专利名称：5-氨基-4-羟基-7-苄基-8-甲基壬酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的5-氨基-4-羟基-7-苄基-8-甲基壬酰胺类衍生物、其制备 方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素抑制剂和用作抗高 血压等与肾素活性有关疾病的药物的用途。
背景技术：
天冬氨酸蛋白酶(Aspartic Proteinase)是一类重要的蛋白水解酶，参与机体的 新陈代谢及生物调控作用。一般来说，它们的活性中心由两个高度保守的催化性天冬氨酸 残基组成。常见的天冬氨酸蛋白酶包括胃蛋白酶，肾素(Renin)，分泌酶(β淀粉样前 体蛋白裂角军酶，β -site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)，人类免疫 缺陷病毒蛋白酶，人类T细胞白血病病毒蛋白酶等。它们其与许多疾病的发生相关，如在 高血压病人中，由于肾素的催化作用使得血管紧张素I水平升高；还有目前普遍认为阿尔 茨海默病主要发病机制之一是由于BACE作用于淀粉样前体蛋白后的产物β淀粉样蛋白的 异常沉积而形成。此外，人类免疫缺陷病毒及人类T细胞白血病病毒在其成熟过程中均需 各自的天冬氨酸蛋白酶的参与。肾素(Renin)，又称血管紧张素原酶，它由肾脏肾小球合成并释放，随后在血液 中将血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素I (angiotensin I, Ang I)，在血管紧张素转化 酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管紧张素 II (angiotensin II, Ang II)，高生物活性的AngII可以通过动脉血管收缩直接升高血压， 也可以通过调节肾上腺释放醛固酮间接升高血压。这个从肾素开始到生成醛固酮为止的调 节机制，称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotension-aldosterone system, RAAS)。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是药物治疗心血管系统疾病的关键作用 靴点(Zaman Μ. A.等Nature Reviews Drug Discovery 2002 ；1 :621-36)，它可以通过抑制 肾素的分泌、活性、阻止血管紧张素II的生成和阻断血管紧张素II受体来实现。目前，血 管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体的阻断剂(Angiotensin ATI receptor blockers, ARBS)均已上市，有些药物成为抗高血压的一线药物(苏定冯等，中国新药与临 床杂志2001 ；20 (2) 139-42)。但是，当前的ACEi抑制剂和ABRs还存在一些问题，如ACEi的 非特异性导致RAAS系统不完全阻断，从而产生如干咳、头痛、血钾过高等副作用。由于肾素 直接调节RAAS系统中的起始环节——AngI生成，且对于内源性血管紧张素有高度特异性， 因此一直是作用于RASS药物的研究焦点。此外，通过抑制肾素阻断RASS除了能降血压外，还能降低因高血压造成的患糖尿 病和其它心血管疾病的风险。如阻断RAAS可用于治疗肝、肾纤维化(Gaedeke J等Contrib Nephrol.2001 ；135 :153-60, Regina M. P.等 World JGastroenterol. 2009 ； 15 (21) 2579-86)，动脉粥样硬化、心肌肥厚、心肌纤维化、舒张功能障碍、糖尿病并发症(如肾病、眼部疾病)等疾病。第一代肾素抑制剂是肽类底物类似物，体内稳定性差，作用时间短，只能肠道外给 药(Cumin F等人J Biol Chem, 1985 ；260 (16) :9巧4_57.)。此后在其基础上进行化学修饰， 合成了第二代口服拟肽类肾素抑制剂，如CGP4^87、CGP-38560、瑞米吉伦(Remikiren， Ro425892)、依那吉伦(Enalkiren, A64662) (ffoodj M 等，Hypertension, 1985 ；7，797-803 ； Maibaum J φ Expert Opin Ther Patents2003 ； 13, 589-603 ；Wood J M^, J Cardiovasc Pharmacol 1989 ；14, 221-26).但动物实验中，其口服生物利用度极差(< 2 % )，半衰 期短，极大地限制其降压活性发挥，从而无法应用于临床。近年来，随着药物研发技术 的发展，设计出第三代非肽类小分子肾素抑制剂。已公开的相关专利有W08805049、 EP0678503、W02004002483, W02004002957, W02005051895, W0200507087U W02006069788, W02006103277、W02007031557等。其中，目前已开发的肾素抑制剂，由于分子量较大，人体 生物利用度低，因此，提高活性，改善药代动力学性质是今后肾素抑制剂的主要研究方向。本发明的目的就是在保持抑制剂较好活性的同时，改善化合物的药代性质，提供 一种具有肾素抑制活性并且可以用于抗高血压等与肾素活性有关疾病的治疗或缓解的临 床药物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的5-氨 基-4-羟基-7-苄基-8-甲基壬酰胺类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异 构体、非对映异构体、及其混合物形式、及药学上可接受的盐和代谢物或前药
权利要求
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括下列通式(II)所示的化 合物或其药学上可接受的盐
3.根据权利要求1 2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合 物包括
4.-种制备根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法
5.根据权利要求4所述的方法，该方法包括
6.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备肾素抑制剂 的药物中的用途。
7.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接 受的盐为化合物与选自以下的酸所形成的盐苹果酸、乳酸、马来酸、盐酸、甲磺酸、硫酸、磷 酸、柠檬酸、富马酸、乙酸或三氟乙酸，优选为富马酸。
8.—种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 3任一项所述的化合物 或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1 3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，根据权利要求5 所述的药物组合物在制备治疗与肾素活性有关的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的与肾素活性有关的疾病选自高血压、动 脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合症、充血性心衰、心肌肥厚、心肌纤维化、梗塞后心肌 病、不稳定型冠状动脉综合症、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症， 冠状动脉疾病、血管成形术后的再狭窄、眼房压力升高、青光眼、异常血管生长、高醛甾酮 症、认知损害、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态或认知紊乱，其中所述的糖尿病导致的并发症 包括肾病、血管病和神经病。
11.根据权利要求8所述的药物组合物在制备肾素抑制剂的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及5-氨基-4-羟基-7-苄基-8-甲基壬酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示新的5-氨基-4-羟基-7-苄基-8-甲基壬酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素(Renin)抑制剂和用作治疗抗高血压等与肾素活性有关疾病的药物的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。
文档编号A61P25/22GK102120724SQ201010002379
公开日2011年7月13日 申请日期2010年1月12日 优先权日2010年1月12日
发明者吴清泉, 潘耀辉, 申大为, 邓炳初 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司