专利名称：一种芳基钌(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及钌配合物的制备领域，具体涉及一种钌(II)配合物及其制备方法和应用。
背景技术：
钌配合物作为抗肿瘤药物的研究成为近年来药物化学研究、化学生物学、生物无机化学等领域的研究热点之一。例如，Clarke等人综述了钌络合物的抗癌活性，特别是抗 转移活性(Chem. Rev.，1999，99，2511) ；Sava 在《Metal Compoundsin Cancer Therapy (癌 症治疗中的金属化合物)》(Chapman和Hall著，S P Fricker编辑，伦敦，1994，65-91)中 综述了钌配合物的抗转移活性。Guo等人报道了其他一些表现出抗肿瘤活性的钌(II)和钌(III)络合物，特别是 trans- [RuCl2 (DMSO) 4]、trans- [RuCl4 (咪唑)2Γ 禾口 trans [RuCl4 (吲哚)2” (Inorg. Chim. Acta, 1998，273，1) ；Chen (J. Am. Chem. Soc.，2002，124，3046)和 Morris 等人(J. Med. Chem.， 2001,44,3616)描述了存在二胺配体的钌配合物与鸟嘌呤碱基配位化合物；Bermet等人公 开了某些具有乙酰丙酮化合物配体的钌(II)络合物(Can. J. Chem.，2001，79，655) ；Kramer 等人公开了钌与氨基酯的半夹心络合物(Chem EurJ.，1996，2，1518)。W001/30790公开了钌(II)化合物及其作为抗癌剂的应用。这些化合物具有中性 N-供体配体，并且所得钌络合物通常带有正电荷；US4980473公开了据说可用于治疗个体中肿瘤细胞的钌(II)的1，10-菲咯啉络合 物；W002/02572公开了具有抗癌细胞系活性的钌(II)化合物。Oro等人描述了含η6-对 异丙基甲烷和乙酰丙酮化物配体的钌(II)络合物(JChem Soc,Dalton Trans，1990，1463)； Dale等人描述了钌(II)的甲硝哒唑络合物[n6-C6H6RuCl2(甲硝哒唑)]及其对E. coli生 长速率的影响(Anti-Cancer DrugDesign，1992，7，3)。
发明内容
本发明的目的在于根据现有钌(II)配合物的研究，提供一种可用于抗癌的芳基 钌(II)配合物。本发明另一目的在于提供上述钌(II)配合物的制备方法。本发明还有一个目的在于提供上述钌(II)配合物的应用。本发明上述目的通过以下技术方案予以实现一种芳基钌(II)配合物，其结构式如式⑴所示
式(I)；其中，所述R选自H、Ci C6烷基或取代烷基、苯基或取代苯基、吡啶基或取代吡啶 基、呋喃基或取代呋喃基、吡咯基或取代吡咯基、噻唑或取代噻唑基；所述R1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6 独立的选自H、C2 C6链烯基、C2 C6链炔基、羟基(Q C6)烷基、氨基(Q C6)烷基、卤 素、0)2矿、0)殿81 9、0 1°、50311、5021 111 12、芳氧基、(1 C6 烷氧基、Q C6 烷硫基、-N = NR13、 NR14R15、芳基或芳烷基；所述X为中性或带有负电荷的0-、N-或S-供体配体或卤素；所述m 为-1、0或1 ；所述R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立的选自H、Q C6烷基、芳基或芳 焼基。作为一种优选方案，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑的取代基均分别选自羟基、硝 基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、c3 C8的环烷基、SO^Ci c6的烷基、c2 c6的链烯基、 c2 c6 的链炔基、羟基(CrQ)烷基、氨基(CfC)烷基、co2r’、conr’ r’、cor’、so2r’ r’、 (1 (6烷氧基、(1 (6烷硫基、4 =殿，、殿，R，或三氟(CrC6)烷基；其中，所述R，选自 H、碳原子数为1 6的烷基或苯基。作为一种优选方案，所述R1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6独立的选自芳基或芳烷基时，芳族环上
任选的被一个或多个独立的选自Ci C6烷基、C2 C6链烯基、C2 C6链炔基、羟基(Ci-Ce) 烷基、氨基(c「c6)烷基、卤素、C02R7a、C0NR8aR9a、C0R1(la、S03H、S02RllaR12a、芳氧基、Ci C6 烷氧 基、 C6 烷硫基、-N = N-R13\ NR14aR15a 的基团取代；其中，所述 R7\ R8a、R9a、R10a、Rua、R12a、 R13a、R14a、R15a独立的选自H、Q C6烷基、芳基或芳烷基。作为一种优选方案，所述R\R2所连接的环一起表示含达有3 8元炭环或杂环的 饱和或不饱和炭环或杂环基团，其中每个炭环或杂环可以与一个或多个其他炭环或杂环稠 和，并且其中每个环可以任选的被Ci C6烷基、C2 C6链烯基、C2 C6链炔基、羟基(Ci C6)烷基、氨基(C: C6)烷基、卤素、C02R7b、C0NR8bR9b、CORlob、S03H、S02RllbR12b、芳氧基、 C6烷氧基、 C6烷硫基、-N = N-R13\NR14bR15b的基团所取代；其中，所述R7b、R8b、R9b、R10b、 Rn\ R12b、R13b、R14b、R15b独立的选自H、Q C6烷基、芳基或芳烷基。作为一种优选方案，所述X为卤素，最优选为氯。 作为一种优选方案，当所述m为-1或1时，所述芳基钌(II)配合物包含抗衡离子，即在阴离子或阳离子聚合中分别为正离子或负离子。本发明所述芳基钌(II)配合物的制备方法包括如下步骤将[η -C6H6Rucl2I2和 配体于室温下加入二氯甲烷，超声后在氩气保护下搅拌反应，转移至圆底烧瓶中旋干，在加 入蒸馏水超声溶解过滤，之后再次用旋转蒸发仪除去溶剂，将终产物在甲醇中重结晶，即得 产品。反应如式(II)所示 式(II)。所述加入四氯甲烷的量优选为40ml，蒸馏水的加入量优选为40ml，超声的时间优 选为0. 5h，搅拌反应的时间优选为4h。具体步骤见下述文件记载R.A.Zelonka，M.C.Baird，Can.J. Chem. 1972，50， 3063 ；Μ. Α. Bennett, Α. K. Smith, J. Chem. Soc. , Dalton Trans. 1974, 233 ；Μ. A. Bennett, Τ. -N. Huang, Τ. W. Matheson, Α. K. Smith, Inorg. Synth. ，1982,21,74 ;J. Liu, W. J. Mei, L. J. Lin, K. C. Zheng, H. Chao, F. C. Yun, L. N. Ji, Inorg. Chim. Acta, 2004, 357, 285 ； B. P. Sullivan, D. J. Salmon, T. J. Meyer, Inorg. Chem. ，1978,17,3334 ；W. J. Mei, Y. Ζ. Ma, J. Liu, J. C. Chen, K. C. Zheng, L. N. Ji, J. H. Yao, Trans. Met. Chem. ,2006,31,277-285 ； J. C. Lydia, K. Brelot, G. Suss-Fink, J. Organometa. Chem. , 2005,690, 3202.本发明芳基钌(II)配合物表现出抗癌细胞系的细胞毒活性，因此可预期显示抗 癌活性，可用于制备预防或治疗癌症的药物，在体外或体内杀死肿瘤细胞。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果本发明芳基钌(II)配合物对A549人肺腺癌细胞、SMMC-7721人肝癌细胞和SW620 人大肠癌细胞系均表现良好的抑制活性，尤其是对A549人肺腺癌细胞的抑制最为明显，因 此本发明芳基钌(II)配合物可用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物，在肿瘤疾病的临床 治疗应用中具有潜在的巨大价值。
具体实施例方式以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。下述实施例中的缩写分表代表如下化学式o-FPIP :2-(2_三氟甲基苯基)咪唑[4,5-f] [1,10]菲咯啉；2-H0-4-Me0PIP :2-(2_ 羟基 ~4~ 甲氧苯基)咪唑[4,5-f] [1，10]菲咯啉；
p-NPIP :2-(4_ 硝苯基)咪唑[4,5-f] [1,10]菲咯啉；p-CPIP :2_(4-羧基苯基)咪唑[4,5-f] [1,10]菲咯啉；phdt 菲咯啉 5，6- 二酮；p-ClPIP :2-(4_ 氯苯基)咪唑[4,5-f] [1,10]菲咯啉；p-HPIP 2-(4-羟基苯基)咪唑[4,5-f] [1，10]菲咯啉；p-Me2NPIP :2_ (4_ 二甲氨基苯基)咪唑[4，5_f] [1,10]菲咯啉；m-NPIP 2-(3-硝苯基)咪唑[4,5-f] [1，10]菲咯啉；o-ClPIP :2-(2_ 氯苯基)咪唑[4,5-f] [1,10]菲咯啉。实施例1 [ ( n 6-C6H6) Ru (o-FPIP) CI] + 的合成起始钌络合物[31_C6H6RuC12]2 可采用 M. A. Bennett 等人(Inorg. Synth. 1982, 21，74)和 R.A. Zelonka 等人(J. Chem. 1972，50，3063)和 T. _N. Huang 等人(J. Chem. Soc.， Dalton Trans.，1974，233)描述的方法制备实施。配体o-FPIP的合成可参照下述文件所述的制备方法J. Liu, ff. J. Mei, L. J. Lin, K. C. Zheng, H. Chao, F. C. Yun, L. N. Ji, Inorg. Chim. Acta (2004, 357, 285) ；B. P. Sullivan, D. J. Salmon, T. J. Meyer, Inorg. Chem. ， (1978, 17,3334) ；ff. J. Mei, Y. Z. Ma, J. Liu, J. C. Chen, K. C. Zheng, L. N. Ji, J. H. Yao, Trans. Met. Chem. (2006，31，277).将[ji-C6H6Rucl2]2(0. 15mmol,75mg)和配体 o-FPIP (0. 3mmol, 105mg)于室温下 在二氯甲烷(40ml)超声半小时后在氩气保护下搅拌反应4小时，转移至圆底烧瓶中旋干， 在加入40ml蒸馏水超声溶解过滤，之后再次用旋转蒸发仪除去溶剂，将终产物在甲醇中重 结晶，即得产品 150mg，产率 86%。ESI-MS(in MeOH, m/z) :578. 50。1H-NMR(in DMS0_d6， 8/ppm) :6. 3(s,6H, C6H6)，10. 0(m,2H, phen-H)，9. 7(m,2H, phen-H)，9. 3(m,2H, phen-H)， 8. 4 (dd, 2H, Ar-H)，7. 5 (d, 2H, Ar-H)实施例2 [ ( n 6-C6H6) Ru (2-H0-4_Me0PIP) CI] + 的合成实验方法同实施例1，将配体o-FPIP (0. 3mmol，105mg)改为 2-H0-4-Me0PIP(0. 3mmol，98mg)，产率84%。ESI_MS(in MeOH, m/z) :557. 20。iH-WRQn DMS0-d6, 8/ppm) :6. 3(s,6H, C6H6)，9. 9(d,2H, phen-H)，9. 7(m,2H, phen-H)，8. 2(d,2H, Ar-H)，8. 1 (m, 1H, Ar-H)，7. 9 (m, 1H, Ar-H)，7. 0 (d, 1H, Ar-H)，4. 0 (s，3H, CH3)。实施例3 [ ( n 6-C6H6) Ru (p-NPIP) CI] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0. 3mmol, 105mg)改为 p-NPIP (0. 3mmol, 102mg)，产率86%。ESI-MS(in MeOH,m/z) 556. 10。^-WlUin DMS0_d6，8 /ppm) :6.3(s， 6H, C6H6)，9. 9(m,2H, phen-H)，9. 2(m,2H, phen-H)，8. 7(m,2H, phen-H)，8. 4(m,2H, Ar-H)， 8. 1 (m, 2H, Ar-H)实施例4 [ ( n 6-C6H6) Ru (p-CPIP) CI] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0. 3mmol, 105mg)改为 p-CPIP (0. 3mmol, 107mg)，产率79%。ESI-MS(in MeOH,m/z) 555. 13。^-WlUin DMS0_d6，8 /ppm) :6.3(s， 6H, C6H6)，9. 8(m,2H, phen-H)，9. 3(m,2H, phen-H)，8. 4(m,2H, phen-H)，8. 1(m,2H, Ar-H)， 7. 1 (m, 2H, Ar-H)。实施例5 [ ( n 6-C6H6) Ru (phdt) CI] + 的合成实验方法同实施例1，将配体配体o-FPIP(0. 3mmol, 105mg)改为phdt (0. 3mmol,
763mg)，产率85%。ESI-MS(in MeOH,m/z) :425· 20。1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 6. 2(s, 6H, C6H6)，9. 7 (m, 2H, phen—H)，9. 5 (m, 2H, phen—H)，8. 4 (m, 2H, phen—H)。
实施例6[( n6-C6H6)Ru(p-ClPIP)Cl]+ 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0.3mmol，105mg)改为 p-ClPIP (0. 3mmol， 66mg),产率84 %0 ESI-MS(in MeOH, m/z) :435· 07。1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm)
6.3 (s，6H，C6H6)，10. O (d, 2H, phen—H)，9. 6 (d, 2H, phen—H)，8. 7 (d, 2H, phen—H)，7. 7 (d, 1H, imidazo-H)。实施例7 [ ( η 6-C6H6) Ru (p-MeOPIP) Cl] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0. 3mmol,105mg)改为 p-MeOPIP (0. 3mmol, 98mg)，产率83%。ESI-MS(in MeOH,m/z) :541· 13。1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 6. 3(s, 6H, C6H6)，9. 8(d,2H, phen—H)，9. 2(m,2H, phen—H)，8. 4(m,2H, phen—H)，8. O(m,2H, Ar-H)，
7.4(d，2H，Ar-H)。实施例8 [ ( η 6-C6H6) Ru (p-CFPIP) Cl] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0.3mmol，105mg)改为 p-CFPIP (0. 3mmol， 109mg)，产率87%。ESI-MS(in MeOH,m/z) :579· 00。1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 6. 3(s, 6H, C6H6)，9. 8(d,2H, phen—H)，9. 2(d,2H, phen—H)，8. 6(d,2H, phen—H)，8. 1(m,2H, Ar-H)， 7. 9 (d, 2H, Ar-H)。实施例9[( n6-C6H6)Ru(p-ClPIP)Cl]+ 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0.3mmol，105mg)改为 p-ClPIP (0. 3mmol， 99mg)，产率76%。ESI-MS (in MeOH, m/z) 545. 10o 1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 6. 3(s, 6H, C6H6)，10. O (d, 2H, phen—H)，8. 4 (m, 2H, phen—H)，8. 2 (d, 2H, phen—H)，7. 7 (dd, 4H, Ar-H)。实施例10 [ ( η 6-C6H6) Ru (p-HPIP) Cl] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0. 3mmol, 105mg)改为 ρ-ΗΡΙΡ (0. 3mmol, 99mg)，产率82%。ESI-MS(in MeOH,m/z) :527· 07。1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 6. 3(s, 6H, C6H6)，9. 9(m,2H, phen—H)，8. 3(d,2H, phen—H)，8. 1(d,2H, phen—H)，7. 4(d,2H, Ar-H)， 7. O (d, 2H, Ar-H)。实施例 11 [ ( η 6-C6H6) Ru (p_Me2NPIP) Cl] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0. 3mmol, 105mg)改为 p_Me2NPIP(0. 3mmol, 102mg)，产率85%。ESI-MS(in MeOH，m/z) :554· lOZH-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 13. l(s, NH)，8. 8 (m, 4H, phen—H)，8. 5 (dd, 1H, phen—H)，8. 3 (dd, 1H, phen—H)，7. 6 (m, 2H, Ar-H)， 7. 3 (m, 2H, Ar-H) ,2. 7(s, 3H, CH3) ,2. 5(s, 3H, CH3)。实施例12 [ ( η 6_C6H6) Ru (m-NPIP) Cl] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0. 3mmol, 105mg)改为 m-NPIP (0. 3mmol, 102mg)，产率86%。ESI-MS(in MeOH,m/z) :556· 20。1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 6. 3(s, 6H, C6H6)，8. O (m, 2H, phen—H)，7. 7 (m, 2H, phen—H)，7. 4 (m, 2H, phen—H)。实施例13[( Il6-C6H6)Ru(o-ClPIP)Cl] + 的合成实验方法同实施例1，将配体 o-FPIP (0.3mmol，105mg)改为 o-ClPIP (0. 3mmol， 98mg)，产率81%。ESI-MS(in MeOH,m/z) :547· 00。1H-WRQn DMS0_d6，δ /ppm) 6. 3(s, 6H, C6H6)，10. O(m,2H, phen—H)，9. 3(m,2H, phen-H)，8. 2(dd,2H, phen-H)，7. 6(dd,4H,Ar-H)。实施例14钌(II)化合物体外抗肿瘤活性1. Ru化合物的实验方案化合物体外抗肿瘤活性用IC50值(50%细胞生长抑制所需要的浓度)来评定将 细胞按一定密度接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养基(内含适量青、链霉素和谷氨酰 胺)的96孔板中，5% C02，37°C条件下培养24小时后，换用不同浓度受试药物(用PBS配 制成1 y g/mL工作液，使用时按需要用培养基稀释)的新鲜培养基，继续培养48小时；然后 每孔加入50 y L预冷50%三氯乙酸(TCA，终浓度为10% )，静置5分钟后，蒸馏水洗涤5次， 空气干燥，加入100 iiL MTT染液，染色处理10min，l%醋酸溶液洗涤细胞4次，除去未结合 染料，空气干燥，最后加入150ii LlOmmol/L Tris溶液，充分混勻后，酶标仪在490nm波长下 测定0D值。每个样品每个浓度平行实验6次，取平均值。2 结果采用上述实验方案，选用A549人肺腺癌、SMMC-7721人肝癌、SW620人大肠癌细胞 系中试验了多种本发明的化合物，结果显示(如表1)本发明的IC50值低于150PM，尤其是 对肺腺癌A549表现了优良的抗肿瘤活性，其IC50基本上都小于100 y M，在肿瘤疾病的临床 治疗中具有潜在的工业应用价值。表1芳基钌(II)配合物对肿瘤细胞的作用
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权利要求
一种芳基钌(II)配合物，其结构式如式(I)所示式(I)；其中，所述R选自H、C1～C6烷基或取代烷基、苯基或取代苯基、吡啶基或取代吡啶基、呋喃基或取代呋喃基、吡咯基或取代吡咯基、噻唑或取代噻唑基；所述R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自H、C2～C6链烯基、C2～C6链炔基、羟基(C1～C6)烷基、氨基(C1～C6)烷基、卤素、CO2R7、CONR8R9、COR10、SO3H、SO2R11R12、芳氧基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、-N＝NR13、NR14R15、芳基或芳烷基；所述X为中性或带有负电荷的O-、N-或S-供体配体或卤素；所述m为-1、0或1；所述R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立的选自H、C1～C6烷基、芳基或芳烷基。FSA00000140988800011.tif
2.根据权利要求1所述的芳基钌(II)配合物，其特征在于所述苯基、吡啶基、呋喃基、 噻唑的取代基分别选自羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、C3 C8的环烷基、SO3H, C1 C6的烷基、C2 C6的链烯基、C2 C6的链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、 CO2R'、CONR，R，、COR，、SO2R' R\ C1 ~ C6 烷氧基、C1 C6 烷硫基、-N = NR，、NR，R，或三氟 (C1-C6)烷基；其中，所述R’选自H、碳原子数为1 6的烷基或苯基。
3.根据权利要求1所述的芳基钌(II)配合物，其特征在于所述R1、! 2、! 3、! 4、! 5、! 6独 立的选自芳基或芳烷基时，芳族环上任选的被一个或多个独立的选自C1 C6烷基、C2 C6 链烯基、C2 C6链炔基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、卤素、C02R7a、C0NR8aR9a、C0R1(la、 S03H、SO2RllaR12a、芳氧基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷硫基、-N = N-R13a, NR14aR15a的基团取代； 其中，所述R7a、R8a、R9a、R10a、Rlla、R12a、R13a、R14a、R15a独立的选自H、C1 C6烷基、芳基或芳烷 基。
4.根据权利要求1所述的芳基钌(II)配合物，其特征在于所述R1、R2所连接的环一 起表示含达有3 8元炭环或杂环的饱和或不饱和炭环或杂环基团，其中每个炭环或杂环 可以与一个或多个其他炭环或杂环稠和，并且其中每个环可以任选的被C1-C6烷基、C2 C6链烯基、C2 C6链炔基、羟基(C1 C6)烷基、氨基(C1 C6)烷基、卤素、C02R7b、C0NR8bR9b、 COR10\ SO3H, S02RllbR12b、芳氧基、C1 C6 烷氧基、C1 C6 烷硫基、-N = N-R13b, NR14bR15b 的基团所取代；其中，所述 R7b、R8b、R9b、R10b、Rllb、R12b、R13b、R14b、R15b 独立的选自 H、C1 C6 烷基、 芳基或芳烷基。
5.根据权利要求1所述的芳基钌(II)配合物，其特征在于所述X为卤素。
6.根据权利要求5所述的芳基钌(II)配合物，其特征在于所述X为氯。
7.根据权利要求1所述的芳基钌(II)配合物，其特征在于所述m为-1或1时，所述 芳基钌(II )配合物包含抗衡离子。
8.权利要求1 7所述芳基钌(II)配合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 将[π -C6H6RuCl2]2和配体于室温下加入二氯甲烷，超声后在氩气保护下搅拌反应，转移至 圆底烧瓶中旋干，在加入蒸馏水超声溶解过滤，之后再次用旋转蒸发仪除去溶剂，将终产物 在甲醇中重结晶，即得产品。
9.根据权利要求8所述芳基钌(II)配合物的制备方法，其特征在于所述超声的时间 为0.5h，搅拌反应的时间为4h。
10.权利要求1 7所述芳基钌(II)配合物在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种芳基钌(II)配合物及其制备方法和应用。本发明芳基钌(II)配合物结构式如式(I)所示，其中，所述R选自H、C1～C6烷基或取代烷基、苯基或取代苯基、吡啶基或取代吡啶基、呋喃基或取代呋喃基、吡咯基或取代吡咯基、噻唑或取代噻唑基；所述R1、R2、R3、R4、R5、R6独立的选自H、C2～C6链烯基、C2～C6链炔基、羟基C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、卤素、CO2R7、CONR8R9、COR10、SO3H、SO2R11R12、芳氧基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、-N＝NR13、NR14R15、芳基或芳烷基。本发明芳基钌(II)配合物可用于制备防治肿瘤的药物，特别是对肺腺癌有良好的抑制作用，在肿瘤疾病的临床治疗应用中具有潜在的巨大价值。式(I)
文档编号A61K31/555GK101863925SQ20101018638
公开日2010年10月20日 申请日期2010年5月21日 优先权日2010年5月21日
发明者孙冬冬, 梅文杰 申请人:广东药学院