高度分散在适宜的载 体材料中制成的固态分散制剂，最早由Sekgushi等于1961年提出，可显著提高难溶性药物 的溶出度和稳定性，从而提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用，在制剂中具有非常 重要的意义。因为近40%的药物属于难溶性的药物，在胃肠道的溶解度和溶出度都很小，使 得口服给药后生物利用差，严重限制了药效的进一步发挥。因此如何提高难溶性药物的生 物利用度是当前国内外药剂学研究的重点和热点之一，而固体分散体为解决这一问题提供 了良好的技术手段，引起了药剂研究者的极大兴趣，研究报道非常活跃，上市的产品不断增 加。 固体分散体的制备方法主要有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法、冷冻 干燥法等。熔融法制备固体分散体一般是通过在烧杯、反应锅等容器中加热药物_载体混 合物使其熔融，倾于平底盘或不锈钢板中，在冰浴或干冰丙酮浴上冷却固化。熔融法制备固 体分散体的关键是需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成 而得到高度分散的药物，而非粗晶。采用冰浴或干冰丙酮浴在实验室少量制备时有很好的 效果，但大规模生产时无法实现，因此Lefebvre等推荐用传送带表面冷却或旋转冰柱冷却 或喷洒冷冻剂，但由于各方面的原因这些方法至今还未被实际应用。溶剂法制备固体分散 体是将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析 出，得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。溶剂去除的方法可采用减压蒸 发、喷雾干燥或冷冻干燥等方法，但由于采用有机溶剂，故其生产的安全性和溶剂的残留量 限制了该方法的应用。因此，开发一种适合于工业化生产的固体分散体制备方法，具有非常 重要的意义。
(三)
发明内容
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产的固体分散体制备新方法新工艺。采 用本发明工艺制得的产品为固体粉末，具有良好的流动性，无需粉碎即可直接用于后续的 片剂、胶囊、颗粒剂等各种剂型的制备。药物在产品中将以高度分散的固体溶液、无定型或 微小结晶的形式存在，与普通的物理混合物相比，能显著增加药物的溶出速度。
本发明采用的技术方案是 —种固体分散体的制备方法，所述方法包括将载体加热至熔融，加入药物搅拌使 药物完全溶解，所得溶液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度70 15(TC、压縮空气 压力0. 05 0. 3MPa条件下进行喷雾干燥，制得所述固体分散体；所述载体为常规熔点在 10(TC以下的水溶性载体材料，所述药物为常规在水中溶解度小、生物利用率低的药物化 物。
所述药物在固体分散体中质量含量为1 50% 。 优选的，所述药物为下列之一 尼群地平、尼莫地平、索法酮、大豆异黄酮、酮康唑、 替硝唑诺氟沙星。 优选的，所述载体为下列之一或其中两种以上的混合物聚乙二醇、聚氧乙烯、普 洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯。 更为优选的，所述载体为下列之一 PEG2000、PEG4000、PEG6000、Poloxamer188。
所述喷雾装置常为二流道雾化喷嘴，上带有加热装置，能使雾化器的温度保持在 7(TC以上，可保证药物在离开喷嘴前不会凝固。制得的分散体样品常用旋风分离器收集。
本发明所获得的固体分散体，可进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、栓剂等 剂型。 本发明采用喷雾冷凝法制备固体分散体粉末，将药物和载体材料熔融后，通过双 流道雾化喷嘴将其以微小雾滴的形式喷入冷空气中，使得药物和载体在数秒内迅速冷凝固 化，获得固体分散体。该制备方法无需使用有机溶剂，不仅易于工业化生产，还可以获得性 能良好的固体微粉，有效解决低熔点载体制得固体分散体难以粉碎的问题，具有非常重要 的现实意义和良好的开发前景。
(四)
图l本发明的喷雾装置； 图2尼群地平-PEG6000(1 : 10)体外溶出曲线；
图3尼群地平片的体外溶出曲线； 图4索法酮固体分散体DSC图谱；A :索法酮，B :PEG2000，C :索法酮、PEG2000物理
混合物，D :索法酮固体分散体。
(五)
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此 实施例1 : 称取PEG6000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到12(TC后，加入2g尼群 地平搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为ll(TC，压縮空气的压力设 为0. 3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度，溶 出介质为900mL含0. 3%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r 'min—、取样时间分别为3， 6，10，15，25，40，60min。 另按熔融法制备固体分散体取PEG6000 18g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度 达到12(TC后，加入3g尼群地平搅拌溶解，将溶液倒入-201:预冷的铝盒上平铺，置_20°〇冰 箱内冷冻8h，转移至真空干燥箱内室温真空干燥24h，取出，研碎，测定溶出度。
结果采用本发明制得产品的10min时的体外累积溶出百分率已超过80% ，而熔 融法制得的产品在60min时才达到80%， PEG6000和尼群地平的物理混合物在60min时的 溶出量不足40%，说明固体分散体能显著提高尼群地平的溶出度，且采用本发明所述的制 备方法制得的产品具有很高的溶出度(见图2)。
实施例2 : 称取PEG6000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入3. 3g尼 群地平搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为IO(TC，压縮空气的压力 设为0. 3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度， 溶出介质为900mL含0. 5%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r 'min—、取样时间分别为 5，10，20，30，45，60min。结果在30min时的溶出度超过70%。
实施例3 : 称取PEG6000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入0. 33g 普洛沙姆188和3. 3g尼群地平，搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度 为IO(TC，压縮空气的压力设为0. 1Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出 度第二法测定药物的溶出度，溶出介质为900mL含0. 5%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为 100r *min—、取样时间分别为5， 10， 20， 30， 45， 60min。结果在30min时的溶出度超过80% 。
实施例4 : 称取PEG6000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入0. 33g 聚山梨酯80和3. 3g尼群地平，搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为 IO(TC，压縮空气的压力设为0. 3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度 第二法测定药物的溶出度，溶出介质为900mL含0. 5 %十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为 100r *min—、取样时间分别为5， 10， 20， 30， 45， 60min。结果在30min时的溶出度超过70%。
实施例5 : 称取PEG4000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入3. 3g尼 群地平搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为IO(TC，压縮空气的压力 设为0. 3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度， 溶出介质为900mL含0. 5%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r 'min—、取样时间分别为 5，10，20，30，45，60min。结果在45min时的溶出度超过70%。
实施例6: 称取Poloxamer188 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到12(TC后，加入2g 尼群地平搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为12(TC，压縮空气的压 力设为0. 3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出 度，溶出介质为900mL含0. 3%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r min—、取样时间分 别为3，6，10，15，25，40，60min。结果在40min时的溶出度超过70%。
实施例7 : 称取PEG2000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入3. 3g尼 群地平搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为80°C ，压縮空气的压力设 为0. 3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度，溶 出介质为900mL含0. 5%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r 'min—、取样时间分别为5， 10，20，30，45，60min。结果在45min时的溶出度超过70%。
实施例8 : 称取PEG6000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到12(TC后，加入2g尼 群地平搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为ll(TC，压縮空气的压力设为0. 2Mpa，收集粉末即得。取粉末10g，微晶纤维素5g，羧甲基淀粉钠1. 5g，交联聚维酮0. 8g，混合均匀后，用5X聚维酮制软材，过18目筛制粒，在干燥箱中干燥1小时，18目筛整粒，压片即得尼群地平片剂(每片含尼群地平10mg)。取片剂按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度，并与市售尼群地平片比较，考察两者溶出度的差别，溶出介质为900mL含O. 3%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r ^in—、取样时间分别为3，6， 10， 15，25，40，60min。结果采用本方法制备的尼群地平在25min时的溶出度达80X，而市售制剂在此溶出条件下60min内的累积溶出百分率不到10% (见图3)。
实施例9 : 称取PEG4000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入2. 5g索法酮搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为IO(TC，压縮空气的压力设为0. 3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度，溶出介质为1000mL含1%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r 'min—、取样时间分别为3，6，10，20，30，45，60min。结果在10min时的累积溶出百分率超过80% 。
实施例10 : 称取PEG6000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入2. 5g索法酮搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为13(TC，压縮空气的压力设为0. 08Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度，溶出介质为1000mL含1%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r min—、取样时间分别为3， 6， 10， 20， 30， 45， 60min。结果在10min时的累积溶出百分率超过70% 。
实施例11 : 称取PEG4000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入4g索法酮搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为IO(TC，压縮空气的压力设为0.3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度，溶出介质为1000mL含1%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r 'min—、取样时间分别为3，6，10，20，30，45，60min。结果在10min时的累积溶出百分率超过70%。
实施例12 : 称取PEG2000 20g在油浴中加热，搅拌使其熔化，温度达到13(TC后，加入4g索法酮搅拌溶解，将溶液倒入预热好的喷雾装置，喷头处的温度为IO(TC，压縮空气的压力设为0.3Mpa，收集粉末即得。取粉末适量，按《中国药典》溶出度第二法测定药物的溶出度，溶出介质为1000mL含1%十二烷基硫酸钠的水溶液，转速为100r 'min—、取样时间分别为3，6，10，20，30，45，60min。结果在6min时的累积溶出百分率超过70% 。 另取粉末适量，用综合热分析仪进行分析量热分析，记录其DSC图谱，并与索法酮、PEG2000以及索法酮-PEG得物理混合物的DSC图谱进行比较，结果发现，索法酮固体分散体样品在15(TC的吸收峰消失，而物理混合物的图谱几乎为索法酮样品和PEG样品图谱的叠加(见图4)。
权利要求
一种固体分散体的制备方法，所述方法包括将载体加热至熔融，加入药物搅拌使药物完全溶解，所得溶液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度70～150℃、压缩空气压力0.05～0.3MPa条件下进行喷雾干燥，制得所述固体分散体；所述载体为熔点在100℃以下的水溶性载体材料，所述药物为在水中溶解度小、生物利用率低的药物化合物。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述药物在固体分散体中质量含量为1 50%。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述药物为下列之一 尼群地平、尼莫地平、索法酮、大豆异黄酮、酮康唑、替硝唑诺氟沙星。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述载体为下列之一或其中两种以上的混合物聚乙二醇、聚氧乙烯、普洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于所述载体为下列之一 PEG2000、 PEG4000、PEG6000、Poloxamer188。
全文摘要
本发明提供了一种固体分散体的制备方法，所述方法包括将载体加热至熔融，加入药物搅拌使药物完全溶解，所得溶液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度70～150℃、压缩空气压力0.05～0.3MPa条件下进行喷雾干燥，制得所述固体分散体；本发明采用喷雾冷凝法制备固体分散体粉末，将药物和载体材料熔融后，通过双流道雾化喷嘴将其以微小雾滴的形式喷入冷空气中，使得药物和载体在数秒内迅速冷凝固化，获得固体分散体。该制备方法无需使用有机溶剂，不仅易于工业化生产，还可以获得性能良好的固体微粉，有效解决低熔点载体制得固体分散体难以粉碎的问题，具有非常重要的现实意义和良好的开发前景。
文档编号A61K31/185GK101732233SQ20091015428
公开日2010年6月16日 申请日期2009年11月19日 优先权日2009年11月19日
发明者刘佳, 叶美玲, 王文喜, 王融溶 申请人:浙江工业大学