专利名称：异烟酰胺食欲素受体拮抗剂的制作方法
异烟酰胺食欲素受体拮抗剂
背景技术：
食欲素类化合物(orexins)(下丘泌素类化合物)包括两种在下丘脑中产生的神经肽食欲素A (OX-A)(一种33个氨基酸的肽)和食欲素B (OX-B)(一种观个氨基酸的肽)(Mkurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。人们发现食欲素类化合物刺激大鼠中的食物消耗，表明这些肽作为调节剂在调节摄食行为的中枢反馈机制中发挥生理学作用Gakurai T.等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素类化合物调节睡眠和觉醒状态， 这可能为发作性睡眠或失眠症患者开辟了新的治疗途径(Chemelli R. M.等，Cell，1999， 98,437-451)。还已经表明食欲素类化合物在唤醒、报酬(reward)、学习和记忆中发挥作用 (Harris，等，Trends Neurosci. ,2006,29 (10)，571—577)。两种食欲素受体已经被克隆并在哺乳动物中被表征。它们属于G-蛋白偶联受体超家族(Sakurai T.等，Cell，1998，92， 573-585)食欲素-1受体(0X或0X1R)对OX-A是选择性的，而食欲素-2受体(0X2或0X2R) 能够结合OX-A以及0Χ-Β。假定食欲素类化合物参与的生理学作用被认为是通过作为食欲素受体两个亚型的OX 1受体和OX 2受体其中之一或二者进行表达的。
发明内容
发明概述
本发明涉及异烟酰胺(isonicotinamide)化合物，其为食欲素受体的拮抗剂，并且可以用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这类疾病中的用途。发明详述
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐
其中
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中A1为苯基。
3.权利要求1的化合物，其中A1为吡啶基。
4.权利要求1的化合物，其中A2为苯基。
5.权利要求1的化合物，其中A2为杂芳基。
6.权利要求1的化合物，其中A3为苯基。
7.权利要求1的化合物，其中A3为噻唑基。
8.权利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基、苯基或萘基取代的，(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的，(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，(7)苯基，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的，(8)-0-苯基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，和(9)-NH-Ch烷基或-N(Cp6烷基)((V6烷基)，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的。
9.权利要求8的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基或萘基取代的，和(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的。
10.权利要求9的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立地选自(1)氢，(2)氯代，(3)氟代，和(4)甲基。
11.权利要求1的化合物，其中R2a、俨和铲。独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基或萘基取代的，(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的，(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，(7)苯基，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的，(8)-0-苯基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，和(9)-NH-Ch烷基或-N(Cp6烷基)((V6烷基)，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的。
12.权利要求11的化合物，其中R2a、俨和铲。独立地选自(1)氢，(2)氯代，(3)氟代，(4)溴代，(5)甲氧基，(6)叔丁氧基，(7)二氟甲基，和(8)三氟甲基，(9)-N(CH3)。
13.权利要求1的化合物，其中R3\R3b和R3c独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基、苯基或萘基取代的，(5)-O-Cp6烷基，其是未取代或被卤素、羟基或苯基取代的，(6)杂芳基，其中杂芳基选自吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基和嘧啶基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，(7)苯基，其是未取代或被卤素、羟基、CV6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的，(8)-0-苯基，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-CV6烷基或-NO2取代的，和(9)-NH-Ch烷基，或-MCH烷基)((V6烷基)，其是未取代或被卤素、羟基、C1^6烷基、-O-Cp6烷基或-NO2取代的。
14.权利要求13的化合物，其中R3a、R3b和R3。独立地选自(1)氢，(2)卤素，和(3)C1^ 焼基。
15.化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6- (2-氟苯基)-5’ -甲基-3，3’ -联吡啶-5-甲酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-2，5-双(3，5- 二甲基苯基)异烟酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-6- (3，5- 二甲基苯基)-3，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-2- (3，5- 二甲基苯基)-5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)异烟酰胺；N- (3，4- 二甲氧基苄基)-5-甲基-3，2， 5，，3，，-三联吡啶_4’ -甲酰胺； 6- (3-氯-5-甲基苯基)-N- (3，4- 二甲氧基苄基)-3，3’ -联吡啶-4-甲酰胺； N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2- (3，5- 二甲基苯基)_5_苯基异烟酰胺； 5’ ’ -氯-N-[ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-2，3’ 6’，3’ ’ -三联吡啶_4’ -甲酰胺；N- [ (5，6- 二甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- (3-环丙基-4-甲氧基苄基)-5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺； N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5- (2-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；5- (3-氟苯基)-N-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基]-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- (3-氯-4-甲氧基苄基)-5- (3-氟苯基)-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺； N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’ -甲基-5-吡嗪-2-基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N-[(5，6-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-5’-甲基-5-(1-吡咯烷基)-2，3’-联吡啶-4-甲酰胺；5-氮杂环丁烷-1-基-N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’ -甲基-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’ -甲基-5- (1，3-噻唑-2-基)-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；5’ -氯-N- [ (5，6- 二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5- (1，3-噻唑-2-基)-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N-[(5-环丙基-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’_甲基-5-(1,3-噻唑-2-基)-2，3’ -联吡啶-4-甲酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-5’_甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-2，3’-联吡啶-4-甲酰胺；N-(3-乙基-4-甲氧基苄基)-5’-甲基-5-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2，3’-联吡啶-4-甲酰胺。
16.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学中。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防睡眠障碍的药物中的用途。
19.一种用于提高有此需要的哺乳动物患者中的睡眠质量的方法，该方法包含给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种用于治疗有此需要的哺乳动物患者中的失眠症的方法，该方法包含给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗或控制有此需要的哺乳动物患者中的肥胖症的方法，该方法包含给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及异烟酰胺化合物，其为食欲素受体的拮抗剂，并且用于治疗或预防与食欲素受体有关的神经性和精神性障碍和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这类疾病中的用途。
文档编号C07D401/12GK102272103SQ200980153418
公开日2011年12月7日 申请日期2009年10月26日 优先权日2008年10月30日
发明者J. 勒克 A., M. 伯格曼 J., C. 马特恩 M., J. 科尔曼 P., P. 默瑟 S., S. 里格 T. 申请人:默沙东公司