吡唑并[1，5-a]嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：吡唑并[1，5-a]嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制某些细胞类型的异常生长的新的吡唑并[l，5-a]嘧啶组合 物。本发明涉及吡唑并[l，5_a]嘧啶的某些桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、它们相应 的药学可接受的盐和制备它们的方法和用途。吡唑并[l，5_a]嘧啶的桥联双环杂环或螺双 环杂环衍生物抑制肿瘤细胞的生长，这种肿瘤细胞包含受体酪氨酸激酶、K-Ras和Raf激酶 的致癌形式。
背景技术：
Raf是表达癌蛋白激酶A-Raf、B-Raf和C-Raf (亦称Raf-I)的多基因家族， 如下列出版物中所描述:McCubrey 等人，Leukemia，12 (12)，1903-1929 (1998) ；Ikawa 等人，Mol. and Cell. Biol. 8 (6), 2651-2654 (1988) ；Sithanandarn ^ 人，Oncogene 5, 1775-1780(1990) ；Konishi 等 K, Biochem. and Biophys. Res. Comm. 216 (2), 526-534 (1995)。所有三种Raf激酶功能上存在于某些人类造血细胞中，并且它们的异常表 达能够导致细胞因子依赖性的消除。它们的调节机制在C-Raf和A-Raf方面不同，似乎全部 活性需要在激酶区域的N区内的额外丝氨酸和酪氨酸磷酸化，如Mason等人在EMBO J. 18， 2137-2148(1999)中所描述。另外，B-Raf激酶似乎比A-Raf激酶或C-Raf激酶具有更高 的基础激酶活性。三种Raf激酶在促有丝分裂和抗凋亡信号的传输过程中起到关键性作 用。B-Raf激酶常常在各种人类癌症中发生突变，如Wan等人在Cellll6，855-867 (2004)中 所描述，表明特异性Raf激酶与癌症有关。胞质的丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf激酶和血小 板生长因子受体(PDGFR)家族的受体酪氨酸激酶常常通过等量氨基酸的突变而在癌症中 活化。为什么这些非常不同的激酶都有类似的致癌热点，和为什么PDGFR近膜区域也经常 是致癌靶向，结构研究已经提供了重要的见解，如DilA在Nature Reviews, Cancer 4(9)， 718-27(2004)中的描述。B-Raf编码Ras-调节的激酶，这种激酶介导细胞生长和控制细胞生长与存活的恶 变途径的活化。Ras/Raf/MEK途径的活化导致从细胞表面至细胞核的活动的级联反应，最终 影响细胞增殖、细胞调亡、分化和转化。在66%的恶性黑色素瘤和在其它癌症(包括结肠直 肠癌)的更小片段中已经发现了活化B-Raf突变，如下列所报道=Davies H.，等人Q002) Nature 417 :906 和 Rajagopalan H.，等人(2002) Nature 418，934。最近，已经证明，B-Raf 常常在各种人类癌症中发生突变，如Wan等人在QO(M)Cell 116，855-867中的描述。B-Raf 突变也说明了在非小细胞肺癌(NSCLC)中常见的MAP激酶途径的活化。据报道，在NSCLC中 注明日期的某些B-feif突变是非-V600(89%;P < 10力，强烈地说明在NSCLC中B-feif突变 性质上不同于黑素瘤中的那些突变。由此，在对Raf激酶抑制剂的响应过程中，可能在肺癌 和黑素瘤之间有治疗差别，如Karasarides等人在Oncogene 23(37),6292-6298(2004)中 和 Bollag 等人在 Current Opinion in Invest. Drugs, 4 (12), 1436-1441 (2003)中所描述。 尽管不常见，人类肺癌中的B-Raf突变可以确定对靶向治疗敏感的肿瘤亚型，如Brose等人 在 Cancer Research 62(23) :6997-7000(2002)中和在美国专利申请公开号 2005/267060中所描述。Raf激酶也是信号转导途径的关键组份，通过这种途径，特异性胞外刺激可以在哺 乳动物细胞中引起确切的细胞反应。活化的细胞表面受体在质膜的内部将Ras/Rap蛋白活 化，这也可以补充和活化Raf蛋白。活化的Raf蛋白将胞内的蛋白激酶MEKl和MEK2磷酸 化和活化。随后，活化的MEKs催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和活 化。活化MAH(的各种胞质和核底物直接或间接地与细胞对于细胞环境变化的响应有关。事 实上，通过小分子抑制剂来限制B-Raf突变体异种移植物中的肿瘤生长，已经表明B-Raf突 变预示了对于药理MEK抑制的敏感性，如Solit等人在Nature (给编者的信，2005年11月 6日)中所描述。在哺乳动物中已经确定了编码Raf蛋白的三种不同的基因；A-Raf、B-Raf 和C-Raf (亦称Raf-Ι)，而源于mRNA的差别剪接的同种变体是已知的。因此，合乎需要的 是，确定和鉴定可抑制肿瘤细胞生长的化合物，包括受体酪氨酸激酶、K-Ras激酶、A-Raf激 酶、B-Raf突变体激酶、B-Raf激酶和C-Raf激酶的致癌形式。国际专利公开WO 2004/052315描述了某些酪氨酸激酶抑制剂，包括某些双环取 代的吡唑并[l，5_a]嘧啶。然而，没有公开桥联双环吡唑并[l，5_a]嘧啶，并且对于其它环 系(包括稠合到吡唑并[5，l_a]嘧啶环骨架的桥联双环部分)如何影响桥联双环吡唑并 [1,5-a]嘧啶的结构活性关系(SAR)也了解的很少。还需要选择性抑制Raf激酶活性并且 用于治疗任何Raf激酶所介导病症的新的化合物。本发明的桥联双环吡唑并[l，5_a]嘧啶 组合物实现了这种未满足的需要，并且在哺乳动物中用于治疗与Raf激酶有关的疾病，包 括癌症和炎症。本发明概述相应地，本发明提供了式A的化合物
权利要求
1.式A的化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1是4-吡啶基或4-吗啉基，其任选被一个至四个选自下列的取代基取代-J，-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S (O)mR7, -NR7R7, -NR7S (0) mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O) R7, -C(O) R7, -C(O) OR7, -C(O) NR7R7, -OC(O) R7, -OC(O) OR7, -OC(O) NR7R7, NR7C(O) R7, -NR7C(O) OR7, -NR7C(O) NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O) R7, -R8C(O) OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O) R7，-R8OC (0) OR7, -R8OC (0) NR7R7, -R8NR7C (0) R7，-R8NR7C (0) OR7, -R8NR7C (0) NR7R7, -OPO (OR7)2, _ YR8R10, -YR8NR7R7 和-YRici。
3.权利要求2的化合物，其中R2是下式的芳基环或双环
4.权利要求2的化合物，其中R2是苯基环或吲唑基环，其任选被一个至四 个选自下列的取代基取代-J，-NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7，-S(O) mR7，-NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O) R7, -C(O)OR7, -C(O) NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O) OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O) R7, -NR7C(O) OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O) NR7R7, -R8OC(O) R7, -R8OC (0) OR7, -R8OC(O) NR7R7, -R8NR7C(O) R7, -R8NR7C (0) OR7, -R8NR7C (0) NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 禾Π -YR100
5.权利要求2的化合物，其中R2选自卤素取代的苯基，C1-C6烷基磺酰氨基取代的苯 基，氨基甲酸酯基取代的苯基，C1-C6烷氧基取代的苯基氨基甲酸酯基，苄腈，羟基取代的苄 腈，C1-C6烷氧基取代的苄腈，羟基苯基，C1-C6烷基取代的羟基苯基，卤素取代的羟基苯基， C1-C6烷氧基苯基，卤素取代的C1-C6烷氧基苯基，羟基吡啶基，C1-C6烷氧基吡啶基，氨基苯 基，卤素取代的氨基苯基，羟基取代的氨基苯基，甲酰胺取代的苯基，羟基取代的苯甲酰胺， C1-C6烷氧基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的氨基苯基，脲取代的苯基，苯甲酰氨基， C1-C6烷基取代的苯甲酰氨基，卤素取代的苯甲酰氨基，吲唑基，C1-C6烷基取代的吲唑基，卤 素取代的吲唑基，^fRC1-C6烷基取代的吲唑基，全氟C1-C6烷基取代的吲唑基，苯并咪唑基， 卤素取代的苯并咪唑基，二氢-吡咯烷基，取代的二氢-吡咯烷基，二氢-吲哚基，取代的二 氢-吲哚基和P恶二唑基取代的苯基。
6.权利要求2的化合物，其中R6是选自下列的桥联双环杂环其中
7.权利要求4的化合物，其中R5是R6。
8.权利要求4的化合物，其中R5是X-W-R6，X是芳基或杂芳基，且W是键。
9.权利要求4的化合物，其中R5是X-W-R6，X是芳基或杂芳基，且W是ZNR7或NR7Z。
10.权利要求4的化合物，其中R5是包含1-3个选自N、0和S的杂原子的双环螺杂 环，其任选被一个至四个选自下列的取代基取代-J，-NO2, -CN, -N3, -CH0, -CF3, -OCF3, -R7,-OR7, -S (O)mR7, -NR7R7, -NR7S (O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O) R7，-C(0)R7，-C(O)OR7, -C (0) NR7R7, -OC(O)R7, -OC (0) OR7, -OC (0) NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O) OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O) NR7R7, -R8OC (0) R7，-R8OC (0) OR7, -R8OC (0) NR7R7, -R8NR7C (0) R7，-R8NR7C (0) OR7, -R8NR7C (0) NR7R7 和 10。
11.化合物，其选自3-(7-{6-[(1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-4-基甲基)氨基]吡啶_3_基}-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3- (7- {6- [ (3S)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3- (7- {6- [ (3R)-1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，(3R) -N- {4- [3- (3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡 啶-2-基}奎宁环-3-胺，(3R)-N-{5-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)_2_吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]吡啶_2_基}奎宁环-3-胺，3-{7-[(1-氮杂双环[2. 2. 2]辛-4-基甲基)氨基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基}苯酚，3-[3-(3_甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3- [3- (3-羟基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3.2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，3-[7-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_基] 苯酚，3-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双 环[3. 2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(4-氯-3-羟基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，5-[7-(8-氮杂双环[3· 2. 1]辛-3-基)-2-批啶-4-基批唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氯苯酚，5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)_2_吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氯苯酚，2-氯-5-{7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基]-2-吡啶_4_基吡唑并 [1,5-a]嘧啶_3_基}苯酚，5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3. 2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氯苯基乙酸酯，7- (8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3- (4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7- (8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5_a]嘧啶，2-氯-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-基]苯酚，7-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2_吡啶_4_基吡唑并[1， 5-a]嘧啶，7- (8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3- (2-甲氧基吡啶_4_基)-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5_a]嘧啶，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]吡啶-2-酚，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯胺，1-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯基}脲，3-(3-甲氧基苯基)-7-W-(8-甲基_3，8-二氮杂双环[3.2. 1]辛_3_基)苯基]-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-{7-[4-(8-甲基_3，8-二氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)苯基]_2_吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶_3_基}苯酚，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-744-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氯-5-{7-W-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2. 1]辛_3_基)苯基]-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚_2_基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚_2_基]苯基} _2_吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚_2_基]苯基}-2_吡啶-4-基 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯 基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5-(7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚_2_基]苯基} _2_吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{6-[(15，45)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(3-甲氧基苯基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]-庚 _2_ 基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2.2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5- (7- {4- [ (1S，4S) -5-乙基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]-庚-2-基]苯基} -2-吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，5-(7-{4-[(lS，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}_2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，7- {6- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]吡啶-3-基} -3- (7-甲 基-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氯-IH-吲唑-4-基)-7- {6- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-7- {6- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]吡啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-{6-[(lS,4S) -5-甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]吡啶 _3_ 基}_2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(IH-吲唑-4-基)-7-12-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-4-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-氟-2-[(15，45)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{2-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]-5-氟苯基}-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3- (4-氯-3-甲氧基苯基)-7- {2-[ (1S，4S) -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-4-氟 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-氟-2-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS,4S)-2,5- 二氮杂双环-[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氟-5-(7-{4-[(lS，4S)-5-甲基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-12-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基_2，5_二氮杂双环 [2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，2-氟-5-(7-12-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基_2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7- {4- [ (1S，4S) -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-甲基苯基} _2_ 吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3- (7- {2-甲基-4- [ (1S，4S) -5-甲基_2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]苯基} -2-吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氯-4-[(15，45)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2-吡啶-4-基 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氯-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，7-{2-氯-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氯-4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5- 二二氮杂双环[2· 2. 1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双 环[3. 2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-氟苯酚，3-[3-(2，3_ 二氟苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(3-{3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧 啶-7-基)-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2. 1]-辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-羟基苄腈，{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁酯，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-甲氧基苯胺，2-氨基-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基)_2_吡啶_4_基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-基]苯酚，N-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-羟基苯基}甲酰胺，N-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]-2-甲氧基苯基}甲酰胺，3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，7-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶_4_基吡唑并-[1， 5-a]嘧啶，3-[3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮杂 双环[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1Η-吲唑-4-基]吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基}-8-氮杂双环[3. 2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(7-甲基-IH-吲唑-4-基)-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(7-甲基-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)_2_吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶，7- (8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基-3- [7-(三氟甲基)-IH-吲 唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮杂 双环[3.2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3- (7-氯-6-氟-IH-吲唑-4-基)-7- (8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶，3-[3-(2_氧代-2，3-二氢-IH-苯并咪唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]-8-氮杂双环[3. 2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(IH-吲哚-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(IH-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3.2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3. 2.1]辛烷_8_羧酸乙酯，7- (8-乙基-8-氮杂双环-[3. 2. 1]辛-3-基)-3- (1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡 唑并[l，5_a]嘧啶，3- [3- (2-氧代-2，3- 二氢-IH-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基]-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，2-氯-5-[7-O，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-基]苯酚，7- (8-乙基-8-氮杂双环[3. 2. 1]-辛-3-基)-3- (1H-吲唑-4-基)_2_ (吡啶-4-基) 吡唑并[l，5_a]嘧啶，3-(3-(3-(1,3,4-喝二唑-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基)-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，(lS，4S)-5-{3-氟-4-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环-[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(15，45)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2_ 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并-[1，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{3-氯-4-[3-(IH-吲唑-4-基)_2_ 吡啶-4-基-吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基]-苯基} _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，1-12-氯-4-((lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基)-苯基]-3_(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐，7- [2-氯-4- ((1S，4S) -5-甲基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基)-苯基]-3- (1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S) -5-{3，5- 二氟-4-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7- (4- ((1S，4S) -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]-庚烷-2-基)_2，6- 二氟苯基)-3- (1H-吲 唑-4-基)-2-(卩比啶-4-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,6- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-W-(2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基)-苯基]-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡 啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-7- {4- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶盐酸盐，(lS，4S)-5-{3-氟-4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)_2_ 吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2-氟苯基}-3-(7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S) -5- {3，5- 二氟-4- [3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二 氮杂双环[2· 2. 1]庚-2-基]-2，6- 二 氟苯 基}-3_(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,6- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]-辛烷-8-羧酸乙酯，2-{3-[3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5_a]嘧啶-7-基]_8_氮杂双环 [3.2. 1]辛_8_基}乙醇，3-(1H-吲唑-4-基)-7-(8-异丙基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛_3_基)-2-吡啶-4-基 吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基]-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]-8-氮杂双环 [3. 2.1]辛烷-8-甲酰胺，2-{3- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛-8-基}-N，N-二甲基-2-氧代乙胺，{3-[3-(IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]_8_氮杂双环 [3.2. 1]辛_8_基}乙腈，N-乙基-3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-甲酰胺，7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶_4_基 吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-[3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶~7~基]-N，N- 二甲 基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-甲酰胺，(15，45)-5-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶_4_基吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]甲基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(lS，4S)-5-{4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-5-基]苯基}-2，5-二氮杂双环-[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(lS，4S)-5-{3-[3-(lH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]苯 基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{3-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚_2_基]苯基}-3_(1Η-吲唑-4-基)_2_吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{4-[3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{3-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(2S) -2- ({3- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]_8_ 氮 杂双环[3. 2. 1]辛-8-基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，3- (1H-吲唑-4-基)-7- (8-L-脯氨酰基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基)-2-吡 啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，1-{3- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛 _8_基}丙-2-酮，3-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5_a]嘧啶-5-基]_8_氮杂 双环[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(3-甲氧基苯 基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-氟苯基}-2-吡啶 _4_ 基 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2-甲基苯基}-3-(7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-(2-甲基-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5- 二 氮杂双 环-[2. 2.1]庚-2-基]苯基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(8-氮杂双环[3. 2.1]辛-3-基)-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑 并[l，5-a]嘧啶，{3- [3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂 双环[3.2. 1]辛_8_基}乙腈，3-(7-氯-IH-吲唑-4-基)-5-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-746-(8-甲基_3，8- 二氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)吡 啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氯-IH-吲唑-4-基)-7- {4- [ (1S，4S) -5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(1，4-二氧杂螺[4. 5]癸-8-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶_4_基吡唑并[1， 5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{4-[(15，45)-5-甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 2]辛-2-基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4Q-2，5- 二 氮杂双环-[2. 2. 2]辛-2-基]苯基}_3-(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-4，6-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-2-[3_(1Η-吲唑-4-基)_2_ 吡 啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N— 二甲苯胺，7-(2,4- 二 氟-6-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，2-[3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶~7~基]-N，N- 二甲 基-5-[(lS，4S)-5-甲基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚_2_基]苯胺，7_{顺式-4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2.1]庚-2-基]环己基}_3-(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2. 1]辛-8-基)环己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3. 2. 1]-辛-8-基)环己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)环己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)环己 基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{顺式-4-[(15，45)-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚 _5_ 基] 环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(15，45)-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚 _5_ 基] 环己基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7_{反式-4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2.1]庚-2-基]环己基}_3-(1Η_ 吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_基]_3_(三氟甲基)苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]_1_ 萘基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-1-萘基}-2_吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-3，5-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2，3-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]-2，5-二 氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(3,5- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,3- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(2,5- 二 氟-4-[(lS，4S)-5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-5-乙基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]-庚-2-基]_2，6_ 二氟苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{2，6_ 二氟-4-[(lS，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{2，6_ 二氟-4-[(lS，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯 基}-3-(1Η-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-5-环丁基 _2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-2，6- 二氟苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-(1,4- 二氧杂螺[4. 5]癸-8-基)-3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)_2_吡啶-4-基吡唑 并[l，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 2]辛-2-基]-2-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 2]辛-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-7-{2，3，5，6-四氟-4-[(15，45) ~5~ 甲基-2，5-二 氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}吡唑并[l，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{3-氯-4-[3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)_2_ 吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-7-基]苯基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7- {顺式-4-[ (1S，4S) -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]环己基} -3- (7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3- (7-氟-IH-吲唑-4-基)-7- {顺式-4- [ (1S，4S) _2_ 氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1] 庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(lS，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1] 庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基) 环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛_3_基) 环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_8_基) 环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(7-氟-IH-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛_8_基) 环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7- {反式-4-[ (1S，4S) -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]环己基} -3- (7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氯-4-[(15，45)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]_ 庚 _2_ 基]苯基} _3_ (7-氟-IH-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]-3-氟苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_基]_2_(三氟甲基)苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-溴-4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{3-氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{4-[(lS，4S)-5-甲基 _2，5_ 二氮杂双环[2. 2. 1] 庚-2-基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，7-{2-溴-4-[(15，45)-5_ 甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(1,4- 二氧杂螺[4. 5]癸-7-烯-8-基)-3-(1Η-吲唑-4-基)_2_吡啶-4-基吡唑 并[l，5-a]嘧啶，7-{2，6-二氟-4-[(15，45)-5_ 甲基 _5_ 氧化-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]苯 基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5-a]嘧啶，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{5-[(lS，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚 _5_ 基甲基] 呋喃-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-( {4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]呋 喃-2-基}甲基)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{5-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基]呋喃-3-基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-( {5-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]噻 吩-2-基}甲基)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(1Η-吲唑-4-基)-7-{5-[(lS，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚 _5_ 基甲基] 噻吩-2-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{5-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基]噻吩 _2_ 基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(3-内)-3-[3-(1Η-吲唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(1Η-吲唑-4-基)-746-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)吡 啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1!1-吲唑-4-基)-7-{6-[(15，45)-2-氧杂-5-氮杂双环-[2. 2. 1]庚 _5_ 基]吡 啶-3-基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(lS，4S)-5-{3-[3-(lH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]苄 基} -2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(lS，4S)-5-{4-[3-(lH-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[l，5_a]嘧啶 _7_ 基]苄 基}-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯，3- (1H-吲唑-4-基)-7- {4-[ (1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]-庚-5-基甲基] 苯基} -2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基甲基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7- {2-氟-4- [ (1S，4S) -2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚-5-基甲基]苯基} -3- (1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7- {2-氟-4- [ (1R，4R) -2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚-5-基甲基]苯基} -3- (1H-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{3-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基甲基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(lS，4S)-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚-2-基甲基]苯基}-3_(1Η-吲 唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，9- {3-氟-4- [3- (1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶_7_基]苄 基} -3，7- 二氧杂-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷， 和它们的药学可接受的盐。
12.制备权利要求1的化合物的方法，包括下列步骤(a)式1的取代的酮
13.制备权利要求1的化合物的方法，包括下列步骤(a)式2的烯氨酮化合物
14.按照权利要求13的方法，包括在步骤(b)之前分离式3c和3d化合物的额外步骤。
15.按照权利要求13的方法，包括在步骤(c)之前分离式!Be和3f化合物的额外步骤。
16.按照权利要求13的方法，包括在步骤(c)之后分离化合物的额外步骤。
17.药物组合物，其包含按照权利要求1-10中任一项的化合物和药学可接受的载体。
18.药物组合物，其包含按照权利要求1-10中任一项的化合物与其它激酶-抑制药物 组合物或化学治疗剂，和药学可接受的载体的组合。
19.按照权利要求16或17的药物组合物，其能够抑制Raf激酶活性。
20.在哺乳动物中治疗与抑制Raf激酶活性有关的疾病的方法，该方法包括给予哺乳 动物药学有效量的按照权利要求1-10中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病与B-Raf激酶依赖性病症、突变体B-Raf激酶病 症或C-Raf激酶依赖性病症有关。
22.权利要求20的方法，其中所述疾病包括炎症或癌症。
23.权利要求22的方法，其中所述癌症选自乳腺癌，肾癌，膀胱癌，甲状腺癌，口腔癌， 喉癌，食道癌，胃癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，皮肤癌，肝癌，前列腺癌和脑癌。
24.治疗B-Raf激酶依赖性癌的方法，该方法通过给予患者权利要求1-10中任一项的 化合物。
25.权利要求M的方法，其中所述癌症选自乳腺癌，肾癌，膀胱癌，甲状腺癌，口腔癌， 喉癌，食道癌，胃癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，皮肤癌，肝癌，前列腺癌和脑癌。
全文摘要
本发明描述了式A的化合物和其药学可接受的盐，其可选择性的抑制Raf激酶活性，并且可有效用于治疗Raf激酶介导的病症。
文档编号A61K31/519GK102083835SQ200980115328
公开日2011年6月1日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者丹·M·伯格, 亚历詹德罗·L·邓尼克, 南希·托里斯, 张春春, 杰里米·I·莱文, 王晓*, 米纽·D·杜蒂亚, 达林·W·霍珀, 马丁·J·迪格兰迪 申请人:惠氏有限责任公司