专利名称：3,4,6-三芳基-[1,3]-噁嗪-2-酮类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，涉及3，4，6_三芳基_[1，3]_噁嗪-2-酮类化合物(I) 及其制备方法、药物组合物和在制备预防或/和治疗与雄激素受体相关的前列腺增生、前 列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮症状或疾病的非留体类药物中的用途。
权利要求
一类3，4，6 三芳基 [1，3] 噁嗪 2 酮类化合物(I)，其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物式中R1，R2，R3，R4表示H、卤素、C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、硝基、氰基、羧基、羟基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯环的任意可能位置，R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。FSA00000252969600011.tif
2.如权利要求1所述的3，4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物，其特征在于，所 述化合物构型为顺式(syn)或反式(anti)或顺式与反式的任意比例混合物。
3.如权利要求1 2所述的3，4，6-三芳基_[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物，其特征在 于，所述化合物优选自3-(4_硝基苯基)-4-(2_噻吩基)-6-(4_硝基苯基)-[1，3]_噁 嗪-2-酮，3- (4-氯苯基)-4- (2-噻吩基)-6- (4-硝基苯基)_ [1，3]-噁嗪-2-酮，3- (4-氯 苯基)-4- (2-噻吩基)-6- (4-氟苯基)-[1，3]-噁嗪-2-酮，3- (4-硝基苯基)_4_ (2-噻吩 基)-6- (4-甲基苯基)_ [1，3]-噁嗪-2-酮，3- (4-硝基苯基)-4- (2-噻吩基)-6- (4-氯苯 基)-[1，3]_噁嗪-2-酮，3-(4-硝基苯基)-4-苯基-6-(4-氯苯基)_[1，3]-噁嗪-2-酮， 3_[ (4-氯-3-硝基)苯基]-4-苯基-6-(4-溴苯基)_[1，3]-噁嗪-2-酮，3_[ (4-硝 基-3-三氟甲基)苯基]-4- (2-呋喃基)-6- (4-氯苯基)-[1，3]-噁嗪-2-酮，3- (4-硝基 苯基)-4- (2-呋喃基)-6- (4-氯苯基)-[1，3]-噁嗪-2-酮，3- (4-硝基苯基)_4_ (3-吡啶 基)-6- (4-氯苯基)-[1，3]-噁嗪-2-酮，3- (4-氰基苯基)-4- (4-氯苯基)-6- (4-甲氧基苯 基)_ [ 1，3]-噁嗪-2-酮，3- (4-羧基苯基)-4- (4-硝基苯基)-6- (4-羟基苯基)-[1，3]-噁 嗪-2-酮。
4.如权利要求1 3所述3，4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物的制备方法，其 特征在于，以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物(1)为起始原料，在合适溶剂中经 还原剂还原，得1，3- 二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物的syn和anti混合物(2)，该混 合物不经分离，在合适溶剂中与酰化试剂缩合，得3，4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪-2-酮类化 合物(I)的syn和anti混合物(3)，然后经重结晶或柱层析分离纯化步骤，分别得到3，4， 6_三芳基_[1，3]_噁嗪-2-酮类化合物(I)的syn异构体和anti异构体，其化学反应式如 下
5.如权利要求4所述的3，4，6-三芳基-[1，3]_噁嗪-2-酮类化合物的制备方 法，其特征在于，还原反应所用溶剂为=C1 C6脂肪醇、醚类、卤代烃、脂肪烃、芳香烃、 取代芳香烃或乙酸乙酯；所用还原剂为=B2H6, BH3 · SMe2, LiAlH4, NaAlH4, LiHAl(OMe)3^ NaH2Al (OCH2CH2OCH3)2、金属硼氢化物或金属硼氢化物与酸所组成的复合物；还原剂与1， 3- 二芳基-3-芳胺基-1-丙酮类化合物(1)的摩尔投料比为还原剂酸底物=0. 5 10.0 0 10. 0 1.0;反应温度为-78°C 150°C ；反应时间为30分钟 72小时。
6.如权利要求4所述的3，4，6-三芳基_[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物的制备方法，其 特征在于，酰化反应所用酰化试剂为羰基二酰胺类化合物、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三 氯甲基)碳酸酯、氯甲酸Ci_8脂肪醇酯类化合物、碳酸的Ci_8脂肪醇酯类化合物或二琥珀酰 亚胺碳酸酯；酰化反应所用溶剂为c3_8脂肪酮、C5,脂肪烷烃或环烷烃、N, N- 二甲基甲酰 胺、醚类、CV6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃、取代芳香烃或乙腈，反应可在 单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1 0.1 10;酰化试剂与1， 3- 二芳基-3-芳胺基-1-丙醇类化合物(2)的摩尔投料比为0. 3 5. 0 1.0 ；反应温度 为-78°C 150°C ；反应时间为30分钟 24小时。
7.如权利要求4所述的3，4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物的制备方法，其特 征在于，分离纯化步骤所用方法为重结晶或柱层析分离，重结晶溶剂可用C1 C6脂肪醇、 醚类、石油醚、c3_8脂肪酮、c5_1(l脂肪烷烃或环烷烃、或Cf6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯；重 结晶可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1 0.1 10;柱层 析分离的洗脱液可用乙酸乙酯/氯仿、乙酸乙酯/石油醚混合液，其配比为1 99 99 1 (ν/ν)。
8.—种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1 3任一顶所述的3， 4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物，该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可 接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征是，所述的化合物作为活性成分占总重量 比 50% 99. 5%ο
10.权利要求1 3任一项所述的3，4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物作为 非甾体雄激素受体拮抗剂在制备预防或/和治疗与雄激素受体相关的前列腺增生、前列腺 癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮症状或疾病的非留体类药物中的用途。
全文摘要
本发明属药物化学领域，涉及一种3，4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪-2-酮类化合物(I)及其制备方法，还涉及含有式(I)化合物的药物组合物，它们作为雄激素受体拮抗剂，可用于制备预防或/和治疗与雄激素受体相关的前列腺增生、前列腺癌、妇女多毛症、重度雄激素依赖型脱发或痤疮症状或疾病的非甾体类药物。
文档编号A61P5/28GK101948464SQ20101026985
公开日2011年1月19日 申请日期2010年9月2日 优先权日2010年9月2日
发明者周黎丽, 邓勇, 黄志雄 申请人:四川大学