一种用以治疗与食欲素受体1、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺D_2L受体相关的疾病的...的制作方法

专利名称：：一种用以治疗与食欲素受体1、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺D_2L受体相关的疾病的...的制作方法
技术领域：
：本揭示内容大致是有关于药学领域
背景技术：
：本发明目的在于鉴别出可与内生性神经传导因子(endogenousneurotransmitterreceptors)结合的化合物。据此，鉴别出维拉帕米(verapamil)及其立体异构物、代谢物、衍生物、盐类、溶剂化物与上述的组合，并将其配方成药学组合物，用来治疗与食欲素受体I(OrexinReceptorI)、食欲素受体2(OrexinReceptor2)、体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受体(DopamineD2lReceptor)相关的疾病或状况。
发明内容如本揭示内容所广泛描述与例示，本揭示内容特征为可用来治疗与食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺D&受体相关的疾病或状况的新颖药学组合物及方法。因此，本揭示内容第一目的在于提供一种可于一受测个体体内与至少一种选自以下的受体结合的方法，包括食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2及多巴胺Da受体。所述方法包含施用维拉帕米(verapamil)至该个体。在某些实施方式中，此维拉帕米可以是(R)_(+)_维拉帕米，(S)-(-)-维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，一药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、其之盐类与溶剂化物，或上述的组合。在一特定实例中，此维拉帕米乃是(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)_维拉帕米组成的消旋混合物(racemicmixture)。本案发明人意外地发现，(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米任一者，为体抑素受体2的激动剂(agonist);但却是食欲素受体I、食欲素受体2、或多巴胺D21j受体的拮抗剂(antagonist)。本揭示内容第二目的在于提供一种治疗方法，用以治疗患有与食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2及多巴胺Da受体相关的疾病或状况的个体。所揭示方法包含对该个体施用一有效量的维拉帕米及其药学上可接受的辅剂，其中该维拉帕米可以是(R)-(+)_维拉帕米，(S)-(-)-维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，其一药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。在一较佳实施方式中，该维拉帕米是(R)_(+)_维拉帕米、其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。依据本揭示内容某些实施方式，所述与食欲素受体I、食欲素受体2相关的疾病或状况是选自以下肥胖、偏头痛、丛发性头痛、猝睡症(narcolepsy)、帕金森氏症、阿兹海默氏症、忧郁、成瘾、焦虑、癌症、糖尿病、失眠、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)>神经性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂症(schizophrenia)、睡眠失调(sleepdisorder)、和妥瑞氏症(Tourettsyndrom)。在其它实施方式中，所述与体抑素受体2相关的疾病或状况是选自以下库新氏症候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)>胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾综合症候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、与爱滋相关的腹湾和状况(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)、膜脏炎(pancreatitis)、克隆氏症(Crohn’sdisease)、系统性硬化症(systemicsclerosis)、甲状腺癌(thyroidcancer)、干癖(psoriasis)、低血压(hypotension)、恐慌症(panicattacks)、硬皮症(scleroderma)、肠阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指肠胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏症(Grave，sdisease)、多囊性卵巢症候群(polycysticovarydisease)、上肠胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、胰脏假性囊肿(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、脑膜瘤(meningioma)、恶病质综合症(cancercachexia)、肢端肥大症(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消瘦(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X症候群(SyndromeX)、纤维化(fibrosis)、高脂血症(hyperlipidemia)、高淀粉酶血症(hyperamylinemia)、高泌乳激素血症(hyperprolactinemia)、脑下腺腺瘤(prolactinomas)、丛发性头痛、忧郁、神经性痛(neuropathicpain)和疼痛。在另外其它实施方式中，所述与多巴胺Da受体相关的疾病或状况是选自以下精神分裂症(schizophrenia)、焦虑、忧郁、偏头痛、疼痛、帕金森氏症、成瘾和妥瑞氏症(Tourettsyndrom)。本揭示内容第三目的在于提供一种药学组合物，用以治疗与食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2及多巴胺D21j受体相关的疾病或状况。所揭示组合物包含维拉帕米及其药学上可接受的辅剂，其中该维拉帕米可以是(R)_(+)_维拉帕米，(S)-(-)_维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。在一较佳实施方式中，该维拉帕米是(R)-(+)-维拉帕米、其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。透过以下的详细明与附随的权利要求书将可更了解本揭示内容的这些及其它特征。需知以上的概述及以下的详细说明仅为例示，用来阐述本揭示内容，而非用以限制本揭示内容的范畴。具体实施例方式以下将详细揭示可于一个体内，治疗与食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺D&受体相关的疾病或状况的新颖药学组合物及方法。本申请案发明人意外地发现维拉帕米可与食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺受体结合。特别是，维拉帕米乃是体抑素受体2的激动剂，但却是食欲素受体I、食欲素受体2或多巴胺D&受体的拮抗剂(antagonist)。因此，本发明目的之一是提供一种可于一受测个体体内与下述至少一种受体，包括食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2及多巴胺受体，结合的方法。所述方法包含施用维拉帕米至该个体身上。在本文中“维拉帕米(verapamil)或是2_(3，4_二甲氧苯基)-5/[2(3，4_二甲氧苯基)乙基]甲基氣}~2~丙_2基戍烧乙臆(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5{[2~(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-(methyl)amino}2-prop-2-ylpentanenitrile)”一词代表维拉帕米，其立体异构物、衍生物、代谢物，其盐类与溶剂化物，和/或上述的组合，且可为以下任一者(R)-(+)_维拉帕米，(S)-(-)-维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，其学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。已知维拉帕米可以(R)-或(S)-型式存在。而且，已知(R)_(+)_维拉帕米与(S)维拉帕米在活体内的药动学(pharmacokinetics)与药效学(pharmacodynamics)并不相同，且其(S)-型式的活性又高于(R)-型式。依据本揭示内容一实施方式，所提供的维拉帕米为(R)-型式；在另一实施方式中，所提供的维拉帕米为(S)-型式。在某些实例中，是以由(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)_维拉帕米组成的混合物来供应维拉帕米，例如约90%的(R)-型与约10%的(S)-型，约80%的(R)-型与约20%的(S)-型，约70%的(R)-型与约30%的(S)-型，约60%的(R)-型与约40%的(S)-型，约40%的(R)-型与约60%的(S)-型，约30%的(R)-型与约70%的(S)-型，约20%的(R)-型与约80%的(S)-型及约10%的(R)-型与约90%的(S)-型。在一特定实例中，维拉帕米是以消旋混合物型式存在，亦即其中含有约等量的(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米，例如，各约50%。在本文中，“盐类”一词代表由碱(例如，本揭示内容的维拉帕米)与酸(包括有机或无机酸)反应后所形成的盐类，适合用于本申请案之酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸(malonicacid)、玻拍酸(succinicacid)、顺丁烯二酸(maleicacid)、反丁烯二酸(fumaricacid)、酒石酸(tartaricacid)、朽1樣酸、苯甲酸(benzoicacid)、碳酸(carbonicacid)、肉桂酸(cinnamicacid)、甲石黄酸(MethanesuIfonicacid)、乙石黄酸(ethanesulfonicacid)、轻乙石黄酸(hydroxyethanesulfonicacid)、苯石黄酸(benezenesulfonicacid)、对-甲苯横酸(p-toluenesulfonicacid)、环己基横酸(cycohexanesulfamicacid)、水杨酸(salicyclicacid)、对-胺基水杨酸(p-aminosalicyclicacid)、2_苯氧基苯甲酸(2-phenoxybenzoicacid)和2_乙酸氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoicacid)。在一较佳实例中，上述的盐类是维拉帕米氯化氢。“溶剂化物(solvate)”溶剂化物一词在此代表由一化合物(如，维拉帕米)与其周围的溶剂分子(如，水、乙醇等)互相反应后所形成的络合物。在一实例中，所述溶剂化物乃是维拉帕米氯化氢的水合物。在本文中，“消旋混合物(racemicmixture)”一词代表具有药学活性的药剂的镜像异构物(enantiomers)或立体异构物所组成的混合物，其中所述的镜像异构物或立体异构物彼此并无法达到实质分离的状态。在本发明中另一目的是提供一种治疗与食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺Da受体相关的疾病或状况的方法。所述方法包含对一受测个体施用一有效量的维拉帕米及一药学上可接受的辅剂。如上述，维拉帕米可以是(R)_(+)_维拉帕米，(S)-(-)_维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。在本文中，“治疗”一词可能涉及防止或预防一易受影响的个人身上出现疾病、状况或其它不利的生理事件，以及透过缓解、改善或减轻该疾病、状况或其它不利的生理事件以治疗该个人的临床症状。在本文中，“药学上可接受的辅剂(pharmaceuticallyacceptableexcipient)”一词是指可与所述药学组合物中各成分兼容的化合物,且在施用于受测个体身上后不会危害该个体的健康。在本文中，“激动剂(agonist)”一词代表当与其相应的受体结合后，会引发生理反应的药剂或药物。在本文中，“拮抗剂(antagonist)”一词代表当与其相应的受体结合后，可中和或阻碍其它药剂或药物的作用或影响的药剂或药物；也就是说，当与其相应的受体结合后，不会引发生理反应且可有效阻挡可引发生理反应的药物与该受体间之结合的药剂或药物。所揭示的与食欲素受体I、食欲素受体2相关的疾病或状况是选自以下肥胖、偏头痛、丛发性头痛、猝睡症(narcol印sy)、帕金森氏症、阿兹海默氏症、忧郁、成瘾、焦虑、癌症、糖尿病、失眠、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)、神经性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂症(schizophrenia)、睡眠失调(sleepdisorder)、和妥瑞氏症(Tourettsyndrom)。在其它实施方式中，所述与体抑素受体2相关的疾病或状况是选自以下库新氏症候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾综合症候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、与爱滋相关的腹湾和状况(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)、胰脏炎(pancreatitis)、克隆氏症(Crohn，sdisease)、系统性硬化症(systemicsclerosis)、甲状腺癌(thyroidcancer)、干癖(psoriasis)、低血压(hypotension)、恐慌症(panicattacks)、硬皮症(scleroderma)、肠阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指肠胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏症(Grave，sdisease)、多囊性卵巢症候群(polycysticovarydisease)、上肠胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、胰脏假性囊肿(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、脑膜瘤(meningioma)、恶病质综合症(cancercachexia)、肢端肥大症(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消瘦(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X症候群(SyndromeX)、纤维化(fibrosis)、高脂血症(hyperlipidemia)、高淀粉酶血症(hyperamylinemia)、高泌乳激素血症(hyperprolactinemia)、脑下腺腺瘤(prolactinomas)、丛发性头痛、忧郁、神经性痛(neuropathicpain)和疼痛。在另外其它实施方式中，所述与多巴胺Da受体相关的疾病或状况是选自以下精神分裂症(schizophrenia)、焦虑、忧郁、偏头痛、疼痛、帕金森氏症、成瘾和妥瑞氏症(Tourettsyndrom)。因此，本发明更是有关于提供一种药学组合物，用来在一受测个体体内治疗与食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺D&受体相关的疾病或状况。所述药学组合物包含一治疗有效量的维拉帕米及一药学上可接受的辅剂。所述的维拉帕米、药学上可接受的辅剂和疾病或状况已揭示如上，故不再赘述。本发明之药学组合物可经由口腔、非经肠胃道(如，肌肉内注射、腹膜内注射、静脉注射或皮下注射或植入)、鼻腔、舌下、表而或穿皮膜式路径来施用，且可被配方成各种适合各施用路径的剂型。以下将说明几种适当的剂型，但所述仅为例示，并不代表涵盖所有可能的剂型。本领域技术人员都熟知适合施用在任一种路径上的各种剂型。在任何一种情况下，适合的施用路径将视所欲治疗的疾病或情况的本质与严重程度而定。本发明药学组合物中的活性成分，例如，维拉帕米，是与至少一种药学上可接受的辅剂互相混合。该些药学上可接受的辅剂包括，但不限于填充剂(fillers)、结合剂(binders)、润滑剂(lubricants)、助流剂(glidants)、崩散剂(disintegrants)等。适当的填充剂实例包括一或多种下述材料乳糖、微晶纤维素、聚乙二醇、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙、高岭土(kaolin)、干燥淀粉、山梨醇、糖粉、优化微晶纤维素(prosolv)等。适当的崩散剂实例包括一或多种下述材料淀粉、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、交联聚乙烯批咯烧酮(crospovidone)、甘醇酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)、轻丙基纤维素等。适当的助流剂实例包括一或多种下述材料胶状二氧化娃(colloidalsilicondioxide)、滑石或玉米粉等类似物。适当的润滑剂实例包括一或多种下述材料氢化的植物油、氢化的蓖麻油、较轻的矿物油(lightmineraloil)、单硬脂酸甘油酉旨(glycerolmonostearate)、单山箭酸甘油酯(glycerolmonobehenate)、山箭酸甘油酯(glycerylbehenate)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)等类似物。在某些实施方式中，本发明的药学组合物是可经口服用的固体剂型。这类固体剂型可以是胶囊、药包(sachets)、药片(tablet)、药丸(pills)、口含锭(Iozengens)、粉末或颗粒。在这类剂型中，是将诸如维拉帕米的活性成分与至少一种药学上可接受的辅剂互相混合而制成。任一种上述的口服固体剂型更可非必要地(optionally)包含涂层及外壳，例如肠衣，或是可用来改良任一种组成分被释出之速率的涂层。这类涂层都属于此领域中熟悉技艺者所孰知的。在一实例中，本发明的药学组合物为可快速释放的药片。在其它实例中，本发明的药学组合物则是被配方成为长效性释放剂型。在另外其它实例中，本发明的药学组合物则是被配方成为可包装并封填在软性及硬性胶囊中的粉末或颗粒。在某些实施方式中，本发明的药学组合物是可经口服用的液体剂型。这类液体剂型可更包括用来维持酸碱值的缓冲剂。也可将此种液体剂型装填在软性明胶胶囊中。举例来说，液体可包括带有(R)_(+)_维拉帕米，(S)-(-)-维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合的溶液、悬浮液、乳化液、微乳化液、沉淀或任一种欲求的液体基质。可将这类液体设计成能改善(R)_(+)_维拉帕米，(S)-(-)-维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合的溶解度，以便能够在释出时形成含药的乳化液或分散相。在这类剂型中，是将活性成分与上述至少一种药学上可接受的辅剂互相混合而制成。在某些实施方式中，是将本发明之药学组合物制成适合非经肠胃道途径施用的配方，例如经由注射途径施用的配方，其包括但不限于，皮下注射、高剂量静脉滴注(bolusinjection)、肌肉注射、腹膜内注射和静脉注射。可将本发明药学组合物配制成等渗性悬浮液、溶液或溶在油性或水性基质的乳化液，且可包含诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂之类的配方剂。或者，可将本发明药学组合物充填在无菌安瓶或小管中，制成使用前再加入无菌水或等渗性生理食盐水调制的固体型式配方，例如粉末、结晶或冷冻干燥固体。在这类固体型式配方中，是将诸如维拉帕米之类的活性成分与上述至少一种药学上可接受的辅剂混合后，所制备而成的。、在某些实施方式中，是将本发明的药学组合物制成适合经鼻腔内(intranasal)或经口吸入(inhalation)途径施用的配方。所述组成物是以溶液或悬浮液形式充填在一泵喷雾容器(pUmpspraycontainer)中，透过使用者挤压该容器而传送；或是所述组成物是以干粉形式或气雾喷雾形式充填在一加压容器(pressurizedcontainer)或气雾器(nebuilizer)中，并透过适当的推进气体而传送所述组成物,适当的推进气体实例包括,但不限于，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷类(如1，1，1，2_四氟乙烷(HFA(HFA227EA))、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气雾情况下，可透过计量阀每次传送一定量的剂量单位。所述加压容器或气雾器可包含本发明组合物的溶液或悬浮液。可将用在吸入器(inhaler)或吹入器(insufflator)中的胶囊或药匣配成含有本发明活性成分(如，(R)-⑴-维拉帕米，(S)-㈠-维拉帕米，(R)-(+)-维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合)的粉末状混合物。在某些剂型中，是将所述活性成分与前述至少一种药学上可接受的辅剂混合后，所制备而成的。在某些实施方式中，是将本发明的药学组合物制成适合表面局部涂抹或穿皮膜式施用的剂型。这类配方型式包括喷雾、软膏(ointments)Jjg(paste)、乳霜(cream)、乳液(lotions)、凝胶(gel)、溶液或贴布(patches)。这类配方可非必要地包含如下之辅剂,例如动物及植物性脂肪、油、腊(waxes)、石腊(paraffins)、淀粉、黄蓍胶(tragacanth)、纤维素衍生物、娃胶、膨润土(bentonites)、娃酸(silicicacid)、滑石、氧化锌或其的混合物。喷雾配方则可包括诸如滑石、硅酸、氢氧化铝和硅酸钙之类的辅剂；此外，喷雾配方还可包括诸如氟氯-碳氢化物和挥发性碳氢化物之类(例如，丁烷及丙烷)的推进气体。穿皮膜式贴布是利用将本发明药学组合物溶解、分散或并入至适当基质，例如，弹性材料内而制成。此外，还可添加促吸收剂(absorptionenhancer)来增加药物通过皮肤的流量。或者，可将本发明药学组合物配制成乳液或乳霜。在这类剂型中，是将所述活性成分(如，维拉帕米)与前述至少一种药学上可接受的辅剂混合后，所制备而成的。知除非另外指明，否则在本文及附随的权利要求范围中所述及的单数型式词，“一(“a“，“an”)或该(”the)”均涵盖其复数形式。所述实施方式与专有名词是为了阐述
发明内容之用，并非用以限制本揭示内容范畴。本揭示内容范畴也涵盖并未特意揭示于此,但本领域技术人员在阅读过本揭示内容后可轻易推知的其它实施方式。除非另行定义，文中所使用之所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。在本申请书中所提到的所有参考文献均全体纳入参考，以揭露并叙述该文献所记载的相关方法及/或材料。此外，文中所讨论的文献仅揭露本发明申请日前的现有技术。并且无任何文献显示本
发明内容曾为现有技术所揭露。本
发明内容所得到的实际数据会因个别的实施条件而与本发明揭露于说明书内容中的数据有所不同。以下实施例是用来阐明本揭示内容特定方式并帮助本领域技术人员了解并实施本揭示内容。但本揭示内容范畴并不限于这些实施例中。实施例实施例I结合亲和性试验(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)维拉帕米氯化氢是购自Sigma-Aldrich(USA)。利用维拉帕米与各种受体间结合活性的高低来评估其对受体的专一性(selectivity)。利用已经公知的方法来分析本试验中各受体的结合活性。以双重复来进行初步筛选，并以半定量方式(如，IC5c^Ki和1^)来呈现其结果。以MathIQ(IDBussinessSolutionsLtd.,UK)的非线性、最小平方回归分析来决定IC5tl数值。以Cheng和PrusofT两人所提出的方程式，透过所观察到测试化合物的IC5tl、试验的放射性配位体浓度和配位体的Kd的历史数值来计算Ki值(Cheng.Y.，Prusoff,ff.H.，(1973)Biochem.Pharmacol.223099-3108)。nH则界定为竞争性结合曲线的斜率，并可利用MathlQ来计算。各种受体与维拉帕米间的结合亲和性均是以目前已公开的方法进行检测，分述如下。以Kukkonen等人((2002)AmJPhysiolCellPhysiol.283C1567-C1591)和Lanfmead等人((2004)BrJPharmacol.141(2):340-346)所揭示的方法来检测食欲素受体I或食欲素受体2的结合亲和性。以Church和Zsoter两人((1980)CanJPhysiol.Pharmacol.58:254-264)和Spedding等人((1984)M.EurJPharmacol.83:211)所揭不的方法来检测L-型I丐离子通道的结合亲和性。以Feniuk等人((1993)BrJPharmacol.1101156-1164)所揭示的方法来检测体抑素受体2的结合亲和性。以Varani等人((1996)BrJPharmacol.1171693-1701)所揭不的方法来检测腺苷酸受体(Adensoinereceptor)的结合亲和性。以Horlick等人((1999)Immunopharmacology43(2-3)169-177)和Phagoo等人((2001)JPharmacolExpTher298(I):77-85)所揭示的方法来检测缓激月太受体(Bradykininreceptor)的结合亲和性。以Moresco等人((1990)NeurobiolofAging.11(4):433-436.)所揭示的方法来检测钙离子通道(N-型)的结合亲和性。以Reggio等人((1998)JMedChem41(26):5177-5187)所揭示的方法来检测大麻受体(cannabinoidreceptor)的结合亲和性。以Lewis等人((2001)ProcNatlAcadSciUSA98(13):7570-7575)和Sutton等人((1995)Endocrinology136(3):1097-1102)所揭示的方法来检测皮质醇释放因子(Corticotrophinreleasingfactor,CRFI)受体的结合亲和性。以Oboum等人((1993)Biochem32:6229-6236)所揭示的方法来检测雌激素受体(包括FR和ER)的结合亲和性。以下述文献(Lewinetal.,(1989)MolPharmacol35:189-194；MaksayG.(1993)EurJPharmacol246:255-260；EnnaandSnyder,(1977)MolPharmacol.13:442-453；Martininetal.,(1983)JNeurochem.41:1183-1185；Dammetal.，(1978)ResCommChemPatholPharmacol.22:597-600；Spethetal.，(1979)LifeSci.24:351-357；Dubinskyetal.，(2002)JPharmacolExpTher.303(2):777-790;和McLeodetal.，(2002)BrainResMolBrainRes104(2):203-209)所揭示的方法来检测GABA受体(包括GABAa和GABAbia)的结合亲和性。以Fong等人((1998)MolPharmacol53:234-240)所揭示的方法来检测瘦体素(Ieptin)受体的结合亲和性。以Davila-Garcia等人((1997)JPharmacolExpTher282:445-451)利Whiteaker等人((2000)BrJPharmacol.131:729-739)所揭示的方法来检测尼古丁乙酰胆碱受体(包括aI、a432和a7)的结合亲和性。以Catterall等人((1981)JBiolChem.256=8922-8927)所揭示的方法来检测钠离子通道的结合亲和性。以Lewis等人((2001)ProcNatlAcadSciUSA98(13):7570-7575)和Sutton等人((1995)Endocrinology136(3):1097-1102)所揭示的方法来检测多巴胺受体的结合亲和性。以Mutel等人((2000)JNeurochem.75(6)2590-2601)所揭示的方法来检测谷胺酸盐受体(glutamatereceptor)的结合亲和性。以Patacchini和Maggi两人((1995)ArchIntPharmacodyn.329161-184)所揭不的方法来检测速激素(tachykinin)受体的结合亲和性。以Szallasi等人((1993)JPharmacolExpTher.267(2):728-733)所揭示的方法来检测香草素(vanilloid)受体的结合亲和性。以Beresford等人((1998)JPharmacolExpTher285(3):1239-1245)和Paul等人((1999)JPharmacolExpTher290(I):334-340)所揭示的方法来检测褪黑激素受体的结合亲和性。以Bohaus等人((1995)BrJPharmacol115:622-628)和Saucier及Albert两人((1997)J.Neuorchem68:1998-2011)所揭示的方法来检测血清素受体的结合亲和性测试过上述各受体的结合亲和性后，发现(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-(-)-维拉帕米氯化氢明显可与下列受体结合包括食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2、钠离子通道、L-型及N-型钙离子通道、血清素受体、褪黑激素受体与多巴胺D&受体(在本文中仅示出部分数据)。在这些受体中，(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-(-)-维拉帕米氯化氢与食欲素受体I、食欲素受体2或体抑素受体2间的结合，是本发明的新发现，迄今尚未有其它文献提及。本发明的新发现总结于下表1-3中。表I为(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)维拉帕米氯化氢与食欲素受体I、食欲素受体2及钠离子通道间的结合亲和性结果。在食欲素受体的分析试验中，(R)-(+)-维拉帕米氯化氢可与食欲素受体I或2结合，对食欲素受体I而言，其IC5tl约为242uM(Ki=170iiM且nH=I.31);对食欲素受体2而言，其IC5tl约为83.7iiM(Ki=64yM且nH=1.81)。(S)-(-)-维拉帕米氯化氢同样可与食欲素受体I或2结合，对食欲素受体I而言，其IC50约为69.8iiM(Ki=49iiM且nH=I.27);对食欲素受体2而言，其IC5tl约为34.7uM(Ki=26.5yM且％=1.33)。对钠离子通道而言，(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-(-)-维拉帕米氯化氢均可与之结合，其IC5tl分别约为3.28iiM及I.IluM0这些数据中，(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-(-)-维拉帕米氯化氢与食欲素受体I或食欲素受体2间的结合，是本发明的新发现，迄今尚未有其它文献提及。进一步利用Invitrogen(Madison,WI,USA)公司所提供的一种以细胞为基础的GPCR范型服务-SelectScreen*(SelectScreenCell-basedGPCRProfilingService),确认(R)_(+)-维拉帕米氯化氢或(S)--维拉帕米氯化氢任一者(购自台湾生泰合成工业股份有限公司)，均可作为食欲素受体I或食欲素受体2的拮抗剂。在本试验中，依据SelectScreen系统制造商(即，Invitrogen)所提供的流程，分别在不同细胞株上进行激动剂与拮抗剂的分析试验，结果示于下表2。表3提供(R)-(+)-维拉帕米氯化氢或(S)-(-)-维拉帕米氯化氢分别对L-型钙离子通道(包括源自心房和回肠组织的L-型钙离子通道)、体抑素受体2及多巴胺D&受体(DopamineD2lReceptor)的结合亲和性结果。在体抑素受体的组织分析中，(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-(-)_维拉帕米氯化氢都表现出明显的激动剂活性，其EC5tl分别为1.611|1和0.IQuM0对L-型钙离子通道来说，在心房组织分析中，(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-(-)-维拉帕米氯化氢都表现出明显的拮抗剂活性，其IC5tl分别为21.9yM和6.2PM;在回肠组织分析中，(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-(-)-维拉帕米氯化氢都表现出明显的拮抗剂活性，其IC5tl分别为0.04i!M和6.8nM。在多巴胺Da受体的组织分析中，(R)-(+)-维拉帕米氯化氢和⑶-㈠-维拉帕米氯化氢都表现出明显的拮抗剂活性，其IC5tl分别为5.97^11和1.4711|1。在以上这些数据中，(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)-㈠-维拉帕米氯化氢对体抑素受体2所表现出的激动剂活性，以及对多巴胺Da受体所表现出的拮抗剂活性，都是本发明的新发现，迄今尚未有其它文献提及。表I(R)_(+)_维拉帕米氯化氢和(S)维拉帕米氯化氢与食欲素受体I、食欲素受体2或钠离子通道间的结合活性权利要求1.维拉帕米(verapamil)—种用以治疗与食欲素受体I(OrexinReceptorI)、食欲素受体2(0rexinReceptor2)、体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受体(DopamineD2lReceptor)相关的疾病或状况的药学组合物用途，包含维拉帕米(verapamil)及其药学上可接受的辅剂，其中该维拉帕米可与以下任一种受体相结合食欲素受体I(OrexinReceptorI)、食欲素受体2(OrexinReceptor2)、体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受体(DopamineD2lReceptor)。2.如权利要求I所述的用途药学组合物，其中该维拉帕米是(R)_(+)_维拉帕米，(S)-(-)_维拉帕米，(R)-(+)-维拉帕米与(S)维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。3.如权利要求12所述的用途药学组合物，其中该维拉帕米是-(+)-维拉帕米，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。4.如权利要求I所述的用途药学组合物，其中该与食欲素受体I(OrexinReceptorI)或食欲素受体2(OrexinReceptor2)相关的疾病或状况是以下任一种肥胖、偏头痛、丛发性头痛、猝睡症(narcolepsy)、帕金森氏症、阿兹海默氏症、忧郁、成瘾、焦虑、癌症、糖尿病、失眠、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)、神经性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂症(schizophrenia)、睡眠失调(sleepdisorder)、和妥瑞氏症(Tourettsyndrom)。5.如权利要求I所述的用途药学组合物，其中该与体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)相关的疾病或状况是以下任一种库新氏症候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾综合症候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、与爱滋相关的腹写和状况(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)、胰脏炎(pancreatitis)、克隆氏症(Crohn’sdisease)、系统性硬化症(systemicsclerosis)、甲状腺癌(thyroidcancer)、干癣(psoriasis)、低血压(hypotension)、恐慌症(panicattacks)、硬皮症(scleroderma)、肠阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指肠胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏症(Grave’sdisease)、多囊性卵巢症候群(polycysticovarydisease)、上肠胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、膜脏假性囊肿(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、脑膜瘤(meningioma)、恶病质综合症(cancercachexia)、肢端肥大症(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消痩(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X症候群(SyndromeX)、纤维化(fibrosis)、高脂血症(hyperlipidemia)、高淀粉酶血症(hyperamylinemia)、高泌乳激素血症(hyperprolactinemia)、脑下腺腺瘤(prolactinomas)、丛发性头痛、忧郁、神经性痛(neuropathicpain)和疼痛。6.如权利要求I所述的用途药学组合物，其中该与多巴胺D2L受体(DopamineD2lReceptor)相关的疾病或状况是以下任一种精神分裂症(schizophrenia)、焦虑、忧郁、偏头痛、疼痛、帕金森氏症、成癮和妥瑞氏症(Tourettsyndrom)。7.—种维拉帕米于活体外与一个体体内的一细胞的食欲素受体I(OrexinReceptorI)、食欲素受体2(OrexinReceptor2)、体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2Ij受体(DopamineD2lReceptor)相结合的方法,包括对该个体该具有食欲素受体I、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺D21j受体的细胞施用一有效量的维拉帕米(verapamil)及其药学上可接受的辅剂，其中该维拉帕米是(R)_(+)_维拉帕米，(S)-(-)_维拉帕米，(R)-(+)-维拉帕米与(S)-(-)-维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。8.如权利要求7所述的方法，其中该维拉帕米是(R)-(+)_维拉帕米，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。维拉帕米作为体抑素受体2的激动剂(agonist)的用途。维拉帕米作为食欲素受体I(OrexinReceptorI)、食欲素受体2(OrexinReceptor2)或多巴胺D21j受体的拮抗剂(antagonist)的用途。9.ー种用以治疗一1摧患与食欲素受体I(OrexinReceptorI)、食欲素受体2(OrexinReceptor2)、体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2l受体(DopamineD2lReceptor)相关的疾病或状况的个体的方法，包含对该个体施用如权利要求I所述的药学组合物。10.如权利要求9所述的方法，其中该维拉帕米是-(+)-维拉帕米，⑶-(_)-维拉帕米，(R)_(+)_维拉帕米与(S)维拉帕米组成的混合物，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。11.如权利要求10所述的方法，其中该维拉帕米是(R)-(+)-维拉帕米，其药学上可接受的衍生物、立体异构物、代谢物、盐类或溶剂化物，或上述的组合。12.如权利要求9所述的方法，其中该与食欲素受体l(0rexinReceptorI)或食欲素受体2(OrexinReceptor2)相关的疾病或状况是以下任一种肥胖、偏头痛、丛发性头痛、猝睡症(narcol印sy)、帕金森氏症、阿兹海默氏症、忧郁、成瘾、焦虑、癌症、糖尿病、失眠、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)、神经性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂症(schizophrenia)、睡眠失调(sleepdisorder)、和妥瑞氏症(Tourettsyndrome)。13.如权利要求9所述的方法,其中该与体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)相关的疾病或状况是以下任ー种库新氏症候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾综合症候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、与爱滋相关的腹写和状况(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大肠激躁症(irritablebowelsyndrome)、膜脏炎(pancreatitis)、克隆氏症(Crohn’sdisease)、系统性硬化症(systemicsclerosis)、甲状腺癌(thyroidcancer)、干癖(psoriasis)、低血压(hypotension)、恐慌症(panicattacks)、硬皮症(scleroderma)、肠阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指肠胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏症(Grave，sdisease)、多囊性卵巢症候群(polycysticovarydisease)、上肠胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、胰脏假性囊肿(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、脑膜瘤(meningioma)、恶病质综合症(cancercachexia)、肢端肥大症(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消瘦(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X症候群(SyndromeX)、纤维化(fibrosis)、高脂血症(hyperlipidemia)、高淀粉酶血症(hyperamylinemia)全文摘要在此揭示一种可用来治疗与食欲素受体1、食欲素受体2、体抑素受体2或多巴胺D2L受体相关的疾病或状况的新颖药学组合物及方法。所述方法包含对罹患与食欲素受体1(OrexinReceptor1)、食欲素受体2(OrexinReceptor2)、体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受体(DopamineD2LReceptor)相关的疾病或状况的个体，施用一有效量的维拉帕米(verapamil)及其药学上可接受的辅剂；其中该维拉帕米可与该个体脑部的食欲素受体1(OrexinReceptor1)、食欲素受体2(OrexinReceptor2)、体抑素受体2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受体(DopamineD2LReceptor)结合。文档编号A61P3/10GK102639130SQ201080051605公开日2012年8月15日申请日期2010年10月25日优先权日2009年11月10日发明者冼光祖,李怀正,林荣锦,王锡杰申请人:晟德大药厂股份有限公司