专利名称：具有取代苯基的环状化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病例如骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺机能允进症)、骨软化症和佩吉特氏病(Paget’ s disease)的具有取代苯基基团的环状化合物或其药理学上可接受盐。
背景技术：
通常，在正常骨代谢中，破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨生成是平衡的，从而维持动态平衡。据推测当骨吸收和骨生成之间的平衡被破坏时则发生与骨代谢相关的疾病。这些疾病包括骨质疏松症、纤维性骨炎(甲状旁腺机能亢进症)、骨软化症、佩吉特氏病等。特别地，骨质疏松症通常发生在绝经后妇女和伴随疼痛症状例如腰痛、骨折等的老人。特别地，老年人骨折是严重的，因为它导致全身乏力和痴呆。对于这些与骨代谢相关的疾病，利 用雌激素的激素替代疗法和抑制破骨细胞活动的二膦酸盐和降钙素的治疗药物。然而，尽管据报道这些治疗药物中许多药物具有骨吸收抑制作用等，但是目前尚未清楚地表明它们具有促进骨生成作用。特别地，据报道由于骨转换降低引起成骨能力受损是老年性骨质疏松症的主要原因(非专利参考文献I)，从而促进骨生成的药物被认为是有效的。鉴于上述情况，需要开发临床疗效高、可口服施用的骨生成促进剂。最近，据报道具有诱导碱性磷酸酶活性的苯并去甲度硫平(benzothiepine)衍生物(专利文献I和2)、N-喹啉基邻氨基苯甲酸衍生物(专利文献3)、三唑并哒嗪衍生物(专利参考文献4)和噻吩并吡啶衍生物(专利参考文献5)对于促进骨生成和治疗与骨代谢相 关的疾病有用。然而，它们的临床上的有用性仍然未知。引用列表 专利文献
专利文献I :US6346521 专利文献2 US6632807 专利文献3 :日本特开平9-188665 专利文献4 :US7173033 专利文献5 :日本特开2007-131617。非专利文献
非专利文献 I :New Eng. J. Med. 314，1976 (1986)。
发明内容
技术问题
为了减轻与骨代谢相关疾病例如骨质疏松症中的疼痛和降低骨折风险，需要增加骨量和骨强度。作为增加骨量和骨强度的方法，通过成骨细胞促进骨生成是重要的，因为这被认为是绝对有效的。因此，本发明的目的是提供表现出促进骨生成作用、高度安全、口服施用的新的低分子量化合物。待解决问题
本发明人进行了深入的研究以开发具有促进骨生成作用的治疗药物。结果，他们发现了优异的本发明化合物，其表现出强的促进骨生成作用并且可能用作用于预防或治疗与骨代谢相关疾病的治疗药物，从而完成本发明。也就是说，本发明如下文所述。(I)具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐
[化学式I]
权利要求
1.具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐 [化学式I]
2.根据权利要求I所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是选自下述取代基组的基团 羟基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、ニ C1-C6烷基氨基羰氧基、任选地被选自取代基组3的基团所取代的C1-C6烷基氨基、任选地被选自取代基组3的基团所取代的哌嗪基、任选地被选自取代基组P的基团所取代的四氢吡啶基、任选地被选自取代基组3的基团所取代的こ烯基、任选地被选自取代基组P的基团所取代的C1-C6烷基、任选地被选自取代基组P的基团所取代的C1-C6烷氧基和任选地被选自取代基组P的基团所取代的C1-C6烧氧基C1-C6烧氧基。
3.根据权利要求I所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是选自下述取代基组的基团 氣、氣、轻基、4_吗琳_1-基、4_こ酸基喊淀_1_基、丙烧~2~基氧基、2-轻基こ氧基、4-氣_2_氣苯基、2，4- ニ氣苯基、ニ氣甲氧基、2_(四氧_2H_卩比喃-4-基氧基)こ氧基和2-(2-轻基こ氧基)こ氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2是氢原子、氯或氟。
5.根据权利要求I所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2—起形成吡咯基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是氢原子、甲基或こ基。
7.根据权利要求I所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述通式(I)是通式(I_a), [化学式2]
8.根据权利要求7所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2是氢原子、氯或氟。
9.根据权利要求7或8所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3是氢原子、甲基或こ基。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4是选自下述取代基组的基团 ニ C1-C6烷基氨基羰基、任选地被选自取代基组0的基团所取代的C1-C6烷基和任选地被选自取代基组0的基团所取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基。
11.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4是选自下述取代基组的基团 C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、2-羟基こ基、2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)こ基和2-(2-轻基こ氧基)こ基。
12.根据权利要求I所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中具有通式(I)的化合物是选自下述化合物组的化合物 8-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺， 4-[4-(4-こ酰基哌嗪-I-基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺， 4-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺， 8-[4-(2-羟基こ氧基)苯基]-1，6-萘啶-2-甲酰胺， 4-[4-(2-轻基こ氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺， 4-(4-氯-2-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺， 4-(2, 4- ニ氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺， 4-[4-( ニ氟甲氧基)苯基]异喹啉-6-甲酰胺， 8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)こ氧基]苯基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺， 4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)こ氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺， N-甲基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)こ氧基]苯基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺， N-甲基-4-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)こ氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺， N-こ基-8-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)こ氧基]苯基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺， 8-{4-[2-(2-羟基こ氧基)こ氧基]苯基}-1，6-萘啶-2-甲酰胺，4-{4-[2-(2-羟基こ氧基)こ氧基]苯基}异喹啉-6-甲酰胺， 4-(4-氯苯基)异喹啉-6-甲酰胺， 4-(4-氟苯基)异喹啉-6-甲酰胺， 8-(4-羟基苯基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺， 4-(4-轻基苯基)异喹啉-6-甲酰胺， 8-(3-氟-4-羟基苯基)-1，6-萘啶-2-甲酰胺， 4-(lH-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺，和 4-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)异喹啉-6-甲酰胺。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述药理学上可接受的盐是盐酸盐。
14.包含权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于促进骨生成。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于改善骨代谢。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述与骨代谢相关的疾病是骨质疏松症。
19.用于改善骨代谢的方法，包括向哺乳动物施用有效量的权利要求14所述的药物组合物。
20.用于预防或治疗与骨代谢相关的疾病的方法，包括向哺乳动物施用有效量的权利要求14所述的药物组合物。
21.用于预防或治疗骨质疏松症的方法，包括向哺乳动物施用有效量的权利要求14所述的药物组合物。
全文摘要
本发明的目的在于提供表现出促进骨生成作用的新的低分子量化合物。该目的是通过具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐实现的其中各取代基如下定义R1表示烷基等；R2表示烷基等；R3表示氢原子等；以及Z表示-CH=或-N=。
文档编号A61K31/4725GK102803223SQ20108002480
公开日2012年11月28日 申请日期2010年3月29日 优先权日2009年4月6日
发明者菅野修, 中岛胜义, 青木一真, 田中亮一, 平野慎平, 大泉喜代志, 内藤觉 申请人:第一三共株式会社