专利名称：含有布洛芬的表面组合物的制作方法
技术领域：
本发明一般性涉及组合物的透皮递送。
背景技术：
药物的局部透皮递送，虽然是所期望的，但受到现有技术的限制。很少有药物实体以有效剂量成功地透皮递送。例如，有限种类的药物(例如不带电荷且不形成氢键的类固醇、烟碱和硝化甘油)已通过被动扩散成功地递送，被动扩散是根据Fick' s第一扩散定律依赖皮肤内外侧之间的浓度梯度递送药物。可通过简单扩散递送的药剂的量也是有限的。 例如，一旦角质层内侧的浓度变得与外侧相等，药剂的流动就可停止。因此，需要改善组合物的局部或全身透皮递送。发明简述本发明一般性涉及组合物的局部或全身透皮递送，在某些实施方案中，涉及利用不利的生物物理学环境对组合物进行透皮递送。实例包括布洛芬或其它药剂。在某些情况下，本发明的主题涉及相关产品、具体问题的可选解决方案、和/或一种或多种系统和/或制品的多种不同用途。在一组实施方案中，提供了具有相对高的温度稳定性的组合物。在某些实施方案中，例如，本发明的组合物可包含稳定化聚合物、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂。稳定化聚合物的非限制性实例包括黄原胶、KELTROL BT和/或KELTROL RD ；聚山梨酯表面活性剂的一个实例是聚山梨酯20。这样的组分组合带来的高的温度稳定性是出乎意料的，因为发现包括这些组分中任意两种(而不包括第三种)的组合物没有这种高的温度稳定的性质。目前还不知道为何所述组分组合在促进本文所述组合物的相对高的温度稳定性方面特别有效，因为已知这些组分不参与相互之间的任何有意义的化学反应，并且当减少所述组分中的任何一种时高的温度稳定性将大大降低。此外，丙二醇在药物组合物作为稳定剂起作用不是已知的。因此，在一个方面，本发明涉及用于表面递送(topical delivery)至对象皮肤的组合物。在一组实施方案中，所述组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理学环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在另一组实施方案中，所述组合物的至少约80% (重量)包含水、至少一种盐酸盐 (chloride salt)、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在又一组实施方案中，所述组合物包含水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、 鲸蜡醇、氯化钾、角鲨烷、稳定化聚合物、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在另一组实施方案中，所述组合物包含浓度不超过下述浓度的士 20%的每种下述化合物浓度为约44. 2% (重量)的水、浓度为约10% (重量)的氯化钠、浓度为约7. 5% (重量)的一氧化氮供体、浓度为约7% (重量)的硬脂酸甘油酯、浓度为约7% (重量)的鲸蜡醇、浓度为约5. 5% (重量)的氯化钾、浓度为约5% (重量)的丙二醇、浓度为约4% (重量)的角鲨烷、浓度为约2% (重量)的聚山梨酯表面活性剂和浓度为约(重量) 的肉豆蔻酸异丙酯、浓度为约(重量)的油酸、浓度为约0.8% (重量)的稳定化聚合物、浓度为约5.0% (重量)的布洛芬和/或布洛芬盐。在另一组实施方案中，所述组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理学环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在又一组实施方案中，所述组合物包含稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在另一组实施方案中，所述组合物的至少约80% (重量)包含水、至少一种盐酸盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在另一个方面，本发明涉及组合物在制备用于治疗如本文所述疾病或病症的药物中的用途。在一组实施方案中，所述用于药物的组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理学环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在另一组实施方案中，所述用于药物的组合物的至少约80% (重量)包含水、至少一种盐酸盐、一氧化氮供体、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/ 或布洛芬盐。在又一组实施方案中，所述用于药物的组合物包含水、氯化钠、一氧化氮供体、硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、氯化钾、角鲨烷、稳定化聚合物、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在又一组实施方案中，所述用于药物的组合物包含浓度不超过下述浓度的士 20% 的每种下述化合物浓度为约44. 2% (重量)的水、浓度为约10% (重量)的氯化钠、浓度为约7. 5% (重量)的一氧化氮供体、浓度为约7% (重量)的硬脂酸甘油酯、浓度为约7% (重量)的鲸蜡醇、浓度为约5. 5% (重量)的氯化钾、浓度为约5% (重量)的丙二醇、浓度为约4% (重量)的角鲨烷、浓度为约2% (重量)的聚山梨酯表面活性剂和浓度为约 1% (重量)的肉豆蔻酸异丙酯、浓度为约(重量)的油酸、浓度为约0.8% (重量)的稳定化聚合物、浓度为约5.0% (重量)的布洛芬和/或布洛芬盐。在另一组实施方案中，所述用于药物的组合物包含一氧化氮供体、不利的生物物理学环境、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在又一组实施方案中，所述用于药物的组合物包含稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在另一组实施方案中，所述用于药物的组合物的至少约80% (重量)包含水、至少一种盐酸盐、稳定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性剂以及布洛芬和/或布洛芬盐。在另一个方面，本发明涉及制备本文所述的一种或更多种实施方案的方法。在另一个方面，本发明涉及使用本文所述的一种或更多种实施方案的方法。在另一个方面，本发明涉及促进本文所述的一种或更多种实施方案的方法。根据下述对本发明的各种非限定性实施方案的详细说明，本发明的其它优点和新特征将变得显而易见。在本发明说明书和作为参考而引入的文件包含相矛盾和/或不一致的内容的情况下，以本发明为准。如果两个或多个作为参考而引入的文件包含彼此互相矛盾和/或不一致的内容时，则以生效日期居后的文件为准。详细说明
本发明一般性涉及多种组合物的透皮递送。在某些方面，透皮递送可以通过使用不利的生物物理学环境来促进。一组实施方案提供了包含布洛芬和/或布洛芬盐以及任选地不利的生物物理学环境和/或一氧化氮供体的表面递送组合物。在某些情况下，所述组合物可以使用稳定化聚合物(例如黄原胶、KELTROL BT和/或KELTROL RD)、 丙二醇和聚山梨酯表面活性剂(例如聚山梨酯20)的组合来稳定化，与缺少这些物质中的一种或更多种的组合物相比，所述组合出乎意料地为所述组合物提供了温度稳定性，例如在升高的温度(例如至少40°c (至少约104° F))下的温度稳定性。本发明的一个方面提供了用于表面递送物质(例如药剂(如药物、生物学化合物等))的组合物。所述药剂可施用于对象(例如人)的皮肤，以帮助治疗医学病症或疾病， 和/或其相关症状。在某些实施方案中，本发明提供了使用药剂治疗医学病症或疾病和/ 或病痛(例如，以治疗诊断患有如本文所述的医学病症或疾病的对象)，在某些情况下，本发明递送最低量的药剂以提供有效水平的药物至局部患病区域，而同时限制副作用。在某些情况下，所述药剂的有效剂量可以低于口服时药剂的有效剂量。 例如，在一组实施方案中，所述药剂是布洛芬和/或布洛芬盐。虽然布洛芬在口服给药时是有效的对抗疼痛的药剂，但是其可刺激胃粘膜，易发生溃疡或上胃肠道易受刺激的人通常被警告避免使用布洛芬。因此，在一组实施方案中，本发明允许将布洛芬表面施用至炎症或疼痛部位，而避开身体的其余部位，特别是胃部。所述组合物还可包含一氧化氮供体，如L-精氨酸，其可能对于例如增加递送部位的局部血流是有用的，从而可增加药剂的递送(例如局部或全身递送)。在某些情况下，所述增强可以通过在递送部位维持合适的浓度梯度而存在。此外，在某些情况下，所述组合物还可以配制成使其产生对药剂(例如布洛芬)而言不利的生物物理学环境。在不利的生物物理学环境中，所述药剂周围的环境可使得该药剂处于相对于皮肤(特别是角质层)而言化学和/或能量上不利的环境中(例如，药剂在所述不利的生物物理学环境中的化学势和/或自由能显著大于该药剂在皮肤内的化学势和/ 或自由能，从而在能量上有利于向皮肤中转运)。这样的组合物的实例描述在E. Fossel于2005年4月19日提交的、名称为"Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected by a Hostile Biophysical Environment”的国际专利申请 No. PCT/US2005/0132^ 中，其在 2005 年 11 月 3日以WO 2005/102282公布，将其引入本文作为参考。关于不利的生物物理学环境的其它技术详细地描述在本文中。然而，这样的组合物通常在相对高的温度下(例如在升高的温度下(例如至少40°C (至少约104° F))至少约一天的时间段是不稳定的。因此，在一组实施方案中，本文提供了具有相对高的温度稳定性的组合物。例如，在某些实施方案中，本发明的组合物还可包含稳定化聚合物、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂。稳定化聚合物的非限定性实例包括黄原胶、KELTROL BT和/或KELTROL RD ；聚山梨酯表面活性剂的一个实例是聚山梨酯20。另一些实例如本文中所述。这样的组分组合引起的高的温度稳定性是出乎意料的，因为发现包含这些组分中任意两种(而不包含第三种)的组合物不具有这种高的温度稳定性质。目前还不知道为何这种组分组合在促进本文所述组合物的相对高的温度稳定性方面特别有效，因为已知这些组分不参与相互间的任何有意义的化学反应，并且当除去所述组分中之一时高的温度稳定性大大降低。此外，丙二醇在药物组合物中作为稳定剂起作用不是已知的。例如，在一组实施方案中，可以通过测定组合物经相对长时间(例如至少1小时、 至少约2小时、至少1天、至少约1周、至少约4周等)是否显示出相分离来确定所述组合物是否具有高的温度稳定性。例如，在某些实施方案中，将组合物暴露于环境温度和压力下至少1小时，然后分析该组合物以确定该组合物是否显示出相分离或相变化。稳定化合物是不显示相分离的化合物，而不稳定化合物则可显示出相分离。这样的稳定性可用于例如组合物的贮存、组合物的运输、货架期等。药剂(例如布洛芬和/或布洛芬盐)可以以任何合适的浓度存在。例如，在某些情况下，所述药剂的存在浓度可以是所述组合物重量的至少约1%、至少约2%、至少约3%、 至少约4 %、至少约5 %、至少约6 %、至少约7 %、至少约7.5%、至少约8 %、至少约9 %或至少约10%。此外，所述药剂可以以天然形式和/或盐存在。例如，如果存在布洛芬，则其可以其天然形式使用，和/或作为一种或更多种布洛芬盐使用，所述布洛芬盐例如布洛芬的钠盐、布洛芬的钾盐、布洛芬的赖氨酸盐、布洛芬的精氨酸盐等。布洛芬易于商购获得。本文使用的“稳定化聚合物”是包含黄原胶、黄原胶衍生物和/或黄原胶等同物的聚合物，例如 KELTROL BT 和 / 或 KELTROL RD>KELZAN xc.KELZAN XCD.KELZAN D>KELZAN cc、XANTURAL 180、XANTURAL 75 等，所有这些都可从不同供应商购得。在某些实施方案中，这些和/或其它聚合物的组合也是可用的。在某些情况下，将稳定化聚合物选择为通常至少认为在人中使用是安全的那些。此夕卜，在某些实施方案中，所述稳定化聚合物是通过合成制得的，和/或经某种程度纯化的。 所述稳定化聚合物可以具有任何合适的分子量，例如至少约一百万、至少约二百万、至少约五百万、至少约一千万、至少约两千五百万或至少约五千万。所述稳定化聚合物可以以任何合适的浓度存在于所述组合物之内。例如，所述稳定化聚合物的存在浓度可以是所述组合物重量的至少约0. 1%、至少约0. 2%、至少约 0. 3%、至少约0. 4%、至少约0. 5%、至少约0. 6%、至少约0. 7%、至少约0. 8%、至少约 0.9%或至少约1%。在某些情况下，可以存在多于一种的稳定化聚合物，每种稳定化聚合物都可以以任何合适的量存在。作为一个具体的实例，在某些实施方案中，所述稳定化聚合物基本上由KELTROL BT和/或KELTROL RD组成。在某些情况下，所述稳定化聚合物可以具有固定比例的KELTROL BT和/或KELTROL RD，例如按重量 ι ι或3 5。在另一个实例中，KELTROL BT的存在浓度可以为所述组合物重量的约o. 3%,KELTROL RD的存在浓度可以为所述组合物重量的0. 5%，或者这两种中的一种或两种都可以以如上所述其它浓度之一存在。在另一些实施方案中，还包括这些和 /或其它稳定化聚合物的组合，例如KELTROL BT和黄原胶、:KELTROL RD和黄原胶等。在某些情况下，可以使用增稠剂代替稳定化聚合物，或者与稳定化聚合物联用。多种增稠剂可市售获得。增稠剂包括食品工业中使用的那些，或者是GRAS试剂(通常被认为是安全的)，例如藻胶(alginin)、瓜尔胶、刺槐豆胶、胶原、蛋清、红藻胶(furcellaran)、明胶、琼脂和/或角叉菜胶，以及这些和/或其它稳定化聚合物的组合。因此，应当理解，在本文说明书中在另一些实施方案中提及稳定化聚合物时，其应当理解为还包括与稳定化聚合物联用或代替稳定化聚合物的增稠剂。
丙二醇可市售获得，并且可以以任何立体异构体或异构体的外消旋混合物存在。 其也可以以任何合适的浓度存在。例如，丙二醇的存在浓度可以为所述组合物重量的至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约 8%、至少约9%或至少约10%。在某些情况下，其它二醇类(如丁二醇)可以与丙二醇联用或代替丙二醇。因此，应当理解，在本说明书中，在另一些实施方案中提及丙二醇时，其应当理解为还包括与丙二醇联用或代替丙二醇的其它二醇。此外，聚山梨酯表面活性剂也可以以任何合适的浓度存在于所述组合物中。例如， 在某些情况下，所述聚山梨酯表面活性剂的存在浓度可以为所述组合物重量的至少约1%、 至少约2 %、至少约3 %、至少约4%、至少约5 %、至少约6 %、至少约7 %、至少约8 %、至少约9%、或至少约10%。本文中使用的“聚山梨酯表面活性剂”是包含聚山梨酯的表面活性齐U。例如，所述表面活性剂可包含失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯或其它的失水山梨醇盐。在某些情况下，所述聚山梨酯表面活性剂具有下述分子式
权利要求
1.一种用于表面递送至对象皮肤的组合物，所述组合物包含 一氧化氮供体；不利的生物物理学环境； 稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和布洛芬和/或布洛芬盐。
2.权利要求1的组合物，其中所述一氧化氮供体、不利的生物物理学环境、黄原胶、丙二醇、聚山梨酯20以及布洛芬和/或布洛芬盐中的每一种都包含在递送载体中。
3.权利要求1或2中任一项的组合物，其中当暴露于40°C的温度下至少约一天时，所述组合物是稳定的。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中当暴露于40°C的温度下至少约一周时，所述组合物是稳定的。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中当暴露于40°C的温度下至少约4周时，所述组合物是稳定的。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物是乳膏剂。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物是凝胶。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述组合物是洗剂。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述组合物包含在透皮贴剂中。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包含L-精氨酸。
11.权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包含L-精氨酸盐。
12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包含L-精氨酸盐酸盐。
13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体的存在浓度为所述组合物重量的至少约0.5%。
14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体的存在浓度为所述组合物重量的至少约5%。
15.权利要求1-14中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体的存在浓度为所述组合物重量的至少约。
16.权利要求1-15中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境能够驱动布洛芬和/或布洛芬盐通过角质层。
17.权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境包含离子盐。
18.权利要求17的组合物，其中所述离子盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约5%。
19.权利要求17或18中任一项的组合物，其中所述离子盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约7%。
20.权利要求17-19中任一项的组合物，其中所述离子盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约10%。
21.权利要求1-20中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境包含氯化胆碱。
22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境包含氯化镁。
23.权利要求1-22中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境包含氯化钙。
24.权利要求1-23中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境具有至少约 0. 25M的离子强度。
25.权利要求1-24中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境具有至少约IM 的离子强度。
26.权利要求1-25中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境具有至少约9 的pH。
27.权利要求1-25中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境具有小于约5 的pH。
28.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述不利的生物物理学环境包含辛醇-水分配系数为至少约1000的组分。
29.权利要求1- 中任一项的组合物，其中当将所述组合物施加至对象时，所述不利的生物物理学环境能够使所述一氧化氮供体从所述组合物转移到所述对象的皮肤中。
30.权利要求四的组合物，其中所述对象为人。
31.权利要求1-30中任一项的组合物，其中所述组合物还包括含有一氧化氮供体的包装，所述包装选自脂质体、胶原乳剂、胶原肽及其组合。
32.权利要求1-31中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包含黄原胶。
33.权利要求1-32中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包含KELTROL BT0
34.权利要求1-33中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由 KELTROL BT 和 / 或KELTROL RD 组成。
35.权利要求；34的组合物，其中所述组合物中KELTROL BT与KELTROL RD 的比例为3 5。
36.权利要求34或35中任一项的组合物，其中所述:KELTROL BT的存在浓度为所述组合物重量的约0. 3%，所述:KELTROL RD的存在浓度为所述组合物重量的0. 5%。
37.权利要求1-36中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物的存在浓度为所述组合物重量的至少约0.5%。
38.权利要求1-37中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物的存在浓度为所述组合物重量的至少约0.8%。
39.权利要求1-38中任一项的组合物，其中丙二醇的存在浓度为所述组合物重量的至少约3%。
40.权利要求1-39中任一项的组合物，其中丙二醇的存在浓度为所述组合物重量的至少约5%。
41.权利要求1-40中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂为聚山梨酯20。
42.权利要求1-41中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂为包含失水山梨醇单月桂酸酯部分的聚山梨酯。
43.权利要求1-42中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂的存在浓度为所述组合物重量的至少约1%。
44.权利要求1-43中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂的存在浓度为所述组合物重量的至少约2%。
45.权利要求1-44中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂具有下式
46.权利要求45的组合物，其中w+x+y+z为20。
47.权利要求1-46中任一项的组合物，其中所述组合物具有的稳定化聚合物与丙二醇与聚山梨酯表面活性剂的比例为约1 6.25 2.5。
48.权利要求1-47中任一项的组合物，其中所述组合物包含布洛芬。
49.权利要求1-48中任一项的组合物，其中所述组合物包含布洛芬盐。
50.权利要求49的组合物，其中所述组合物包含布洛芬的钠盐。
51.权利要求1-50中任一项的组合物，其中所述布洛芬和/或布洛芬盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约1%。
52.权利要求1-51中任一项的组合物，其中所述布洛芬和/或布洛芬盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约3%。
53.权利要求1-52中任一项的组合物，其中所述布洛芬和/或布洛芬盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约5%。
54.权利要求1-53中任一项的组合物，其中所述布洛芬和/或布洛芬盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约7%。
55.一种方法，包括向对象施用权利要求I-M中任一项的组合物。
56.一种用于表面递送至对象皮肤的组合物，其中所述组合物的至少约80%重量包含水；至少一种盐酸盐； 一氧化氮供体； 稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂； 布洛芬和/或布洛芬盐。
57.权利要求56的组合物，其中所述组合物还包含硬脂酸甘油酯。
58.权利要求56或57中任一项的组合物，其中所述组合物还包含鲸蜡醇。
59.权利要求56-58中任一项的组合物，其中所述组合物还包含角鲨烷。
60.权利要求56-59中任一项的组合物，其中所述组合物还包含肉豆蔻酸异丙酯。
61.权利要求56-60中任一项的组合物，其中所述组合物还包含油酸。
62.权利要求56-61中任一项的组合物，其中水的存在浓度为所述组合物重量的至少约 35%。
63.权利要求56-62中任一项的组合物，其中水的存在浓度为所述组合物重量的至少约 40%。
64.权利要求56-63中任一项的组合物，其中所述至少一种盐酸盐产生不利的生物物理学环境。
65.权利要求56-64中任一项的组合物，其中所述盐是氯化钠。
66.权利要求56-65中任一项的组合物，其中氯化钠的存在浓度为所述组合物重量的至少约5%。
67.权利要求56-66中任一项的组合物，其中氯化钠的存在浓度为所述组合物重量的至少约10%。
68.权利要求56-67中任一项的组合物，其中氯化钠的存在浓度为所述组合物重量的至少约15%。
69.权利要求56-68中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包含L-精氨酸。
70.权利要求56-69中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体包含L-精氨酸盐。
71.权利要求56-70中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体的存在浓度为所述组合物重量的至少约3%。
72.权利要求56-71中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体的存在浓度为所述组合物重量的至少约。
73.权利要求56-72中任一项的组合物，其中所述布洛芬和/或布洛芬盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约3%。
74.权利要求56-73中任一项的组合物，其中所述布洛芬和/或布洛芬盐的存在浓度为所述组合物重量的至少约7%。
75.权利要求56-74中任一项的组合物，其中所述组合物包含布洛芬的钠盐。
76.权利要求56-75中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由 KELTROL BT 和 / 或KELTROL RD 组成。
77.权利要求56-76中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物的存在浓度为至少约 0. 5%。
78.权利要求56-77中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物的存在浓度为至少约 0. 8%。
79.权利要求56-78中任一项的组合物，其中所述丙二醇的存在浓度为至少约3%。
80.权利要求56-79中任一项的组合物，其中所述丙二醇的存在浓度为至少约5%。
81.权利要求56-80中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂的存在浓度为所述组合物重量的至少约1%。
82.权利要求56-81中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂的存在浓度为所述组合物重量的至少约2%。
83.权利要求56-82中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂为聚山梨酯20。
84.一种方法，包括向对象施用权利要求56-83中任一项的组合物。
85.一种用于表面递送至对象皮肤的组合物，所述组合物基本上由下述物质组成水；氯化钠；一氧化氮供体； 硬脂酸甘油酯； 鲸蜡醇； 氯化钾； 角鲨烷； 稳定化聚合物； 肉豆蔻酸异丙酯； 油酸； 丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和布洛芬和/或布洛芬盐。
86.权利要求85的组合物，其中所述水的存在浓度为所述组合物重量的约40.9%。
87.权利要求85或86中任一项的组合物，其中所述氯化钠的存在浓度为所述组合物重量的约10%。
88.权利要求85-87中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体为L-精氨酸盐酸盐。
89.权利要求85-88中任一项的组合物，其中所述一氧化氮供体的存在浓度为所述组合物重量的约7.5%。
90.权利要求85-89中任一项的组合物，其中所述组合物包含布洛芬的钠盐。
91.权利要求85-90中任一项的组合物，其中所述布洛芬和/或布洛芬盐的存在浓度为所述组合物重量的约7.5%。
92.权利要求85-91中任一项的组合物，其中所述硬脂酸甘油酯的存在浓度为所述组合物重量的约7%。
93.权利要求85-92中任一项的组合物，其中所述鲸蜡醇的存在浓度为所述组合物重量的约7%。
94.权利要求85-93中任一项的组合物，其中所述氯化钾的存在浓度为所述组合物重量的约5%。
95.权利要求85-94中任一项的组合物，其中所述角鲨烯的存在浓度为所述组合物重量的约4%。
96.权利要求85-95中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物包含黄原胶。
97.权利要求85-96中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由 KELTROL BT 和 / 或KELTROL RD 组成。
98.权利要求85-97中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物的存在浓度为所述组合物重量的约0.8%。
99.权利要求85-98中任一项的组合物，其中所述肉豆蔻酸异丙酯的存在浓度为所述组合物重量的约1%。
100.权利要求85-99中任一项的组合物，其中所述油酸的存在浓度为所述组合物重量的约1%。
101.权利要求85-100中任一项的组合物，其中所述丙二醇的存在浓度为5%。
102.权利要求85-101中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂为聚山梨酯20。
103.一种方法，包括向对象施用权利要求85-102中任一项的组合物。
104.一种用于表面递送至对象皮肤的组合物，所述组合物包含浓度不超过所示浓度的士 20%的每种下述化合物浓度为约44. 2%重量的水； 浓度为约10%重量的氯化钠； 浓度为约7. 5%重量的一氧化氮供体； 浓度为约7%重量的硬脂酸甘油酯； 浓度为约7%重量的鲸蜡醇； 浓度为约5. 5%重量的氯化钾； 浓度为约5%重量的丙二醇； 浓度为约4%重量的角鲨烷； 浓度为约2%重量的聚山梨酯表面活性剂；和浓度为约重量的肉豆蔻酸异丙酯； 浓度为约重量的油酸； 浓度为约0. 8%重量的稳定化聚合物； 浓度为约5. 0%重量的布洛芬和/或布洛芬盐。
105.权利要求104的组合物，其中所述稳定化聚合物为黄原胶。
106.权利要求104或105中任一项的组合物，其中所述稳定化聚合物基本上由 KELTROL BT 和 / 或KELTROL RD 组成。
107.权利要求104-106中任一项的组合物，其中所述聚山梨酯表面活性剂为聚山梨酯葡萄糖。
108.权利要求104-107中任一项的组合物，其中所述组合物包含所述权利要求中所记载的所述化合物，其浓度不超出所示浓度的士 10%。
109.—种方法，包括向对象施用权利要求104-108中任一项的组合物。
110.一种方法，包括向对象的至少一部分皮肤施用包含下述组分的组合物 一氧化氮供体；不利的生物物理学环境； 稳定化聚合物； 丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和布洛芬和/或布洛芬盐。
111.一种用于表面递送至对象皮肤的组合物，所述组合物包含 稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和布洛芬和/或布洛芬盐。
112. —种用于表面递送至对象皮肤的组合物，其中所述组合物的至少约80%重量包含水；至少一种盐酸盐； 稳定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性剂；和布洛芬和/或布洛芬盐。
全文摘要
本发明一般性涉及多种组合物的透皮递送。在某些方面，所述透皮递送可以通过使用不利的生物物理学环境来促进。一组实施方案提供了包含布洛芬和/或布洛芬盐、一氧化氮供体和任选地不利的生物物理学环境的表面递送组合物。在某些情况下，所述组合物可以使用稳定化聚合物(如黄原胶、BT和/或RD；丙二醇以及聚山梨酯表面活性剂如聚山梨酯20)进行稳定化，与缺少一种或更多种这些物质的组合物相比，这些物质出乎意料地为所述组合物提供了温度稳定性，例如在升高的温度(例如至少40℃(至少约104°F))下的温度稳定性。
文档编号A61K9/06GK102481275SQ200980161065
公开日2012年5月30日 申请日期2009年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者埃里克·索尔·福塞尔 申请人:战略科学技术有限公司