专利名称：Hcv ns3蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物，这些 化合物的合成和这些化合物用于治疗HCV感染和/或降低HCV感染症状可能性或严重性 的用途。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是在相当大量的估计占世界人口 2-15%的感染个体中 引起慢性肝脏疾病例如肝硬变和肝细胞癌的主要健康问题。根据美国疾病控制中心，仅 在美国估计有三千九百万感染人群，大约是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)人群数量的五 倍。根据世界卫生组织，全世界有大于一亿七千万感染个体，每年至少3至4百万人群 被感染。一旦被感染，大约20%的人清除病毒，但是大约80%感染的人群在他们的余生 携带HCV。10-20%的慢性感染个体最后发展为肝破坏的肝硬变或癌症。病毒疾病通过 污染的血液和血液制品污染的针肠胃外传染或通过性传染和从感染的母亲和携带的母亲 垂直传染至她们的后代。HCV感染的目前治疗限制于单独用重组干扰素-α或核苷类似物利巴韦林组 合的免疫治疗，这些治疗具有有限的临床益处。而且，没有建成的HCV疫苗。因 此，存在对有效抵抗慢性HCV感染的改进治疗剂的紧迫需要。HCV感染的治疗 已在下列参考中讨论B.Dymock 等人， "Novel approaches to treatment of hepatitis C virus infection, 11 AntiviralChem.& Chemotherapy 79-96 (2000) ； H.Rosen 等人，
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C,” Science 506-507(2001)。几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶，其包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸 蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA依赖的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于 NS3蛋白的N末端结构域。由于它负责在NS3/4A位点的分子内切割和在NS4A/4B、 NS4B/5A和NS5A/5B连接处的下游分之间加工，因此NS3蛋白酶被认为是主要的药靶。 以往的研究已鉴定几类肽，例如美国专利申请公开US2005/0020503、US2004/0229818 和US2004/00229776中讨论的六肽以及三肽，其显示抑制NS3蛋白酶的活性程度。本发 明的目的是提供显示针对HCVNS3蛋白酶活性的另外的化合物。发明概述本发明涉及式⑴大环化合物及其药学可接受的盐。这些化合物作为化合物或
权利要求
1.
2.根据权利要求1的化合物，其中
3.根据权利要求2的化合物，其中R4存在0或1个，如果存在，其选 自-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、_OCF3、-OCH3> _C(0)0H、-CH3 和-C(O) CH3 ο
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是-C(0)0H。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是-C(O)NHSO2环丙基。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R2是_CH2CH3。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R2是-CH= CH2。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R3是环戊基。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R3是环己基。
10.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R3是-C(CH3)3。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中M选自
12.根据权利要求1-11任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物具有下
13.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物具有下列结构
14.化合物或其药学可接受的盐，所述化合物是选自实施例1-86的化合物。
15.药物组合物，其包含有效量的根据权利要求1-14任一项的化合物和药学可接受的 载体。
16.根据权利要求15的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂 和抗感染剂的第二治疗剂。
17.根据权利要求15的药物组合物，其进一步包含选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第二治疗剂。
18.根据权利要求1-14任一项的化合物在制备用于在需要其的对象中抑制HCVNS3 蛋白酶活性的药物中的用途。
19.根据权利要求1-14任一项的化合物在制备用于在需要其的对象中预防或治疗 HCV感染的药物中的用途。列结构
20.治疗感染HCV的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求 1-14任一项的化合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的式(I)大环化合物、其合成及其用于治疗或预防HCV感染的用途。
文档编号A61K31/505GK102014911SQ200980115230
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月16日 优先权日2008年4月28日
发明者C·J·麦金泰尔, J·A·麦克考利, J·W·布彻, K·F·吉尔伯特, M·T·鲁德, N·J·利弗顿 申请人:默沙东公司