含有多奈哌齐的贴剂及其包装体的制作方法

专利名称：含有多奈哌齐的贴剂及其包装体的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有多奈哌齐的贴剂及其包装体。
背景技术：
作为碱性药物的多奈哌齐(Donepezil)具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，可以作为抗 阿尔茨海默病型痴呆症药物使用。阿尔茨海默病型痴呆症患者多为高龄者，高龄者大多 难以咽下口服制剂。另外，阿尔茨海默病型痴呆症状发展的患者也存在难以服用口服制 剂的情况。在上述情况下多奈哌齐的经皮非口服给药有用。作为实现上述多奈哌齐的经皮非口服给药的贴剂，例如日本特开平11-315016 号公报(专利文献1)、W02003/032960号说明书(专利文献2)、及W02006/082728号 说明书(专利文献3)等公开了在支持体上具有含有多奈哌齐的粘合剂层的含有多奈哌齐 的贴剂。但是，根据本发明人等的知识，发现上述现有的含有多奈哌齐的贴剂在长期保 存时会产生粘合剂层的变色(色调、彩度、亮度等变化)。虽然上述粘合剂层变色的变化 量微小，对贴剂的有效性没有任何不良影响，但是会引起让患者觉得品质发生了恶化、 犹豫是否对其使用等不良情况。并且，通常情况下上述现有的含有多奈哌齐的贴剂的粘 合剂层在新鲜的状态下用肉眼观察呈现出白色 浅黄色(浅茶色)，存在粘合剂层的变色 极易被患者敏锐地察觉的倾向。因此，人们迫切期望确立一种抑制含有多奈哌齐的粘合 剂层的经时变色的技术，但是尚未充分了解其机制。另一方面，在贴剂的技术领域中，已知长期保存时粘合剂层会产生变色，作 为抑制变色的技术，例如已知有日本专利第3124069号(专利文献4)、日本特开平 11-047233号公报(专利文献5)、日本特表2006-523637号公报(专利文献6)及日本特 表2003-530422号公报(专利文献7)。但是，上述文献对于含有多奈哌齐的贴剂的经时 变色没有任何暗示，另外，对于对含有多奈哌齐的贴剂的应用也没有任何暗示。除此之外，日本特开平03-034923号公报(专利文献8)公开了一种含有雌二醇 的贴剂，该贴剂为了提高雌二醇的经皮吸收性及长期稳定性，使贴剂的粘合剂中的水分 含有率为1.0质量％以下。进而，WO 1998/030210号说明书(专利文献9)公开了一种 硝酸异山梨醇酯贴剂，该贴剂为了提高硝酸异山梨醇酯的经皮吸收性，使粘合性组合物 中的水分含有率为0.5质量％以下。但是，上述文献对于含有多奈哌齐的贴剂的经时变色 均没有任何暗示，另外，对于对含有多奈哌齐的贴剂的应用也没有任何暗示。专利文献1 日本特开平11-315016号公报专利午文献2 W02003/032960号说明书专利午文献3 W02006/082728号说明书专利文献4:日本专利第3124069号专利文献5:日本特开平11-047233号公报专利文献6 日本特表2006-523637号公报
专利文献7 日本特表2003-530422号公报专利文献8:日本特开平03-034923号公报专利文献9 WO 1998/030210号说明书

发明内容
本发明的目的在于提供粘合剂层的经时变色被抑制的含有多奈哌齐的贴剂及其 包装体。本发明的另一个目的在于提供从粘合剂层释放多奈哌齐的释放性优异的含有多 奈哌齐的贴剂及其包装体。本发明人等对含有多奈哌齐的贴剂的粘合剂层中的经时变色机制进行了深入研 究，结果发现在含有丙烯酸类粘合剂和多奈哌齐的粘合剂层中，其经时变色与粘合剂层 的含水率之间存在有意义的相互关系，通过适当地控制上述粘合剂层的含水率，可以抑 制粘合剂层的经时变色，并且还可以抑制从粘合剂层释放多奈哌齐的释放性的劣化，从 而完成了本发明。即，本发明提供以下(1) (7)。(1) 一种含有多奈哌齐的贴剂，在支持体的至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯 酸类粘合剂的粘合剂层，该粘合剂层的含水率为IOOOppm以上。(2)如上述(1)所述的含有多奈哌齐的贴剂，其中，上述粘合剂层的含水率为 8000ppm 以下。(3)如上述(1)所述的含有多奈哌齐的贴剂，其中，上述粘合剂层的含水率为 7000ppm 以下。(4) 一种包装体，所述包装体是将含有多奈哌齐的贴剂封入防透湿袋中形成的， 所述含有多奈哌齐的贴剂在支持体的至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的 粘合剂层，且该粘合剂层的含水率被控制为IOOOppm以上。(5)如上述(4)所述的包装体，其中，上述粘合剂层的含水率被控制为SOOOppm 以下。(6)如上述(4)所述的包装体，其中，上述粘合剂层的含水率被控制为7000ppm 以下。(7)如上述(4) (6)中任一项所述的包装体，其中，上述贴剂及干燥剂被封入 上述防透湿袋中。另外，本发明还提供以下⑶ (14)。(8) 一种包装体，所述包装体是将含有多奈哌齐的贴剂封入防透湿袋中形成的， 所述含有多奈哌齐的贴剂在支持体的至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的 粘合剂层，且该粘合剂层的含水率被控制为IOOOppm以上，。(9) 一种包装体，所述包装体是将含有多奈哌齐的贴剂和干燥剂封入防透湿袋中 形成的，所述含有多奈哌齐的贴剂在支持体的至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类 粘合剂的粘合剂层，且该粘合剂层的含水率被控制为IOOOppm以上。(10)如上述⑶或(9)所述的包装体，其中，上述粘合剂层的含水率被控制为 8000ppm 以下。(11)如上述⑶或(9)所述的包装体，其中，上述粘合剂层的含水率被控制为7000ppm 以下。(12) 一种抑制粘合剂层的经时变色的方法，所述方法对含有多奈哌齐的贴剂进 行控制使该粘合剂层的含水率为IOOOppm以上，所述含有多奈哌齐的贴剂在支持体至少 一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的粘合剂层。(13) 一种抑制从粘合剂层释放多奈哌齐的释放性劣化的方法，所述方法对含有 多奈哌齐的贴剂进行控制使该粘合剂层的含水率为SOOOppm以下，所述含有多奈哌齐的 贴剂在支持体至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的粘合剂层。(14) 一种抑制从粘合剂层释放多奈哌齐的经时释放性劣化的方法，所述方法对 含有多奈哌齐的贴剂进行控制使该粘合剂层的含水率为7000ppm以下，所述含有多奈哌 齐的贴剂在支持体至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的粘合剂层。根据本发明，能够抑制粘合剂层的经时变色，因此可以实现提高了经时稳定性 及可靠性的含有多奈哌齐的贴剂。另外，在较优选的方案中，从粘合剂层释放多奈哌齐 的释放性优异，且可以抑制其经时劣化。因此，可以有效地提高药物利用率，由此提高 QOL ((生活质量)Quality of Life)及经济性。
具体实施例方式以下，结合其优选实施方案说明本发明。本实施方案的含有多奈哌齐的贴剂具有支持体、和在支持体的至少一面上形成 的粘合剂层。(支持体)支持体，只要能够稳定地支持粘合剂层即可，对其原料和形状没有特别限定， 优选不会发生粘合剂层中的多奈哌齐透过支持体导致其配合比例降低的材料(即，对多 奈哌齐具有无透过性的材料)。作为支持体的具体例，可以举出聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET) 等)、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离子 键树脂等单层膜、金属箔、及将上述1种或2种以上的单层膜层合得到的层合膜等，但不 限定于此。从提高与粘合剂层的粘合性(anchoring properties)(密合性)的观点考虑，作为
支持体，可以使用多孔膜、和将多孔膜与其他膜或金属箔层合而形成的膜。作为多孔膜 的具体例，可以举出纸、织物、无纺布(例如，聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无 纺布等)，除此之外，还可以举出将下述膜进行机械穿孔处理得到的膜等，即，聚酯、尼 龙、Saran(商品名)、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙 烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金属箔、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的单层膜及将上述的1 种或2种以上的膜层合得到的膜等。其中，从赋予支持体柔软性的观点考虑，作为多孔 膜，优选纸、织物、无纺布(例如，聚酯无纺布、聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺布等)。采 用上述多孔膜时，其厚度没有特别限定，通常优选为10 500 μ m左右，为膏药型或粘 合带型之类的薄贴剂时，优选为1 200 μ m左右。另外，使用织物或无纺布时，从提高 粘合力的观点考虑，它们的单位面积重量优选为5 30g/m2。支持体的总厚度没有特别限定，优选为2 200 μ m，较优选为10 50 μ m。小于2μιη时，存在自身支持性等操作性降低的倾向，超过200 μ m时，存在柔软性和追随 性降低，使用时出现不适感(硬邦邦的感觉)的倾向。为了提高支持体与粘合剂层的粘合性，优选利用由上述材质构成的无孔膜和多 孔膜的层合膜构成支持体，在其多孔膜侧形成粘合剂层。(粘合剂层)粘合剂层是至少含有多奈哌齐及丙烯酸类粘合剂的层。上述粘合剂层只要设置 于上述支持体的至少一面即可，例如也可以设置于支持体的两面。此处，所谓多奈哌齐，不仅包括2-[(1_苄基-4-哌啶基)甲基]-5， 6- 二 甲氧基茚满-1-酮(游离体)((士)-2-[(l-benzylpiperidin-4-yl)methyl]_5， 6-dimethoxyindan-l-one),还包括其药学上允许的盐及酯。即，粘合剂层中含有的多奈 哌齐可以为多奈哌齐(游离体)、其药学上允许的盐或酯中的任一种。从提高经皮吸收性 的观点考虑，粘合剂层优选含有多奈哌齐(游离体)。需要说明的是，以下只要没有特别 说明，将多奈哌齐及/或盐酸多奈哌齐总称为“多奈哌齐”。粘合剂层中的多奈哌齐的含有比例没有特别限定，相对于粘合剂层的总量，优 选在1 30质量％的范围内，较优选在3 20质量％的范围内。多奈哌齐的含有比例 小于1质量％时，不能期待释放对治疗有效的量，另外，超过30质量％时，在治疗效果 方面受限制，并且不利于经济性。粘合剂层中含有的丙烯酸类粘合剂，是指含有(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸类 粘合剂。此处，“(甲基)丙烯酸”，是指丙烯酸或甲基丙烯酸。丙烯酸类粘合剂优选 以(甲基)丙烯酸等具有极性基团(例如羧基)的单体为必须成分进行共聚得到的共聚 物，进而，较优选以(甲基)丙烯酸烷基酯为主要成分(主要结构单位)的丙烯酸类粘合 剂。从交联处理的操作容易性、与人皮肤的贴附性、药物溶解性等观点考虑，丙烯 酸类粘合剂优选(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)与含有可参与交联反应的官能团 的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物、或者进一步将其他单体(第3单体成分)与上 述共聚物共聚得到的共聚物。采取上述构成时，可以通过共聚的单体的种类及比率来控 制贴附特性及药物溶解度等，所以可以提高设计的自由度。作为上述(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)的具体例，例如可以举出烷 基为碳原子数1 18的直链状、支链状或环状烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷基、 十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯。其中，优选烷基为碳原子数4 18的直链状、 支链状或环状烷基(例如，丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬 基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等)的(甲基)丙烯酸烷基酯。另外，为了在 常温下赋予粘合性，较优选使用使聚合物的玻璃化温度降低的单体成分，作为上述单体 成分，例如可以举出烷基为碳原子数4 8的直链状、支链状或环状烷基(例如，丁基、 戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-乙基己基等，优选丁基、2-乙基己基、环己基， 特别优选2-乙基己基)的(甲基)丙烯酸烷基酯。其中，特别优选丙烯酸丁酯、丙烯酸 2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己基酯，最 优选丙烯酸2-乙基己基酯。需要说明的是，第1单体成分可以单独使用1种或组合2种以上进行使用。在上述含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)中，作为可 参与交联反应的官能团，例如可以举出羟基、羧基、乙烯基，其中，优选羟基及羧基。 作为第2单体成分的具体例，例如可以举出(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙 酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐、中康酸、柠康酸、戊烯二酸。上述 物质中，从容易获得的观点考虑，优选丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羟乙酯(特别 是丙烯酸2-羟乙酯)，最优选丙烯酸。需要说明的是，第2单体成分可以单独使用1种 或组合2种以上进行使用。上述其他单体(第3单体成分)主要用于调整粘合剂层的内聚力以及调整多奈哌 齐的溶解性 释放性等。作为该第3单体成分的具体例，例如可以举出乙酸乙烯酯、丙 酸乙烯酯等乙烯基酯类；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚类；N-乙烯基-2-吡 咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺等乙烯基酰胺类；(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基) 丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等(甲基)丙烯酸烷氧基酯；(甲基)丙 烯酸羟丙基酯、丙烯酸α-羟甲基酯等含有羟基的单体(由于作为第3单体成分使用所以 没有交联点)；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰 胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺等具有酰胺基的(甲基)丙烯酸衍生物；(甲基)丙烯 酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等 (甲基)丙烯酸氨基烷基酯；(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二 乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等(甲 基)丙烯酸烷氧基烷撑二醇酯；(甲基)丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙 烯酸磺酸丙基酯(sulfopropyKmethUcrylate)、(甲基)丙烯酰基氧基萘磺酸、丙烯酰胺基 甲基磺酸等含有磺酸的单体；乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、 乙烯基咪唑、乙烯基噁唑、乙烯基吗啉等含有乙烯基的单体。上述物质中，优选乙烯基 酯类、乙烯基酰胺类，更具体而言，作为乙烯基酯类，优选乙酸乙烯酯，作为乙烯基酰 胺类，优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。需要说明的是，第3单体成分可以单独使用1种或 组合2种以上进行使用。其中，丙烯酸类粘合剂优选丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡咯 烷酮的共聚物、丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸2-羟乙酯/乙酸乙烯酯的共聚物、丙烯酸 2-乙基己基酯/丙烯酸的共聚物，较优选丙烯酸2-乙基己基酯/丙烯酸/N-乙烯基-2-吡 咯烷酮的共聚物。丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)和含有可参与交联反 应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)的共聚物时，其共聚比例优选(甲基)丙烯酸 烷基酯(第1单体成分)含有可参与交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分) 的质量比=99 85 1 15，较优选质量比为99 90 1 10。另外，丙烯酸类粘合剂为(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)、含有可参与 交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)和除上述之外的其他单体(第3单体成 分)的共聚物时，其共聚比例优选(甲基)丙烯酸烷基酯(第1单体成分)含有可参与 交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)除上述之外的其他单体(第3单体成 分)的质量比=40 94 1 15 5 50，较优选质量比为50 89 1 10 10 40。丙烯酸类粘合剂的玻璃化温度根据共聚组成而不同，但从作为贴剂的粘合性的 观点考虑，通常优选为-100 -10°c，较优选为-90 -20°c。粘合剂层中的丙烯酸类粘合剂的含有比例没有特别限定，相对于粘合剂层的总 量，优选在10 90质量％的范围内，较优选在20 80质量％的范围内，更优选在30 70质量％的范围内。上述丙烯酸类粘合剂可以按照常规方法适当采用现有公知的方法进行制备。作 为丙烯酸类粘合剂的聚合方法，没有特别限定，例如可以举出如下方法使上述各种单 体在添加有聚合引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)的溶剂(例如乙酸乙酯 等)中在50 70°C下反应5 48小时。粘合剂层除上述丙烯酸类粘合剂之外还可以含有其他粘合剂。作为其他粘 合剂，例如可以举出有机硅橡胶、聚异戊二烯橡胶、聚异丁烯橡胶、苯乙烯_ 丁二烯 橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡胶、苯乙烯_丁二烯_苯乙烯嵌段共 聚物橡胶等橡胶类粘合剂；有机硅类粘合剂；聚乙烯醇、聚乙烯基烷基醚(polyvinyl alkylether),聚乙酸乙烯酯等乙烯类高分子粘合剂等，但不限定于此。作为橡胶类粘合 剂，优选聚异丁烯、苯乙烯· 二烯·苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯· 丁二烯·苯乙 烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯·异戊二烯·苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)。上述其他粘 合剂可以单独使用1种或组合2种以上进行使用。从赋予使用时的柔软感、减轻从皮肤剥离时由皮肤粘合力引起的疼痛及皮肤刺 激性等的观点考虑，可以使粘合剂层含有液态成分。为了提高多奈哌齐的经皮吸收性、 保存稳定性，或为了提高多奈哌齐对粘合剂的溶解性，也可以配合液态成分。液态成分 只要其自身在室温下为液态即可，没有特别限定，但优选显示增塑作用、且与上述构成 粘合剂的粘合性聚合物相容的液态成分。从与粘合剂层的相容性的观点考虑，液态成分优选为有机液态成分。作为有机 液态成分的具体例，例如可以举出脂肪酸烷基酯(例如，碳原子数1 4的低级一元醇和 碳原子数12 16的饱和或不饱和的脂肪酸形成的酯等)；碳原子数8 10的饱和或不 饱和的脂肪酸(例如，辛酸(辛酸、C8)、壬酸(壬酸、C9)、癸酸(癸酸、C10)、月桂 酸(C12)等)；乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二醇类；橄 榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等油脂类；乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、癸基甲 基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基十二烷基酰胺、十二烷基 吡咯烷酮、异山梨醇、油醇等有机溶剂；液态的表面活性剂；己二酸二异丙酯、苯二甲 酸酯、癸二酸二乙酯等增塑剂类；液体石蜡等烃类。另外，除此之外，还可以举出乙氧 基化十八烷醇、丙三醇酯(室温下为液态的物质)、肉豆蔻酸异十三烷基酯、N-甲基吡咯 烷酮、油酸乙酯、油酸、己二酸二异丙酯、棕榈酸辛基酯、1，3-丙二醇、丙三醇等。其 中，从制剂的稳定性等观点考虑，优选脂肪酸烷基酯、饱和脂肪酸、烃类、有机溶剂， 较优选脂肪酸烷基酯。上述有机液态成分可以单独使用1种或组合2种以上进行使用。从与丙烯酸类粘合剂的相容性等观点考虑，有机液态成分优选脂肪酸烷基酯， 较优选由碳原子数1 4的低级一元醇和碳原子数12 16的饱和或不饱和的脂肪酸形成 的酯。此处，碳原子数12 16的饱和或不饱和的脂肪酸优选饱和脂肪酸，另外碳原子数1 4的低级一元醇可以为直链状或支链状。作为碳原子数12 16的脂肪酸的优选 例，可以举出月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)等，作为碳原子数1 4的 低级一元醇的优选例，可以举出异丙醇、乙醇、甲醇、丙醇等。作为特别优选的脂肪酸 烷基酯的具体例，例如可以举出肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸乙酯、棕榈酸异丙酯。需要说明的是，使用脂肪酸烷基酯时，从提高多奈哌齐的经皮吸收性的观点考 虑，可以同时使用脂肪酸烷基酯和碳原子数8 10的脂肪酸及/或丙三醇。粘合剂层中的液态成分的含有比例，没有特别限定，相对于粘合剂层的总量， 优选为10 80质量％，较优选为20 70质量％，更优选为30 60质量％。配合量 小于10质量％时，有时由于粘合剂层的增塑不充分，所以不能得到良好的柔软感，或不 能得到充分的皮肤刺激性的降低效果；而超过80质量％时，即使通过粘合剂所具有的内 聚力也不能将液态成分保持在粘合剂中，粘合剂层表面产生白化粘合力变得过弱，贴附 使用中制剂从皮肤表面脱落的可能性高。粘合剂层可以含有金属氯化物。粘合剂层通过含有金属氯化物，在将贴剂粘附 于人的皮肤的状态下，能够减轻粘合剂层的内聚力的降低，在剥离粘合剂层时不易产生 内聚破坏。作为金属氯化物的具体例，例如可以举出钠、钾等碱金属的氯化物；钙、镁等 碱土类金属的氯化物；氯化铝、氯化亚锡、氯化铁等，但不限定于此。从安全性及粘 合剂层的内聚力下降抑制能力优异的观点考虑，优选氯化钠、氯化钙、氯化铝、氯化亚 锡、氯化铁，较优选氯化钠、氯化钙，特别优选氯化钠。上述金属氯化物可以单独使用 1种或组合2种以上进行使用。粘合剂层中的金属氯化物的含有比例，没有特别限定，相对于粘合剂层的总 量，优选在0.1 20质量％的范围内，较优选为0.5 15质量％、最优选为1 10质 量％。该配合量小于0.1质量％时，有时抑制粘合剂层的内聚力下降的效果不充分，相反 超过20质量％时，虽然具有抑制效果但有时在粘合剂(粘合性聚合物)中不能均勻地分 散，引起制剂的外观不良。上述金属氯化物可以在粘合剂层的形成过程中，通过用含有金属的无机碱将盐 酸多奈哌齐在溶剂中混合搅拌并中和而得到。由此，即使不添加金属氯化物也可以制备 含有金属氯化物的含药液体，通过使用上述含有金属氯化物的含药液体，使金属氯化物 与多奈哌齐共存于最终的粘合剂层中。作为上述含有金属的无机碱，例如可以举出氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等碱金 属或碱土类金属的无机碱等，但不特别限定于此。从不易生成副产物的观点考虑，优选 碱金属或碱土金属的氢氧化物，较优选氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁，特别优选氢氧 化钠。需要说明的是，也可以在用含有金属的无机碱中和盐酸多奈哌齐生成金属氯化物 后，再向上述得到的含药(多奈哌齐)液体中添加金属氯化物。根据需要粘合剂层也可以含有交联剂。作为交联剂的具体例，例如可以举出 过氧化物(例如，过氧化苯甲酰(BPO))、金属氧化物(例如，偏硅酸镁铝(magnesium metasilicate aluminate)等)、多官能异氰酸酯化合物、有机金属化合物(例如，丙氨酸锆 (zirconiumalaninate)、丙氨酸锌、乙酸锌、甘氨酸锌铵(glycine ammonium zinc)、钛化合
物等)、金属醇化物(例如，钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、异丙醇铝、仲丁醇铝等)、及金属螯合物(例如，二丙氧基二(乙酰丙酮)钛、钛酸四异辛二醇酯、异丙醇铝、乙酰乙 酸乙酯二异丙醇铝(ethylacetoacetate aluminium diisopropylate)、三(乙基乙酰乙酸)铝、
三(乙酰丙酮)铝等)，但不特别限定于此。其中，从在多奈哌齐存在下能有效地形成交 联的观点考虑，优选过氧化物、金属氧化物、有机金属化合物、金属醇化物、金属螯合 物，较优选金属醇化物、金属螯合物。从容易得到适当的交联密度的交联结构的观点考 虑，特别优选乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝等金属螯合物。上述交联剂可以单独使用1种或 组合2种以上进行使用。粘合剂层中的交联剂的含有比例根据使用的交联剂或粘合剂的种类而不同，没 有特别限定，但通常相对于100重量份粘合剂，优选为0.1 1.0质量份，较优选为0.1 0.6质量份，更优选为0.2 0.5质量份。小于0.1质量份时，交联点过少不能赋予粘合剂 层充分的内聚力，剥离时可能产生由内聚破坏引起的胶残留及强烈皮肤刺激；多于1.0质 量份时，虽然内聚力大，但有时不能得到充分的皮肤粘合力，另外，未反应的交联剂的 残留可能引起皮肤刺激。根据需要，粘合剂层还可以含有抗氧化剂、各种颜料、各种填充剂、稳定剂、 药物溶解辅助剂及药物溶解抑制剂等添加剂。作为上述稳定剂或抗氧化剂，例如可以举 出抗坏血酸或其金属盐或酯、异抗坏血酸或其金属盐、乙二胺四乙酸或其金属盐、半胱 氨酸、乙酰半胱氨酸、2-巯基苯并咪唑、3(2)-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2，6-二叔丁 基-4-甲基苯酚、四[3-(3’，5’ -二叔丁基_4’ -羟基苯基)丙酸]季戊四醇、3-巯 基-1，2-丙二醇、生育酚、生育酚乙酸酯、芸香苷、五羟黄酮、氢醌、羟甲基亚磺酸金 属盐、次亚磷酸、焦亚硫酸金属盐、亚硫酸钠、亚硫酸金属盐及硫代硫酸金属盐等，但 不特别限定于此。需要说明的是，上述稳定剂或抗氧化剂可以单独使用1种或组合2种以 上进行使用。相对于粘合剂层的总量，上述稳定剂或抗氧化剂的总含量优选在0.0005 5质量％的范围内，较优选在0.001 3质量％的范围内，更优选在0.01 1质量％的范 围内。粘合剂层的厚度没有特别限定，优选为20 300 μ m，较优选为30 300 μ m， 更优选为50 300 μ m。粘合剂层的厚度小于20 μ m时，存在难以得到充分的粘合力， 及难以含有有效量的多奈哌齐的倾向，另一方面，粘合剂层的厚度超过300 μ m时，存在 难以涂布的倾向。为了抑制经时变色、提高经时稳定性及可靠性，粘合剂层的含水率优选为 IOOOppm以上。此处，粘合剂层的含水率，是指利用卡尔·费歇尔(Kari-Fisher)电量 滴定法测定的、粘合剂层中所含的水的质量比例(相对于粘合剂层的总质量的水的质量 比例)，本说明书中，为在下述实施例所述的测定条件下测定得到的值。本实施方式的含有多奈哌齐的贴剂中，采用含有以丙烯酸类粘合剂为主要成分 的粘合剂层，结果该粘合剂层中所含的丙烯酸类粘合剂具有下述作用可以容易地将粘 合剂层的含水率控制在IOOOppm以上。其原因尚未确定，但可以推定其原因在于由于 丙烯酸类粘合剂在基本骨架中具有极性基团-coo-，所以与以橡胶类粘合剂为主要成分 的粘合剂层等相比，对水分的亲和性高。根据本发明人等的知识，首次发现上述粘合剂 层的含水率的变化与其经时变色之间存在相互关系，确认了通过将上述粘合剂层的含水 率控制在IOOOppm以上，可以抑制粘合剂层的经时变色。另外，丙烯酸类粘合剂中，具有可参与上述交联反应的官能团的乙烯基单体(第2单体成分)及其他单体(第3单体成 分)的官能团与其他粘合剂层成分反应等，可能会产生粘合剂层的着色，但从易于抑制 上述粘合剂层的着色方面考虑，使用含有上述丙烯酸类粘合剂时特别有利。粘合剂层的含水率的上限没有特别限定，从实现从粘合剂层释放多奈哌齐的释 放性优异的贴剂的观点考虑，优选为SOOOppm以下，较优选为7000ppm以下。虽然没有 确认到从粘合剂层释放多奈哌齐的释放性在粘合剂层的含水率为一定范围内时有明显的 倾向，但出乎意料的是通过将粘合剂层的含水率控制在SOOOppm以下，可以实现多奈哌 齐的释放率特别高的高性能的贴剂。另外，从粘合剂层释放多奈哌齐的释放性经时劣化 的理由尚不清楚，但出乎意料的是通过将粘合剂层的含水率控制在7000ppm以下，可以 抑制其经时劣化，即使在长期保存后也可以实现多奈哌齐的释放性优异的贴剂。将粘合剂层的含水率调节为上述范围内的方法，没有特别限定，可以适当选择 公知的方法。粘合剂层的含水率依赖于外部环境(气氛)的相对湿度而变化，随着时间 经过，达到其温度湿度中的平衡含水率。即，外部环境(气氛)的相对湿度高时，粘合 剂层吸收·吸附水分等，粘合剂层的含水率升高。相反外部环境(气氛)的相对湿度低 时，抑制粘合剂层的水分吸附，同时从粘合剂层释放水分等，粘合剂层的含水率减少。 因此，通过调节外部环境(气氛)的温度及/或相对湿度，可以控制粘合剂层的含水率。 需要说明的是，外部环境(气氛)的温度及相对湿度的调节可以在公知的空调设备中适当 进行。例如，含有多奈哌齐的贴剂的制备工序中，通过将冲裁加工及包装阶段的气氛 保持为温度20士 10°C及相对湿度30士 10% RH，在上述环境下保持30分钟 48小时，可 以将粘合剂层的含水率控制约为IOOOppm以上、优选约为1000 SOOOppm、较优选约为 1000 7000ppm、最优选约为2000 5000ppm左右。(剥离层(release liner))从在即将使用之前保护粘合剂层的粘合面的观点考虑，优选含有多奈哌齐的贴 剂在粘合剂层上具有剥离层。即，上述含有多奈哌齐的贴剂优选为下述结构在支持体 的至少一面上层合粘合剂层，且在该粘合剂层的粘合面(与粘合剂层的层合于支持体上 的面相对的面)上层合剥离层。剥离层可以适当选择使用公知的剥离层。作为剥离层的具体例，例如可以举出 其自身剥离性高的塑料膜，在剥离层用基材的表面上层合由剥离处理剂构成的剥离片层 而形成的剥离层、及在剥离层用基材的表面上层合上述剥离性高的塑料膜作为剥离片层 的剥离层等，但不特别限定于此。上述剥离片层，例如可以通过在上述剥离层用基材上 层合或层叠上述剥离处理剂或上述剥离性高的塑料膜的原料而形成。需要说明的是，剥 离层的剥离面可以仅形成于剥离层用基材的一面，可以形成于两面。作为剥离层用基材，例如可以举出聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜、聚酰亚胺 膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酯(PET除外)膜等塑料膜或在这些膜上蒸镀 金属而得到的金属蒸镀塑料膜；日本纸、西洋纸、牛皮纸、玻璃纸、优质纸等纸类；无 纺布、布等纤维材料的基材；金属箔等，但不特别限定于此。作为剥离处理剂，例如可以举出含有长链烷基的聚合物、有机硅聚合物(有机 硅类剥离剂)、氟类聚合物(氟类剥离剂)等，但不特别限定于此。
作为其自身剥离性高的塑料膜的具体例，例如可以举出聚乙烯(低密度聚乙 烯、线状低密度聚乙烯等)、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等乙烯-α-烯烃共聚物(嵌段共 聚物或无规共聚物)，除此之外还可以举出由上述物质的混合物构成的聚烯烃类树脂形成 的聚烯烃类膜；Teflon(注册商标)制膜，但不特别限定于此。剥离层的总厚度，没有特别限定，通常优选为200μιη以下，较优选为25 100 μ m。需要说明的是，也可以在含有多奈哌齐的贴剂的支持体内表面涂布有机硅类聚 合物、氟类聚合物或蜡等背面处理剂形成卷状，不使用剥离层。(制备方法)含有多奈哌齐的贴剂的制备方法，没有特别限定，例如简便的方法为调制至少 含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的混合物，将上述混合物涂布在支持体上并成膜。更具体而言，可以如下制备使多奈哌齐、丙烯酸类粘合剂及根据需要的金属 氯化物、稳定剂及交联剂等溶解或分散于溶剂中配制混合物(溶液或分散液)，将如上所 述得到的混合物涂布在支持体的至少一面上，干燥并成膜，由此，在支持体表面上形成 粘合剂层，然后根据需要，在粘合剂层上设置上述保护用剥离层。另外，还可以如下制 备将上述混合物涂布在上述保护用剥离层的至少一面上，干燥并成膜，由此在剥离层 表面上形成粘合剂层，然后在剥离层的粘合剂层上粘合支持体。作为在上述混合物的配制时使用的溶剂，例如可以举出乙酸乙酯、甲苯、己 烷、2-丙醇、甲醇、乙醇、水等，但不限定于此。需要说明的是，添加交联剂后，为了 调整粘度也可以使用上述溶剂。根据需要，也可以对粘合剂层进行交联处理。粘合剂层的交联处理例如已知有 化学交联处理(例如使用了交联剂的交联处理)和物理交联处理(例如利用Y射线之类 电子射线照射或紫外线照射的交联处理)等，该交联处理可以采用本技术领域通常采用 的方法进行。需要说明的是，从粘合剂层的交联处理不易对多奈哌齐产生不良影响的观 点考虑，优选使用交联剂的化学交联处理。实施使用交联剂的化学交联处理时，优选向粘合剂层中导入羟基、羧基、乙烯 基等能参与交联反应的官能团。可以采用其自身公知的方法导入能参与交联反应的官能 团。例如向上述丙烯酸类粘合剂中的导入可以如下进行在合成丙烯酸类粘合剂时，添 加(甲基)丙烯酸羟乙酯等具有羟基的单体、丙烯酸及马来酸等具有羧基的单体等，使其 共聚等。需要说明的是，粘合剂层的化学交联处理还可以采用以下方法进行，即，在合 成丙烯酸类粘合剂时，添加二乙烯基苯或乙二醇二甲基丙烯酸酯等具有2个以上乙烯基 的单体等并使其共聚，由此在共聚反应时使分子间或分子内产生交联。进行使用交联剂的化学交联处理时，为了促进成膜后的粘合剂层的交联，优选 进行老化处理(熟化工序)，即，加热至交联反应温度以上进行保管的工序。此时的温度 条件及处理时间可以根据交联剂的种类等适当选择，没有特别限定，通常为60 90°C左 右、12 96小时左右，较优选为60 80°C左右、24 72小时左右。(含有多奈哌齐的贴剂)本实施方案的含有多奈哌齐的贴剂可以用作抗阿尔茨海默病型痴呆症药物。另 外，作为其他用途，可以举出抗脑血管性痴呆症、预防偏头痛等，但不特别限定于此。
作为含有多奈哌齐的贴剂的给药量及给药方法，根据患者的年龄、体重、症状 等而不同，但通常情况下成人使用时优选在5 120cm2皮肤上贴附含有2 150mg多奈 哌齐或盐酸多奈哌齐的贴剂1 7天左右。需要说明的是，多奈哌齐含有贴剂的形状没有特别限定，只要可以贴附于皮肤 即可。g卩，所谓贴剂，包括例如带状、片状、基质型、贮库型、膜控释型等。(封入了含有多奈哌齐的贴剂的包装体)本实施方案的包装体通过将上述含有多奈哌齐的贴剂封入防透湿袋中，可以控 制粘合剂层的含水率约为IOOOppm以上，优选约为1000 8000ppm，较优选约为1000 7000ppm。防透湿袋可以抑制水分透过、维持袋内湿度大致恒定，可以从通常广泛使用的 防透湿袋中适当选择并使用。以下作为防透湿袋的具体例，对具有(A)赋予物理强度的 层/(B)阻断水分的层/(C)密封层的层结构的层合膜进行说明。作为(A)赋予物理强度的层的具体例，例如可以举出聚酯、高密度聚乙烯、聚 丙烯、聚酰胺、氯乙烯等。该(A)赋予物理强度的层的厚度优选为10 ΙΟΟμιη左右。作为(B)阻断水分的层的具体例，例如可以举出铝箔等金属箔。该(B)阻断水 分的层的厚度优选为5 90 μ m左右。作为(C)密封层的具体例，例如可以举出丙烯酸甲酯· 丁二烯·丙烯腈的共聚 物等聚丙烯腈类树脂；低密度聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙烯乙烯醇共聚物等。 由于聚丙烯腈类树脂对多奈哌齐的吸附性低，所以对多奈哌齐制剂中的含量的稳定化有 效。(C)密封层的厚度优选为10 100 μ m左右。上述厚度由于可以稳定地保存含有多 奈哌齐的经皮吸收制剂，所以特别优选。防透湿袋的优选方案如下(A)赋予物理强度的层/ (B)阻断水分的层/ (C)密 封层为PET膜/铝箔/聚丙烯腈类树脂膜的层合膜，其中采用厚度为6 μ m以上的铝箔， 可以发挥所期望的防湿效果。通过使用上述防透湿袋，并且以聚丙烯腈类树脂膜为内侧 封入含有多奈哌齐的贴剂，即使经过长期保管也可以将粘合剂层的含水率维持为与刚制 备之后的水平大致相同。将含有多奈哌齐的贴剂的粘合剂层的含水率调节至约IOOOppm以上、优选约 1000 8000ppm、较优选约1000 7000ppm左右后，封入上述防透湿袋中，由此可以长
期控制粘合剂层的含水率为大致恒定。另外，通过在透湿防止袋中同时封入硫酸镁、二氧化硅或沸石等干燥剂，也可 以控制粘合剂层的含水率使其低于封入之前。例如，通过将粘合剂层的含水率调节为 IOOOppm以上的含有多奈哌齐的贴剂与干燥剂同时封入上述防透湿袋中，也可以将粘合 剂层的含水率控制在1000 SOOOppm。但是，防透湿袋中的粘合剂层的含水率极端降低 时，由于产生粘合剂层的变色，所以优选根据使用的干燥剂的性能适当调整其使用量。实施例以下，给出实施例及比较例，进一步详细地说明本发明，但本发明并不限定于 此，在不脱离其主旨要旨的范围内可以适当进行改变。需要说明的是，以下，只要没有 特别说明，“份”及“％”分别表示“质量份”及“质量％”。以下给出实施例及比较例中的各种物性测定方法，及在实施例及比较例中使用的涂布底材的制备例。<多奈哌齐的释放率>基于日本药典一般试验法溶出试验法第2法(桨法)，在下述条件下，测定多奈 哌齐的释放率相对于试验片中含有的多奈哌齐总质量、溶出的多奈哌齐的质量比 例)。试验液PH4.0乙酸·乙酸钠缓冲液(0.05mol/L)(使54.44g乙酸钠三水合物溶解在3000mL蒸馏水中，再加入乙酸，使其pH为 3.95 4.04后，用蒸馏水将总量调节至8000mL。)试验液量900mL温度32°C桨旋转数50rpm溶出时间4小时HPLC 条件Inertsil (注册商标)ODS-2 柱(GL Sciences 公司制)(4.6mm I.D. X 15cm、5 μ m)流动相IOmM 1_癸烷磺酸钠水溶液/乙腈/70%高氯酸=650/350/1 (体积比)(1-癸烷磺酸钠的浓度相对于全部流动相为lOmM。)柱温35°C检测波长UV(27 lnm)试样注入量50 μ L流速1.4mL/min保留时间11.0分钟<粘合剂层的含水率>将未包装的含有多奈哌齐的贴剂、即刚制备(调温调湿)好的含有多奈哌齐 的贴剂立即置于温度控制在23士2°C、相对湿度控制在40士5%的环境中，冲裁加工为 7.5cm2,制作试验片。之后，从试验片中除去剥离层，投入水分汽化装置中。需要说明 的是，上述处理在制备(调温调湿)后1分钟之内完成。另一方面，对于包装体，在温度控制在23士2°C及相对湿度控制在40士5% RH 的环境下将包装体开封，同样地将取出的含有多奈哌齐的贴剂冲裁为7.5cm2，制作试验 片。之后，从试验片中除去剥离层，投入水分汽化装置中。需要说明的是，上述处理在 包装体开封后1分钟之内完成。在水分汽化装置内在140°C下加热试验片，将由此产生的水分以氮为载体导入滴 定瓶中，利用卡尔 费歇尔电量滴定法测定粘合剂层的含水率(ppm:相对于粘合剂层的 总质量的、水分的质量比例)。<涂布底材的制备例>首先，在惰性气体气氛下，于60°C，使75份丙烯酸2-乙基己酯、22份N_乙烯 基-2-吡咯烷酮、3份丙烯酸及0.2份偶氮二异丁腈在乙酸乙酯中进行溶液聚合，得到丙 烯酸类粘合剂的乙酸乙酯溶液(粘合剂固态成分28%)。接着，将该丙烯酸类粘合剂与多奈哌齐按照下述配合组成进行混合，用乙酸乙酯调节粘度，得到涂布液t
配合组成
多奈哌齐(游离碱) 丙烯酸类粘合剂 肉豆蔻酸异丙酯 氯化钠 氢氧化钠 焦亚硫酸钠 抗坏血酸 乙酰乙酸乙酯
7.57质量％ 40.53质量％ 50.00质量％ 1.16质量％ 0.01质量％ 0.50质量％ 0.05质量％ 异丙醇铝 0.18质量％
(总计100质量％ )
将所得涂布液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制剥离层上后干燥，使干燥 后的厚度为150μιη，在剥离层上将粘合剂层成膜。接着，使由PET无纺布和PET膜的层 合膜构成的PET支持体的PET无纺布面与剥离层的粘合剂层贴合，之后，在70°C下保存 48小时，由此可以得到PET膜/粘合剂层/PET无纺布· PET膜3层构成的涂布底材。实施例1及比较例1将上述涂布底材在控制为23°C、30% RH的环境下放置3小时以上后，冲裁为 40cm2,制备实施例1的含有多奈哌齐的贴剂。另外，除在控制为23°C、75% RH的环境 下放置之外，与实施例1同样地制备比较例1的含有多奈哌齐的贴剂。对于所得实施例 1及比较例1的含有多奈哌齐的贴剂，测定刚制备后的粘合剂层的含水率及多奈哌齐的释 放率。结果如表1所示。[表1]
权利要求
1.一种含有多奈哌齐的贴剂，在支持体的至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类 粘合剂的粘合剂层，所述粘合剂层的含水率为IOOOppm以上。
2.如权利要求1所述的含有多奈哌齐的贴剂，其中，所述粘合剂层的含水率为 8000ppm 以下。
3.如权利要求1所述的含有多奈哌齐的贴剂，其中，所述粘合剂层的含水率为 7000ppm 以下。
4.一种包装体，所述包装体是将含有多奈哌齐的贴剂封入防透湿袋中形成的，所述 含有多奈哌齐的贴剂在支持体的至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的粘合 剂层，并且所述粘合剂层的含水率被控制为IOOOppm以上。
5.如权利要求4所述的包装体，其中，所述粘合剂层的含水率被控制为SOOOppm以下。
6.如权利要求4所述的包装体，其中，所述粘合剂层的含水率被控制为7000ppm以下。
7.如权利要求4 6中任一项所述的包装体，其中，所述贴剂及干燥剂被封入所述防 透湿袋中。
全文摘要
本发明提供粘合剂层的经时变色被抑制的含有多奈哌齐的贴剂等。所述含有多奈哌齐的贴剂在支持体的至少一面上具有含有多奈哌齐和丙烯酸类粘合剂的粘合剂层，该粘合剂层的含水率为1000ppm以上。粘合剂层的含水率优选为8000ppm以下，较优选为7000ppm以下。
文档编号A61K47/32GK102014905SQ20098011525
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年5月30日
发明者丸山纯代, 关谷纯一, 坂元左知子, 明见仁, 花谷昭德 申请人:日东电工株式会社