专利名称：结晶性的肉桂酰胺化合物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有降低淀粉状蛋白β产生的作用的结晶性肉桂酰胺化合物或其
Trrt. ο
背景技术：
阿尔茨海默病是以伴随神经细胞的变性和脱落的老年斑形成和神经原纤维缠结 为特征的疾病。目前，对阿尔茨海默病的治疗限于使用以乙酰胆碱酯酶抑制物为代表的症 状改善药物的对症治疗，并且还没有研发出用于根本救治以延缓疾病发展的药物。为了创 立用于阿尔茨海默病的根本救治药物，有必要研发用于控制疾病发病的原因的方法。认为Αβ蛋白质是淀粉状蛋白前体蛋白质(在下文中称为APP)的代谢物，其极大 地参与了神经细胞的变性和脱落并进一步参与了痴呆症状的表现(参见如非专利文献1和 2)。A β蛋白质的主要组分是由40个氨基酸组成的A β 40和在C末端具有2个更多的氨基 酸的Aβ 42。这些Αβ 40和Αβ 42是高度聚集性的(参见如非专利文献3)，并且是老年斑 的主要组分(参见如非专利文献4和5)，且此外已知，在家族性阿尔茨海默病中观察到的 APP和早老蛋白基因的突变增加了这些Aβ 40和Αβ 42 (参见如非专利文献6、7和8)。因 此，期望能减少Aβ 40和Αβ 42产生的化合物成为抑制阿尔茨海默病发展或预防阿尔茨海 默病的药剂。非专利文献l:Klein WL和其他7人，阿尔茨海默病影响的脑寡聚A β配 体(ADDL)的存在提示可逆的记忆丧失的分子基础(Alzheimer' sdisease-affected brain :Presence of oligomeric Aβ ligands(ADDLs)suggestsa molecular basis for reversible memory loss), Proceding NationalAcademy of Science USA,2003年 9 月 2 日；100 (18)，10417 页-10422 页。非专利文献2 =Nitsch RM和其他16人，针对β淀粉状蛋白的抗体减缓阿尔茨海 默病中的认知能力下降(Antibodies against β—amyloid slowcognitive decline in Alzheimer' s disease)，Neuron, 2003 年 5 月 22 日；38，547 页-554 页。非专利文献3 =Jarrett JT和其他2人，β淀粉状蛋白蛋白质的羧基端对淀粉状蛋 白形成种子是关键的对阿尔茨海默病的发病机理的启示(thecarboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease), Biochemistry, 1993 年，32 (18), 4693 页-4697页。非专利文献4 Alermer GG和其他1人，阿尔茨海默病新的脑血管的淀粉 状蛋白质的纯化和表征的最初报道(Alzheimer ‘ s disease :initialreport of the purification and characterization of a novel cerebrovascularamyloid protein), Biochemical and biophysical research communications,1984年5月 16 日，120 (3),885 页-890页。非专利文献5 =Masters CL和其他5人，阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉状蛋白斑核心蛋白质(Amyloid plaque core protein in Alzheimerdisease and Down syndrome), Proceding National Academy of ScienceUSA,1985 年 6 月，82 (12),4245 页-4249页。非专利文献6 =Gouras GK和其他11人，人脑中的神经元内A β 42积累 (Intraneuronal A β 42 accumulation in human brain), American Journalof Pathology, 2000 年 1 月，156 (1)，15 页-20 页。非专利文献7 =Scheuner D和其他20人，通过与家族性阿尔茨海默病有关的早老 蛋白1和2和APP突变，在体内增加了与在阿尔茨海默病的老年斑中类似的分泌性淀粉状 蛋白 β 蛋白质(Secreted amyloid β -proteinsimilar to that in the senile plaques of Alzheimer' s disease is increased invivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to famiIialAlZheimerr s disease)，Nature Medicine，1996 年 8 月， 2(8)，864 页-870 页。非专利文献8 :Forman MS和其他4人，在神经元和非神经元细胞中swedish 突变淀粉状蛋白前体蛋白质对β-淀粉状蛋白的不同影响(Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells), The Journal of Biological Chemistry, 1997 年 12 月 19 日，272 (51)，32247 页-32253 页。发明公开本发明欲解决的问题用作医药品的化合物或其盐、或者其晶体的性质极大地影响了药物的生物利用 率、原料药物质的纯度、制剂的制备等。为此，在研发医药品中需要研究此种化合物的何种 盐和晶体形式最适合作为医药品。更具体地说，由于这些性质取决于单个化合物的属性，对 于原料药物质，通常很难预测具有合适的性质的盐和晶体形式，且因此每一化合物实际上 需要以多种方法检测。用于解决问题的方法本发明人已经发现了由下式 表示的非晶形的磷酸一氢l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_氧代 哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮瑜甲酯(在下文中称 为化合物(1))，所述化合物具有Αβ产生减少作用并因此用作为对治疗由Αβ引起的神经 变性疾病例如阿尔茨海默病或唐氏综合征有效的化合物(E)-l_[(lS)-l-(4-氟苯基)乙 基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮的前体药物(PCT/ JP 07/064637)。发明人分离了化合物(1)的多种盐和晶体以了解其性质和形式，并进行了多种研 究，且鉴定了用作原料药物质具有良好的物理性质的晶体、其盐和结晶性盐，以此完成了本发明。更具体地说，本发明涉及(1)磷酸一氢 1-{4-[(E)-{1-[(IS)-I-(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亚基} 甲基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮镛甲酯的盐，(2)根据上述(1)的盐，所述盐是有机酸盐，(3)根据上述⑴或(2)的盐，所述盐是延胡索酸盐，(4)根据上述(1)或(2)的盐，所述盐是马来酸盐，(5)根据上述(1)的盐，所述盐是无机酸盐，(6)根据上述(1)或(5)的盐，所述盐是氢溴酸盐，(7)根据上述(3)的延胡索酸盐的晶体，其在X-射线粉末衍射峰中具有在 11.3°、19.0°和/或23.2°的衍射角(2 θ 士 0. 2° )处的峰，(8)根据上述(4)的马来酸盐的晶体，其在X-射线粉末衍射峰中具有在5. 9°、 14. 7°和/或19. 4°的衍射角(2 θ 士0. 2。)处的峰，(9)根据上述(6)的氢溴酸盐的晶体，其在X-射线粉末衍射峰中具有在9. 3°、 19.9°和/或21. 8°的衍射角(2 θ 士0.2° )处的峰，(10)磷酸一氢 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亚 基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮输甲酯的晶体(I)，其具有在X-射 线粉末衍射峰中在11. 1°、15. 5°和/或19. 5°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰，(11)磷酸一氢 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亚 基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯的晶体(II)，其具有在X-射 线粉末衍射峰中在6. 0°、15. 3°和/或24. 1°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰，(12)磷酸一氢 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亚 基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮镇甲酯的晶体(III)，其具有在X-射 线粉末衍射峰中在6. 7°、13. 5°和/或16. 1°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰，(13)磷酸一氢 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亚 基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯的晶体(IV)，其具有在X-射 线粉末衍射峰中在7.1° >11.7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0.2° )处的峰，和(14)磷酸一氢 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙基]_2_ 氧代哌啶 _3_ 亚 基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯的晶体(V)，其具有在X-射 线粉末衍射峰中在6. 3°、6. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰，且是在任一其它文献中没有公开的新发明。在下文中，对本发明的内容将进行详细的描述。本发明的化合物(1)可以通过在后面将要描述的制造例中所描述的合成方法来 进行制造。本发明的化合物(1)的盐只要是与化合物(1)形成的盐且是可药用的即可，并无 特别的限制。例子包括与无机酸、有机酸、无机碱、有机碱、酸性或碱性氨基酸形成的盐，优 选的是与无机酸和有机酸形成的盐。盐的水合物也包括于本发明的范围内。无机酸盐的优选的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，更优选 的是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐，且最优选的是氢溴酸盐。
有机酸盐的优选的例子包括醋酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、 柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和苯磺酸盐， 且优选的是延胡索酸盐和马来酸盐。无机碱盐的优选的例子包括碱金属盐例如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁 盐、铝盐和铵盐。有机碱盐的优选的例子包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐(meglumine salt)
和N，N' -二苄基乙二胺盐。酸性氨基酸盐的优选的例子包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐，和碱性氨基酸盐的优选 的例子包括精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐。可以通过将化合物(1)和预定的酸或碱在溶剂中溶解后，并从溶液中沉淀出盐来 制备化合物(1)的盐的晶体。更具体地说，在室温或加热下将化合物(1)和溶剂混合，并向 其进一步加入预定的酸或碱并溶解。将溶液逐渐地冷却到4°C至室温以沉淀出盐。可以通过在溶剂中溶解化合物⑴并析出晶体来制备化合物⑴的晶体。更具 体地说，在室温或加热下将化合物(1)加入溶剂中，搅拌并溶解。将溶液逐渐冷却到o°c至 60°C，优选的是4°C至室温，以析出晶体。对用于制造化合物(1)的盐晶体的溶剂没有特别的限制，只要它溶解化合物(1) 和预定的酸或碱即可。对于制备化合物(1)的晶体，溶剂也没有特别的限制，只要它溶解化 合物(1)即可。对于制备化合物(1)的盐晶体或者化合物(1)的晶体，所使用的优选的溶 剂包括甲醇、1-丙醇、2-丁酮、丙酮、甲苯、乙腈和它们的混合溶剂。对于制备化合物(1)的 晶体，可用的溶剂也包括水和水与这些溶剂的混合物。对于制备化合物(1)的盐晶体或者 化合物(1)的晶体，不特别限制溶剂的量，可以适当地选自从作为下限的通过加热溶解化 合物(1)的量至作为上限的晶体的产量没有显著地减少的量。对于制备化合物⑴的盐晶体或者化合物⑴的晶体，加热的温度可以适当地选 自化合物(1)溶解时的温度，但优选地是从10°c至溶剂的回流温度，更优选地是从室温至 60°C。缓慢冷却可以以30°C /小时至5°C /小时的速率来进行，但自然冷却是优选的。制造化合物(1)的盐晶体的酸或碱可以以相对于化合物(1)的0. 1至10当量的 量使用。更具体地说，可以依照显示于以下实施例中的方法来制造化合物(1)的盐晶体。在上述的制造方法中使用的化合物(1)可以是无水形式或水合物、任一晶体或非 晶形固体或者它们的混合物。将晶析的晶体通过常规的过滤操作分离、根据需要使用溶剂洗涤、并进一步干燥， 以获得目标晶体。用于洗涤晶体的溶剂可以与晶析溶剂相同，但也可以是不同的溶剂。可 以通过将晶体处于空气下进行干燥或者也可以通过加热进行干燥。备选地，可以将晶体在 通风下或减压下进行干燥。在本发明的晶体的X-射线粉末衍射中的衍射角(2 θ )可产生在衍射角士0. 2°范 围内的误差。因此，应理解在本说明书中记载的衍射角的值是包含士0.2°范围内的数值的 值。因此，本发明不仅包括具有在X-射线粉末衍射中完全一致的峰衍射角的晶体，也包括 具有在士0.2°的误差以内一致的峰衍射角的晶体。以延胡索酸盐的晶体作为例子来进行更具体的描述，在本说明书中的“具有在 11.3°的衍射角(2Θ 士0.2° )处的衍射峰”意为“具有在从11. 1°至11.5°范围内的衍射角(2 θ )处的衍射峰”。此外，“具有在α °、β °和/或Y °的衍射角(2 θ 士0. 2° )处 的衍射峰”意为具有至少一个在上述的衍射峰中的衍射峰。在本发明中，化合物(1)的盐的优选的晶体特别是延胡索酸盐的晶体、马来酸盐 的晶体和氢溴酸盐的晶体。在这些之间尤其优选的是具有在X-射线粉末衍射峰中11. 3°、 19.0°和/或23.2°的衍射角(2Θ 士 0.2° )处的峰的延胡索酸盐的晶体；具有在X-射线 粉末衍射峰中5. 9°、14.7°和/或19.4°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰的马来酸盐的 晶体；和具有在X-射线粉末衍射峰中9. 3°、19.9°和/或21.8°的衍射角(2 θ 士 0. 2° ) 处的峰的氢溴酸盐的晶体。化合物⑴的优选的晶体特别是具有在X-射线粉末衍射峰中11. 1° ,15. 5°和/ 或19. 5°的衍射角(2 θ 士0.2° )处的峰的晶体(I)；具有在X-射线粉末衍射峰中6.0°、 15.3°和/或24. 1°的衍射角(2 θ 士0.2° )处的峰的晶体(II)；具有在X-射线粉末衍 射峰中6. 7°、13.5°和/或16. 1°的衍射角(2 θ 士0.2° )处的峰的晶体(III)；具有在 X-射线粉末衍射峰中7. 1° ,11. 7°和/或14. 2。的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰的晶体 (IV)；具有在X-射线粉末衍射峰中6. 3°、6. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处 的峰的晶体(V)。当本发明的化合物(1)的晶体、其盐或其盐的晶体用作为药用产品时，本发明的 化合物(1)的晶体、其盐或其盐的晶体一般与合适的添加剂混合并制剂化使用。然而，该说 明书并不意图排除本发明的化合物(1)的晶体或化合物(1)的盐的晶体直接原样地作为药 物使用。通常作为药物中使用的上述添加剂包括赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、 矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、加溶剂、助悬剂、张力调节剂、缓冲剂、防腐剂和抗氧化 剂，并且这些添加剂可以根据需要以合适的组合来进行使用。上述赋形剂的例子包括乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶 凝淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁和磷酸氢钙。上述粘合剂的例子包括聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄芪胶、 明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和大粒凝胶 (macrogoal) 0上述润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、 和胶态二氧化硅。上述崩解剂的例子包括结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊 精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和羧 甲基淀粉和羧甲基淀粉钠。上述的着色剂的例子包括可添加入药物产品的着色剂例如三氧化二铁、黄色三 氧化二铁、胭脂红、焦糖、胡萝卜素、二氧化钛、滑石粉、核黄素磷酸钠和黄色铝色淀 (yellow aluminium lake)。上述矫味矫臭剂的例子包括可可粉、薄荷醇、芳香粉、薄荷油、冰片和桂皮粉 (cinnamomi cortex pulveratus)0上述乳化剂或表面活性剂包括十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨 基丙酸酯、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯。
上述加溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、 碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨醇酯80和烟酰胺。上述助悬剂的例子除上述的表面活性剂之外还包括亲水聚合物例如聚乙烯醇、聚 乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。上述张力调节剂的例子包括葡萄糖、氯化钠、甘露醇和山梨醇。上述缓冲剂的例子包括含有磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液。上述防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱 氢乙酸和山梨酸。上述抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸和α-生育酚。此外，上述制剂的例子包括经口剂例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂 和吸入剂；外用制剂例如栓剂、软膏剂、眼软膏剂、硬膏剂、点眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂 和洗剂；和注射剂。上述经口剂是根据需要与上述添加剂组合而配制的。根据需要，经口剂可以进一 步表面包衣。上述外用剂是根据需要与上述添加剂特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化 剂、表面活性剂、加溶剂、助悬剂、张力调节剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂组合 而制剂的。上述注射剂是根据需要与上述添加剂特别是乳化剂、表面活性剂、加溶剂、助悬 剂、张力调节剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂组合而制剂的。本发明的药物的施用剂量根据疾病的严重程度、年龄、性别、体重、施用形式、盐的 类型、对药物的敏感度不同、疾病的特定类型等变化，但是在经口施用中，本发明的药物的 施用剂量一般是每一成人一天大约30yg至IOg(优选的是Img至Ig)的化合物(1)的晶 体、其盐或其盐晶体；在外用制剂的形式中，本发明的药物的施用剂量一般是每一成人一天 30yg至20g(优选的是IOOyg至IOg)的化合物(1)的晶体、其盐或其盐晶体；在以注射 制剂形式的1日单次施用或两次至六次的分开施用中，本发明的药物的施用剂量一般是每 一成人一天30 μ g至Ig(优选的是100 μ g至500mg)的化合物(1)的晶体或其盐晶体。发明的效果本发明的化合物(1)的晶体、其盐或其盐晶体具有好的物理性质和Αβ产生减少 作用，并适合用作有效治疗由Αβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病或唐氏综合征的治 疗剂或预防剂的有效成分，另外也适合用作为这些医药品的原料药。用于实施本发明的最佳方式本发明的化合物⑴、化合物⑴的晶体和化合物⑴的盐晶体可以通过例如描述 于以下的制造例和实施例中的方法来制造。然而，这些仅是例示，并且无论在任何情况下， 本发明的化合物并不限于以下特定的例子。制造例1磷酸一氢1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪哔-3-氮输甲酯三氟乙酸盐
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在氮气氛中，将(E)-1-[(1S)-1_(4-氟苯基)乙基]_3-[3_甲氧基_4-(4_甲 基-IH-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮(CAS#870843-42-8, 200mg)加入到氯甲基二 叔丁基磷酸酯(CAS号229625-50-7，185mg)、碘化钠(214mg)和二异丙基乙胺(21 μ L)的丙 酮溶液(4ml)中。将反应溶液在60°C搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，并加入亚甲 基氯(0. 2mL)和三氟乙酸(0. 3mL)至所获得的残余物。将所获得的溶液在室温搅拌2. 5小 时。将反应溶液浓缩。将获得的残余物的25%乙腈水溶液进行反相C18硅胶柱层析(展开 剂含0. 三氟乙酸的30%乙腈水溶液)。浓缩目的级分并冻干产生247mg的标题化合 物。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) :1.58(d，J = 7. 2Hz，3H)，1. 63—1. 90 (m，2H)， 2. 53 (s，3H)，2. 80-2. 90 (m, 2H)，2. 95-3. 05 (m, 1H)，3. 35-3. 42 (m, 1H)，3. 92 (s, 3H)，5. 94 (d, J = 12. 8Ηζ，2Η)，6· 08 (q, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 10 (t, J = 8. 8Ηζ，2Η)，7· 22 (d, J = 8. 0，1H)， 7. 32 (s，1H)，7. 38 (dd, J = 8. 8，5. 2Hz,2H)，7. 58 (d, J = 8. 0，1H)，7. 68 (d, J=L 6Hz, 1H)， 7. 80 (s，1H) ,9. 42 (d, J=L 6Hz, 1H) · 制造例2磷酸一氢1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪哔-3-氮输甲酯将在制造例1中获得的磷酸一氢l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l_(4-氟苯基)乙 基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮甲酯三氟乙 酸盐(150mg)的水溶液(4mL)进行反相C18硅胶柱层析(展开剂水一35%乙腈水溶液)。 将浓缩目的级分并冻干产生112mg的标题化合物。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) :1.59(d，J = 7. 2Hz，3H)，1. 63—1. 90 (m，2H)， 2. 53 (s，3H)，2. 78-2. 85 (m, 2H)，2. 95-3. 04 (m, 1H)，3. 35-3. 42 (m, 1H)，3. 96 (s, 3H)，5. 88 (d, J = 12. 8Hz,2H) ,6. 09 (q, J = 7·2Ηζ，1Η)，7· 10 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 21 (dd, J = 8· 0， 1. 2Hz, 1Η)，7· 31(d，J = 1. 2Hz, 1Η)，7. 38(dd, J = 8. 8,5. 2Ηζ，2Η)，7· 59(d, J = 8. OHz, 1Η)， 7. 65 (d, J=L 6Hz, 1Η)，7· 80 (s, 1Η)，9· 38 (d, J=L 6Hz, 1Η).制造例3 磷酸一氢1-{4-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮镇甲酯(备诜方法)
在氮气氛中，将(E)-1-[(1S)-1_(4-氟苯基)乙基]_3-[3_甲氧基_4-(4_甲 基-IH-咪唑-1-基)苯亚甲基]哌啶-2-酮(CAS#870843-42-8，3. Og)和二异丙基乙胺 (0. 3ImL)按顺序加入到氯甲基二叔丁基磷酸酯(CAS号229625-50-7，2. 77g)的丙酮溶液 (36mL)中。将反应溶液在加热下回流1小时50分钟。将反应溶液水冷并在减压下浓缩。 将乙酸乙酯(40mL)、水(40mL)和IN氢氧化钠水溶液(0. 72mL)加入到获得的残余物中并 搅拌，且将水层分相。将获得的水层进行反相C18硅胶柱层析(展开剂5%乙腈水溶液 —35%乙腈水溶液)。浓缩目的级分，并用水/丙酮将获得的残余物结晶。通过过滤获得 晶体，并在减压下干燥以产生3. 36g的标题化合物。获得的产物的1H-NMR与在制造例2中 获得的产物的1H-NMR —致。实施例1磷酸一氢1-{4-「(E)-丨1_「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪哔-3-氮镇甲酯延胡索酸盐的晶体将ImL 0. IN富马酸的甲醇溶液加入到磷酸一氢1_ {4_[ (E) - {1_[ (IS) (4_氟苯 基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮馈 甲酯(53mg，0. 1 Ommol)的甲醇(1. OmL)溶液中，然后将溶剂在氮气流下蒸发，将甲苯(2mL) 加入到残余物中，并加热混合物到60°C。将溶液自然冷却至室温并搅拌，且通过过滤收集析 出的晶体。用庚烷洗涤晶体并在减压下干燥以产生白色晶体形式的标题化合物。1H-NMR (600MHz, DMS0_d6) δ (ppm) :1· 50 (d, J = 7. OHz，3Η)，1. 58-1. 62 (m, 1Η)， 1. 74-1. 78 (m, 1Η)，2. 42 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)， 3. 89(s，3H)，5· 75 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，6· 60(s，2H)，7· 17 (dd, J = 9. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 20 (dd, J=L 0,9. OHz, 1Η)，7· 35 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 37 (d, J = 1. OHz, 1Η)，7· 59 (d, J = 8. OHz, 1Η)，7· 73 (s, 1Η)，7· 79 (s, 1Η)，9· 62 (d, J = 2. OHz, 1Η)实施例2磷酸一氢1-{4-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮输甲酯马来酸盐的晶体将ImL 0. 1马来酸的甲醇溶液加入到磷酸一氢1_ {4_ [ (E) - {1_[ (IS) (4_氟苯 基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮馈甲 酯(53mg，0. 1 Ommol)的甲醇(LOmL)溶液中，然后将溶剂在氮气流下蒸发，将甲苯(2mL)加 入到残余物中，并加热混合物到60°C。将溶液自然冷却至室温并搅拌，且通过过滤收集析出 的晶体。用庚烷洗涤晶体并在减压下干燥以产生白色晶体形式的标题化合物。1H-WlUeOOMHz, DMSO-Cl6) δ (ppm) 1. 50 (d, J = 7. 0Hz，3H)，1. 58-1. 62 (m，1H)， 1. 74-1. 78 (m, 1H)，2. 42 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)，3. 89(s，3H)，5· 75 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，6· 34 (d, J = 8. OHz, 1Η)，
6.37 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 17 (dd, J = 9. 0，9. ΟΗζ，2Η)，7. 20 (dd，J = 1. 0，9. ΟΗζ，1Η)，
7.35 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 37 (d, J=L ΟΗζ, 1Η)，7. 59 (d, J = 8. ΟΗζ, 1Η)，7. 73 (s, 1Η)，7· 79 (s，1Η)，9· 62 (d, J = 2. ΟΗζ, 1Η)实施例3磷酸一氢1-{4-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮織甲酯氢溴酸盐的晶体将12. Ιμ 的氢溴酸溶液和甲醇(ImL)力卩入到磷酸一氢 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯 基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯(55. 5mg，0. IOmrnol)中。在氮气流下蒸发溶剂后，将 2_ 丁酮(3mL)加入到残余物中。室温搅拌溶液，且通过过滤收集析出的晶体。用2-丁酮洗 涤晶体并在减压下干燥以产生白色晶体形式的标题化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) 1. 50 (d, J = 7. 0Hz，3H)，1. 58-1. 62 (m，1H)， 1. 75-1. 79 (m, 1H)，2. 44 (s,3H)，2. 76-2. 80 (m, 2H)，2. 87-2. 91 (m, 1H)，3. 28-3. 32 (m, 1H)， 3. 90(s，3H)，5· 96 (d, J = 12. ΟΗζ, 2H) ,5. 98 (q, J = 7. ΟΗζ, 1Η)，7· 18 (dd, J = 9. 0,9. ΟΗζ, 2Η)，7· 23 (dd, J=L 0,9. ΟΗζ, 1Η)，7. 35 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 40 (d, J=L ΟΗζ, 1Η)， 7. 60 (d, J = 8. ΟΗζ, 1Η)，7. 74 (s, 1Η)，7. 90 (s, 1Η)，9. 60 (d, J = 2. ΟΗζ, 1Η)实施例4磷酸一氢1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶3_亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪哔-3-氮输甲酯的晶体(I)在氮气流下蒸发磷酸一氢1- {4- [ (E) - {1- [ (IS)-1-(4_氟苯基)乙基]_2_氧代哌 啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯(53mg，0. IOmmol) 的甲醇(LOmL)溶液的溶剂后，将2-丁酮(2mL)加入到残余物中并加热混合物至60°C。将 溶液自然冷却至室温并搅拌，且通过过滤收集析出的晶体。用庚烷洗涤晶体并在减压下干 燥以产生白色晶体形式的标题化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) :1.50(d，J = 7. 0Hz，3H)，1· 58-1. 62 (m，1H)， 1. 74-1. 78 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)， 3. 89(s，3H)，5· 74 (d, J = 12. ΟΗζ, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. ΟΗζ, 1Η)，7· 17 (dd, J = 9. 0,9. ΟΗζ, 2Η)，7· 20 (dd, J=L 0,9. ΟΗζ, 1Η)，7· 34 (dd, J = 6. 0,9. 0Ηζ，2Η)，7· 37 (d, J=L ΟΗζ, 1Η)， 7. 60 (d, J = 8. ΟΗζ, 1Η)，7· 72 (s, 1Η)，7· 79 (s, 1Η)，9· 64 (d, J = 2. ΟΗζ, 1Η)实施例5磷酸一氢1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪哔-3-氮输甲酯的晶体(II)在氮气流下蒸发磷酸一氢1- {4- [ (E) - {1- [ (IS)-1-(4-氟苯基)乙基]_2_氧代哌 啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮馈甲酯(53mg，0. IOmmol) 的甲醇(LOmL)溶液的溶剂后，将乙腈(2mL)加入到残余物中并加热混合物至60°C。将溶 液自然冷却至室温并搅拌，且通过过滤收集析出的晶体。用庚烷洗涤晶体并在减压下干燥 以产生白色晶体形式的标题化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) :1.50(d，J = 7. 0Hz，3H)，1· 58-1. 62 (m，1H)，1.74-1. 78 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)， 3. 89(s，3H)，5· 74 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，7. 17 (dd, J = 9. 0,9. OHz, 2H) ,7. 20 (dd, J=L 0,9. OHz, 1H)，7. 35 (dd, J = 6. 0,9. OHz, 2H) ,7. 37 (d, J=L OHz, 1H)， 7. 59 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 79 (s, 1H) ,9. 63 (d, J = 2. OHz, 1H)实施例6磷酸一氢1-{4-「(E)-丨1_「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮鐵甲酯的晶体(III)搅拌下将丙酮(IlmL)加入至冻干的磷酸一氢1_{4_[ (E) -{1_[ (IS) + (4_氟苯 基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮馈甲 酯(305mg，0. 576mmol)的1-丙醇(2. OmL)溶液中。观察到晶体的析出后，再将丙酮(3. OmL) 加入到溶液中。搅拌溶液10分钟后，通过过滤收集晶体。用1-丙醇丙酮=1 7的混 合溶剂洗涤晶体并在减压下干燥以产生白色晶体形式的标题化合物(277mg，0. 523mmol, 90.8%产率)。获得的化合物具有以下的性质。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) :1.59(d，J = 7. 2Hz，3H)，1· 63—1. 90 (m，2H)，
2.53 (s，3H)，2. 78-2. 85 (m, 2H)，2. 95-3. 04 (m, 1H)，3. 35-3. 42 (m, 1H)，3. 96 (s, 3H)，5. 88 (d, J = 12. 8Hz,2H) ,6. 09 (q, J = 7·2Ηζ，1Η)，7· 10 (t, J = 8. 8Hz, 2H), 7. 21 (dd, J = 8· 0， 1. 2Hz, 1Η)，7. 31(d，J = 1. 2Hz，1Η)，7. 38(dd, J = 8. 8,5. 2Ηζ，2Η)，7. 59(d, J = 8. OHz, 1Η)， 7. 65 (d, J=L 6Hz, 1Η)，7· 80 (s, 1Η)，9· 38 (d, J=L 6Hz, 1Η).实施例7磷酸一氢1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪唑-3-氮输甲酯的晶体(IV)搅拌下将丙酮(6. 5mL)加入到实施例6中获得的磷酸一氢 l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯 基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮输甲酯(255mg，0. 482mmol)的水(0. 5mL)溶液中。观察到 晶体的析出后，再将丙酮(3. OmL)加入到溶液中。搅拌溶液10分钟后，通过过滤收集晶体。 用水丙酮=1 19的混合溶剂洗涤晶体并在减压下干燥以产生白色晶体形式的标题化 合物(225mg，0. 425mmol,88. 2%产率)。化合物的1H-NMR与实施例6的化合物的1H-NMR — 致。实施例8磷酸一氢1-14-「(E)-U-「(IS)-I-(4-氟苯基)乙基1 氧代哌啶亚基丨甲 基1-2-甲氧基苯基丨-4-甲基-IH-咪哔-3-氮输甲酯的晶体(V)在氮气流下蒸发磷酸一氢1- {4- [ (E) - {1- [ (IS) (4_氟苯基)乙基]_2_氧代哌 啶-3-亚基}甲基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯(49. 4mg, 0. 09mmol) 的甲醇(l.OmL)溶液的溶剂后，将乙腈(2mL)加入到残余物中。室温搅拌溶液，且通过过滤 收集析出的晶体。用乙腈洗涤晶体并在减压下干燥以产生白色晶体形式的标题化合物。1H-WlUeOOMHz, DMS0-d6) δ (ppm) :1.50(d，J = 7. 0Hz，3H)，1· 58-1. 62 (m，1H)， 1. 74-1. 78 (m, 1H)，2. 41 (s,3H)，2. 75-2. 79 (m, 2H)，2. 86-2. 90 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)，
3.89(s，3H)，5· 73 (d, J = 12. OHz, 2H) ,5. 97 (q, J = 7. OHz, 1H)，7. 17 (dd, J = 9. 0,9. OHz, 2H) ,7. 20 (dd, J=L 0,9. OHz, 1H)，7. 35 (dd, J = 6. 0,9. OHz, 2H) ,7. 37 (d, J=L OHz, 1H)，7. 59 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 79 (s, 1H) ,9. 62 (d, J = 2. OHz, 1H)X-射线粉末衍射图谱的测定在以下条件下测定在实施例1至实施例8中获得的各晶体的X-射线粉末衍射图 谱。
图1至图8显示在实施例1至实施例8中获得的各晶体的X-射线粉末衍射图谱。此 外，表1至表8显示实施例1至实施例8的各晶体的特征性衍射角(2 θ )的峰。实施例1至实施例5和实施例8中的测定条件样品储蓄器铝靶铜检测器闪烁计数器管电压50kV管电流300mA狭缝DS 0. 5mm(高度限制的狭缝2mm)，SS打开的，RS打开的扫描速度5° /分
钟进样间隔0. 02°扫描范围5°至35°测角器水平测角器实施例6和实施例7中的测定条件样品储蓄器玻璃靶铜检测器闪烁计数器管电压40kV管电流200mA狭缝DS1/2°，SS 1/2°，RS 0. 3mm扫描速度5° /分钟进样间隔0. 02°扫描范围5°至40°测角器垂直测角器[表1]表1 在实施例1晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 [表 2]
表2 在实施例2晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 [表 3]表3 在实施例3晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 [表 4]表4 在实施例4晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 [表 5]表5 在实施例5晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 [表 6]表6 在实施例6晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 [表 7]表7 在实施例7晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 [表 8]表8 在实施例8晶体的X射线衍射图谱中的代表性峰 工业实用性通过本发明，能够提供具有A β产生减少作用且对治疗由Αβ引起的神经变性疾 病如阿尔茨海默病或唐氏综合征有用的化合物的前体药物的晶体或其盐或者其盐晶体。附图简述[图1]图1是显示在实施例1中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图；[图2]图2是显示在实施例2中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图；[图3]图3是显示在实施例3中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图；[图4]图4是显示在实施例4中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图；[图5]图5是显示在实施例5中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图；[图6]图6是显示在实施例6中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图；[图7]图7是显示在实施例7中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图；和[图8]图8是显示在实施例8中获得的晶体的X射线粉末衍射图谱的图。
1权利要求
磷酸一氢1 {4 [(E) {1 [(1S) 1 (4 氟苯基)乙基] 2 氧代哌啶 3 亚基}甲基] 2 甲氧基苯基} 4 甲基 1H 咪唑 3 氮甲酯的盐。FPA00001186990300011.tif
2.根据权利要求1的盐，所述盐是有机酸盐。
3.根据权利要求1或2的盐，所述盐是延胡索酸盐。
4.根据权利要求1或2的盐，所述盐是马来酸盐。
5.根据权利要求1的盐，所述盐是无机酸盐。
6.根据权利要求1或5的盐，所述盐是氢溴酸盐。
7.根据权利要求3的延胡索酸盐的晶体，所述延胡索酸盐的晶体具有在X-射线粉末衍 射峰中11.3°、19.0°和/或23.2°的衍射角(2 θ 士 0. 2° )处的峰。
8.根据权利要求4的马来酸盐的晶体，所述马来酸盐的晶体具有在X-射线粉末衍射峰 中5. 9° ,14. 7°和/或19.4°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰。
9.根据权利要求6的氢溴酸盐的晶体，所述氢溴酸盐的晶体具有在X-射线粉末衍射峰 中9. 3°、19. 9°和/或21. 8°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰。
10.磷酸一氢1-{4-[(Ε)-{1-[(IS)-I-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲 基]-2-甲氧基苯基}-4-甲基-IH-咪唑-3-氮馈甲酯的晶体(I)，其具有在X-射线粉末 衍射峰中11. 1° >15. 5°和/或19. 5°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰。
11.磷酸一氢l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲 基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮镇甲酯的晶体(II)，其具有在X-射线粉末 衍射峰中6.0°、15. 3°和/或24. 1°的衍射角(2 θ 士0.2° )处的峰。
12.磷酸一氢l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]_2_氧代哌啶-3-亚基}甲 基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯的晶体(III)，其具有在X-射线粉 末衍射峰中6. 7° ,13. 5°和/或16. 1°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰。
13.磷酸一氢l-{4-[(E)-{l-[(lS)-l-(4-氟苯基)乙基]_2_氧代哌啶-3-亚基}甲 基]-2-甲氧基苯基} -4-甲基-IH-咪唑-3-氮输甲酯的晶体(IV)，其具有在X-射线粉末 衍射峰中7. 1° ,11. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰。
14.磷酸一氢1-{4-[(Ε)-{1-[(IS)-I-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-亚基}甲 基]-2-甲氧基苯基}-4_甲基-IH-咪唑-3-氮错甲酯的晶体(V)，其具有在X-射线粉末 衍射峰中6. 3°、6. 7°和/或14. 2°的衍射角(2 θ 士0. 2° )处的峰。
全文摘要
本发明公开了式(1)所代表的化合物的晶体、其盐或者其盐晶体，其中式(1)所代表的化合物具有Aβ产生减少作用且是对治疗Aβ引起的神经变性疾病如阿尔茨海默病、唐氏综合征等的疾病有效的化合物的前体药物。它们作为医药品的原料是特别有用的。
文档编号A61P25/28GK101925607SQ20098010329
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月26日 优先权日2008年1月28日
发明者佐藤义明, 佐藤信明, 栉田郁雄 申请人:卫材R&D管理有限公司