专利名称：盐酸马尼地平口服速释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可迅速崩解、释放的治疗高血压的盐酸马尼地平口服速释制剂及制备方法，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片。
背景技术：
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。根据国家卫生部2004 年10月12日公布的最新统计结果表明，我国18岁及以上居民高血压患病率为18. 8%，估计全国患病人数1. 6亿多。与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7000多万人。农村患病率上升迅速，城乡差距已不明显。大城市、中小城市、一至四类农村高血压患病率依次为20. 4%、18. 8%、21.0%、19. 0%、20. 2%和12.6%。另外在我国数量庞大的高血压患者群中，高血压知晓率为30. 2%，治疗率为24. 7%，控制率仅为6. ；与1991年的沈.6^^12.2%和2. 9%相比有所提高，但仍处于较差水平。高血压是引起脑卒中、冠心病和肾功能衰竭的重要危险因素，在临床试验中，抗高血压治疗平均可以降低35-40%的脑卒中发生，20-25%的心肌梗死，和超过50%的心力衰竭。由此可见，研究抗高血压新药是我们的一项重要任务，且市场潜力非常巨大。盐酸马尼地平为新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能阻滞血管平滑肌上L通道，抑制钙离子内流，舒张血管平滑肌而产生降压作用，具有无负性肌力作用、不加快心率、额外的排钠利尿作用、保护肾功能、增加胰岛素敏感性等优点。降压作用显著，每日一次服药有很好的降压谷/峰比值，用于治疗各期高血压，尤其伴有肾脏疾病的患者，对低肾素和低血钙水平的患者降压效果更明显，并可改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者，单用或与 α、β阻滞剂联合使用，可获得满意的效果。对于高血压合并II型糖尿病患者或者糖耐量降低的患者也有良好的降压作用。片剂是目前应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服用和贮运方便及药物稳定的优点。但常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物充分吸收；同时，当剂量较大而需一次服药较多时，对于老人、儿童和吞咽困难的患者常带来麻烦。在这种情况下，口服溶液剂、混悬剂和乳剂等较为优越，但液体制剂又有药物稳定性较差和贮运不便等缺点。为结合片剂和液体制剂的优点并避免其缺点，近20年来，国外开发了遇水后即可迅速崩解溶解的口服速释制剂，口服速释制剂遇唾液后大部分可迅速溶解，变成溶液状态，口感好，无沙砾感，服用方便、起效快、生物利用度高等，为老人、儿童及吞咽功能不好和取水不便的患者提供了方便， 故口服速释制剂以其独特的优越性越来越受到患者的欢迎。盐酸马尼地平口服速释制剂的成功开发，将大大提高高血压病人的顺应性，可以供高血压病人在紧急状态下方便服用，起效迅速，吸收充分，也为新型口服制剂-口服速释制剂在我国的开发和上市奠定基础，一旦投放市场，必将产生很好的经济效益和社会效益。 我们研制的盐酸马尼地平口服速释制剂，可以满足市场上老人及其它吞咽服用不便的患者的用药要求。
发明内容
本发明目的是研制一种盐酸马尼地平的口服速释制剂，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片及其制备方法，剂型可迅速崩解、释放。在本发明中，盐酸马尼地平分散片除了主药盐酸马尼地平，还包括药用辅料，其中以重量百分比含量计盐酸马尼地平为0. 1 % 95 %，药用辅料为5 % 99. 9 %，优选盐酸马尼地平含量为1 % 30 %，药用辅料为70 % 99 %，药用辅料包括崩解剂3 % 70 %、润湿粘合剂为0 % 5 %、润滑剂为0. 1 % 5 %、矫味剂0 % 5 %、表面活性剂0 % 5 %、余量为填充剂，各含量和100%、制剂规格为40mg 600mg。在本发明中，盐酸马尼地平口腔速溶片除了主药盐酸马尼地平，还包括药用辅料， 其中以重量百分比含量计盐酸马尼地平为0. 1 % 95 %，药用辅料为5 % 99. 9 %，优选盐酸马尼地平含量为1 % 30 %，药用辅料为70 % 99 %，药用辅料包括崩解剂0 % 70 %、 润湿粘合剂为0 % 5 %、润滑剂为0. 1 % 5 %、矫味剂0 % 5 %、表面活性剂0 % 5 %、 余量为填充剂，各含量和100%、制剂规格为20mg 600mg。在本发明中，盐酸马尼地平口腔崩解片除了主药盐酸马尼地平，还包括药用辅料， 其中以重量百分比含量计盐酸马尼地平为0. 1 % 95 %，药用辅料为5 % 99. 9 %，优选盐酸马尼地平含量为1 % 30 %，药用辅料为70 % 99 %，药用辅料包括崩解剂3 % 70 %、 泡腾剂0. 5% 20%、润湿粘合剂为0% 5%、润滑剂为0. 1 % 5%、矫味剂0% 5%、 表面活性剂0% 5%、余量为填充剂，各含量和100%、制剂规格为40mg 600mg。口腔速溶片、分散片、口腔崩解片的关键是水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系选择非常重要，本发明选择的崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、AmberliteIRP-88、微晶纤维素等中的一种或多种。填充剂是用以增加片剂的重量和体积，利于成型和制定药物剂量，本发明分散片、 口腔速溶片及口腔崩解片中填充剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、明胶、糊精等中的一种或多种。润湿粘合剂是便于制粒和压片粘合剂的药用辅料，本发明中口腔速溶片、分散片、 口腔崩解片的粘合剂包括水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、吐温-80、羟丙基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、聚乙二醇等中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。本发明中分散片、口腔速溶片和口腔崩解片使用的润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、氢氧化铝等中的一种或多种。发明中使用的矫味剂包括阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糊精钠、药用香精等中的一种或多种。口腔崩解片中还可以用到泡腾剂，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、酒石酸等。具体技术方案如下盐酸马尼地平分散片的制备方法，包括原料粉碎、称量、混合、制粒、压片工序，具体工艺步骤如下方法一、
5
步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分送入压片机，进行压片。方法二、步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平，按辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂， 并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分，采用湿法制粒，然后在40 80°C的温度下烘干， 整粒步骤4:在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均勻；步骤5 将上述混合均勻的颗粒送入压片机，进行压片；本方法中，崩解剂的内加和外加的比例为10% 90%。盐酸马尼地平口腔崩解片的制备方法，包括原料粉碎、称量、混合、制粒、压片工序，具体步骤如下方法一、步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分送入压片机，进行压片。方法二、步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平，按辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂， 并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分，采用湿法制粒，然后在40 80°C的温度下烘干， 整粒步骤4:在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均勻；步骤5 将上述混合均勻的颗粒送入压片机，进行压片；本方法中，崩解剂的内加和外加的比例为10% 90%。方法三、步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存 步骤2 按50%处方量称取盐酸马尼地平，按50%辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂，并将其充分混合均勻步骤3 按50%处方量称取盐酸马尼地平，按50%辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂，并将其充分混合均勻步骤4 将上述均勻混合的组分，采用湿法制粒，然后在40 80°C的温度下烘干， 整粒步骤5 在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均勻；步骤6 将上述混合均勻的颗粒送入压片机，进行压片；盐酸马尼地平口腔速溶片的制备方法，包括采用冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法、直接压片法和闪释法，具体工艺步骤如下方法一、步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存步骤2 将盐酸马尼地平、水溶性基质及其余辅料的混悬液分装于一定模具中，冷冻成固态，在减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂方法二、步骤1 将支持骨架成分、挥发性物质及缓冲剂采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，保存备用步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分送入压片机，进行压片；方法三、步骤1 将盐酸马尼地平用明胶进行包裹成小颗粒，其余各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存备用步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平明胶包裹物，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分送入压片机，进行压片。本发明的技术特点和优越性本发明中制备的盐酸马尼地平口服速释制剂，不仅扩展了盐酸马尼地平的剂型范围，而且配方合理，崩解性能好、入口无沙砾感。本发明中开发的口服速释制剂吸收速度快，能够提高药物的生物利用度和血药浓度从而提高治疗高血压的疗效。本发明涉及的盐酸马尼地平口服速释制剂服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能够迅速崩解，给一些老年人和有吞服药物障碍、取水不便的患者提供了便利。
具体实施例方式通过下面的实施例来对本发明的盐酸马尼地平的口服速释制剂做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。分散片及口腔速溶片
实施例1
处方
成分重量百分比含量
盐酸马尼地平15%
交联羧甲基纤维素钠6%
聚维酮(1%水溶液)1%
硬脂酸镁0. 5%
其余是甘露醇加至100%
制备方法
先将上述物料分别粉碎过100目筛，将盐酸马尼地平、甘露钠混合均勻，用PVP水溶液为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，8C入硬脂酉I镁，混合均勻，压片。
实施例2
处方
成分重量百分比含量
盐酸马尼地平15%
羧甲基淀粉钠7%
聚维酮水溶液)1%
微粉硅胶0. 5%
其余是甘露醇加100%
制备方法
先将上述物料分别粉碎过100目筛，将盐酸马尼地平、甘露
〖、交联羧甲基纤维素
〖、羧甲基淀粉钠混合
均勻，用2% PVP水溶液为粘合剂，制软材，过M目筛制粒，80°C烘干，24目整粒，加入微粉硅胶，混合均勻，压片。实施例3处方成分盐酸马尼地平交联聚维酮羟丙甲基纤维素(5%水溶液)硬脂酸镁其余是乳糖加至100%制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛，将盐酸马尼地平、乳糖、交联聚维酮混合均勻，用5%羟丙甲基纤维素溶液为粘合剂，制软材，过观目筛制粒，60°C烘干，28目整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压片。实施例4处方成分重量百分比含量
重量百分比含量 15% 6% 1% 0. 5%
盐酸马尼地平15%低取代羟丙基纤维素6%羟丙甲基纤维素(6%水溶液)硬脂酸镁0.5%微粉硅胶0.5%其余是甘露醇加至100%制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛，将盐酸马尼地平、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均勻，用6%羟丙甲基纤维素溶液为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，70°C烘干，20目整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均勻，压片。实施例5处方成分盐酸马尼地平低取代羟丙基纤维素交联聚维酮聚维酮(1%水溶液)硬脂酸镁微粉硅胶阿斯巴甜其余是甘露醇加至100%制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛，将盐酸马尼地平、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均勻，50%的交联聚维酮充分混合均勻，用1%PVP水溶液为粘合剂，制软材，过对目筛制粒，60°C烘干，20目整粒，加入剩余50%的交联聚维酮，阿斯巴甜、硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均勻，压片。实施例6处方成分盐酸马尼地平低取代羟丙基纤维素交联聚维酮聚维酮(3%水溶液)硬脂酸镁阿斯巴甜其余是甘露醇加至100%制备方法先将上述物料分别粉碎过100目筛，将盐酸马尼地平、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均勻，50%的交联聚维酮充分混合均勻，用3% PVP水溶液为粘合剂，制软材，过24
重量百分比含量 15% 6% 6% 1% 0. 5% 0. 5% 0. 4%
重量百分比含量 15% 8% 6% 1% 0. 5% 0. 4%目筛制粒，80°C烘干，20目整粒，加入剩余50%的交联聚维酮，阿斯巴甜、硬脂酸镁，混合均勻，压片。
权利要求
1.一种盐酸马尼地平口服速释制剂，选自口腔崩解片、分散片及口溶片，其特征在于 它的口腔崩解片、分散片、口腔速溶片以重量百分比含量计盐酸马尼地平为0. 1 95 %，药用辅料为5 99.9%。分散片药用辅料包括崩解剂3% 70%，润湿粘合剂0(% 10%、引湿剂0% 10%、润滑剂 0. 5% 5%、矫味剂0% 2%、芳香剂0% 5%、表面活性剂0% 2%、余量为填充剂，总和为100%。口腔速溶片药用辅料包括崩解剂0% 70%，润湿粘合剂0% 10%、引湿剂0% 10%、润滑剂 0. 5% 5%、矫味剂0% 2%、芳香剂0% 5%、表面活性剂0% 2%、余量为填充剂，总和为100%。口腔崩解片药用辅料包括崩解剂3% 70%，泡腾剂0.5% 10%、润湿粘合剂0(% 10%、引湿剂0% 10%、润滑剂0. 5% 5%、矫味剂0% 2%、芳香剂0% 5%、表面活性剂0% 2%、余量为填充剂，总和为100%。
2.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于盐酸马尼地平含量为 2% 30%，药用辅料70% 98%。
3.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 AmberliteIRP-88、微晶纤维素等中的一种或多种。
4.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于填充剂是乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、明胶、糊精等中的一种或多种。
5.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于润湿粘合剂是水、乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、吐温-80、羟丙基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、聚乙二醇等中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。
6.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于润湿粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮的水或稀醇溶液，溶液溶度在0% 10%。
7.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于润滑剂包括硬脂酸镁、 微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、氢氧化铝等中的一种或多种。
8.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十六烷基硫代琥珀酸钠、磺基丁二酸二辛酯钠、吐温-80等中的一种或多种。
9.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于矫味剂为阿斯巴坦、甘草甜素、甜菊甙、糖精钠或药用香精中等的一种或多种。
10.权利要求1所述的盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于泡腾剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸、酒石酸等中的一种或多种。
11.一种盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于它是根据权利要求1所述的配方及比例步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存备用步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平，按辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂及泡腾剂，并将其充分混合均勻步骤3 ；将上述均勻混合的组分，采用湿法制粒，然后在40 60°C的温度下烘干，整粒步骤4:在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均勻；步骤5将上述混合均勻的颗粒送入压片机，进行压片； 崩解剂的内加和外加的比例为20% 80%。
12.一种盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于它是根据权利要求1所述的配方及比例步骤1 将盐酸马尼地平及各种辅料分别粉碎，然后过50目 120目筛，分别保存备用步骤2 按50%处方量称取盐酸马尼地平，按50%辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂及泡腾剂，并将其充分混合均勻步骤3 按50%处方量称取盐酸马尼地平，按50%辅料配方称取填充剂和部分量的崩解剂及泡腾剂，并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分，采用湿法制粒，然后在40 80°C的温度下烘干，整粒步骤4:在上述颗粒中加入剩余量的崩解剂以及辅料配方中的其它辅料，充分混合均勻；步骤5将上述混合均勻的颗粒送入压片机，进行压片； 崩解剂的内加和外加的比例为20% 80%。
13.—种盐酸马尼地平口服速释制剂，其特征在于它是根据权利要求1所述的配方及比例步骤1 将盐酸马尼地平用基质进行包裹成小颗粒，其余各种辅料分别粉碎过50目 120目筛，分别保存备用步骤2 按处方量称取盐酸马尼地平明胶包裹物，按辅料配方称取各种辅料，并将其充分混合均勻步骤3 将上述均勻混合的组分送入压片机，进行压片。
全文摘要
本发明涉及一种治疗高血压的可迅速崩解、释放的盐酸马尼地平口服速释制剂及其制备方法，其中，包括口腔速溶片、口腔崩解片、分散片，盐酸马尼地平口服速释制剂包括药物活性成分盐酸马尼地平和辅料，以重量百分比含量计盐酸马尼地平为0.1～95％，药用辅料为5～99.9％，本发明制备了盐酸马尼地平口服速释制剂，扩展了盐酸马尼地平的剂型范围，配方合理，崩解性能好、入口无沙砾感和不适味道、制备工艺简便，盐酸马尼地平口服速释制剂吸收速度快、能够提高药物的生物利用度和血药溶度从而提高治疗高血压的疗效，服用方便，口感好，在口腔中遇到唾液就能迅速崩解，给一些老年人或有吞服药物障碍、取水不便的患者提供了便利。
文档编号A61K47/42GK102379854SQ20101026731
公开日2012年3月21日 申请日期2010年8月31日 优先权日2010年8月31日
发明者侯鹏, 周津梅, 宋志涛, 石和鹏, 肖慧 申请人:扬子江药业集团北京海燕药业有限公司, 扬子江药业集团有限公司