专利名称：作为抗病毒药的羽扇醇型三萜烯衍生物的制作方法
作为抗病毒药的羽扇醇型三萜烯衍生物本申请要求保护2009年7月14日提交的印度临时专利申请号1670/CHE/2009和2010年8月3日提交的印度临时专利申请号587/CHE/2010 ;和2009年10月15日提交的美国临时专利申请号US 61/251,933的权益，全部文献通过引用的方式全文并入本文。 发明领域本发明涉及用于治疗性治疗病毒病并且尤其HIV介导的疾病的新羽扇醇型三萜烯衍生物和相关化合物及组合物。
背景技术：
已经确定人免疫缺损病毒(HIV)作为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子超过 20 年(Science 1983，220，868-871 ;N. Eng. J. Med. 1984，311，1292-1297)。AIDS 以摧毁免疫系统尤其摧毁CD4+T-细胞为特征。HIV是逆转录病毒，并且HIV生活史包括几个关键步骤，始自病毒附着至宿主细胞膜并终于子代病毒粒子从细胞释放。发现从棒花蒲桃(Syzygium clavifolium)和几种其他植物物种分离的天然化合物白桦脂酸具有抗HIV活性。几个研究小组实施化学修饰试图通过产生桦木酸的半合成性类似物鉴定强效抗HIV药，从而导致bevirimat作为具有新作用机理的化合物的发现(J. Nat. Prod. 199457 (2) :243-7 ；J. Med. Chem. 1996，39 (5), 1016) 进ー步研究显不 bevirimat 通过扰乱 Gag 过程发挥作用(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003,100 (23)13555-60 ；Antimicrob.agents. Chemother. 2001,45(4), 1225-30 ；J. Virol. 2004,78(2)922-9 ；J. Biol. Chem. 2005,280(51) :42149-55 ； J. Virol. 2006,80 (12) :5716-22)并且有望成为具有针对HIV-I的強烈活性的ー线成熟抑制剂。受到这些进展激励，药物化学家开始密集地探索桦木酸衍生物和相关化合物的治疗活性。例如，专利公开物WO 2008057420描述了作为抗逆转录病毒药的扩展的三萜衍生物；W0 2007141391描述了用作抗原虫药的桦木醇衍生化合物；W0 2007141390描述了作为抗病毒药的桦木醇衍生化合物的制备；W0 2008127364描述了用于抗病毒药和抗癌药物组合物中的桦木酸衍生物的制备；US 20080207573描述了治疗性用于病毒感染中的三萜衍生物的制备；W0 2007141389描述了作为抗菌药的桦木醇衍生化合物的制备；US20040204389描述了具有双重作用位点的抗HIV药；W0 2007/002411描述了抗病毒化合物；CN 1861627描述了抗肿瘤剂；W0 2006053255描述了新的桦木醇衍生物、其制备及其用途；WO 2009/082818描述了新的C-21酮羽扇豆衍生物的制备及其用途；并且WO 2006105356描述了制造有生物活性的桦木醛和桦木酸3-酯的方法。类似地，WO 2009/082819,WO 2009/100532公开了作为抗HIV药的173羽扇豆衍生物。更多的一些參考文献公开了桦木酸相关的化合物。例如，WO 2007141383描述了作为植物害虫拒食剂的桦木醇衍生物；us 6670345描述了桦木酸及其衍生物用于抑制癌生长的用途和用于制造桦木酸的方法；W0 2002091858描述了含有桦木酸、桦木酸衍生物的抗焦虑蜜囊花科(marcgraviaceae)组合物和制备的方法及用途；W0 2000046235描述了用作癌生长抑制剂的新桦木酸衍生物的制备；并且WO 2007141392描述了包含桦木酮酸和桦木醇衍生物的化妆品和药物组合物。鉴于世界范围AIDS流行水平的事实，对于通过发现具有新结构和/或作用机理的新化合物治疗HIV感染患者、HIV所介导疾病状况和/或病症的新的有效药物，存在強烈的持续需求。发明简沭本发明涉及式⑴的化合物
权利要求
1.一种式⑴化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其是式(IA)的化合物
3.根据权利要求I所述的化合物，其是式(2)的化合物
4.一种式(2A)化合物
5.一种化合物，其选自由以下化合物组成的组(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，IlaR, IlbR, 13aR, 13bR)_9_ 乙酰氧基-5a, 5b,8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a_羧酸 .3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-乙酰氧基 _5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_3a_酰胺基)-2，2-二甲基环丁烷羧酸(1S，3R)_苄酯，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-9_((1R，3S)_3_(叔丁氧羰基)-2，.2- _■甲基环丁烧擬氧基)~5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-稀~2~基)_■十氧-IH-环戍并[a]窟_3a-羧酸，(IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -9- ((IR, 3S) -3-羧基-2，2- 二甲基环丁烧擬氧基)_5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1_(丙-I-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-3a_羧酸，(1S，3R) -3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-羟基 _5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_3a_酰胺基)_2，2_ 二甲基环丁烷羧酸，(IR, 2S, 3aR, 5aR, 5bR, 7aS, 10R, 12aR, 12bR)-2-(3-羧基-3-甲基丁酰氧基)-3, 3, 5a,5b，12b-五甲基-10-(丙-I-烯-2-基)二十氢二环戊并[a，i]菲_l，7a_ 二羧酸，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-3a_((lS，3R)_2，2_ 二甲基-3-(吗啉-4-羰基)环丁基甲氨酰)-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]窟_9_基こ酸酷，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，IlaR, IlbR, 13aR, 13bR)-N-((1S，3R)-2，2- ニ 甲基-3-(吗啉-4-羰基)环丁基)-9-羟基-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟Ia-甲酰胺， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-2，2- ニ 甲基-3-(吗啉-4-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸，(IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- ((IS, 3R) -2，2- ニ 甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]窟-9-基こ酸酷，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-N-((1S，3R)-2，2- ニ 甲基-3-(哌 啶-I-羰基)环丁基)-9-羟基_5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟Ia-甲酰胺， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR，13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-2，2- ニ 甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸，(IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- ((IS, 3R) -2，2- ニ 甲基-3-(批咯烷-I-羰基)环丁基甲氨酰)-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基こ酸酷，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-N-((1S，3R)-2，2- ニ 甲基-3-(批咯烷-I-羰基)环丁基)-9-羟基_5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟Ia-甲酰胺， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR，13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-2，2- ニ 甲基-3-(吡咯烷-I-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，I Ia-五甲基-1-(丙-ト烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟.-9-基氧)-2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸，(IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- ((IR, 3S) -2，2- ニ 甲基-3-(吗啉-4-羰基)环丁基甲氨酰)-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]窟-9-基こ酸酷，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-N-((IR，3S)-2，2- ニ 甲基-3-(吗啉-4-羰基)环丁基)-9-羟基-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a_甲酰胺，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-((lS,3R) -3-(苄氧羰基)-2，.2- 一甲基环丁焼擬氧基)-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-稀~2~基)一十氣-IH-环戍并[a]窟_3a-羧酸，(IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-((IS, 3R) -3-羧基-2，2- ニ甲基环丁烧擬氧基)_5a, 5b,8,8,Ila-五甲基-1_(丙-1-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-3a-羧酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR，13bR)-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-3a-((IR，3S)-3-吗啉基甲基)环戊基甲氨酰)_1_ (丙-1-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]窟-9-基こ酸酷， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR，13bR)-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-3a- ((IS, 4R) -4-(吗啉基甲基)环戊_2_烯基甲氨酰)_1_ (丙-I-烯_2_基)-二十氢-1H-环戊并[a]窟_9_基こ酸酷， ((lR，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR，13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8, Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a-基)(3_(3_异丙基-5_甲基-4H-1，.2.4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2. I]辛-8-基)甲酮， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_9_ 羟基-5a,5b,8,8,Ila-五甲基-N-((lR，3S)-3-(吗啉基甲基)环戊基)-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]屈_3a_甲酰胺，.2，2- ニ 甲基-4-氧代-4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b,8,8, Ila-五甲基-3a-((lR，3S)-3-(吗啉基甲基)环戊基甲氨酰)_1_(丙-ト烯_2_基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)丁酸，((lR，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR，13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8, Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a-基)(3_(3_异丙基-5_甲基-4H-1，.2.4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2. I]辛-8-基)甲酮，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_9_ 羟基-5a,5b,8,8,Ila-五甲基-N- ((1S，4R) -4-(吗啉基甲基)环戊-2-烯基)-I-(丙-I-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-3a_甲酰胺，(IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- (4-(羟甲基)环戊-2-烯基甲氨酰)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基_1_(丙-I-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]窟_9_基こ酸酷， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-羟基-N-(4-(羟甲基)环戍-2-稀基)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-1-稀-2_基)二十氧-IH-环戍并[a]屈-3a-甲酰胺，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((2S，3R)-4-((3S，4aS，8aS) -3-(叔丁基甲氨酰)八氢异喹啉-2 (IH)-基)-3-羟基-I-苯基丁 -2-基甲氨酰)-5a,5b,8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯~2~基)二十氢-IH-环戍并[a]窟~9~基こ酸酷，(3S, 4aS, 8aS) -N-叔丁基-2- ((2R, 3S) -2-羟基-3- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR,I IbR，13aR，13bR) _9_ 轻基 _5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1_(丙 _1_ 稀 ~2~ 基)_■十氧 _1H_ 环戍并[a]窟-3a-酰胺基)-4-苯丁基)十氢异喹啉-3-甲酰胺，(lR，3aS，5aR ，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lR，3S)-3-((4-苄基哌啶-I-基)甲基)环戊基甲氨酰)_5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_9_基こ酸酷，(IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,IIaR,IIbR,13aR,13bR)-N-((IR,3S) -3-((4-苄基哌啶-I-基)甲基)环戊基)-9-羟基-5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟Ia-甲酰胺，.5-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,IIaR,IIbR,13aR,13bR)-3a-((IR,3S)-3-((4-苄基哌啶-I-基)甲基)环戊基甲氨酰)_5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-5-氧代戊酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lR，3S)-3-((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)环戊基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_9_基こ酸酷， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-N-((lR，3S)-3-((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)环戊基)-9-羟基-5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟Ia-甲酰胺，.4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lR，3S)-3-((4-こ基哌嗪-I-基)甲基)环戊基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2-ニ甲基-4-氧代丁酸，.3-((lS，3R)-3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)_9_ こ酰氧基-5a,.5b，8，8，I Ia-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_3a_酰胺基)-2，.2-ニ甲基环丁烷酰胺基)丙酸甲酷，.3-((lS，3R)-3-((lR，3aS，5aR，5bR， 7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_9_ 羟基-5a,5b,.8，8，I Ia-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a_酰胺基)-2，2-ニ甲基环丁烷酰胺基)丙酸， . 2-((lS，3R)-3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)_9_ こ酰氧基-5a,.5b,8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈_3a_酸胺基)-2,.2-ニ甲基环丁烷酰胺基)-3-甲基丁酸(S)-甲酷，(S)-2_((1S，3R)-3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-9-羟基 _5a，.5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈_3a_酸胺基)-2,.2-ニ甲基环丁烷酰胺基)-3-甲基丁酸，.2-((lS，3R)-3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)_9_ こ酰氧基-5a,.5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈_3a_酸胺基)-2,.2-ニ甲基环丁烷酰胺基)-4-甲基戊酸(S)-甲酷，(S)-2-((1S，3R)-3-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,IIaR,IIbR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,.5b，8，8，I la-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_3a_酰胺基)-2，.2-ニ甲基环丁烷酰胺基)-4-甲基戊酸， (IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- ((IR, 3S) -2，2- ニ 甲基-3-(批咯烷-I-羰基)环丁基甲氨酰)-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基こ酸酷，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-N-((IR，3S)-2，2- ニ 甲基-3-(批咯烷-1-羰基)环丁基)_9-羟基-5&，513，8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十 氢-1H-环戊并[a]窟_3a-甲酰胺，.4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR,13bR)_3a_((1R，3S)-2，2- 二 甲 基-3-(吡咯烷-1-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，.1 la-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基) 二十氢-1H-环戊并[a]窟-9-基氧)-.2，2- 二甲基-4-氧代丁酸，(1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 1 laR, 1 IbR, 13aR, 13bR) -3a- ((1R, 3S) -2，2- 二甲基-3-(哌 啶-1-羰基)环丁基甲氨酰)_5&，513，.8，8，11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环 戍并[a]窟-9-基乙酸酯，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR) _N_((1R，3S)-2，2- 二甲基 _3_(哌 啶-1-羰基)环丁基)_9-羟基-5&，513，8，8，.11&-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十 氢-1H-环戊并[a]窟_3a-甲酰胺，.4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR,13bR)_3a_((1R，3S)-2，2- 二 甲 基-3-(哌啶-1-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，.11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基) 二十氢-1H-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，.2- 二甲基-4-氧代丁酸，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR，13bR)-5a，5b，8，8，11a-五甲 基-3&-((11 ，35)-3-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)环戊基甲氨酰)-1_(丙-1-烯-2-基) 二十氢-1H-环戍并[a]窟-9-基乙酸酯，(lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR，13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲 基4-((11 ，35)-3-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)环戊基)-.1_(丙-1-烯-2-基)二十 氢-1H-环戊并[a]窟_3a-甲酰胺，.2，2- 二 甲基-4-氧代-4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-5a， 5b,8,8,11a-五甲基-3a-((lR，3S)-3-((3-甲基哌啶_1_基)甲基)环戊基甲氨 酰)-I-(丙-I-烯_2_基)二十氢-1H-环戊并[a]窟_9_基氧)丁酸，(1R, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, 1 laR, 1 IbR, 13aR, 13bR) -3a- (4-乙基哌嗪 _1_ 羰基)-5a, 5b,8,8,11a-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢_1H_环戍并[a]窟_9_基乙酸酯，.4-乙基哌嗪-1-基)((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-9-羟基 _5a， 5b, 8,8,11a-五甲基_1_(丙-1-烯-2-基)二十氢_1H_环戍并[a]窟_3a_基)甲酮，.3-(((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-乙基哌嗪_1_ 羰 基)-5a, 5b, 8,8, lla_五甲基_1_(丙_1_烯_2_基)二十氢_1H_环戍并[a]窟_9_基氧)羰基)-2，2- 二甲基环丁烷羧酸，.4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-乙酰氧基_5a，5b，8，8， .11a-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]窟_3a_羰基)_1_苄基环己 烷羧酸乙酯，.1-苄基-4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-9-羟基-5a, 5b,8,8, 11a-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]窟-3a_羰基)环己烷羧酸乙 酯，.4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-3a_(4_苄基_4_(乙氧羰基)哌唳-I-羰基)~5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基_1_(丙-I-烯_2_基)二十氢_1H_环戍并[a]窟-9-基氧)_2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸，3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR，13aR,13bR)_3a_((IR，3S)-2，2- ニ 甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-9-基)2,2-ニ甲基环丁烧-1,3-ニ羧酸(IS, 3R)-I-叔丁酯， (1S，3R)-3-(( (IR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((IR，.3S) -2,2- ニ甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)-5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)羰基)-2，2-ニ甲基环丁烷羧酸， . 3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-2，2-ニ 甲基-3-(吗啉-4-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-4H-环戊并[a]窟-9-基)2，2_ ニ甲基环丁烷-1，3-ニ羧酸(1S，3R)-I-叔丁酷，(1S，3R)-3-(( (IR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((1S，3R) -2,2- ニ甲基-3-(吗啉-4-羰基)环丁基甲氨酰)-5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-4-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)羰基)-2，2-ニ甲基环丁烷羧酸， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-2，2-ニ 甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-4-氧代丁酸，.3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR，13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-2，2-ニ 甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-9-基)2,2-ニ甲基环丁烧-1,3-ニ羧酸(IS, 3R)-I-叔丁酯， (1S，3R)-3-(( (IR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((1S，3R) -2,2- ニ甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)-5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)羰基)-2，2-ニ甲基环丁烷羧酸，.5-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-2，2-ニ 甲基-3-(哌啶-I-羰基)环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-5-氧代戊酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lS，3R)-3-(4-こ基哌嗪-I-羰基)-2，2- ニ甲基环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]窟-9-基こ酸酷， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-N-((lS，3R)-3-(4-こ基哌嗪-I-羰基)-2，2-ニ甲基环丁基)-9-羟基-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a-甲酰胺， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lS，3R)-3-(4-こ基哌嗪-I-羰基)-2，2- ニ甲基环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lR，3S)-3-(4-こ基哌嗪-I-羰基)-2，2- ニ甲基环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]窟-9-基こ酸酷， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-N-((lR，3S)-3-(4-こ基哌嗪-I-羰基)-2，2-ニ甲基环丁基)-9-羟基-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a-甲酰胺， . 4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lR，3S)-3-(4-こ基哌 嗪-I-羰基)-2，2- ニ甲基环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸， .l-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-9-こ酰氧基-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]窟_3a_羰基)_4_こ基哌啶-4-羧酸こ酷，.4-こ基-l-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)_9_ 羟基-5a, 5b,8,8,I la-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_3a_羰基)哌啶_4_羧酸こ酷， . 4-((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- (4-(こ氧羰基)~4~ こ基哌淀-1_擬基)-5a, 5b, 8,8,1 la-五甲基-1-(丙-1-稀-2-基)_■十氧_1H-环戍并[a]屈-9-基氧)_2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-3a_(4_ 氰基-4-苯基哌啶-ト羰基)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基_1_(丙-I-烯_2_基)二十氢_1H_环戍并[a]窟_9_基こ酸酷，.1-((IR,3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -9-羟基-5a, 5b，8，8，I la-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a-羰基)_4_苯基哌啶_4_腈， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-(4-氰基-4-苯基哌淀-1_擬基)~5a, 5b, 8,8,1 Ia-五甲基_1_(丙_1_稀~2~基)_■十氧-IH-环戍并[a]屈-9-基氧)_2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸，.2-(6-(2-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR, 13aR, 13bR)_9_ こ酰氧基-5a, 5b, 8,.8，lla_五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_3a_酰胺基)こ基)-2，.2-ニ甲基-1，3_ ニ噁烷-4-基)こ酸叔丁酷，.2-(6-(2-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,IIaR, IIbR, 13aR, 13bR) -9-羟基-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a_酰胺基)こ基)-2，.2-ニ甲基-1，3_ ニ噁烷-4-基)こ酸叔丁酷，.4-((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- (2- (6- (2-叔丁氧基-2-氧代こ基)-2, 2_ ニ甲基-1，3_ ニ卩惡烧_4_基)こ基甲氛酸)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2-ニ甲基-4-氧代丁酸，.7- ((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -9- (3-羧基 _3_ 甲基丁酰氧基)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯~2~基)二十氢-IH-环戍并[a]窟~3a~酉先月安基)-3，5-ニ羟基庚酸，.5-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,IIaR,IIbR,13aR,13bR)-3a-((IR,3S)-3-((4-苄基哌啶-I-基)甲基)环戊基甲氨酰)_5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-3，3- ニ甲基-5-氧代戊酸，((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)_9_ こ酰氧基-5a, 5b,8,8, Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a-羰基)-4-こ基哌啶_4_羧酸，.4-こ基-l-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)_9_ 羟基-5a, 5b,8,8,I la-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a_羰基)哌啶_4_羧酸，I-((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -9- (3-羧基 _3_ 甲基丁酰氧基)~5a, 5b, 8,8,1 la-五甲基_1_(丙_1_稀~2~基)_■十氧-IH-环戍并[a]屈~3a~擬基)-4-こ基哌啶-4-羧酸，.l-(((lS,3R)-3-((lR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S, llaR, llbR, 13aR, 13bR) -9-(3-羧基-3-甲基丁酰氧基)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基_1_(丙-I-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]窟_3a_羰基)环戍基)甲基)哌唳-4-羧酸， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lR，3S)-3-(苄氧羰基)-2，2-ニ甲基环丁基甲氨酰)-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2- ニ甲基-4-氧代丁酸，(lS，3R)-3-((lS，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR, 13aR, 13bR)-9-(3-羧基-3-甲基丁酸氧基)-1_异丙基-5a, 5b, 8,8,1Ia-五甲基二十氧-IH-环戍并[a]屈_3a_酸胺基)-2,.2-ニ甲基环丁烷羧酸， .3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((IS,3R)-3-(4-(こ氧羰基)哌啶-I-羰基)-2，2_ ニ甲基环丁基甲氨酰)-5a，5b，8，8，lla-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-9-基)2, 2-ニ甲基环丁烧-I, 3-ニ羧酸(IR，3S)-I-苄酷， (lR，3S)-3-(((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR,13aR,13bR)_3a_((1S，3R) -3- (4-(こ氧羰基)哌啶-I-羰基)-2，2- ニ甲基环丁基甲氨酰)_5a，5b，8，8，I Ia-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-9-基氧)擬基)-2, 2-ニ甲基环丁烷羧酸， .3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-3a-((lR，3S)-3-(苄氧羰基)-2，2-ニ甲基环丁基甲氨酰)-5a，5b，8，8，Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基)2，2_ ニ甲基环丁烷-1，3-ニ羧酸(1R，3S)-1_苄酷， (lS，3R)-3-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR, 13aR, 13bR) -9-((IS, 3R)-3-羧基-2,2_ _■甲基环丁烧擬氧基)-5a, 5b, 8,8,1 Ia-五甲基-1-(丙_1-稀~2~基)_■十氢-IH-环戊并[a]窟-3a_酰胺基)-2，2-ニ甲基环丁烷羧酸，.3-((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR, 13aR, 13bR) -3a- (4-(こ氧羰基)哌啶-ト羰基)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-1-稀-2_基)二十氧-IH-环戍并[a]屈-9_基)2,2-ニ甲基环丁烷-1，3-ニ羧酸(1R，3S)-1-苄酷，.5-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,IIaR,IIbR,13aR,13bR)-3a-((IR,3S)-3-((4-苄基哌啶-I-基)甲基)环戊基甲氨酰)_5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-3，3- ニ甲基-5-氧代戊酸，.2，2_ ニ 甲基-4-氧代-4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR) -5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基_3a_ (( 1S，4R) -4-(吗啉基甲基)环戊_2_烯基甲氨酰)-ト(丙-ト烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)丁酸，.4-氧代-4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR,llbR, 13aR, 13bR) -5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-3a- (3-(哌啶-I-基甲基)环戊基甲氨酰)-I-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)丁酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-N-(2，2- ニ 甲基-3-(3-吗啉基-3-氧代丙基甲氨酰)环丁基)-9-羟基-5a，5b，8，8，I Ia-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a-甲酰胺， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR，llbR，13aR，13bR)-N-(2，2- ニ 甲基-3-(3-氧代_3-(吡咯烷-I-基)丙基甲氨酰)环丁基)-9-羟基-5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-3a_甲酰胺，.4-((IR,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,IIaR,IIbR,13aR,13bR)-3a-((IR,3S)-3-((4-苄基哌啶-I-基)甲基)环戊基甲氨酰)_5a，5b，8，8，lla-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)-2，2-ニ甲基-4-氧代丁酸，(IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR) -9- ((3R) -3-(苄氧羰基)-2，2- ニ 甲基环丁烷擬氧基)~5a, 5b,8,8,Ila-五甲基-1_(丙-1-稀_2_基)二十氧_1H_环戍并[a]屈_3a_竣酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR) _9_((3R) _3_(叔丁基甲氨酰)-2，2- ニ 甲基环丁烧擬氧基)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-1-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-3a_羧酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR) _9_((3R) _3_(叔丁氧羰基氨基)-2，2- ニ 甲基环丁烧擬氧基)_5a, 5b,8,8,Ila-五甲基-1_(丙-1-烯_2_基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-3a_羧酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR) -9-((3R) -3-(こ氧羰基氨基)-2，2- ニ 甲基环丁烧擬氧基)~5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-3a_羧酸，(IR) -3-(((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR) -3a-(羧甲基甲氨酰)_5a，5b，8，8，.11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟-9-基氧)羰基)-2，2_ ニ甲基环丁烷羧酸， (IR) -3- (((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR) -3a-(I-羧基-3-甲基丁基甲氨酰)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯~2~基)二十氢-IH-环戍并[a]窟_9_基氧)羰基)-2，2- ニ甲基环丁烷羧酸， (lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR)_9_((3R)-3-(1,1- ニ氟こ基)-2，2- ニ 甲基环丁烧擬氧基)_5a, 5b,8,8,Ila-五甲基-1_(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-3a_羧酸， (IR) -3-(((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR) _3a_(I-羧こ基甲氨酰)_5a，5b，8，.8,Ila-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]屈-9_基氧)擬基)-2,2- ニ甲基环丁烷羧酸，(IR) -3-(((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, llaR, IIbR) -3a-(I-羧基-2，2- ニ甲基丙基甲氨酰)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基_1_(丙-I-烯~2~基)二十氢-IH-环戍并[a]窟~9~基氧)羰基)-2，2- ニ甲基环丁烷羧酸， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, llbR) -9-(3-羧基-2,2- ニ 甲基丙酰氧基)-5a，.5b, 8,8, Ila-五甲基-1-(丙-I-烯-2-基)二十氢-IH-环戍并[a]窟-3a-酰胺基)_3，.3_ ニ氟环庚烷羧酸，(IR) -3- (((IR, 3aS, 5aR, 5bR, 7aR, 9S, I IaR, I IbR) -3a- (4- (2-羧こ基)哌啶-ト羰基)-5a, 5b, 8,8, Ila-五甲基_1_(丙-I-烯~2~基)二十氢-IH-环戍并[a]窟~9~基氧)羰基)-2，2- ニ甲基环丁烷羧酸， .4-((lR，3aS，5aR，5bR，7aR，9S，llaR, IIbR)-9-(3-羧基-3-甲基丁酰氧基)-5a，5b，8，.8，I Ia-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-IH-环戊并[a]窟_3a_酰胺基)-3，3_ ニ氟环庚烷羧酸， (IR, 2S, 3aR, 5aR, 5bR, 7aS, 10R, 12aR, 12bR) -7a-(I-羧基-2，2-ニ 甲基丙基甲氨酰)-2- (3-羧基-3-甲基丁酰氧基)-3,3,5a,5b, 12b-五甲基-10-(丙-ト烯-2-基)二十氢ニ环戊并[a，i]菲-I-羧酸， (lR，2S，3aR，5aR，5bR，7aS，10R, 12aR, 12bR)-2-(3-羧基-3-甲基丁酰氧基)-7a_(l_羧こ基甲氛酸)-3, 3, 5a, 5b, 12b_五甲基-10-(丙-1-稀-2_基)二十氧二环戍并[a, i]菲-I-羧酸， 及其可药用盐。
6.ー种式(3)的中间体化合物
7.—种药物组合物，其包含根据权利要求1-5任一项所述的化合物和可药用的赋形齐U。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述可药用赋形剂是载体或稀释剂。
9.一种用于在有需求的受试者中预防、改进或治疗病毒介导的疾病、病症或综合征的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-5任一项所述的化合物至所述受试者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中病毒介导的疾病、病症或综合征是HIV感染、HBV、HCV、与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染、呼吸道病(包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS))、炎性疾病。
11.一种用于在有需求的受试者中治疗HIV的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-5任一项所述的化合物至所述受试者。
12.一种用于在有需求的受试者中预防、改进或治疗病毒介导的疾病、病症或综合征的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求7所述的化合物至所述受试者。
13.根据权利要求12所述的方法，其中病毒介导的疾病、病症或综合征是HIV感染、HBV、HCV、与AIDS遗传相关的逆转录病毒感染、呼吸道病(包括成人呼吸窘迫综合(ARDS))、炎性疾病。
全文摘要
本发明涉及用于治疗性治疗病毒病并且尤其HIV介导的疾病的新羽扇醇型三萜烯衍生物和相关化合物及药物组合物。
文档编号A61P31/18GK102656180SQ201080031744
公开日2012年9月5日 申请日期2010年7月5日 优先权日2009年7月14日
发明者兰卡·夫尔苏布拉马尼亚姆, 内利·耶拉雷迪, 库拉·拉特纳卡拉雷迪, 班迪·帕塔萨拉迪雷迪, 穆斯库·马丹莫汉雷迪, 韦杜拉·马诺哈尔夏尔马 申请人:海特洛研究基金会