专利名称：作为用于治疗阿尔茨海默氏病的bace抑制剂的氨基二氢噻嗪衍生物的制作方法
作为用于治疗阿尔茨海默氏病的BACE抑制剂的氨基二氢
噻嗪衍生物本发明属于阿尔茨海默氏病和其它牵涉淀粉样蛋白β (Αβ)肽即淀粉样前体蛋 白(APP)的神经毒性和高度聚集性肽片段的疾病和病症的治疗领域。具体而言提供了 β-分泌酶或β-位淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)的有效抑制剂。已经表明，BACE的 完全或部分抑制对小鼠模型的斑块相关和斑块依赖性病变具有显著的效应，这提示了甚 至Αβ水平的少量减低也可导致斑块负荷和突触缺乏的长期显著减轻，因此提供了重要 的治疗益处。目前描述的BACE抑制剂是拟肽过渡态类似物，通常含有羟乙基结构部分。虽 然这些化合物中的许多是BACE的有效抑制剂，但是它们的高分子量和低膜渗透性使它 们成为不良的药物候选者。已经从大的拟肽分子进展到小分子，例如各种羟乙胺骨架和 含杂环的骨架。例如参见，Durham 和 Shepherd，Current Opinion in Drag Discovery & Development, 9 (6)，776-791 (2006))。某些氨基噻嗪化合物在 WO 2007/049532 中已被 描述为BACE抑制剂。需要有效且更强效的BACE抑制剂来提供Αβ肽介导的病症如阿尔茨海默氏病 的治疗。本发明提供新的有效且效力大的BACE抑制剂。本发明提供了式I的化合物或其药用盐
权利要求
1.式I的化合物或其药用盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R1是嘧啶基，在所有情况下任选 被独立地选自氯、氟或甲氧基中的基团取代一次或两次的吡啶基，或任选被氟取代的吡 嗪基；R2是氯或氟；R3是氢，甲基，被羟基取代的甲基，或被羟基取代的异丙基；R4是 氢；以及η是O、1或2。
3.根据权利要求1-2的任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1是嘧啶基，任选被 氟取代的吡啶基，或者任选被氟取代的吡嗪基；R2是氟；R3是氢或甲基；R4是氢；以 及η是1或2。
4.根据权利要求1-3的任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1是嘧啶基，R2是 氟，R3是氢，R4是氢，以及η是2。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的化合物或其药用盐，其中与氨基噻嗪的氮相邻的 手性中心的构型为(S)。
6.化合物4-(2，4-二氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4Η-1，3-噻 嗪-2-胺
7.根据权利要求6所述的化合物或其药用盐，其中该化合物是(S)-4-(2，4-二 氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)-4-甲基-5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪-2-胺
8.药物制剂，其包含根据权利要求1-7的任一项所述的化合物或其药用盐与药用载 体、稀释剂或赋型剂。
9.用于治疗的根据权利要求1-7的任一项所述的化合物。
10.用于治疗阿尔茨海默氏病的权利要求1-7的任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明提供了式I的BACE抑制剂，它们的使用方法以及制备它们的中间体和方法
文档编号A61K31/541GK102015667SQ200980115384
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月15日 优先权日2008年5月2日
发明者B·M·沃森, D·J·默戈特, J·E·奥迪亚, S·M·希恩 申请人:伊莱利利公司