专利名称：脂质体喷雾剂及其制备方法
脂质体喷雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种脂质体喷雾剂及其制备方法。
背景技术：
皮肤和黏膜层是人体对药物吸收的一种屏障，两亲性差或分子量大的药物很难透过皮肤和黏膜组织进入到深层组织和血液循环发挥治疗作用。目前促进药物穿透皮肤、黏膜或体内生物膜屏障的方法主要依靠化学吸收促进剂来增加药物吸收黄健，高春生，梅兴国.促渗剂在大分子药物黏膜给药系统中的应用.国外医学药学分册.2006，33 (6) :654-656]0虽然化学吸收促进剂能够降低药物通过皮肤和黏膜的阻力，提高药物穿透效率。但这些化学吸收促进剂都会对皮肤、黏膜或体内生物膜屏障造成损害或刺激，其损害作用会随着制剂用量的增大或应用时间的延长而显现，此外这些化学吸收促进剂还可能与药物或包装材料发生反应，影响药效发挥。气雾剂和喷雾剂是目前皮肤或黏膜给药的较好剂型，但喷雾剂的安全性更好，制备和使用更为便捷。喷雾剂系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂。喷雾剂按使用方法分为单剂量和多剂量喷雾剂；按分散系统分类为溶液型、乳剂型和混悬型。溶液型喷雾剂药液应澄清；乳液型滴在液体介质中应分散均勻；混悬型喷雾剂应将药物细粉和附加剂充分混勻，制成稳定的混悬剂。喷雾剂的优点有(1)喷射不需要气雾剂的抛射剂，不使用耐压容器，使用方便； (2)发挥速效治疗作用；(3)可以用定量阀门准确控制剂量；(4)适用范围较广，可用于皮肤、黏膜和创面；( 喷出的雾滴较细，在皮肤或黏膜部位的弥散度和分散度好，药液不易流失。但喷雾剂具有一些缺点(1)多剂量喷雾剂需要反复使用，容易染菌，需要加入抑菌剂；(2)虽然可以发挥速效作用，但需要加入化学吸收促进剂增加药物穿透效率；(3)药效维持时间短，体内清除较快；(4)水溶液体系，容易发霉变质，不利于药物稳定。醇质体是一种新型的脂质体，最早由Touitou于20世纪90年代中后期提出，它是由磷脂或类脂材料为囊材，并有乙醇参与结构组成的单层或多层囊泡。与普通脂质体相比，它粒径较小，结构稳定，包封率高，有更好的柔性，优良的透皮性能等优点李理宇，王洪权.新型经皮给药载体一醇质体的研究进展.中国新药杂志，2010，19(1) :33-38。将脂质体应用于喷雾剂的专利报道较多，但是醇质体应用于喷雾剂的专利报道不多。专利(CN02145124.9)公开了一种樟脑喷雾剂及其制备方法，提供的喷雾剂处方中含有高浓度乙醇溶液，但是专利中乙醇只作为喷雾剂的主要溶媒，没有应用到脂质体等载体。专利(CN200410054738. 2)、专利(CN200410054739. 7)、专利(CN200410054738. 2)等应用了乙醇注入法制备脂质体，但是这些专利中乙醇只作为脂质体制备过程中的主要溶媒，最终被除去，并没有将其作为脂质体主要组分应用于喷雾剂中。专利(CN02139452. 0)公开了一种脂质体抗真菌药物喷雾剂制剂，该专利处方中虽然包含了乙醇，但是只是作为透皮吸收促透剂，其用量较低，不参与脂质体结构组成。专利(CN200810061803. 2)公开了一种抗真菌药物的醇质体制剂及其制备方法，该专利处方中乙醇重量百分比为20% 45%。但是该专利制备的醇质体放置时间越长，醇质体微粒容易聚集，粒径会变大。
发明内容本发明要解决的技术问题是针对现有的脂质体喷雾剂和醇质体制剂的不足之处， 提供一种新型脂质体喷雾剂-醇质体喷雾剂，促进药物更快地透过皮肤或黏膜进入到深层组织和血液循环中，发挥速效和长效治疗作用，这种醇质体喷雾剂适用药物范围广，特别适合作为两亲性差的药物或分子量大的药物，可以满足黏膜、皮肤、创面、腔道的局部或全身治疗的需要。本发明的一种新型脂质体的喷雾剂，不仅具有普通喷雾剂优点，更具有下述优点 (1)处方中含有较高浓度乙醇，不仅具有较好的抑菌和防霉作用，而且促进药物吸收，维持药物稳定；(2)处方中添加大分子助分散剂，有利于醇质体结构稳定和延长醇质体中药物作用时间；C3)醇质体粒径较小并有更好的柔性，不仅有利于提高药物载药量和包封率，更促进药物穿透皮肤、黏膜或体内生物膜屏障，发挥长效作用；(4)药物适用范围广，对于两亲性差的药物或分子量大药物都可以应用；(3)应用范围广，可以满足黏膜、皮肤、创面、腔道的局部或全身治疗的需要。发明人研究发现，利用包含较高浓度(20% -45% )乙醇体系的醇质体制成喷雾剂可以显著提高喷雾剂中药物的穿透皮肤或黏膜的能力，对于存在皮肤或黏膜透过障碍的两亲性差的药物和分子量大的药物具有很好的应用前景。但是这种醇质体喷雾剂在贮存放置过程中，制剂体系不稳定，醇质体微粒容易聚集变大，并不能轻摇再分散，因此无法在临床中实际应用。发明人经过大量实验发现，一些大分子聚合物具有很好的助悬作用，可以作为大分子助分散剂加入到醇质体喷雾剂中，保证醇质体粒径长时间稳定，从而提高药物的稳定性，延长其有效作用时间。由此，本发明的一种新型脂质体的喷雾剂，该喷雾剂溶液是由包载药物的醇质体分散于含有大分子助分散剂的溶液体系组成，乙醇占喷雾剂溶液总体积的20% -95%。上述的药物是指用于黏膜、皮肤、创面、腔道的发挥清洗、消毒、预防、治疗、免疫、 美容、保健应用的中药、化学药物、生物技术药物或生物制品。上述的醇质体是指由药学公知的磷脂或类脂材料为囊材，并有乙醇参与结构组成的单层或多层囊泡。上述的喷雾剂溶液中包含药学上公知的抗氧剂、pH调节剂或pH缓冲盐、表面活性剂、稳定剂中的一种或几种。上述的稳定剂包括丙二醇、甘油、聚乙二醇400、聚乙二醇600或其任意组合。上述的大分子助分散剂为生物相容性或生物可降解的聚合物，包括卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟乙基淀粉、泊洛沙姆。上述的溶液体系中乙醇占喷雾剂溶液总体积的30% -80%。上述的一种制备脂质体喷雾剂溶液的方法，是将磷脂与类脂中的一者或者两者溶于乙醇中，混合均勻形成有机相，大分子助分散剂溶于水中形成水相，药物根据极性相近的原则溶于有机相或水相，将有机相注入到水相中，搅拌均勻，形成包载药物的醇质体喷雾剂溶液，其中乙醇占喷雾剂溶液总体积的20% -95%。上述的喷雾剂溶液中还溶有药学上公知的抗氧剂、pH调节剂或pH缓冲盐、表面活性剂、稳定剂中的一种或几种。上述的大分子助分散剂为生物相容性或生物可降解的聚合物，包括卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟乙基淀粉、泊洛沙姆。
具体实施方式现结合下列实例来进一步描述本发明。实施例1 两亲性差或分子量大的药物，如冬凌草素、紫杉醇、姜黄素、两性霉素B、地塞米松等，很难穿透完整的皮肤、黏膜或体内生物膜屏障，因此生物利用度较差，很难发挥有效治疗作用。本发明的第一个实施方案利用天然磷脂材料蛋黄磷脂和胆固醇为主要囊材，羟乙基淀粉为大分子助分散剂，加入表面活性剂吐温80和抗氧剂维生素C，采用注入法制备冬凌草素醇质体喷雾剂。制备将20mg蛋黄磷脂和8mg胆固醇溶于IOml乙醇中，加入2mg吐温80和8mg冬凌草素，加热至60°C全部溶解，形成有机相。另取0.05g羟乙基淀粉(型号130/0.4)溶解于20ml蒸馏水中，加热到60°C，作为水相。将有机相注入到水相中，1000r/min搅拌lOmin， 形成冬凌草素醇质体混悬液，冷至室温，加入IOmg维生素C，灌装于喷雾剂专用瓶中，即得。 乙醇占喷雾剂溶液总体积的30% -35%。放置稳定性考察冬凌草素醇质体喷雾剂样品25°C放置6个月，取样品利用激光粒径分析仪观察冬凌草素醇质体粒径变化，测定包封率。包封率测定取2ml冬凌草素醇质体喷雾剂样品，15000r/min离心5min，取沉淀， 加2ml无水乙醇溶解，15000r/min离心5min，取上清液利用紫外分光光度计于221nm测紫外吸收值，同法测定空白醇质体喷雾剂样品的221nm紫外吸收值，作为背景扣除，利用“包封率(％)=[(冬凌草素醇质体中冬凌草素测定量)/冬凌草素总量]X 100”公式计算冬凌草素醇质体的包封率。实验结果，冬凌草素醇质体喷雾剂样品最初粒径分布在800-1000nm，无聚集现象， 包封率为92 %。25°C放置6个月后，粒径分布仍然在800-1000nm，无聚集现象，包封率为 91%,无药物渗漏现象，证明冬凌草素醇质体喷雾剂稳定性好，包封率高，放置过程中醇质体中的药物无明显渗漏。实施例2 本发明的第二个实施制法基本同实施例1，但改用类脂材料单硬脂酸甘油酯作为主要材料，制备冬凌草素醇质体喷雾剂。制备将IOmg单硬脂酸甘油酯溶于20ml乙醇中，加入^ig吐温80和8mg冬凌草素，加热至60°C全部溶解，形成有机相。另取0.05g羟乙基淀粉(型号130/0. 4)溶解于 IOml蒸馏水中，加热到60°C，作为水相。将有机相注入到水相中，lOOOr/min搅拌lOmin，形成冬凌草素醇质体混悬液，冷至室温，加入IOmg维生素C，灌装于喷雾剂专用瓶中，即得。乙醇占喷雾剂溶液总体积的60% -65%。放置稳定性考察同实施例1。实验结果，冬凌草素醇质体喷雾剂样品最初粒径分布在600-800nm，无聚集现象， 包封率为89 %。25°C放置6个月后，粒径分布仍然在600-800nm，无聚集现象，包封率为 88%，无药物渗漏现象。结果表明冬凌草素醇质体喷雾剂包封率高，放置过程中稳定性好。实施例3 本发明的第三个实施方案以合成磷脂为主要材料，聚维酮为大分子助分散剂，加入稳定剂丙二醇，采用注入法制备姜黄素醇质体喷雾剂。制备将6mg氢化大豆磷脂、2mg 二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)磷脂和8mg胆固醇溶于20ml乙醇中，加入2mg吐温80和6mg姜黄素，加热至60°C全部溶解，形成有机相。另取50mg聚维酮(型号K30)溶解于5ml蒸馏水中，加入20mg丙二醇加热到60°C，作为水相。 将有机相注入到水相中，lOOOr/min搅拌lOmin，形成姜黄素醇质体混悬液，冷至室温，灌装于喷雾剂专用瓶中，即得，临用前轻摇混勻。乙醇占喷雾剂溶液总体积的75% -80%。放置稳定性考察姜黄素醇质体喷雾剂样品25°C放置6个月，取样品利用激光粒径分析仪观察姜黄素醇质体粒径变化，测定包封率。包封率测定取2ml姜黄素醇质体喷雾剂样品，15000r/min离心5min，取沉淀，加 2ml无水乙醇溶解，15000r/min离心5min，取上清液利用可见光分光光度计于427nm处测吸收值，同法测定空白醇质体喷雾剂样品的427nm处吸收值，作为背景扣除，利用“包封率 (%)=[(姜黄素醇质体中姜黄素测定量)/姜黄素总量]X 100”公式计算姜黄素醇质体的包封率。实验结果，姜黄素醇质体喷雾剂样品最初粒径分布在700-900nm，无聚集现象，包封率为94%。25°C放置6个月后，粒径分布仍然在700-900nm，无聚集现象，包封率为93%， 无明显变化。结果证明姜黄素醇质体喷雾剂稳定性好，包封率高，放置过程中醇质体中的药物无明显渗漏。实施例4 本发明的第四个实施方案利用鸡素囊膜测定实施例3得到的姜黄素醇质体喷雾剂的透过生物膜的能力。鸡素囊膜的处理取新鲜鸡素囊，洗净，剥离脂肪层，浸泡于生理盐水中备用。透过生物膜实验采用透皮扩散池，取鸡素囊膜剪成适宜的大小，固定在供给室与接收室之间，在接收室中注入生理盐水使取样管液面略高于膜，记录加入的液量。开启磁力搅拌器和恒温油浴，保持恒速搅拌，37°C恒温，喷200 μ 1姜黄素醇质体喷雾剂溶液于供给室的鸡素囊膜面上，于5min、10min，30min从取样口吸取接收室溶液Iml进行测定，并在接收室中补充新鲜生理盐水lml，将三次测定所取得样品采用高效液相法测定药物透过率。高效液相色谱柱α8250πιπιΧ4.6πιπι(5μπι)，流动相乙腈-4%冰醋酸溶液(50 50)，流速 1. Oml/min，紫外检测波长430nm，进样体积100 μ 1。表1姜黄素醇质体喷雾剂透过鸡素囊膜的实验结果
权利要求
1 一种脂质体喷雾剂，其特征在于该喷雾剂溶液是由包载药物的醇质体分散于含有大分子助分散剂的溶液体系组成，乙醇占喷雾剂溶液总体积的20% -95%。
2.如权利要求1所述的脂质体喷雾剂，其特征在于所述的药物是指用于黏膜、皮肤、 创面、腔道的发挥清洗、消毒、预防、治疗、免疫、美容、保健应用的中药、化学药物、生物技术药物或生物制品。
3.如权利要求1所述的脂质体喷雾剂，其特征在于所述的醇质体是指由药学公知的磷脂或类脂材料为囊材，并有乙醇参与结构组成的单层或多层囊泡。
4.如权利要求1所述的脂质体喷雾剂，其特征在于所述的喷雾剂溶液中包含药学上公知的抗氧剂、PH调节剂或pH缓冲盐、表面活性剂、稳定剂中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的脂质体喷雾剂，其特征在于所述的稳定剂，包括丙二醇、甘油、 聚乙二醇400、聚乙二醇600或其任意组合。
6.如权利要求1所述的脂质体喷雾剂，其特征在于所述的大分子助分散剂为生物相容性或生物可降解的聚合物，包括卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟乙基淀粉、泊洛沙姆。
7.如权利要求1所述的脂质体喷雾剂，其特征在于所述的溶液体系中乙醇占喷雾剂溶液总体积的30% -80%。
8.一种制备脂质体喷雾剂溶液的方法，其特征在于将磷脂与类脂中的一者或者两者溶于乙醇中，混合均勻形成有机相，大分子助分散剂溶于水中形成水相，药物根据极性相近的原则溶于有机相或水相，将有机相注入到水相中，搅拌均勻，形成包载药物的醇质体喷雾剂溶液，其中乙醇占喷雾剂溶液总体积的20% -95%。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述喷雾剂溶液中还溶有药学上公知的抗氧齐U、PH调节剂或PH缓冲盐、表面活性剂、稳定剂中的一种或几种。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的大分子助分散剂为生物相容性或生物可降解的聚合物，包括卡波姆、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、羟乙基淀粉、泊洛沙姆。
全文摘要
本发明涉及一种新型的脂质体喷雾剂及其制备方法，该喷雾剂是由包载药物的醇质体分散于含有大分子助分散剂的溶液体系组成，有利于提高药物载药量和包封率，促进药物穿透皮肤、黏膜或体内生物膜屏障，发挥长效作用。这种新型脂质体喷雾剂适用药物范围广，特别适合作为两亲性差的药物或分子量大的药物，可以满足黏膜、皮肤、创面、腔道的局部或全身治疗的需要。
文档编号A61K9/12GK102258468SQ20101018915
公开日2011年11月30日 申请日期2010年5月25日 优先权日2010年5月25日
发明者赵应征, 鲁翠涛 申请人:鲁翠涛