一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途的制作方法

专利名称：一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物与化工领域，涉及一种喹唑酮衍生物及其制备方法，以及其在制 备用于抗癌药物中的用途。癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者 达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、 高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合 成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高 级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。喹唑酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱的主要结构单元。这些 成分主要存在于常山、大青叶等中药中、异常山碱、色胺酮等具有广泛的生物活性。近年来 的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药 理作用。专利申请200810027004已公开了一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物以及其作为 抗癌药物的应用，但是，目前喹唑酮类生物的开发研究仍非常少。

发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的喹唑酮 衍生物。本发明的另一个目的在于提供该喹唑酮衍生物的制备方法。本发明还有一个目的在于提供该喹唑酮衍生物的应用。发明通过以下技术方案实现上述目的发明提供了一种喹唑酮衍生物，其结构式为 其中各基团可以为以下任一组合之一组合一礼*F、Cl、Br 或 I ；R2 为 NH (CH2) nNR4、NR4 或 NH (CH2) n_Ar ；R3 为 NHC0(CH2)nNR4 ；m=l、2 或 3。其中，-Ar可为各种芳香环，包括各种芳香杂环；n= 1、2、3、4或5 ;R4基团可以为 (V6的烷基、c3_6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。
背景技术：
组合二除了 R3为CONH (CH2) n NR4之外，其他的如同组合一；组合三= H, R2 = R3 = NHCO (CH2) nNR4,；或者 R2 = H, = R3 = NHCO (CH2)nNR4 ；m=2或3。其中，n = 1、2、3、4或5，R4基团可以为的烷基、C3_6的环烷基、哌啶基、吗啉
基、哌嗪基或吡噁啉基等。本发明同时提供了该喹唑酮衍生物的制备方法，表示如下(1)当队=F、CI、Br 或 I，m = 1，R2 为 NH(CH2)nNR4、NR4 或 NH(CH2)n-Ar, R3 = NHC0(CH2)nNR4时，合成过程为其步骤为4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与吡咯烷酮关环，得到化合物F-I1， F-I1与不同的取代胺化合物(朋(012)11殿4、殿4或朋(012)11410发生取代反应，得到化合物 F-I2，F-I2再与硝基取代的苯甲醛缩合，得到化合物F-I3，然后经Na2S还原得到化合物F_I4。F_I4与氯取代的烷基酰氯[CI (CH2) ncoci]进行烷基化反应得到烷基化中间体后，再与取代胺化合物(nhr4)作用，通过柱层析 或者重结晶得到目标产物(权利要求1所述的喹唑酮衍生物)。(2)当队=F、CI、Br 或 I，m = 2 或 3，R2 为 NH(CH2)nNR4、NR4 或 NH(CH2) n-Ar, R3 = NHC0(CH2)nNR4时，合成过程为 其步骤为4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与各种内酰胺关环，得到化合物 F-Hl，F-H1先与硝基取代的苯甲醛缩合，得到化合物F-H2，然后经Na2S还原得到化合物 F-H3，F-H3再与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar)发生取代反应，得到 化合物F-H4，F-H4与氯取代的烷基酰氯[Cl(CH2)nC0Cl]进行烷基化反应得到烷基化中间体 后，再与取代胺化合物(NHR4)作用，通过柱层析或者重结晶得到目标产物(权利要求1所 述的喹唑酮衍生物)。(3)当队=F、CI、Br 或 I，m = 1，R2 为 NH(CH2)nNR4、NR4 或 NH(CH2)n-Ar, R3 = CONH (CH2) nNR4时，合成过程为 其步骤为按之前所述过程，得到F-I2后，与4-甲酰苯甲酸缩合，得到化合物 F-C3，F-C3再与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4)反应，通过柱层析或者重结晶得到目标 产物(权利要求2所述的喹唑酮衍生物)。(4)当队=F、CI、Br 或 I，m = 2 或者 3，R2 为 NH (CH2) nNR4、NR4 或 NH (CH2) n-Ar, R3 =C0NH(CH2)nNR4时，合成过程为 其步骤为按之前所述过程，得到F-Hl后，先与4-甲酰苯甲酸缩合，得到化合物 F-D2, F-D2与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4、NHR4或NH(CH2)n-Ar)发生取代反应，得到 化合物F-D3，F-D3再与不同的取代胺化合物(NH(CH2)nNR4)反应，通过柱层析或者重结晶得 到目标产物(权利要求2所述的喹唑酮衍生物)。(5)当 m = 2 或 3，R1 = H，R2 = R3 = NHCO(CH2)nNR4,；或者 R2 = H，R1 = R3 = NHCO(CH2)nNR4时，合成过程为 其步骤为4位或5位硝基取代的2-氨基苯甲酸与各种内酰胺关环，得到化合物 2。2与硝基取代的苯甲醛缩合，得到化合物3，然后经Na2S还原得到化合物4。4与氯取代 的烷基酰氯[Cl(CH2)nCOCl]进行烷基化反应得到中间体后，再与取代胺化合物(NHR4)作用 并重结晶得到目标产物(权利要求3所述的喹唑酮衍生物)。本发明同时公开和保护了该喹唑酮衍生物在制备抗癌药物上的用途；以及含有该 喹唑酮衍生物的抗癌药物。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果(1)实验证明，本发明所公开的新型喹唑酮衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及 c-myc等原癌基因DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑 制活性，对原癌基因c-myc的表达有很强的抑制作用，表现出显著的抗癌作用，可用于制备 具有选择性抗癌药物。(2)进一步实验证明，本发明涉及的新型喹唑酮衍生物对多种癌细胞株具有显著 的抑制作用，而对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。实施例一化合物2b的合成将0. Olmol干燥的4-硝基-2-氨基苯甲酸与0.005mol戊内酰胺溶于250ml甲苯 中，室温下滴加3ml的三氯氧磷，回流8小时。反应液缓慢倒入冰水中，调节pH至弱碱性， 抽滤，得黄色固体。滤液用(3 X IOOmL)乙酸乙酯萃取，收集有机层，减压除去溶剂，合并之 前所得固体，粗品经柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯)，得浅黄色固体粉末2b。产率37% ； IH NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 44 (d, J = 2. 1Hz，1H)，8. 41 (d，J =
8.8Hz, 1H)，8· 17(dd, J = 8. 8,2. IHz, 1H)，4· 10(t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 05(t, J = 6. 6Ηζ，2Η)， 2. 10-1. 95(m，4H) ； ESI-MS m/z 246 [M+H]+. 化合物2b实施例二 化合物2e的合成方法同实施例一，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯 甲酸，得淡黄色固体2e。产率50% ； IH NMR(400MHz, CDC13) δ 9. 13 (d, J = 2. 6Hz, 1H) ,8. 50 (dd, J =
9.0,2. 6Hz, 1H)，7· 71 (d, J = 9. OHz, 1Η)，4· 11 (t，J = 6. 2Ηζ，2Η)，3· 06 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)， 2. 09-1. 96(m，4H) ； ESI-MS m/z 246 [M+H]+. 化合物2e实施例三化合物2c的合成方法同实施例一，所不同的是用己内酰胺代替戊内酰胺，得淡黄色固体2c。产率25%;1HNMR(400MHz,CDCl3) δ8. 41(d,J = 2. IHz, 1H) ,8. 38(d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 16 (dd, J = 8· 8，2. IHz, 1Η)，4. 46-4. 36 (m, 2Η)，3. 17-3. 07 (m, 2H)，1. 97-1. 80 (m, 6H) ； ESI-MS m/z :260[Μ+Η]+· 化合物2c实施例四化合物2f的合成方法同实施例一，所不同的是用5-硝基-2-氨基苯甲酸代替4-硝基-2-氨基苯 甲酸，并且用己内酰胺代替戊内酰胺，得淡黄色固体2f。
产率45%;1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 07 (d, J = 2. 6Hz，1Η)，8. 47 (dd，J = 9.0， 2. 6Hz, 1Η) ,7. 68 (d, J = 9. 0Hz，1Η)，4. 48-4. 36 (m，2Η)，3. 18-3. 06 (m，2H)，1· 96-1. 81 (m， 6H) ； ESI-MS m/z :260[Μ+Η]+· 化合物2f实施例五化合物3b的合成将0. 005mol化合物2b与0. Olmol 4_硝基苯甲醛，以及0. OOlmol NaOAc溶于 IOml乙酸中，回流反应8小时，反应结束后冷至室温，抽滤得固体，并用氯仿(IOOml)和丙酮 (200ml)洗涤，得浅黄色固体3b。产率93%； IH NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 45 (d, J = 2. 1Hz，1H)，8. 41-8. 26 (m，4H)，
8.22 (dd, J = 8. 8,2. 1Hz, 1H)，7. 85 (d, J = 8. 7Hz,2H)，4. 15-4. 04 (m, 2H)，3. 00-2. 88 (m, 2H) ,2. 07-1. 94(m,2H) ； ESI-MS m/z :379[M+H]+. 化合物3b实施例六化合物3e的合成方法同实施例五，所不同的是用化合物2e代替化合物2b，得淡黄色固体3e。产率93% ； IH NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 84 (d, J = 2. 4Hz, 1H) ,8. 56 (dd, J =
9.0，2. 4Hz，lH)，8. 37(s，lH)，8. 31(d，J = 8. 7Hz，2H)，7. 90 (d，J = 9. 0Hz，1H)，7. 85 (d， J = 8. 7Hz，2H)，4. 13-4. 05(m，2H)，2. 98-2. 91(m，2H)，2. 04-1.96(m，2H) ； ESI-MS m/z 379 [M+H] +· 化合物3e实施例七化合物3c的合成方法同实施例五，所不同的是用化合物2c代替化合物2b，得淡黄色固体3c。产率42% ； IH NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 60 (d, J = 2. 1Hz, 1H) ,8. 47 (d, J =8. 7Hz, 1H)，8· 30 (d, J = 8. 7Hz，2H)，8· 26 (dd, J = 8. 7,2. IHz, 1Η)，7. 67 (d, J = 8. 7Hz, 2Η)，7. 23 (s，1Η)，4. 38-4. 30 (m, 2H)，2. 87-2. 79 (m, 2H)，2. 03-1. 90 (m, 4H) ；ESI-MS m/z 393 [M+H]+. 化合物3c实施例八化合物3f的合成方法同实施例五，所不同的是用化合物2f代替化合物2b，得淡黄色固体3f。产率40% ;1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9. 16 (d, J = 2. 6Hz, 1H) ,8. 55 (dd, J = 8. 9,2. 6Hz, 1H) ,8. 30 (d, J = 8. 7Hz，2H)，7. 86 (d，J = 8. 9Hz，1H)，7. 67 (d，J = 8. 7Hz, 2H)，7. 25 (s，1H)，4. 38-4. 32 (m, 2H)，2. 88-2. 81 (m, 2H)，2. 04-1. 90 (m, 4H) ；ESI-MS m/z 393 [M+H]+. 化合物3f实施例九化合物4b的合成将0. 005mol化合物3b溶于50ml乙醇，往之加入溶有0. 02mol九水硫化钠与 0. 05mol氢氧化钠的80ml水溶液，回流6小时，减压除去乙醇，冷却至0_5°C，抽滤，水洗多 次后得到暗红色粗产品。粗产品用乙醇/丙酮重结晶，得橙红色固体4b。产率:91%;1HNMR(400MHz,DMS0) δ 7. 91 (s, 1H)，7. 73(d, J = 8. 6Hz, 1H)，7. 27 (d, J = 8. 5Hz，2H)，6. 65 (dd, J = 8. 6,2. IHz, 1H)，6. 61 (d, J = 8. 5Hz，2H)，6. 60-6. 57 (m, 1H)， 5. 96 (s，2H)，5. 57 (s,2H)，4. 00-3. 90 (m, 2H)，2. 87-2. 78 (m, 2H)，1. 93-1. 83 (m, 2H) ；ESI-MS m/z 319 [M+H]+. 化合物4b实施例十化合物4e的合成方法同实施例九，所不同的是用化合物3e代替化合物3b，得淡黄色固体4e。产率90%;1H NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 83 (d, J = 2. OHz，1H)，7· 38 (d, J = 8. 7Hz, 1H) ,7. 24 (d, J = 8. 5Hz,2H) ,7. 18 (s, 1H) ,7. 07 (dd, J = 8. 7，2. 0Hz，1H)，6. 61 (d，J = 8. 5Hz，2H)，5· 55(s，2H)，5· 51 (s，2H)，4· 05-3. 95(m，2H)，2· 87-2. 79 (m, 2H)，1. 94-1. 84 (m, 2H) ； ESI-MS m/z :319[M+H]+· 化合物4e实施例i^一 化合物4c的合成方法同实施例九，所不同的是用化合物3c代替化合物3b，得淡黄色固体4c。产率60%;1H NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 76 (d, J = 8. 6Hz, 1H)，7· 25 (d, J = 8. 6Hz, 2Η)，6· 79 (s，1Η)，6· 70 (dd, J = 8. 6,2. 2Hz, 1Η)，6· 64-6. 59(m，3H)，6· 03(s，2H)，5· 44 (s， 2Η)，4. 09-4. 03 (m, 2Η)，2. 70-2. 64 (m, 2Η)，1· 80-1. 67 (m, 4H) ； ESI-MS m/z 333 [M+H] +· 化合物4c实施例十二 化合物P-al的合成将0. 0005mol化合物4b悬浮于IOml的2-氯乙酰氯中，回流反应4小时，反应完成 后，冷却置0-5°C，抽滤，固体用乙醚洗涤2次，得烷基化中间体，再将该中间体与50mg KI悬 浮于5ml乙醇中，往之滴加5ml溶有0. 005mol四氢吡咯的乙醇，回流反应3小时，加入20ml 水，冷却至0°C，抽滤，用乙醚洗涤，粗品用氯仿/乙醇重结晶，得到浅黄色固体粉末P-al。产率60% ；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 45 (s, 1H) ,9. 25 (s, 1H), 8. 18-8. 26(m,2H) ,7. 96 (d, J = 1. 8Hz，1H)，7. 62—7. 71 (m，3H)，7. 48 (d，J = 8. 5Hz， 2H)，4· 19-4. 11 (m，2H)，3. 33 (d, J = 9. 2Ηζ，4Η)，2· 90-3. 00 (m，2Η)，2. 63-2. 80(m，8H)， 1· 98-2. 08(m，2H)，1· 82-1. 94(m，8H) ； ESI-MS m/z : 541 [M+H]+· 化合物P-al实施例十三化合物P_a2的合成方法同实施例十三，所不同的是用哌啶代替四氢吡咯，得淡黄色固体P_a2。产率 62% ； IH NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9· 64 (s，1Η)，9· 43 (s，1Η)，8· 26—8. 18(m,2H) ,7. 93 (d, J =2. 0Hz，1H)，7· 71-7. 62 (m，3H)，7· 48 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，4· 20-4. ll(m，2H)，3. 12 (d, J =
7.9Ηζ，4Η)，2· 96 (t, J = 5. 5Ηζ，2Η)，2· 68-2. 48(m，8H)，2· 09-1. 99 (m, 2Η)，1. 71-1. 65 (m, 8Η)，1. 56-1. 46(m，4H) ； ESI-MS m/z :569[M+H]+. 化合物P_a2实施例十四化合物P_a3的合成方法同实施例十三，所不同的是用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄色固体P_a3。产率58%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 74 (s，1H)，9· 54 (s，1Η)，8· 26-8. 18 (m, 2Η)，7· 93(s，1Η)，7· 71-7. 63 (m，3Η)，7· 48 (d, J = 8·2，2Η)，4· 18-4. 11 (m，2Η)，3· 21 (s，4Η)， 2. 96 (t，J = 6. 1，2Η)，2. 77-2. 60(m，8H)，2. 07-1. 99(m，2H)，1. 12(t, J = 6. 9，12Η) ；ESI-MS m/z :545[M+H]+. 化合物P_a3实施例十五化合物P-bl的合成方法同实施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得淡黄色固体 P-bl。产率73% ；IH NMR(400MHz，CDC13) δ = 11. 68 (s，1Η)，11. 45 (s，1Η)，
8.23-8. 13 (m, 2H)，7. 83 (d, J= 1.8，1H)，7. 62-7. 51 (m, 3H)，7. 45 (d, J = 8. 5，2H)， 4. 18-4. 10(m，2H) , 2. 95 (t, J = 5. 6，2Η) , 2. 92-2. 84(m，4H) , 2. 78-2. 65 (m, 8H)， 2. 61-2. 53 (m, 4H)，2. 06-2. 00 (m, 2H)，1. 98-1. 88 (m, 8H) ； ESI-MS m/z 569 [M+H] +· 化合物P-al实施例十六化合物P_b2的合成方法同实施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四 氢吡咯，得淡黄色固体P_b2。产率76% ； IH NMR(400MHz，CDCl3) δ = 11. 77 (s，1Η)，11. 60 (s，1Η)， 8. 23-8. 14 (m, 2H)，7. 97-7. 90 (m, 1H)，7. 66-7. 55 (m, J = 8. 5Hz,3H)，7. 47 (d, J = 8. 5Hz, 2H)，4· 18-4. 11 (m，2H)，2· 96(t, J = 5. 7Ηζ，2Η)，2· 80-2. 46 (m, 16Η)，2· 07-2. 01 (m, 2Η)， 1· 81-1. 70(m，8H)，1· 67-1. 50(m，4H) ； ESI-MS m/z :597[M+H]+. 化合物P_b2实施例十七化合物P_b3的合成方法同实施例十三，所不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替 四氢吡咯，得淡黄色固体P_b3。产率70%;1HNMR(400MHz，CDCl3) δ = 11. 69 (s，1Η)，11. 45 (s，1Η)，8. 19 (d，J =8. 7，1H)，8. 16 (s，1H)，7. 85 (d，J = 1. 8，1H)，7. 63 (dd, J = 8· 7，1· 8，1H)，7· 60 (d, J = 8. 6，1H)，7. 45 (d, J = 8. 6,1H)，4. 18-4. 10 (m, 2H)，2. 95 (t，J = 5. 5，2H)，2. 86-2. 78 (m, 4H)， 2.78-2.66(m，4H)，2.61-2.51(m，4H)，2.05-1.98(m，2H)，1.24-l· 10 (m, 12H) ； ESI-MS m/z 573 [M+H]+. 化合物P_b3实施例十八化合物M-al的合成方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，得淡黄色固体M-al。产率52%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 46 (s, 1H)，9· 26 (s, 1H)，8· 41 (dd, J = 8. 9，2. 3，1Η)，8. 15 (s, 1Η)，8. 07 (d，J = 2. 3，1H)，7. 72 (d, J = 8. 9，1H)，7. 66 (d，J = 8. 5， 2H) ,7. 47 (d, J = 8. 5，2H)，4. 23-4. 12(m，2H)，3. 38-3. 27(m，4H)，2. 97(t，J = 5. 6，2H)， 2. 81-2. 67 (m, 8H), 2. 11-1. 98 (m, 2H)，1. 94-1. 86 (m, 8H) ；ESI-MSm/z 541 [M+H]+.
化合物M-al实施例十九化合物M_a2的合成方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用哌啶代替四氢吡咯，得淡黄色 固体M_a2。产率53%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 61 (s, 1H)，9· 46 (s, 1H)，8· 39 (dd, J = 8· 9，2· 3，1Η)，8. 16 (s, 1Η) ,8. 09 (s, J = 2. 3,1Η), 7. 72 (d, J = 8. 9,1Η)，7. 66 (d, J = 8. 5, 2Η) ,7. 48 (d, J = 8· 5，2Η)，4· 21-4. 14(m，2H)，3· 23-3. 07(m，4H)，2· 97(t，J = 5·6，2Η)， 2. 69-2. 52 (m, 8Η)，2. 08-2. 00 (m, 2Η)，1· 77-1. 64 (m, 8Η)，1. 57-1. 48 (m, 4Η) ；ESI-MS m/z 569 [M+H] +· 化合物M_a2实施例二十化合物M_a3的合成方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄 色固体M_a3。产率50%；IH NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9. 72 (s, 1H)，9· 54 (s，1H)，8· 41 (dd, J = 8· 9，2· 3，1H)，8. 16 (s, 1Η) ,8. 06 (s, J = 2. 3,1Η), 7. 73 (d, J = 8. 9,1Η)，7. 66 (d, J = 8. 6, 2Η)，7. 48 (d, J = 8. 6，2Η)，4. 20-4. 13 (m, 2H)，3. 25-3. 12 (m, J = 4. 5，4H)，3. 00-2. 93 (m, 2H)，2.74-2.61(m，8H)，2.08-1.99(m，2H)，l. 15-1. 08 (m，12H) ；ESI-MS m/z 545 [M+H]+. 化合物M_a3实施例二i^一 化合物M-bl的合成方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，并用3_氯丙酰氯代替2_氯乙酰氯， 得淡黄色固体M-bl。产率65%;1HNMR (400MHz, CDCl3) δ = 11. 56 (s，1Η)，11. 45 (s，1Η)，8. 24 (dd， J = 8. 8Hz, 1. 9Hz, 1H) ,8. 13 (s, 1H) ,8. 01 (d, J = 1. 9Hz，1H)，7. 69 (d，J = 8. 8Hz，lH)， 7. 55 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,7. 44 (d, J = 8. 4Hz，2H)，4. 22-4. 09 (m，2H)，3. 01-2. 93 (m，2H)， 2. 93-2. 83 (m, 4H)，2. 78-2. 65 (m, 8H)，2. 63-2. 52 (m, 4H)，2. 06-1. 99 (m, 2H)，1. 96-1. 89 (m,8H) ； ESI-MS m/z :569[Μ+Η]+· 化合物M-bl实施例二十二 化合物M_b2的合成方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并 用哌啶代替四氢吡咯，得淡黄色固体M-b2。产率:67%;1HNMR(400MHz,CDCl3) δ = 11. 71(s，lH)，ll. 55(s，lH)，8. 28(dd, J = 8. 9,2. 1，1H) ,8. 13 (s，1H) ,8. 09 (s, J = 2. 1，1H)，7. 70 (d, J = 8. 9，1H)，7. 61 (d, J = 8. 4， 2H)，7. 45 (d, J = 8. 4，2H)，4. 22-4. 10 (m, 2H)，2. 96 (t，J = 6. 0，2H)，2. 78-2. 43 (m, 16H)， 2. 07-1. 99(m，2H)，1. 80-1. 70(m，8H)，1. 64-1. 53(m，4H) ；ESI-MS m/z :597[M+H]+. 化合物M_b2实施例二十三化合物M_b3的合成方法同实施例十三，所不同的是用4e代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并 用二乙胺代替四氢吡咯，得淡黄色固体M-b3。产率64%;1HNMR (400MHz，CDCl3) δ = 11. 61 (s，1Η)，11. 47 (s，1Η)，8. 29 (dd， J = 8. 9，2. 3，1H)，8. 13 (s，1H)，8. 04 (d，J = 2· 3，1Η)，7. 69 (d，J = 8· 9，1H)，7. 59 (d, J = 8. 5，2H)，7. 44 (d, J = 8. 5, 2H)，4. 19-4. 11 (m, 2H)，2. 95 (t，J = 5. 8，2H)，2. 84-2. 76 (m, 4H)， 2. 76-2. 65 (m, 8H)，2. 59-2. 49 (m, 4H)，2. 07-1. 98 (m, 2H)，1. 22-1. 11 (m, 12H) ；ESI-MS m/z 573 [M+H]+. 化合物M_b3实施例二十四化合物P-hl的合成方法同实施例十三，所不同的是用4c代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得 黄色固体P-hl。产率57% ;1H WR(400MHz，CDCl3) δ 11.61(s，lH)，ll. 32(s，lH)，8. 14(d，J =8. 7Hz, 1H) ,7. 70 (d, J = 8. 7Hz，1H)，7. 66 (s，1H)，7. 47 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 38 (d， J = 8. 4Hz，2H)，6. 98 (s，1H)，4. 27-4. 16(m，2H)，2. 85-2. 77(m，4H)，2. 76-2. 70(m，2H)， 化合物P-hl实施例二十五化合物P_h2的合成方法同实施例十三，所不同的是用4c代替4b，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并 用哌啶代替四氢吡咯，得黄色固体P_h2。产率56% ;1H WR(400MHz，CDCl3) δ 11. 72(s，1H)，11. 53(s，1H)，8. 23(d，J =8. 7Hz, 1H) ,7. 84 (s, 1H), 7. 77 (s, J = 8. 7Hz，1H)，7. 60 (d，J = 8. 3Hz,2H) ,7. 47 (d, J = 8. 3Hz，2H)，7. 07 (s，1H)，4. 33-4. 24(m，2H)，2. 86-2. 79(m，2H)，2. 72-2. 66(m，4H)， 2. 65-2. 48 (m, 12H)，1. 95-1. 85 (m, 4H)，1· 77-1. 70 (m, 8Η)，1· 62-1. 53 (m, 4Η) ；ESI-MS m/z 611[M+H]+. 化合物P_h2实施例二十六化合物F-Il的合成将5. 19g干燥的4，5-二氟邻氨基苯甲酸(30mmol)与7.65g吡咯烷酮(90mmol)溶 于500ml干燥的甲苯中，室温下滴加15ml的三氯氧磷，回流8小时。冷却后，反应液缓慢倒 入适量冰水中，用氨水调节溶液呈碱性，抽滤，收集固体，固体干燥后，用丙酮加热溶解，抽 滤，弃去不溶固体，减压浓缩丙酮，等部分粗产品。滤液萃取，收集甲苯层，无水硫酸镁干燥 后减压旋蒸，也得到部分粗产品。两部分粗产品合并后，以石油醚/乙酸乙酯(体积比4/1) 作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，得到浅灰色至白色固体F-11。产率为56% :1H NMR(400MHz, CDC13) δ 8. 02 (dd, J = 10. 0,8. 6Hz, 1H)，7· 42 (dd, J = 10. 8,7. OHz, 1Η)，4· 21 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 18 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，2· 35-2. 27 (m, 2Η)； LC-MS m/z :223[Μ+Η]+. 化合物F-Il实施例二十七化合物F-I2的合成将1. Ilg 干燥的 F-Il (5mmol)与 2. 5ml 的 N-甲基哌嗪(22. 5mmol)溶于 18ml 的DMF中，加入催化量的碳酸钠，140°C反应2小时，减压旋转蒸发除去部分DMF，然后将溶液倒 入30ml水中，抽滤，得白色固体，用水洗涤多次，干燥，得白色固体。产率87%: IH NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 82(d, J = 13. OHz，1H)，7. 08(d, J = 7. 8Hz, 1H)，4· 18 (t，J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 30 (t, J = 4. 0Ηζ，4Η)，3· 14 (t，J = 8. 0Ηζ，2Η)，2· 64 (t, J = 4· 0Ηζ，4Η)，2· 38(s，3H)，2· 31-2. 24(m，2H) ；LC-MS m/z :303 [Μ+Η]+· 化合物F-12实施例二十八化合物F-I3的合成将3. 02g干燥的F-I2 (IOmmol)与3. 02g对硝基苯甲醛(20mmol)混合溶解于70ml 乙酸中，加入催化量的乙酸钠，115°C回流反应6小时，减压除去部分乙酸，加入15ml丙酮， 冷却至0-5°C，抽滤，固体用15ml丙酮洗涤两次后，干燥，得黄色粉末状固体。产率78%:1HNMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 31 (d，J = 8. 8Hz，2H)，7. 88 (d，J = 13. 0Hz, 1H), 7. 84 (s，1H), 7. 70(d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 19(d, J = 7. 8Hz, 1H) ,4. 32(t, J = 8. 0Hz，2H)，
3.37-3. 33(m,6H) ,2. 69 (t, J = 4. 0Hz，4H)，2. 41 (s，3H) ；LC-MSm/z :436[M+H]+. 化合物F-13实施例二十九化合物F-I4的合成将1. 74g F-I3 (4mmol)溶于40ml乙醇，往其中加入溶有2. 88g九水硫化钠 (12mmol)与2. 4g氢氧化钠(60mmol)的60ml水溶液，90°C回流6小时，减压旋转蒸发除去 大部分乙醇和水，冷至室温，抽滤，水洗多次后得到棕红色产品。粗产品用甲醇/氯仿(体 积比1/50至1/10)作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到橙黄色固体。产率84 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 83 (d, J = 13. 0Hz，1H)，7. 69 (s，1H)，
7.40 (d, J = 8. 4Hz，2H)，7· 15 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，6· 72 (d, J = 8. 5Hz，2H)，4· 25 (t, J =
8.0Hz，2H)，3. 95(s，2H)，3. 31(t，J = 4. 0Hz，4H)，3. 25 (t，J = 6. 2Hz，2H)，2. 64 (t，J =
4.0Hz，4H)，2. 39(s，3H) ；LC-MS m/z :406[M+H]+. 化合物F-I4实施例三十化合物F-Hl的合成
方法同实施例二十七，关环的原料由吡咯烷酮改为了戊内酰胺，得到灰色至白色固体F-Hl。产率58 % IH NMR(400MHz, DMS0) δ 7. 98 (dd, J = 9. 9,9. 4Hz, 1H)，7· 63 (dd, J =11. 5,7. 3Hz, 1H)，3· 93 (t, J = 6. 2Hz，2H)，2· 90 (t, J = 6. 6Hz，2H)，1. 99-1. 88 (m, 2H)，
1.87-1. 74(m,2H) ；LC-MS m/z :237[Μ+Η]+· 化合物F-Hl实施例三i^一 化合物F-H2的合成方法同实施例二十九，不同的是用F-Hl代替F-I2，得黄色固体。产率83 % :1H NMR (400MHz, DMS0) δ 8. 30 (d, J = 8. 7Hz，2H)，8. 21 (s，1H)， 8. 09-8. 02(m，1H)，7. 86-7. 75(m，3H)，4. 06(t，J = 6. 0Hz,2H) ,2. 92 (t, J = 5. 4Hz，2H)，
2.01-1. 94(m，2H) ；LC-MS m/z :370[M+H]+. 化合物F-H2实施例三十二 化合物F-H3的合成方法同实施例三十，不同的是用F-H2代替F-I3，溶剂用乙腈代替乙醇，得黄色固 体。产率91%:1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8. 12 (s，1Η)，8. 00 (dd，J = 10. 0,8. 7Hz, 1H), 7. 54-7. 44 (m, 1H), 7. 37 (d, J = 8. 5Hz，2H)，6. 72 (d，J = 8. 6Hz，2H)，4. 16-4. 11 (m，2H)，
3.97 (br, 2H)，2. 99-2. 92 (m, 2H)，2. 08-1. 98 (m, 2H) ；LC-MS m/z 340 [M+H] +· · 化合物F-H3实施例三十三化合物F-H4的合成方法同实施例二十八，不同的是用F-H3代替F-I1，并用DMSO代替DMF做溶剂，得 黄色固体。产率87 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 8· 04 (s，1H)，7· 81 (d，J = 13. OHz, 1H), 7. 34 (d, J = 8·5Ηζ，2Η)，7· 13 (d, J = 7. 9Hz，1Η)，6. 71 (d，J = 8·5Ηζ，2Η)，4· 12 (t，J =6.0Hz，2H)，3. 88(s，2H)，3. 33(br,4H) ,2. 94 (t, J = 5. 6Hz，2H)，2. 68(br,4H) ,2. 41(s，3H)， 2. 05-1. 97(m，2H) ；LC-MS m/z :420[M+H]+· 化合物F-H4实施例三十四化合物FP-al的合成将0. 81g F-I4(2mmol)悬浮于7ml的2-氯乙酰氯中，回流反应4小时，体系冷却 至0-5 °C，抽滤，固体用15ml氯仿和15ml乙醚各洗涤3次，得到0. 91 g黄色固体，取0. 5mmo 1 该中间体与催化量碘化钠加入到5ml的无水乙醇中，加热至回流，往体系滴加5mmol的四氢 吡咯与2ml乙醇的混合溶液，回流反应4小时，加入少量乙醚，冷却至0°C，抽滤，用乙醚洗涤 多次，得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇=500/1至50/1，纯化 之后可得浅黄色固体。产率30 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9· 29 (s，1H)，7· 85 (d，J = 13. OHz, 1H),
7.76 (s，1Η)，7· 69 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 54 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 17 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 28 (t, J = 7.2Hz，2H)，3.41-3.23(m，8H)，2.80-2.62(m，8H)，2.41(s，3H)，1.89(s，4H)； LC-MS m/z :517[M+H]+. 化合物FP-al实施例三十五化合物FP_a2的合成方法同实施例三十五，不同的是用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。产率33 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9. 59 (s，1H)，7. 86 (d，J = 12. 9Ηζ，1Η)， 7. 76 (s，1H)，7. 69 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 55 (d, J = 8. 4Hz,2H)，7. 18 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 28 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，3. 38(s，4H)，3. 30 (t, J = 6. 0Hz，2H)，3. 19(s，2H)，2. 84-2. 61 (m, 8H)，2. 46(s，3H)，1. 11 (t，J = 7. lHz，6H) ；LC-MS m/z :519[M+H]+. 化合物FP_a2实施例三十六化合物FP_a3的合成
方法同实施例三十五，不同的是用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。产率52 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 9. 45 (s，1H)，7. 85 (d，J = 12·9Ηζ，1Η)， 7. 76 (s，1H)，7. 68 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 55 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 17 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 28 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 39-3. 25(m，6H)，3. ll(s，2H)，2. 68(s，4H)，2. 57 (t, J = 4. OHz, 4H)，2. 41 (s，3H)，1. 70-1. 64 (m, 4H)，1. 51-1. 46 (m, 2H) ；LC-MS m/z 531 [M+H]+. 化合物FP_a3实施例三十七化合物FP_a4的合成方法同实施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，得浅黄色固体。产率29 % :1H WR(400MHz，CDC13) δ 9. 24(s，1H)，8. 12(s，1H)，7. 82(d，J = 13. OHz, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 47 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 15 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 14 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 36-3. 26(m，6H)，2· 96 (t, J = 5. 5Hz，2H)，2· 72 (t, J = 5. 2Hz, 4H) ,2. 66 (t, J = 4· 0Hz，4H)，2· 40(s，3H)，2· 05-2. 00(m，2H)，1· 91-1. 87(m，4H) ；LC-MS m/ ζ :531[Μ+Η]+. 化合物FP_a4实施例三十八化合物FP_a5的合成方法同实施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，并用二乙胺代替四氢吡咯，得 浅黄色固体。产率30 % :1H WR(400MHz，CDC13) S9.53(s，lH)，8. ll(s，lH)，7.82(d，J = 12. 9Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 47 (d, J = 8. 5Hz,2H)，7. 15 (d, J = 7. 9Hz, 1H)， 4. 13 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3· 32 (t, J = 4. 0Hz，4H)，3· 17(s，2H)，2· 95 (t, J = 5. 6Hz，2H)， 2. 70-2. 62(m，3H)，2· 39(s，3H)，2· 05-1. 98(m，2H)，1. 11 (t，J = 7. lHz,6H) ；LC-MS m/z 533[M+H]+. 化合物 实施例三十九化合物FP_a6的合成方法同实施例三十五，不同的是用F-H4代替F-I4，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅 黄色固体。产率41 % :1H WR(400MHz，CDC13) S9.40(s，lH)，8. ll(s，lH)，7.81(d，J = 12. 9Hz, 1H)，7· 64 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7· 47 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7· 14 (d, J = 7. 8Hz, 1H)， 4. 13 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3· 31 (t, J = 4. 0Hz，4H)，3· 10(s，2H)，2· 94 (t，J = 6. OHz, 2H)，2. 65 (br, 4H)，2. 56 (br,4H)，2. 39 (s, 3H)，2. 04-2. 00 (m, 2H)，1. 70-1. 63 (m, 4H)，
1.54-1. 48 (m,2H) ；LC-MS m/z :545[M+H]+. 化合物FP_a6实施例四十化合物FP-bl的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得浅黄色固体。产率18 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 11. 43 (s，1H)，7. 76 (d，J = 13. OHz, 1H), 7. 66 (br, 1Η)，7. 51 (d, J = 8. 6Ηζ,2Η)，7. 43 (d, J = 8. 6Ηζ,2Η)，7. 08 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 19(t, J = 7. 2Hz，2H)，3· 27-3. 17(m，6H)，2· 81(t，J = 6. 0Hz，2H)，2· 64(br,4H) ,2. 56 (br, J = 4. 3Hz，4H)，2. 50(t, J = 6. 0Hz，2H)，2. 30(s，3H)，1. 85(br,4H) ；LC-MS m/z :531[M+H]+·
O
ο化合物FP-bl实施例四i^一 化合物FP_b2的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替 四氢吡咯，得浅黄色固体。产率34 % :1H NMR(400MHz, CDC13) δ 11. 56 (s, 1Η), 7. 81 (d, J = 12·9Ηζ，1Η)， 7. 72 (s，1Η)，7· 62 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 50 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 14 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 25 (t, J = 7· 2Ηζ，2Η)，3· 31(t，J = 6. 0Ηζ,4Η) ,3. 26 (t, J = 8. 0Ηζ,2Η) ,2. 80 (t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，2. 70(q，J = 7. 1Hz，4Η)，2. 63 (t，J = 4. 0Hz，4Η)，2. 53 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，
2.37(s，3H)，1. 16(t，J = 7. 1Ηζ，6Η) ；LC-MS m/z :533 [Μ+Η]+· 化合物FP_b2实施例四十二 化合物FP_b3的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四 氢吡咯，得浅黄色固体。产率25 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 62(s，1H)，7. 83(d，J = 12. 9Hz, 1H), 7. 73 (s, 1H) ,7. 64 (d, J = 8. 1Hz，2H)，7. 51 (d，J = 8·0Ηζ，2Η)，7· 16 (d, J = 7·5Ηζ，1Η)， 4. 26 (t, J = 8. 0Hz，2H)，3. 38-3. 22 (m, 6H)，2. 74-2. 51 (m, 12H)，2. 38 (s, 3H)，1. 73 (br, 4H)，
1.59(br,2H) ；LC-MS m/z :545[Μ+Η]+· 化合物FP_b3实施例四十三化合物FP_b4的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替 F-I4，得浅黄色固体。产率31 % :1H NMR(400MHz, CDC13) δ 11. 25 (s, 1Η), 8. 09 (s, 1Η), 7. 81 (d, J = 13. OHz, 1Η)，7· 57 (d, J = 8. 6Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 14 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)， 4. 13 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 31(t，J = 6. 0Ηζ，4Η)，2· 94 (t, J = 5. 7Ηζ，4Η)，2· 77(br,4H),
2.67-2. 59(m，6H)，2· 38(s，3H)，2· 04-1. 99 (m, 2Η)，1. 94(br,4H) ；LC-MS m/z :545[Μ+Η]+· 化合物FP_b4实施例四十四化合物FP_b5的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替 F-I4，并用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。产率30 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11.42(s，lH)，8.09(s，lH)，7.81(d，J = 13.0Hz，lH)，7.61(d，J = 8. 5Hz,2H) ,7. 44(d, J = 8·5Ηζ，2Η)，7· 14(d, J = 7·8Ηζ，1Η)， 4. 13 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 31(t，4H)，2. 94(t，J = 5. 7Hz,2H) ,2. 83 (t, J = 6. 0Hz,2H), 2. 72 (q, J = 14. 3,7. 1Ηζ，4Η)，2. 64 (t, J = 4. 0Hz，4H)，2. 56 (t, J = 4. 0Hz，2H)，2. 38 (s, 化合物FP_b5实施例四十五化合物FP_b6的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-H4代替 F-I4，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。产率32 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 48 (s，1H)，8. 09 (s，1H)，7. 81 (d，J = 13. OHz, 1H)，7· 62 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 44 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，7· 15 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)， 4. 13 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)，3. 31 (t，J = 4. 0Ηζ，4Η)，2. 95 (t，J = 5. 6Ηζ，2Η)，2. 72 (t，J =6. 0Ηζ，2Η)，2· 68-2. 50 (m, 10Η)，2· 38(s，3H)，2· 05-1. 99(m，2H)，1. 78-1. 70 (m, 4Η)， 1. 58(br,2H) ；LC-MS m/z :559[M+H]+. 化合物FP_b6实施例四十六化合物F-C3的合成方法同实施例二十九，不同的是用对羧基苯甲醛代替对硝基苯甲醛，得到浅黄色 固体。产率73 % :1H WR(400MHz，DMS0) δ 10. 11(S，1H)，8. 02(d，J = 8. 6Hz，2H)， 7. 79-7. 73(m，3H)，7. 71 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，7. 19 (d, J = 8. IHz, 1H), 4. 17 (t，J = 6. 9Hz, 2H), 3. 23 (br,6H), 2. 54(br,4H), 2. 27 (s, 3H) ；LC-MS m/z :435[M+H]+· 化合物F-C3实施例四十七化合物F-D2的合成方法同实施例二十九，不同的是用对羧基苯甲醛代替对硝基苯甲醛，并用F-Hl代 替F-I2，得到浅黄色固体。产率75%: IH NMR (400MHz, DMS0) δ 10. ll(s,0H),8. 18(s,lH),8. 05-8. 00 (m, 3H),7. 76(dd, J = 11. 4,7. 3Hz, 1H)，7. 65 (d, J = 8. 3Hz，2H)，4· 05 (t, J = 6. 0Hz，2H)，2· 92 (t, J =6. 0Hz，2H)，2. 01-1. 93(m，2H) ；LC-MS m/z :369 [M+H]+· 化合物F-D2实施例四十八化合物F-D3的合成方法同实施例二十八，不同的是用F-D2代替F-I1，并用DMSO代替DMF，得到浅黄 色固体。产率71%:1H NMR(400MHz, DMS0) δ 8. 17 (s，1Η)，7· 99 (d，J = 8. 3Ηζ,2Η) ,7. 67 (d, J = 13. IHz, 1Η)，7· 62 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 15 (d, J = 8. IHz, 1Η)，4· 03 (t, J = 6. OHz, 2Η) ,3. 21 (t, J = 4· 4Ηζ，4Η)，2· 91(t，J = 6· ΟΗζ，2Η)，2· 54—2. 51 (m，4Η)，2· 25 (s，3Η)， 1. 98-1. 92(m，2H) ；LC-MS m/z 449 [M+H]+. 化合物F-D3实施例四十九化合物FP-Cl的合成将0. 217g F-C3 (0. 5mmol)溶于 4mlDMF 中，加入 0. 14ml 三乙胺(Immmol)，往其中 滴加 0. 16ml 的 2-四氢吡咯基乙胺(Immol) ,0. 33gB0P(0. 75mmol)和 4mlDMF 的溶液，60°C 反应3小时，减压除去大部分DMF，用水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，得粗产品。粗产品通 过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇=500/1至50/1，纯化之后可得浅黄色固体。产率41% :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 75 (d, J = 8. 1Hz，2H)，7. 64-7. 57 (m，2H)， 7. 40 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 23 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，6· 99 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，4· 09 (t, J = 6. 9Hz，2H)，3· 53-3. 47 (m，2H)，3. 24-3. 18(m，4H)，3· 12-3. 05(m，2H)，2· 67 (t, J = 5. 8Hz, 2Η)，2· 57-2. 50(m，8H)，2. 29(s，3H)，l. 77-1. 71(m，4H) ；LC-MS m/z :531[M+H]+· 化合物FP-Cl实施例五十化合物FP-C2的合成方法同实施例五十，不同的是用2-二乙胺基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。产率44% =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 74 (d, J = 8. 3Hz，2H)，7· 63—7. 58 (m，2H)， 7. 42 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 19 (t, J = 4. 8Hz, 1Η)，6· 99 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 10 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，3. 46-3. 40(m，2H)，3. 23-3. 18(m，4H)，3. 09(t，J = 5. 8Hz，2Η)，2. 60 (t，J =
6.0Ηζ，2Η)，2· 55-2. 48(m，8H)，2· 28(s，3H)，0· 98 (t, J = 7. IHz，6Η) ；LC-MSm/z :533[Μ+Η]+. 化合物FP-C2实施例五i^一 化合物FP-C3的合成方法同实施例五十，不同的是用2- 二甲胺基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅 黄色固体。产率35% =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 66 (d, J = 8. 2Hz，2H)，7· 51-7. 44 (m，2H)，
7.29 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 16 (t, J = 4. 9Hz, 1Η)，6· 88 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，3. 97 (t, J = 7. 1Ηζ，2Η)，3· 44-3. 38 (m，2Η)，3. 17-3. 09 (m，4Η)，2. 95 (t，J = 5·7Ηζ，2Η)，2· 50-2. 41 (m，J =13. 9，7. 8Ηζ，6Η)，2. 23(s，3H)，2. 17(s，6H) ；LC-MSm/z :505 [Μ+Η]+· 化合物FP-C3实施例五十二 化合物FP-C4的合成方法同实施例五十，不同的是用2-哌啶基乙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄 色固体。产率39% =1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 70-7. 64 (m, J = 13. 0Hz，2Η)，7. 47 (d, J = 8. 2Ηζ,2Η)，7. 40 (t, J = 4. 3Hz, 1Η)，7. 05 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)， 4. 15 (t, J = 7· OHz，2Η)，3· 54-3. 49 (m，2H)，3· 27-3. 22 (m，4H)，3· 17-3. 14 (m, J = 5. 4Ηζ, 2Η)，2· 59-2. 52(m，6H)，2. 46-2. 38(m，4H)，2· 32(s，3H)，1. 61-1. 55(m，4H)，1. 47-1. 40 (m, 2H) ； LC-MSm/z :545[M+H]+. 化合物FP-C4
实施例五十三化合物FP-C5的合成方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，得到浅黄色固体。产率30% =1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 07 (s, 1H), 7. 78 (d, J = 8. 2Hz, 2H), 7. 70 (d, J = 12. 9Hz, 1H) ,7. 42 (d, J = 8·2Ηζ，2Η)，7· 11 (t，J = 4. 5Hz，1H)，7. 03 (d，J = 7. 8Hz, 1H), 4. 02(t, J = 6. 0Hz，2H)，3. 53-3. 47 (m，2H)，3. 24-3. 17(m，4H)，2. 83(t, J = 5. 3Hz，2H)， 2. 65 (t, J = 5. 9Hz,2H)，2. 56-2. 52 (m, 4H)，2. 52-2. 47 (m, 4H)，2. 28 (s, 3H)，1. 95-1. 89 (m, 2H)，1. 75-1. 69(m，4H) ；LC-MSm/z :545[Μ+Η]+· 化合物FP-C5实施例五十四化合物FP-C6的合成方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2_ 二乙胺基乙胺代替2_四 氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。产率28% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 08 (s, 1H)，7· 78 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 70 (d, J = 12. 9Hz, 1Η) ,7. 43 (d, J = 8. 2Hz，2Η)，7. 21 (t，J = 4. 5Hz，1Η)，7. 04 (d，J = 7. 8Ηζ, 1Η)，4· 03(t, J = 4. 0Ηζ，2Η)，3· 47-3. 42 (m，2Η)，3· 24-3. 18(m，4H)，2· 84(t, J = 5. 4Ηζ，2Η)， 2. 61 (t, J = 5. 9Ηζ，2Η)，2. 56-2. 49(m，8H)，2. 29(s，3H)，1. 96-1. 89(m，2H)，0. 99(t，J = 7. IHz，6Η) ；LC-MSm/z :547[Μ+Η]+. 化合物FP-C6实施例五十五化合物FP-C7的合成方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2_ 二甲胺基乙胺代替2_四 氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。产率33%: 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 09 (s, 1Η), 7. 81 (d, J = 8. 2Hz,2H) ,7. 72 (d, J = 12. 9Hz, 1H) ,7. 44 (d, J = 8·2Ηζ，2Η)，7· 11 (t，J = 4. 7Hz，1H)，7. 06 (d，J = 7. 8Hz, 1H)，4. 05 (t，J = 6. OHz，2H)，3. 52-3. 48 (m，2H)，3. 26-3. 20 (m，4H)，2. 85 (t，J = 5. 5Hz，2H)， 2. 59-2. 54(m，4H)，2. 50(t，J = 5. 8Hz，2H)，2. 30 (s，3H)，2. 24 (s，6H)，1. 98-1. 91 (m，2H)； LC-MSm/z :519[M+H]+. 化合物FP-C7实施例五十六化合物FP-C8的合成方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用2_哌啶基乙胺代替2_四氢 吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。产率27% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 07 (s, 1H)，7· 77 (d, J = 8. 2Ηζ，2Η)，7· 69 (d, J = 12. 9Hz, 1Η)，7. 42 (d, J = 8. 2Ηζ,2Η)，7. 18 (t, J = 4. 6Hz, 1Η)，7. 02 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 02(t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 49-3. 43 (m，2Η)，3· 24-3. 17(m，4H)，2· 83(t, J = 5. 5Ηζ，2Η)， 2. 56-2. 50 (m, 4Η) ,2. 48 (t, J = 6. 0Hz，2Η)，2. 42-2. 31 (m, 4Η)，2. 28 (s, 3Η)，1. 95-1. 88 (m, 2Η)，1· 55-1. 48(m，4H)，1· 42-1. 34(m，2H) ；LC-MS m/z :559 [M+H]+. 化合物FP-C8实施例五十七化合物FP-Dl的合成方法同实施例五十，不同的是用3-四氢吡咯基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到 浅黄色固体。产率39% =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 81 (t, J = 4. 3Hz, 1H)，7· 72 (d, J = 8. 2Hz, 2H)，7· 65-7. 60(m，2H)，7· 42(d，J = 8. 3Hz,2H) ,7. 00 (d, J = 7. 8Hz，1H)，4. 12 (t，J = 7. lHz，2H)，3. 53-3. 47(m，2H)，3. 25-3. 18 (m，4H)，3. 11 (t，J = 6. 0Hz，2H)，2. 63 (t，J = 6. 0Hz，2H)，2. 56-2. 48(m，8H)，2. 29(s，3H)，1. 78-1. 70(m，6H) ；LC-MS m/z :545[M+H]+· 化合物FP-Dl实施例五十八化合物FP-D2的合成方法同实施例五十，不同的是用3-二乙胺基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅 黄色固体。产率40 % =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 74 (t, J = 4. 4Hz，1H)，7· 73 (d，J =8. 3Hz，2H)，7. 65-7. 57 (m，2H)，7. 42 (d, J = 8. 3Hz，2H)，6. 98 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，4. 10 (t, J = 7. lHz，2H)，3. 54-3. 44(m，2H)，3. 19(t，J = 6. 0Hz，4H)，3. 11 (t，J = 6. 0Hz，2H)， 2. 59-2. 45(m，10H)，2. 27(s，3H)，1. 74-1. 64(m，2H)，0. 96(t，J = 7. lHz,6H) ；LC-MS m/z 547 [M+H] +· 化合物FP-D2实施例五十九化合物FP-D3的合成方法同实施例五十，不同的是用3- 二甲胺基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅 黄色固体。产率28 % =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 44 (s, 1H), 7. 67 (d, J = 8·0Ηζ，2Η)， 7. 53-7. 45(m，2H)，7. 33 (d, J = 8. 0Hz，2Η)，6. 91 (d，J = 7. 7Ηζ，1Η)，4· 02 (t, J = 6. OHz, 2Η)，3. 47-3. 38 (m, 2Η)，3. 19-3. 09 (m, 4H)，3. 03-2. 95 (m, 2H)，2. 52-2. 45 (m, 4H)，2. 43 (t，J =6. 2Ηζ，2Η)，2· 24(s，3H)，2· 23(s，6H)，1. 74-1. 66 (m, 2H) ；LC-MS m/z 519 [M+H]+. 化合物FP-D3实施例六十化合物FP-D4的合成方法同实施例五十，不同的是用3-哌啶基丙胺代替2-四氢吡咯基乙胺，得到浅黄 色固体。产率31 % 它 WR(400MHz，CDCl3) δ 8. 58(s，1H)，7. 73(d，J = 8· 0Hz，2H)， 7. 58-7. 52 (m, 2H)，7. 37 (d, J = 8. 0Hz，2H)，6. 94 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，4· 06 (t，J = 6. 8Hz,2H)，3. 45-3. 41 (m, 2H)，3. 20-3. 13 (m, 4H)，3. 08-3. 00 (m, 2H)，2. 52-2. 46 (m, 4H)， 2. 43-2. 39(m，2H) ,2. 38-2. 27(m，4H)，2. 25(s，3H)，1. 69(t，J = 6. 0Hz，2H)，1. 51-1. 45 (m， 4H)，1· 41-1. 33(m，2H) ；LC-MS m/z 559 [M+H]+. 化合物FP-D4实施例六i^一 化合物FP-D5的合成
方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_四氢吡咯基丙胺代替 2-四氢吡咯基乙胺，并用得到浅黄色固体。产率30% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 88 (s, 1H)，8· 07 (s, 1H)，7· 74 (d, J = 8. IHz， 2H)，7· 68 (d, J = 12. 9Hz, 1H)，7· 40 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 02 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 02 (t, J =4. 0Ηζ，2Η)，3. 52-3. 47 (m，2Η)，3. 23-3. 16(m，4H)，2. 86-2. 81(m，2H)，2. 63(t, J = 6. OHz, 2Η)，2. 55-2. 47 (m, 8Η)，2. 27 (s,3H)，1. 95-1. 89 (m, 2H)，1. 76-1. 70 (m, 6H) ；LC-MS m/z 559 [M+H]+. 化合物FP-D5实施例六十二 化合物FP-D6的合成方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_ 二乙胺基丙胺代替2_四 氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。产率25%:咕 NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 85 (s, 1H) ,8. 11 (s，1H)，7· 79 (d，J = 8. IHz, 2H)，7· 74 (d, J = 12. 9Hz, 1Η)，7· 45 (d, J = 8. 1Ηζ，2Η)，7· 07 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4· 07 (t, J =4. OHz，2Η)，3. 56-3. 51 (m，2Η)，3. 27-3. 21 (m，4Η)，2. 88 (t，J = 5. 4Ηζ，2Η)，2. 60-2. 51 (m, 10Η)，2· 32(s，3H)，2· 00-1. 93 (m, 2Η)，1. 76-1. 68 (m, 2Η)，1. 00 (t, J = 7. 1Ηζ，6Η) ；LC-MS m/ ζ :561[Μ+Η]+. 化合物FP-D6实施例六十三化合物FP-D7的合成方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_ 二甲胺基丙胺代替2_四 氢吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。产率27% "H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8. 55 (t, J = 4. 3Hz, 1H)，8· 10 (s，1Η)，7· 76 (d, J = 8· 2Ηζ，2Η)，7· 72(d，J = 12. 9Hz，1Η)，7· 44 (d，J = 8. 2Ηζ,2Η) ,7. 05 (d, J = 7. 8Hz, 1Η)，4. 05 (t，J = 6. OHz，2Η)，3. 54-3. 48 (m，2Η)，3. 26-3. 20 (m，4Η)，2. 87 (t，J = 5. 5Hz，2Η)， 2. 59-2. 53(m，4H)，2· 45 (t, J = 5. 9Hz，2H)，2. 30(s，3H)，2. 25(s，6H)，1. 98-1. 91(m，2H)， 1. 76-1. 69(m，2H) ；LC-MSm/z 533 [M+H]+. 化合物FP-D7实施例六十四化合物FP-D8的合成方法同实施例五十，不同的是用F-D3代替F-C3，并用3_哌啶基丙胺代替2_四氢 吡咯基乙胺，得到浅黄色固体。产率27%:咕 NMR(400MHz，CDC13) 8 8. 71(t,J = 4.4Hz，lH)，8. 13 (s，1H)，7. 86 (d， J = 8. 3Hz，2H)，7. 76(d，J = 12. 9Hz，1H)，7. 47 (d，J = 8. 2Hz，2H)，7. 09 (d，J = 7. 9Hz， 1H) ,4. 09(t, J = 6. 0Hz,2H) ,3. 56-3. 51 (m，2H)，3. 28-3. 22(m,4H) ,2. 89(t, J = 5. 5Hz,2H), 2. 60-2. 56(m，4H)，2. 54 (t, J = 6. 0Hz，2H)，2. 52-2. 35(m，4H)，2. 33(s，3H)，2. 01-1. 95 (m, 2H)，1. 82-1. 75(m，2H)，1. 62-1. 55(m，4H)，1. 50-1. 40 (m, 2H) ；LC-MS m/z :573[M+H]+. 化合物FP-D8实施例六十五化合物F-E2的合成方法同实施例二十八，不同的是用哌啶代替N-甲基哌嗪，得到白色固体。产率82 % ^ NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 80 (d, J = 13. 0Hz，1H)，7. 06 (d，J = 7. 9Hz, 1H) ,4. 18 (t, J = 6. 0Hz,2H) ,3. 20 (t, J = 4. 0Hz,4H) ,3. 14 (t, J = 7. 9Hz，2H)， 2. 31-2. 23(m，2H)，1. 79-1. 72(m，4H)，1. 66-1. 62 (m, 2H) ；LC-MS m/z :288[M+H]+. 化合物F-E2实施例六十六化合物F-E3的合成方法同实施例二十九，不同的是用F-E2代替F-I2，得到黄色固体。产率66% ^ NMR(400MHz, CDC13) 6 8. 31 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 88-7. 80 (m，2H)， 7. 70 (d, J = 8. 8Hz，2H)，7. 18 (d, J = 7. 9Hz，1H)，4. 31 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 36-3. 30 (m, 2H), 3. 24 (t, J = 6. 0Hz，4H)，1. 82-1. 73(m，4H)，1. 69-1. 62 (m, 2H) ；LC-MS m/z :421[M+H]+. 化合物F-E3实施例六十七化合物F-E4的合成方法同实施例三十，不同的是用F-E3代替F-I3，得到黄色固体。产率71 % :1H NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 81 (d, J = 13. 0Hz，1H)，7· 72 (s，1H)， 7. 40 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7· 17 (s，1Η)，6· 72 (d, J = 8. 5Ηζ，2Η)，4· 26 (t，J = 6. OHz, 1H)，3. 95 (s，1H)，3. 28-3. 18 (m, 3H)，1. 80-1. 73 (m, 2H)，1. 67-1. 61 (m, 1H) ；LC-MS m/z 391 [M+H]+. 化合物F-E4实施例六十八化合物FP-El的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替 F-I4，得浅黄色固体。产率51 % :1H NMR(400MHz，CDC13) δ 11. 50(s，1H)，7· 79(d，J = 13. 0Hz，1H)， 7. 71 (t, J = 2. 4Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 8. 6Hz,2H)，7. 49 (d, J = 8. 7Hz,2H)，7. 13 (d, J = 7. 9Hz, 1H) ,4. 24 (t, J = 8. 0Hz，2H)，3. 28-3. 23 (m，2H)，3. 20 (t，J = 6. 0Hz，4H)，2. 88 (t， J = 6. 0Hz，2H)，2. 71 (s，4H)，2. 57(t，J = 4. 0Hz，2H)，1. 92 (s，4H)，1. 79-1. 72 (m，4H)， 1. 66-1. 60(m，2H) ；LC-MS m/z 516 [M+H]+. 化合物FP-El实施例六十九化合物FP-E2的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替 F-I4，并用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体。产率46 % =1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11. 48 (s, 1H), 7. 79 (d, J = 13. OHz, 1Η), 7. 71 (s，1Η)，7. 62 (d, J = 8. 6Ηζ,2Η)，7. 49 (d, J = 8. 5Ηζ,2Η)，7. 13 (d, J = 7. 9Hz, 1Η)， 4. 24 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，3· 27-3. 19(m,6H) ,2. 82 (t, J = 4. OHz, 2Η), 2. 71 (q, J = 7. IHz, 4Η)，2· 55(t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，1. 78-1. 73 (m, 4Η)，1. 66-1. 60 (m, 2Η)，1. 16(t, J = 7. 1Ηζ，6Η)； LC-MS m/z :518[M+H]+·
化合物FP-E2实施例七十化合物FP-E3的合成方法同实施例三十五，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用F-E4代替 F-I4，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体。产率47 % ^ 匪R(400MHz，CDC13) S 11. 59(s，1H)，7. 75(d，J = 13. 0Hz, 1H), 7. 68 (s, 1H) ,7. 60 (d, J = 8. 5Hz，2H)，7. 47 (d，J = 8. 5Hz，2H)，7. 11 (d, J = 7. 9Hz，lH)， 4. 21 (t, J = 7. 2Hz，2H)，3. 24-3. 16(m，6H)，2. 68(t，J = 6. 0Hz，2H)，2. 64-2. 47 (m，6H)， 1. 77-1. 68 (m, 8H)，1. 64-1. 53 (m, 4H) ；LC-MS m/z 530 [M+H] + 化合物FP-E3 表1化合物在lOiimol,'L时对端粒酶活性的抑制作用 实施例七i^一 本专利所述喹唑酮衍生物对端粒酶的抑制作用选择部分具有代表性的化合物，采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定。从 人乳腺癌细胞株MCF-7中提取总蛋白(内含端粒酶)，将一定量的总蛋白提取液与待测药物 混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，结 果如表1所示。结果表明，本专利所述的化合物在浓度为lOymol/L时，在体外对端粒酶有 明显抑制作用。因此本发明的新型喹唑酮衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。实施例七十二 本专利所述喹唑酮衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用选择部分具有代表性的化合物，以两种肿瘤细胞株NCI-H460 (人肺腺癌细胞株)、 GLC-82 (人肺腺癌细胞株)，采用MTT法进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓 度的新型喹唑酮衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50%时 的化合物浓度，以IC5tl值表示，结果如表2所示。结果表明本专利所述化合物在体外对这两 种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明所述的喹唑酮衍生物可用于制备抗癌的 药物。实施例七十三本专利所述喹唑酮衍生物急性毒性试验 选择部分具有代表性的化合物(如FP_b2)，进行急性毒性试验。取18-22克小鼠随 机分六组，每组10只小鼠，分别用生理盐水、DMSO 2. 5ml/kg、FP_b2500mg/kg、FP_b2200mg/ kg、FP-b2100mg/kg、FP-b250mg/kg 处理，观察 14 天，结果可见 500mg/kg 组小鼠 45%死亡， 即FP-b2对小鼠的急性毒性LD50值大约为500mg/kg。因此本发明所述的喹唑酮衍生物的 急性毒性较小，可用于制备抗癌药物。
表2式I化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC5tl/ μ Μ)
权利要求
一种喹唑酮衍生物，其特征在于结构式为式中R1为F、Cl、Br或I；R2为NH(CH2)n NR4、NR4或NH(CH2)n-Ar；R3为NHCO(CH2)n NR4；m＝1、2或3；其中，n＝1、2、3、4或5；-Ar为芳香环或芳香杂环；R4基团C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。FSA00000140984100011.tif
2. —种喹唑酮衍生物，其特征在于结构式为 式中队*F、C1、B或I ； R2 为 NH (CH2) n NR4、NR4 或 NH (CH2) n-Ar ； R3 为 C0NH(CH2)n NR4 ； m = 1、2 或 3 ;其中，n = 1、2、3、4或5 ；-Ar为芳香环或芳香杂环；R4基团为(V6的烷基、C3_6的环烷 基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。
3. —种喹唑酮衍生物，其特征在于结构式为 式中队=H，R2 = R3 = NHCO (CH2)n NR4,；或者 R2 = H, = R3 = NHCO (CH2)nNR4 ； m = 2 或3 ;其中，n = 1、2、3、4或5，R4基团为的烷基、C3_6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基 或吡噁啉基。
4. 一种如权利要求1所述的喹唑酮衍生物的制备方法，其特征在于 当m = 1时，制备方法包括以下步骤4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与吡咯烷酮关环，得到化合物 其中X表示F、CI、Br或I ；将其与 进行取代反应，得到化合物缩合，得到化合物 再与硝基取代的苯甲醛再经还原反应得到化合物其与氯取代的烷基酰氯进行烷基化反应，再与 反应 获得喹唑酮衍生物，结构式为 当 备方法包括以下步骤4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与各种内酰胺关环，得到化合物氯取代的烷基酰氯进行烷基化反应，再与 反应获得喹唑酮衍生物，结构式为
5. 一种如权利要求2所述的喹唑酮衍生物的制备方法，其特征在于当 =1时，制备方法包括以下步骤4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与吡咯烷 反应获得喹唑酮衍生物，结构式为
6. 一种如权利要求3所述的喹唑酮衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤4位或5位硝基取代的2-氨基苯甲酸与各种内酰胺关环，得到化合物 将其再与硝基取代的苯甲醛缩合，得到化合物基酰氯进行烷基化反应得到中间体后，再与nhr4反应获得喹唑酮衍生物，结构式为
7.如权利要求4 6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于所述反应获得的喹唑 酮衍生物经过柱层析或者重结晶得到纯品。
8.如权利要求1 3任一权利要求所述的喹唑酮衍生物在制备抗癌药物中的用途。
全文摘要
本发明属于药物与化工领域，公开了一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。该喹唑酮衍生物的结构式为其中R1为F、Cl、Br或I；R2为NH(CH2)nNR4、NR4或NH(CH2)n-Ar；R3为NHCO(CH2)nNR4或CONH(CH2)nNR4；m＝1、2或3。-Ar表示各种芳香环，包括各种芳香杂环；n＝1、2、3、4或5；R4表示C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基等。或者R1＝H；R2＝R3＝NHCO(CH2)nNR4或R2＝H，R1＝R3＝NHCO(CH2)nNR4；m＝2或3。本发明同时公开了该喹唑酮衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途，该喹唑酮衍生物对端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
文档编号A61K31/55GK101857595SQ20101018637
公开日2010年10月13日 申请日期2010年5月21日 优先权日2010年5月21日
发明者候金强, 古练权, 谭嘉恒, 颜金武, 黄志纾 申请人:中山大学