一种生物可吸收复合支架及其制备方法

专利名称：一种生物可吸收复合支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医疗用器械，特别是涉及一种生物可吸收复合支架及其制备方法。
背景技术：
血管内支架植入术(PCI)已经成为血管内狭窄或血栓治疗，特别是冠状动脉粥样硬化的常规治疗方法，自1997年世界上首例金属裸支架上市以来，PCI手术已经成为治疗冠状动脉粥样硬化的主导术式，并且逐渐替代了冠脉搭桥术(CABG)，此项技术明显降低了冠脉搭桥术开胸给病人带来的风险及术后恢复期的时间，病人在术后4到6小时即可出院。 冠脉介入术受到广大医患人群的普遍认可，同时，血管内支架制造技术也取得了长足的进步。2002年，药物洗脱支架(DES)应运而生，使用药物洗脱支架来代替裸支架，可有效地抑制血管内皮增生，从而防止支架内再狭窄的发生。随着时间推移，人们发现应用DES后的长期再狭窄率并没有真正降低，尤其是支架内的晚期血栓问题仍然无法解决。这主要是由于支架植入后血管内部的排异而造成内皮细胞过度繁殖形成的血管内再狭窄，只要支架存在，内皮细胞就会不断生成，长期再狭窄不可避免。为此，生物可吸收支架应运而生。镁基合金具有较低的腐蚀电位，在人体体内环境下极易腐蚀，其腐蚀产物对生物体无毒害作用，且参与人体正常代谢。瑞士 Biotronik公司率先进行了 WE43型镁基合金裸支架的临床研究，研究结果表明，支架植入后一个月左右镁基合金即失去连续性，力学支撑大大降低，无法有效抑制内膜过度增生，再狭窄率明显偏高，达44%以上。究其原因，一是在植入初期由于支架未带抗狭窄药物而造成了支架内皮的过度增生；二是使用的镁基合金材料与不锈钢材料相比，脆性大，塑性变形能力差，根据 Biotronik公司的镁基合金血管支架建立的有限元分析结果表明，扩张过程中最大的应变达到20%，超过了目前市场上提供的商用镁基合金的最大延伸率；三是镁基合金的腐蚀速率过快，很容易在支架内皮化过程稳定之前就开始降解，因此无法达到预期的降解速率。这些都是镁基合金支架亟待解决的技术问题。为解决上述问题，目前采取的主要措施包括(1)采用延伸率更高的镁基合金材料，如AZ21，AZ31等，虽然Al元素可以一定程度上提高镁基合金的力学性能，但是Al元素的摄入对人体的影响却未可知；(2)采用镁基合金表面改性，如采用一层致密的氟化镁薄膜层，或者采用羟基磷酸钙/羟基磷灰石表面改性，但这些材料的不可降解性能以及氟化物给人体带来的长期影响也未可知。

发明内容
本发明的目的是克服上述缺陷，提供一种可以为血管提供足够的力学支撑并有效避免回弹的生物可吸收复合支架，该支架还可以有效降低支架在植入人体后，镁基合金腐蚀速率过快的问题，保证在内皮化初期血管得到足够的力学支撑，使支架的服役时间和血管内皮化时间得到最佳匹配，并在合适的时间内降解完全。
为达到上述目的，本发明的技术方案为—种生物可吸收复合支架，其采用超细晶粒镁基合金支架作为基体，在基体表面再包裹完全可降解的聚合物材料作为抗腐蚀及力学支撑保护层；并且所述的超细晶粒镁基合金的晶粒度小于10 μ m。其中所述的超细晶粒镁基合金材料优选为Mg-Fe、Mg-Mn、Mg-Zn、 Mg-Ca, Mg-Y和Mg-RE 二元合金中的任一种或为由这些合金体系组成的三元合金或多元合金。二元合金材料中Fe、Mn、Zn、Ca、Y和RE的质量百分含量不大于8%。三元合金或多元合金材料中除Mg元素以外的其他元素的质量百分含量不大于10%。基体表面包覆的聚合物可以采用聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对本二氧杂环己酮纤维、聚羟基丁酸中的任一种或多种。所述超细晶粒镁基合金支架基体占整个支架的体积百分比不大于50% (即完全可降解聚合物涂层的体积百分比在50%以上)。本发明采用超细晶(晶粒度小于ΙΟμπι)的镁基合金材料作为基体，可以保证支架的高强度高塑性，同时表面包覆有完全可降解的聚合物材料作为抗腐蚀及力学支撑保护层，可以保证镁基合金支架基体在支架植入初期不会发生降解，即应用聚合物涂层的抗腐蚀能力来保证支架基体的力学支撑性能；同时使用的可降解聚合物如聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等均为已经获得美国FDA认证的安全有效的外科植入物材料，不会对人体产生任何的毒副作用。本发明的生物可吸收复合支架，具体应用时，可在所述支架的抗腐蚀及力学支撑保护层外涂覆药物载体涂层，所述药物载体涂层中的药物可以为雷帕霉素、紫杉醇、吡美莫司、依维莫司、普罗布考、地塞米松、西罗莫司中的一种或两种及两种以上的混合物。所述药物载体涂层中的药物载体同抗腐蚀及力学支撑保护层一样，也采用完全可降解的聚合物材料，如聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对本二氧杂环己酮纤维、聚β-羟基丁酸中的任一种或多种等，以保证支架后期的可降解性。所述药物载体涂层可采用配制好的药物载体溶液涂覆于所制备的复合支架的表面即可，涂层厚度在5 μ m-20 μ m。所述药物载体溶液的配制方法为将药物载体溶解于有机溶剂中，配置成质量体积浓度为0. OOl-lOOmg/mL的溶液，再将所需药物(如抗血管内再狭窄药物)加入溶液中，配置成摩尔比为聚合物载体药物=1 10 10 1的溶液，超声振荡混合或磁力搅拌混合即可。所述的有机溶剂，为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种，但不仅限于以上几种溶剂。上述生物可吸收复合支架的制备方法，包括以下步骤(1)制备超细晶粒镁基合金支架基体；(2)对步骤(1)制得的镁基合金支架基体进行表面处理；(3)在所述镁基合金支架基体表面包覆完全可降解的聚合物涂层。步骤(1)中所述的镁基合金支架基体的制备可通过以下三种方式实现A)通过高强度超细晶粒镁基合金丝材定型焊接而成；B)在镁基合金片材上用激光切割支架单元并卷曲焊接而成；C)使用超细晶镁基合金管通过激光雕刻而成；具体地说，所述方式A)中，采用的超细晶镁基合金的晶粒尺寸分布在1 μ m ΙΟμπι之间，丝材的横截面的直径在0. Olmm 0. 25mm之间，将其嵌入按照支架结构设计的模具表面的凹槽中，形成结构单元，相邻的结构单元支架用同样用丝材连接，并将连接处焊接。首选的焊接方式为电阻焊接，此外，也可以使用激光焊接、等离子焊接等方法。所述方式B)中，选取的镁基合金片材厚度在0. Olmm 0. 25mm之间，使用激光点焊机或者激光切割机将片材切割成波浪形状的支架单元后，将其卷曲成支架形状，并将连接点进行焊接，焊接方式与方式A)相同。所述方式C)中，使用的超细晶镁基合金管材的外径在Imm 5mm之间，壁厚在 0. Olmm 0. 25mm之间，使用(X)2气体光源、Nd-YAG光源、光纤光源、飞秒/皮秒激光光源等激光切割机进行激光切割成镁基合金支架基体。本发明中使用的晶粒尺寸小于10微米的超细晶镁基合金可以通过市购后再进一步处理获得，也可以通过如下步骤制备先将镁基合金熔融液经快速凝固后制成镁基合金粉末；然后将镁基合金粉末通过真空热压制成锭坯。制成的锭坯可以继续通过常规的热挤压、轧制或热锻等工艺制成各种型材。其中，所述快速凝固的冷却速度为IO5 l(fK/s ；所述真空热压的真空度为1. OX 10_3Pa，温度为473 571，热压时间为1 24h。上述的快速凝固包括旋转盘雾化法及模冷法两种。所述旋转盘雾化法是将熔融的镁基合金用底注式坩埚浇注到旋转的紫铜制凹形圆盘雾化器中，圆盘转速达到25000 35000rpm/min，在离心力作用下，镁基合金熔融液沿切线方向喷射并形成微滴；通过装在圆盘四周的气体喷嘴喷射氦气流对微滴进行强制对流冷却，使微滴快速凝固成100 200目的粉末；所述快速凝固的冷却速度为IO5 107K/s ；冷却后的镁基合金粉末的晶粒组织可达至Ij 0. 3 0. 5 μ m。上述模冷法是用1 IOKpa的惰性气体将熔融的镁基合金射向转速为2500 3000rpm的以导热系数为386 401W/mK材料制成的辊轮表面，液态合金在辊面上凝固为一条镁基合金带，其冷却速度为IO5 107K/s ；然后将上述镁基合金带经多次高速粉碎工序破碎成35 60目的粉末。在使用模冷法时，先将质量在IOg以下的镁基合金放入尺寸为dl6mmX 300mm的底部开有直径0. 5 1. 5mm喷嘴的石英管中，再将石英管置于配有真空罩的辊轮顶部，抽真空至1. OX 10-3 后反充高纯惰性气体至1个大气压；反复抽真空、充惰性气体3 5次后，使用高频感应熔炼设备加热，使镁基合金融化并过热50K以上，保温2 IOmin后，向石英管中吹入1 IOKPa的高压惰性气体。利用上述方法制备超细晶粒镁基合金时，在热压前先对镁基合金粉末进行真空脱气处理，通过真空脱气处理可以有效的降低镁基合金粉末中的H、0、N含量，同时有利于真空热压时界面反应。制成的锭坯可以通过热挤压制成镁基合金棒，然后再经热挤压制成镁基合金管， 最后将镁基合金管经过不同道次的冷拉拔制成超细晶镁基合金微管；所述热挤压的温度为 590 700K，挤压速度为25 500mm/s，挤压比为1. 2 20。此外，还可以在制成镁基合金棒后，将其进行等径角挤压，然后再热挤压制成镁基合金管。等径角挤压能使镁基合金组织大变形，从而进一步提高材料的力学性能。本发明的生物可吸收复合支架的制备方法，步骤O)中所述的表面处理，即将步骤(1)中制备得到的镁基合金支架基体放入无水乙醇中进行超声清洗，超声频率为 IOKHz 300KHz，超声时间为1 10分钟，将表面的污垢残渣去除后，放入弱酸性溶液中浸泡30 100秒，所选的弱酸包括醋酸、草酸、磷酸等，浓度在O.Olmol/L 0. lmol/L，去除表面的毛刺等缺陷，后再用无水乙醇超声1 10分钟，烘干，即完成支架基体的表面处理。本发明的生物可吸收复合支架的制备方法，步骤(3)中所述的镁基合金支架基体表面包覆完全可降解聚合物涂层可以通过以下两种方式实现A)超声雾化喷涂、加热固化后冷等静压而成。B)通过浸蘸、烘干、加热固化后冷等静压而成。具体地说，方式A)中，将完全可降解聚合物溶解于有机溶剂中，形成质量体积浓度在0. 01mg/ml 100mg/ml的溶液后，使用超声雾化喷涂设备对步骤(2)中得到的镁基合金支架进行超声雾化喷涂，后在聚合物材料的玻璃化温度Tg到融化温度Tm之间加热固化， 去除表面剩余的溶剂，增强涂层与支架基体结合力，并使涂层表面厚度分布更加均勻，再进行冷等静压，冷等静压的煤质为高纯氮气或者氩气，压力在lOOIffa IOMI^a之间，时间为1 小时 M小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为镁基合金支架厚度的1 5倍。。方式B)中，将完全可降解聚合物溶解于有机溶剂中，形成质量体积浓度在 0. 01mg/ml 100mg/ml的溶液后，将步骤(2)中得到的镁基合金支架浸入此溶液中停留1 3秒，提出后加热烘干，如此反复100 1000次后，将整个涂层在聚合物材料的玻璃化温度Tg到融化温度Tm之间加热固化，去除残余的溶剂，使表面均勻去除孔隙，增强涂层与支架基体结合力，再进行冷等静压，冷等静压的媒质为高纯氮气或者氩气，压力在 lOOKPa-lOMPa之间，时间为1小时小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为镁基合金支架厚度的1 5倍。制备好上述复合支架后，在其表面进行药物载体涂层的涂覆，可以通过如下步骤实现将步骤C3)制备得到的复合支架快速浸蘸在药物载体溶液中，提出后，待溶剂自然挥发或烘干，并重复进行此步骤1 100次，涂层厚度在5 μ m 20 μ m，即得到生物可吸收复合支架。或用超声雾化喷涂设备将药物载体溶液均勻喷涂于步骤C3)所制备的复合支架的表面，涂层厚度在5 μ m 20 μ m，即得到生物可吸收复合支架。根据上述技术方案，本发明提供的生物可吸收支架及其制备方法具有以下技术效果本发明的生物可吸收复合支架，以镁基合金支架作为基体，为血管提供足够的力学支撑，可以有效避免支架的回弹，同时，以大体积百分比的完全可降解聚合物材料作为支架的抗腐蚀及力学性能保护涂层，可以有效降低支架在植入人体后，镁基合金腐蚀速率过快的问题，由于表面涂层的腐蚀时间为1 2年，因此，镁基合金支架的力学支撑可以保证在支架植入后的3个月不会出现降解现象，以保证在内皮化初期血管得到足够的力学支撑，使支架的服役时间和血管内皮化时间得到最佳匹配，并在合适的时间内降解完全。本发明所使用的技术方法与传统的镁基合金支架制备方法相比，具有显著的技术优势(1)本方法中使用超细晶粒镁基合金作为支架基体材料，此种镁基合金材料的晶粒尺寸(晶粒度)在10微米以下，晶粒的细化可以大幅度提高材料的强度和塑性，这对提高支架的机械性能至关重要。(2)本方法中设定的完全可降解聚合物涂层的体积百分比在50%以上，且采用涂层加热固化和冷等静压的方法来增强聚合物的密度和聚合物涂层和镁基合金支架基体的结合力，大的聚合物体积百分比可以保证镁基合金支架基体在支架植入初期不会发生降解，即应用聚合物涂层的抗腐蚀能力来保证支架基体的力学支撑性能，同时，该涂层也会对复合支架的力学性能支撑作出贡献，可在原镁基合金支架基体的径向抗压强度数值的基础上提高10%以上，尤其使用大分子量的聚合物材料，如分子量在300,000以上，可将其力学性能提高30%以上。(3)此种方法可以有效规避使用氟化物或者羟基磷灰石薄膜等不可降解材料表面改性带来的潜在隐患，同时，使用的可降解聚合物如聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等均为已经获得美国FDA认证的安全有效的外科植入物材料，不会对人体产生任何的毒副作用。


图1为本发明使用的一种超细晶镁基合金的显微组织图。
具体实施例方式下面结合实施例，对本发明的具体实施方式
作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。下述实施例中使用的超细晶镁基合金材料，其中一种的具体的制备方法如下所述，其余使用的超细晶镁基合金材料均可在下述制备方法的基础上，经微小的改动(如改动元素含量)而得到。原材料Mg-h 二元合金，其中，加含量为5 %，其余为Mg ；原材料中Mg纯度彡 99. 95%, Zn 纯度彡 99. 99%。制备方法1、超细晶镁合金粉末的制备将3g原材料放入尺寸为dl6mmX300mm的底部开有直径为0. 5mm喷嘴的石英管中，再将石英管置于配有真空罩的铜制辊轮顶部，抽真空至 LOXlO-3Pa后反充高纯氩气至1个大气压；反复抽真空、充氩气3 5次后，使用高频感应熔炼设备加热，使镁合金融化并过热100K，保温ailin ；然后向石英管中吹入2kPa的高压氩气，用上述高压氩气将熔融的镁合金射向转速为2500rpm、导热系数为390W/mK的铜辊表面，液态镁合金在辊面上急速冷却，冷却速度约为105K/s，镁合金凝固为一条薄带，并沿着铜辊转动方向甩出；将上述镁合金薄带通过一系列高速粉碎工序破碎成50目(美国筛网号，粉末粒度297 μ m)的粉末。2、超细晶镁合金锭坯的制备将上述粉末进行真空脱气处理后，在温度为500K， 真空度为10_3Pa的条件下，通过真空热压制成Φ50mm的锭坯，热压时间为池。3、超细晶镁合金型材的制备将上述镁合金锭坯在温度为621的条件下进行热挤压，挤压速度为100mm/S、挤压比为15，制成镁合金棒；然后将热挤压后的镁合金棒再次经热挤压，制成大直径镁合金管；最后经过不同道次的冷拉拔最终制成Φ3πιπι的超细晶镁合金微管，抗拉强度达到300MPa，伸长率达到20%，腐蚀速率介于0. 18mm/年，晶粒组织为 1 7μπι，微观结构如图1所示。其较普通铸态的大晶粒镁基合金材料的强度可提高50%， 延伸率可提高1倍。
实施例1(1)选取Mg-Si 二元合金丝作为支架基体材料，其中Si元素的含量为4%，采用的超细晶镁基合金的晶粒尺寸为3 μ m，丝材的横截面的直径0. 06mm，将其嵌入按照支架结构设计的模具表面的凹槽中，形成结构单元，相邻的结构单元支架用丝材连接，并将连接处焊接。焊接方式为电阻焊接，焊接电流为5A，焊接时间为3秒钟，焊接压力为htm，采用高纯氩气保护，以防止镁基合金焊接时出现氧化，最终制备得到的支架基体的外径为2mm。(2)将步骤(1)中制备得到的镁基合金支架放入无水乙醇中进行超声清洗，超声频率为300KHz，超声时间为10分钟，将表面的污垢残渣去除后，放入0. Olmol/L草酸溶液中浸泡30秒，去除表面的毛刺等缺陷，后再用无水乙醇超声5分钟，烘干，即完成支架基体的表面处理。(3)将分子量为200,000的聚乳酸溶解于三氯甲烷中，形成质量体积浓度为 0. 05mg/ml的溶液，使用超声雾化喷涂设备对步骤O)中得到的镁基合金支架进行超声雾化喷涂，后在100°C对材料表面真空加热固化，去除表面剩余的溶剂，并使涂层分布均勻，再进行冷等静压，冷等静压的媒质为高纯氩气，压力为5MPa，时间为10小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为0. 12mm。(4)选取雷帕霉素作为血管内抗狭窄药物，选取分子量为100,000的聚乳酸作为药物载体，将聚乳酸溶解于三氯甲烷中，配置成质量体积浓度为lOmg/mL的溶液，再将雷帕霉素加入溶液中，配置成摩尔比为聚合物载体药物=1 10的溶液，超声振荡5分钟。将步骤C3)制备得到的复合支架快速浸蘸在药物载体溶液中，提出后，待溶剂自然挥发或烘干，并重复进行此步骤50次，涂层厚度达到10 μ m,即得到生物可吸收复合支架。实施例2(1)选取Mg-Zn-Ca三元镁基合金管材作为支架基体材料，其中Si元素的含量为 2%,Ca元素的含量为4%，采用的超细晶镁基合金的晶粒尺寸为10 μ m,选取的管材的外径为2mm，壁厚为0. 05mm，采用Nd-YAG光源激光切割机进行激光切割成镁基合金支架基体。(2)将步骤(1)中制备得到的镁基合金支架基体放入无水乙醇中进行超声清洗， 超声频率为300KHz，超声时间为10分钟，将表面的污垢残渣去除后，放入0. Olmol/L稀盐酸溶液中浸泡30秒，去除表面的毛刺等缺陷，后再用无水乙醇超声10分钟，烘干，即完成支架基体的表面处理。(3)选取分子量为300，000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为完全可降解聚合物涂层材料，溶解于四氢呋喃中，形成质量体积浓度50mg/ml的溶液后，将步骤O)中得到的镁基合金支架浸入此溶液中停留3秒，提出后加热烘干，如此反复500次后，将整个涂层在 80°C加热固化，去除残余的溶剂，使表面均勻去除孔隙，再进行冷等静压，冷等静压的媒质为高纯氮气，压力在lOMPa，时间为12小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为0. 2mm。(4)选取紫杉醇作为血管内抗狭窄药物，选取分子量为200,000的聚乳酸作为药物载体，将聚乳酸溶解于四氢呋喃中，配置成质量体积浓度为20mg/mL的溶液，再将紫杉醇加入溶液中，配置成摩尔比为聚合物载体药物=1 5的溶液，超声振荡10分钟，混勻。 用超声雾化喷涂设备将药物载体溶液均勻喷涂于步骤C3)所制备的复合支架的表面，涂层厚度达到10 μ m,即得到生物可吸收复合支架。实施例3
(1)选取厚度为0. Olmm的Mg-Fe 二元合金片材作为支架基体材料，其中！^元素的含量为6%，，采用的超细晶镁基合金的晶粒尺寸为7 μ m，使用激光切割机将片材切割成波浪形状的支架单元后，将其卷曲成支架形状，并将连接点进行焊接，焊接方式采取电阻焊接的方式，焊接电流为5A，焊接时间为3秒钟，焊接压力为htm，采用高纯氩气保护，以防止镁基合金焊接时出现氧化，最终制备得到的支架基体的外径为4mm。(2)将步骤(1)中制备得到的镁基合金支架放入无水乙醇中进行超声清洗，超声频率为ΙΟΟΚΗζ，超声时间为5分钟，将表面的污垢残渣去除后，放入0. lmol/L磷酸溶液中浸泡40秒，去除表面的毛刺等缺陷，后再用无水乙醇超声5分钟，烘干，即完成支架基体的表面处理。(3)将分子量为500,000的聚羟基乙酸溶解于二氯甲烷中，形成质量体积浓度为 20mg/ml的溶液，使用超声雾化喷涂设备对步骤O)中得到的镁基合金支架进行超声雾化喷涂，后在100°C对材料表面真空加热固化，去除表面剩余的溶剂，并使涂层分布均勻，再进行冷等静压，冷等静压的媒质为高纯氩气，压力在8MPa，时间为M小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为0. 05mm。(4)选取吡美莫司作为血管内抗狭窄药物，选取分子量为200,000的聚羟基乙酸作为药物载体，将聚羟基乙酸溶解于四氢呋喃中，配置成质量体积浓度为15mg/mL的溶液， 再将紫杉醇加入溶液中，配置成摩尔比为聚合物载体药物=5 1的溶液。用超声雾化喷涂设备将药物载体溶液均勻喷涂于步骤C3)所制备的复合支架的表面，涂层厚度在15 μ m， 即得到生物可吸收复合支架。实施例4(1)选取Mg-Mn-Si三元合金丝作为支架基体材料，其中Mn元素含量为4%，&ι元素的含量为4%，采用的超细晶镁基合金的晶粒尺寸为5μπι，丝材的横截面的直径0. Imm, 将其嵌入按照支架结构设计的模具表面的凹槽中，形成结构单元，相邻的结构单元支架用同样用丝材连接，并将连接处焊接。焊接方式为电阻焊接，焊接电流为10Α，焊接时间为1. 5 秒钟，焊接压力为8atm，采用高纯氮气保护，以防止镁基合金焊接时出现氧化，最终制备得到的支架基体的外径为4mm。(2)将步骤(1)中制备得到的镁基合金支架放入无水乙醇中进行超声清洗，超声频率为300KHz，超声时间为5分钟，将表面的污垢残渣去除后，放入0. lmol/L醋酸溶液中浸泡60秒，去除表面的毛刺等缺陷，后再用无水乙醇超声5分钟，烘干，即完成支架基体的表面处理。(3)选取分子量为300,000的聚己内酯作为完全可降解聚合物涂层材料，溶解于四氢呋喃中，形成质量体积浓度在10mg/ml的溶液后，将步骤(2)中得到的镁基合金支架浸入此溶液中停留3秒，提出后加热烘干，如此反复500次后，将整个涂层在120°C加热固化， 去除残余的溶剂，使表面均勻去除孔隙，再进行冷等静压，冷等静压的媒质为高纯氮气，压力在lOMPa，时间为10小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为0. 3mm。(4)选取雷帕霉素作为血管内抗狭窄药物，选取分子量为100,000的聚羟基乙酸作为药物载体，将聚羟基乙酸溶解于四氢呋喃中，配置成质量体积浓度为15mg/mL的溶液， 再将紫杉醇加入溶液中，配置成摩尔比为聚合物载体药物=4 1的溶液，超声振荡5分钟，混勻。用超声雾化喷涂设备将药物载体溶液均勻喷涂于步骤C3)所制备的复合支架的表面，涂层厚度在10 μ m，即得到生物可吸收复合支架。实施例5(1)选取Mg-Si 二元合金管材作为支架基体材料，其中Si元素的含量为5%，采用的超细晶镁基合金的晶粒尺寸为10 μ m，选取的管材的外径为3mm，壁厚为0. 08mm，采用光纤光源切割机进行激光切割成镁基合金支架。(2)将步骤(1)中制备得到的镁基合金支架放入无水乙醇中进行超声清洗，超声频率为ΙΟΟΚΗζ，超声时间为6分钟，将表面的污垢残渣去除后，放入0. 01mol/L醋酸溶液中浸泡60秒，去除表面的毛刺等缺陷，后再用无水乙醇超声6分钟，烘干，即完成支架基体的表面处理。(3)分子量为300,000的聚己内酯溶解于三氯甲烷中，形成质量体积浓度为 0. lmg/ml的溶液，使用超声雾化喷涂设备对步骤O)中得到的镁基合金支架进行超声雾化喷涂，后在100°c对材料表面真空加热固化，去除表面剩余的溶剂，并使涂层分布均勻，再进行冷等静压，冷等静压的媒质为高纯氩气，压力在5MPa，时间为10小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为0. 08mm。(4)选取普罗布考作为血管内抗狭窄药物，选取分子量为100,000的外消旋聚乳酸作为药物载体，将外消旋聚乳酸溶解于四氢呋喃中，配置成质量体积浓度为lOmg/mL的溶液，再将普罗布考加入溶液中，配置成摩尔比为聚合物载体药物=2 7的溶液，超声振荡混合。将步骤C3)制备得到的复合支架快速浸蘸在药物载体溶液中，提出后，待溶剂自然挥发或烘干，并重复进行此步骤50次，涂层厚度达到10 μ m,即得到生物可吸收复合支架。实施例6(1)选取Mg-Y 二元合金管材作为支架基体材料，其中Y元素的含量为5 %，采用的超细晶镁基合金的晶粒尺寸为10 μ m，选取的管材的外径为3mm，壁厚为0. 05mm，采用光纤光源切割机进行激光切割成镁基合金支架基体。(2)将步骤(1)中制备得到的镁基合金支架放入无水乙醇中进行超声清洗，超声频率为300KHz，超声时间为5分钟，将表面的污垢残渣去除后，放入0. lmol/L醋酸溶液中浸泡40秒，去除表面的毛刺等缺陷，后再用无水乙醇超声5分钟，烘干，即完成支架基体的表面处理。(3)选取分子量为300,000的聚己内酯作为完全可降解聚合物涂层材料，溶解于四氢呋喃中，形成质量体积浓度在10mg/ml的溶液后，将步骤O)中得到的镁基合金支架浸入此溶液中停留3秒，提出后加热烘干，如此反复1000次后，将整个涂层在100°C加热固化，去除残余的溶剂，使表面均勻去除孔隙，再进行冷等静压，冷等静压的媒质为高纯氩气， 压力在lOMPa，时间为12小时，制备得到的聚合物涂层的厚度为0. 15mm。(4)选取雷帕霉素作为血管内抗狭窄药物，选取分子量为100,000的左旋聚乳酸作为药物载体，将左旋聚乳酸溶解于三氯甲烷中，配置成质量体积浓度为ang/mL的溶液， 再将雷帕霉素加入溶液中，配置成摩尔比为聚合物载体药物=1 5的溶液，磁力搅拌混合。将步骤C3)制备得到的复合支架快速浸蘸在药物载体溶液中，提出后，待溶剂自然挥发或烘干，并重复进行此步骤50次，涂层厚度达到10 μ m,即得到生物可吸收复合支架。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种生物可吸收复合支架，其特征在于，所述生物可吸收复合支架采用超细晶粒镁基合金支架作为基体，在基体表面再包裹完全可降解的聚合物材料作为抗腐蚀及力学支撑保护层；并且所述的超细晶粒镁基合金的晶粒度小于10 μ m。
2.如权利要求1所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，在所述支架的抗腐蚀及力学支撑保护层外还涂有药物载体涂层。
3.如权利要求1或2所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，所述超细晶粒镁基合金支架基体采用超细晶粒镁基合金丝材定型焊接而成；或采用在超细晶粒镁 基合金片材上用激光切割支架单元并卷曲焊接而成；或采用超细晶粒镁基合金管通过激光雕刻而成。
4.如权利要求1或2或3所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，所述超细晶粒镁基合金材料为Mgg-e、Mg-Mn、Mg-Zn、Mg-Ca、Mg-Y和Mg- 二元合金中的任一种或为由这些合金体系组成的三元合金或多元合金。
5.如权利要求4所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，所述二元合金材料中Fe、 Mn、Zn、Ca、Y和RE的质量百分含量不大于8%。
6.如权利要求4所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，所述三元合金或多元合金材料中除Mg元素以外的其他元素的质量百分含量不大于10%。
7.如权利要求1或2所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，所述包覆在支架基体表面的聚合物为聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸_羟基乙酸共聚物、 聚己内酯、聚对本二氧杂环己酮纤维、聚β-羟基丁酸中的任一种或多种。
8.如权利要求2所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，所述药物载体涂层中的载体为聚乳酸、左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚对本二氧杂环己酮纤维、聚β-羟基丁酸中的任一种或多种。
9.如权利要求1-8任一项所述的生物可吸收复合支架，其特征在于，所述超细晶粒镁基合金支架基体占整个支架的体积百分比不大于50%。
10.权利要求1所述的生物可吸收复合支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)制备超细晶粒镁基合金支架基体；(2)对步骤(1)制得的镁基合金支架基体进行表面处理；(3)在所述镁基合金支架基体表面包覆完全可降解的聚合物涂层。
全文摘要
本发明公开了一种生物可吸收复合支架，以超细晶粒镁基合金支架作为基体，以其表面包裹的完全可降解聚合物材料作为抗腐蚀及力学支撑保护层，并在此保护层外涂有药物载体涂层。所述镁基合金材料为Mg-Fe、Mg-Mn、Mg-Zn、Mg-Ca、Mg-Y和Mg-RE合金中的一种或者由这些合金体系组合而成的三元合金或者多元合金。该支架可以为血管提供足够的力学支撑并有效避免回弹，该支架还可以有效降低支架在植入人体后，镁基合金腐蚀速率过快的问题，保证在内皮化初期血管得到足够的力学支撑，使支架的服役时间和血管内皮化时间得到最佳匹配，并在合适的时间内降解完全。
文档编号A61L27/34GK102294054SQ20101021801
公开日2011年12月28日 申请日期2010年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者张正才, 张艳龙, 杨映红, 蒲忠杰, 赵昆 申请人:乐普(北京)医疗器械股份有限公司