专利名称：：一种天麻素注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种天麻素注射液及其制备方法，属于医药制剂的
技术领域：
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背景技术：
：天麻素是名贵中药材天麻中的有效单体，用于神经衰弱、神经衰弱综合征及血管神经性头痛等症(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)亦可用于闹外伤性综合征、眩晕症如美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等。天麻素化学名称为4-羟甲基苯-e-D-批喃葡萄糖苷半水合物，其化学结构式为由于天麻素水溶液不稳定，在将天麻素制备成注射液时需'要加入大量的稳定剂、金属离子络合剂等辅料，但是大量辅料的添加，不仅增加了天麻素注射液的成本，而且由于多种辅料的添加，导致注射液中外源性杂质的增多，在注射液的使用过程中容易引起注射疼痛或其他不良反应，增加了临床不可预知的风险，不利于注射液的使用。另外，现有的天麻素注射液的贮藏稳定性还有待于进一步提高。中国专利申请200410016799.X(公开号CN1559417A,公开日2005年1月5闩)公开了一种天麻素静脉注射液，该药天麻素静脉注射液由天麻素作为活性成分和药物载体组成，药物载体有等渗调节剂、助溶剂、抗氧剂、稳定剂、金属离子络合剂和注射用水；中国专利申请200510067866.5(申请人巴里莫尔制药(通化)有限公司，公开号CN1751691A,公开日2006年3月29日)公开了静脉小容量注射剂，其中包括天麻素、注射用水，金属络合剂等，同时还公开了其制备方法。为解决现有技术的不足，本申请人经过大量深入研究，令人惊奇地发现，通过在天麻素注射液中添加少量缓冲盐，不仅可以最大限度地减少天麻素注射液中辅料的添加，方便注射液的使用，而且能保证药品质量，大大提高注射液的稳定性。因此，本发明的目的在于提供一种处方简单、稳定性和安全性好的天麻素注射液。本发明的另一目的是提供一种处方简单、生产成本低廉、便于工业化大批量生产的天麻素注射液及其制备方法
发明内容本发明提供的天麻素注射液是由天麻素、缓冲盐、注射用水组成。缓冲盐的种类和用量没有特别限制，只要缓冲盐加入天麻素注射液后使该注射液的pH达到5.07.0,优选5.56.5'特别优选为6.0左右即可。作为优选方案，缓冲盐的含量，优选占注射液百分含景(m/v)的0.001%5.0%，进一步优选为0.005%3.0%,更优选0.05%2.0%。本发明中使用的缓冲盐是指适于药用的任何缓冲体系，只耍其能够实现使天麻素注射液达到上述pH范围即可。合适的缓冲盐包括但不限于，例如可以是醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、枸橼酸-枸櫞酸钠或枸橼酸-磷酸氢二钠，缓冲盐可以单独使用，也可以以任何方式混合使用，在使用中可以先配制成缓冲液，然后加入天麻素水溶液中，也可以直接将缓冲盐固体与天麻素直接加注射用水配制成本发明的注射液。当直接使用缓冲盐固体时，上述缓冲盐在注射液中的含量是指百分含量(m/v);当使用缓冲溶液时，上述含量是指缓冲盐与注射液的百分含量(m/v)。本发明天麻素注射液中活性成分天麻素的含量也没有特别限制，可以是适于药用的任何规格，例如每1000ml天麻素注射液中含有10500g天麻素，优选含有50200g,更优选含有80100g,最优选含有100g天麻素，如果换算成单位剂量，则每单位剂量(例如每lml注射液)本发明天麻素注射液中含有10mg500nig天麻素，优选50200mg，更优选80i00mg，最优选100mg天麻素。本发明的天麻素注射液中，除活性成分天麻素和溶剂水之外，仅选用缓冲盐调节PH值，而不加抗氧剂、稳定剂、金属离子络合剂等辅料，不仅能保证药品的质量，节省生产成本，满足大生产的需要，而且降低了临床用药中难以预料的风险，无过敏性、刺激性和溶血性反应，从而减少注射液痛，方便用药。同时，本发明的天麻素注射液具有非常好的贮藏稳定性。适于大批量工业生产。本发明的另一目的在于提供所述的天麻素注射液的制备工艺。本发明的天麻素注射液的制备方法包括以下步骤a、配制适量的缓冲液，备用；b、在适量注射用水中加入处方量的天麻素，搅拌至完全溶解；c、加入配制好的的缓冲液，搅拌混合；d、在上述溶液中加入为溶液重量0.05%1.0°/。的活性炭(优选0.1%0.5%，更优选0.1。/^0.3%,最优选0.2%)，补加注射用水至全量，搅拌一定时间后再循环搅拌，过滤脱炭，再经0.22nm微孔滤芯过滤除菌e、灌封，121'C热压灭菌5分钟，即得天麻素注射液。具体地，制备工艺包括以下步骤a、先配制适量的缓冲液，备用；b、取适量的注射用水投入浓配罐中，加入处方量的天麻素s搅拌至完全溶解；c、加入配制好的的缓冲液，搅拌混合均匀；d、称取液体量的0.2%的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，搅拌20分钟后再循环搅拌10分钟，过滤脱炭，再经0.22ym微孔滤芯过滤除菌；e、取精滤液进行中间体检测；f、合格后灌封，121'C热压灭菌15分钟，灯检，质检合格，即得天麻素注射液。本发明的天麻素注射液还可以通过下列方法制备，制备工艺包括如下步骤a、在适量的注射用水中加入处方量的天麻素，搅拌至完全溶解；b、取处方量的缓冲盐溶于适量的注射用水中，将其加入步骤a所得溶液中，搅拌均匀；c、加入为上述液体重量0.05%1.0%的活性炭，补加注射用水至全量，搅拌一定时间后再循环搅拌，过滤脱炭，再经0.22ym微孔滤芯过滤除菌；d、灌封，12rC热压灭菌15分钟，即得天麻素注射液。具体地，制备方法包括下列步骤a、取适量的注射用水投入浓配罐中，加入处方量的大麻素，搅拌至完全溶解；b、取处方量的缓冲盐(酸和/或盐)溶于适量的注射用水，加入"a"溶液中，搅拌均匀；c、称取液体量的0.2%的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，搅拌20分钟后再循环搅拌10分钟，过滤脱炭，再经0.22lim微孔滤芯过滤除菌；d、取精滤液进行中间体检测；e、合格后灌封，121'C热压灭菌15分钟，灯检，质检合格，即得天麻素注射液。本发明的本发明的处方简单，操作简便，降低了生产成本，且产品稳定性好，并通过药理毒理试验，无过敏性、刺激性和溶血性反应，可保证用药的安全性。具体实施例方式以下实施例仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为是对本发明的进一步的限制。实施例11000支处方天麻素100g醋酸-醋酸钠缓冲液15ml注射用^C_加至IOOOml制成1000支先配制适量的醋酸-醋酸钠缓冲液，备用。取适量的注射用水投入浓配罐中，加入100g天麻素，搅拌至完全溶解。加入配制好的的醋酸-醋酸钠缓冲液，搅拌混合均匀。称取液体量的0.2%的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，搅拌20分钟后再循环搅拌10分钟，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤芯过滤除菌。取精滤液进行中间体检测。合格后灌封，121'C热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得天麻素注射液成品。实施例21000支处方天麻素100g枸橼酸0.15g磷酸氢二钠0.36g注射用^C_加至1000ml制成1000支先取适量的注射用水投入浓配罐中，加入100g天麻素，搅拌—节完全溶解。称取处方量的枸橼酸和磷酸氢二钠溶于适量的注射用水，搅拌溶解后，加入浓配罐中，搅拌均匀。称取液体量的0.2%的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，搅拌40分钟后再循环搅拌10分钟，过滤脱炭，再经0.22nm微孔滤芯过滤除菌。取精滤液进行中间体检测。合格后灌封，121'C热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得天麻素注射液成品。实施例31000支处方天麻素100g磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液10ml醋酸-醋酸钠缓冲液.10ml注射用^<_加至100(kl制成1000支先配制适量的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液和醋酸-醋酸钠缓冲液，备用。取100g的注射用水投入浓配罐中，加入100g天麻素，搅拌至完全溶解。加入配制好的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液和醋酸-醋酸钠缓冲液，搅拌混合均匀。称取液体量的0.2%的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，搅拌30分钟后再循环搅拌15分钟，过滤脱炭，再经0.22ym微孔滤芯过滤除菌。取精滤液进行中间体检测。合格后灌封，121'C热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得天麻素注射液成品。实施例41000支处方天麻素100g醋酸0.03g醋酸钠1.36g枸橼酸0.02g枸橼酸钠0.12g注射用水_加至lOOOml制成1000支先取适量的注射用水投入浓配罐中，加入100g天麻素，搅拌至完全溶解。称取处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸和枸橼酸钠溶于适量注射用水中，搅拌溶解后，搅拌均匀。称取液体量的0.2%的活性炭加入浓配罐，"补加注射用水至全量，搅拌20分钟后再循环搅拌IO分钟，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤芯过滤除菌。取精滤液进行中间体检测。合格后灌封，12rC热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得天麻素注射液成品。实施例51000支处方天麻素200g醋酸-醋酸铵缓冲液25ml注射用水_加至1000ml制成1000支先配制适量的醋酸-醋酸铵缓冲液，备用。取适量的注射用水投入浓配罐屮，加入200g天麻素，搅拌至完全溶解。加入配制好的的醋酸-醋酸铵缓冲液，投拌混合均匀。称取液体量的0.1%的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，搅拌45分钟后再循环搅拌25分钟，过滤脱炭，再经0.22iim微孔滤芯过滤除菌。取精滤液进行中间体检测。合格后灌封，121'C热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得天麻素注射液成品。实施例61000支处方天麻素50g枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液5mi注射用水_加至1000ml制成1000支先配制适量的枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液，备用。取适量的注射用水投入浓配罐中，加入50g天麻素，搅拌至完全溶解。加入配制好的的枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液，搅拌混合均匀。称取液体量的0.5%的活性炭加入浓配罐，补加注射用水至全量，搅拌15分钟后再循环搅拌IO分钟，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤芯过滤除菌。取精滤液进行中间体检测。合格后灌封，12rC热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得天麻素注射液成品。_本发明天麻素注射液杂质种类少，而且杂质含量极低，不仅稳定性高，而且用药安全。通过各项检测，其指标远远高于现有的天麻素注射液。符合用药要求。表l:本发明天麻素注射液的检测结果项目实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6性状无色澄明液体pH值5.815.755.745.915.665.72有关物质符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定细菌内毒素符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定无菌符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定可见异物符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定不溶性微粒符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定7含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>用药典方法对本发明天麻素注射液进行了稳定性考察，并将其与现有技术的天麻素注射液进行了对比，作为对比例，按照中国专利申请200510067866.5公开的处方，经2'C热压灭菌15分钟，制备相应的天麻素注射液，结果见表2。表2:本发明天麻素注射液经稳定性(中国药典2005年版二部)考察结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>用于本发明的制备方法获得的天麻素注射液的药理实验结果为-(一)天麻素注射液溶液溶血性试验1.1试验材料(1)试验动物日本大耳白雄性家兔1只，体重2.0kg,长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供。实验动物生产许可证号SCXK(湘)2006-0001。.(2)试验药物本发明的天麻素注射液(即实施例1注射液)，规格lml:O.lg(批号0602151):由海南利能康泰制药有限公司提供。临用前根据需要用0.9%氯化钠注射液稀释成每m含天麻素8mg。1.2试验方法(1)2%兔血细胞混悬液的制备取家兔心脏血20ml，用玻璃珠去除纤维蛋白，使成脱纤血液，移入刻度离心管内，加生理盐水，摇匀，离心，丢去上清液，用生理盐水洗至上淸液呈无色透明为止，按雪球体积，用0.9%氯化钠注射液将其稀释成2%的混悬液。(2)溶血性试验取试管7支，按表3加入各种液体，第6管不加入供试品溶液，用生理盐水作空白对照，第7管用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血的阳性对照。各管轻轻摇匀后送入37'C恒温水浴箱中孵育，记录O.25h、0.5h、0.75h、lh、2h、3h、4h结果。1.3试验结果天麻素注射液溶液溶血性试验结果见下表(表3):<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注结果中"+"表示溶血；"_"表示不溶血。从表3可见本发明的天麻素注射液，在O.l、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，37'C保温4h,未见有溶血和凝集反应。上层液无色澄明，红细胞全部下沉，表明本发明的天麻素注射液无溶血作用。(二)天麻素注射液刺激性试验2.1试验材料(1)试验动物日本大耳白家兔，雌雄不拘(雌性兔无孕)2.02.5kg,长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供。实验动物生产许可证号SCXK(湘)2006-0001。(2)试验药物同1.1(2)项下。2.2试验方法(1)家兔耳缘静脉血管刺激试验采取同体双侧比较法进行试验，取家兔3只，每日每只兔一侧耳缘静脉按无菌操作方法分别静脉滴注浓度为8mg/ml的天麻素注射液10ml/kg,另侧给予等体积的0.9%氯化钠注射液，每天一次，连续3d,于第4d放血处死，给药部位肉眼观察有无异常，并取耳缘静脉血管作病理组织检查，观察有无组织变性或坏死等显著性刺激反应。(2)家兔股四头肌刺激试验采取同体双侧比较法进行试验，取家兔2只，每只于一侧股四头肌肉按无菌操作方法注入浓度为100mg/ml的天麻素注射液0.5ml,另一侧注射等体积的0.9。/。氯化钠注射液，48h后放血处死，观察受试物的刺激反应。2.3试验结果(1)家兔耳缘血管刺激试验家兔每日耳缘静脉滴注浓度为8mg/ml的天麻素注射液10ml/kg，另侧给予等体积的0.9%氯化钠注射液，每日1次，连续3日，末次给药24h后观察注射部位血管未见明显充血及水肿，血管边缘清晰，病理组织检查未见组织变形及坏死等病理改变。(2)家兔股四头肌刺激试验家兔一侧股四头肌注射100mg/ml的天麻素注射液0.5ml,另侧注射等体积的0.9%氯化钠注射液，给药后48h，取股四头肌观察均未见明显刺激反应，反应分值均为0，病理组织检查未见组织变性及坏死等病理改变。(三)天麻素注射液全身过敏试验3.1试验材料(1)试验动物白化豚鼠，雌雄兼用(雌性豚鼠无孕)，体重300360g，由长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供。实验动物生产许可证号SCXK(湘)2006-0001。(2)试验药物本发明的天麻素注射液，规格lml:O.lg(批号0602151);由海南利能康泰制药有限公司提供。临用前根据需要用0.9%氯化钠注射液稀释成每ml含天麻素8mg、16mg。3.2试验方法取白化无伤豚鼠24只，均分4组，取第l组(设为低剂量组)豚鼠按无菌操作隔日每只腹腔注射浓度为8mg/8ml的天麻素注射液0.5ml/只致敏，连续3次，取第2组(设为高剂量组)豚鼠按无菌操作隔日每只腹腔注射浓度为16mg/ml的天麻素注射液0.5ml激敏，连续3次。第l、2组于末次注射后第10d,静脉注射给予为Iml/只的天麻素注射液进行激发攻击；取第3组(设为阴性对照组)豚鼠隔日每只腹腔注射0.9%氯化钠注射液0.5ml/只，共3次，于末次注射后第10d静脉注射给予0.9%氯化钠注射液Iml/只进行激发攻击；取第4组(设为阳性对照组)豚鼠隔日每只腹腔注射100ml/L鸡蛋清溶液0.5ml/只，共3次，于末次注射后第10d静脉注射给予100ml/L鸡蛋清溶液Iml/只进行激发攻击。各组豚鼠注射激发攻击后30min内，观察记录结果。3.3试验结果天麻素注射液全身主动过敏试验结果见下表(表4):<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>经稳定性研究表明，本品质量保证，制备工艺成熟可行，处方简单，可满足大生产的需求，药理实验研究表明本发明的天麻素注射液无过敏性、刺激性和溶血性反应。权利要求1、一种天麻素注射液，其特征在于所述的天麻素注射液由天麻素、缓冲盐和注射用水组成。2、根据权利要求1中所述的天麻素注射液，其特征在于注射液中缓冲盐的百分含量(m/v)为O.001%5.0%。3、根据权利要求2所述的天麻素注射液，其特征在于注射液中缓冲盐的百分含量(m/v)为0.05%2.0%。4、根据权利要求1至3中任意一项所述的天麻素注射液，其特征在于，所述的缓冲盐选自醋酸-醋酸钠、醋酸-醋酸铵、磷酸氢二钠-磷酸二li钠、枸橼酸-枸橼酸钠或枸橼酸-磷酸氧二钠中的一种或其混合。5、根据权利要求1至4中任意项所述的天麻素注射液，其特征在于每1000ml注射液屮含有天麻素10g500g。6、根据权利要求5的天麻素注射液,其特征在于每1000ml注射液中含有天麻素50g200g。7、根据权利要求6的天麻素注射液，其特征在于每1000ml注射液中含有天麻素80g100g。8、根据权利要求1至4中任意一项所述的天麻素注射液，其特征在T每单位剂量注射液中含有天麻素10mg500mg。9、权利要求18任意一项所述的天麻素注射液的制备方法，其特征在于包括下列步骤a、先配制适量的缓冲液，备用；b、在适量注射用水中加入处方量的天麻素，搅拌.至完全溶解；c、加入配制好的的缓冲液，搅拌；d、在上述溶液中加入为溶液重量0.05%1.0%的活性炭，补加注射用水至全量，搅拌一定时间后再循环搅拌，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤芯过滤除菌；e、灌封，121'C热压灭菌15分钟，即得天麻素注射液。10、权利要求1~8中任意-'项所述的天麻素注射液的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤a、在适量的注射用水中加入处方量的天麻素，搅拌至完全溶解；b、取处方量的缓冲盐溶于适量的注射用水中，将其加入步骤a所得溶液中，搅拌混合；c、加入为上述液体重量0.05%~1.0%的活性炭，补加注射用水至全量，搅拌一定时间后再循环搅拌，过滤脱炭，再经0.22nm微孔滤芯过滤除菌d、灌封，121'C热压灭菌15分钟，即得天麻素注射液。全文摘要本发明公开了一种天麻素注射液及其制备方法，该天麻素注射液由活性成分天麻素、辅料和注射用水组成。经大量试验，简化了处方工艺，辅料仅为缓冲盐，起pH值调节和稳定作用，无有机溶剂、助溶剂、抗氧剂和金属离子络合剂，既提高了临床用药的安全性又降低了成本。经药理实验表明，无过敏性、刺激性和溶血性反应，可保证用药的安全性。本发明的优点在于解决天麻素注射液在贮存过程中含量下降及pH值不稳定的问题，处方简单，稳定性好，生产成本低，可保证药品质量和用药安全性，常温存放可达二年。文档编号A61K9/08GK101623254SQ20091016731公开日2010年1月13日申请日期2009年8月13日优先权日2009年8月13日发明者张志宏,邢贞凯,飞黄,娇龙申请人:海南利能康泰制药有限公司