专利名称：包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种二甲双胍和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)的口服药物组合物。具体地，包括二甲双胍、瑞舒伐他汀、缓释载体和/或赋形剂的本发明降低了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，通过受控释放对药物早期有效血液浓度的调节并对体内药物浓度处于稳定水平的保持有利地用作预防和治疗高脂血症的药物组合物。
背景技术：
UUSP 6, 858, 618
2> Am J. Cardiol, 102, pp. 1654-1662, 20083、Life Science,82, pp.969-975,20084、J. Clin. Ivest. , 117, pp. 3940-3951，20075、Proc. Nat. . Acad. Sci. , 103 (44), pp. 16260-16265, 200
发明内容
技术问题高脂血症伴随着血浆中脂类组分如胆固醇和甘油三酯等的异常激增所引起的一系列疾病。高脂血症或血浆中脂类的增加涉及心血管疾病和动脉硬化的发生频率。具体地，高胆固醇血症是发生和促进动脉粥样硬化中的主要风险因素，且高甘油三酯血症引起胰腺炎。通常，使用他汀类降血脂药物作为第一类药物以预防和治疗由冠状动脉硬化引起的心脏病如心绞痛和心肌梗塞。例如，瑞舒伐他汀作为调节胆固醇合成途径的3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂(USP)，具有降低由于主要原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常而增加的胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯水平的作用，同时具有增加高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平的作用。瑞舒伐他汀在降低LDL-胆固醇和甘油三酯的水平、增加HDL上超过了现有的其他他汀类。然而，瑞舒伐他汀影响了肌肉毒性(myotoxicity),随之在胆固醇合成的限速步骤期间引起CoQIO、多萜醇和异戊二烯化合物的前体下降以及低胆固醇水平，这样阻止了甲羟戊酸的合成，并最后引起严重的副反应如肌肉疼痛、肌肉细胞损伤和横纹肌溶解症(AmJ. Cardiol, 102, PP. 1654-1662, 2008 ；Life science,82, pp.969-975,2008)。然而，最近的研究已经表明包括瑞舒伐他汀的他汀类的公知症状横纹肌溶解症涉及连接酶atrogin-1 α。具体地，通过具有UPP(泛素蛋白酶体途径)活性的细胞机制分解肌肉蛋白。作为泛素-蛋白连接酶Ε3的atrogin-1 (MAFbx :肌肉萎缩F-盒)和另一连接酶MURFl (肌肉环状指蛋白I)是形成UPP并诱导肌肉萎缩的因素。其中，证明atix)gin-l在肌肉萎缩的早期被诱导、并在肌肉质量减少之前增加。例如，缺失atrogin-Ι的小鼠对于肌肉萎缩有抗性，这表明atrogin-Ι破坏了肌肉的关键蛋白(J. Clin. Ivest. ,117,pp.3940-3951,2007)。已知Atrogin-1与PGC-I α紧密相关，PGC-1 α已知是一种参与与肌肉和其他组织的动态平衡、温度调节和糖代谢相关的生理反应中的转录共激活因子(J. Clin. Ivest.，117, pp. 3940-3951，2007 ；Proc. Nat. Acad. Sci. , 103(44), PP. 16260-16265. 2006)。PGC-I α降低由他汀类引起的骨骼肌损伤的结果意味着线粒体的数量和功能对整个肌肉起着重要作用。为了解释PGC-Ia的活化状态，活化的AMPK酶使用细胞中的微粒体将葡萄糖转运蛋白转运至肌肉细胞膜，从而引起GLUT-4(葡萄糖转运蛋白-4)的升高。最终，P38MAPK经过磷酸盐途径、并最终使PGC-I活化。活化的PGC-I α通过IGF-1 (胰岛素样生长因子_1)/PI3K/AKT信号系统变成FoxO-脱磷酸化,从而抑制核定位和atrogin-Ι的转录。换而言之,预期PGC-I α的过表达降低atrogin-Ι的表达,从而防止肌肉损伤。C2C12肌管的情况表明PGC-I的表达降低至atrogin-Ι α 白勺表达(J. Clin. Ivest. ,117, pp. 3940-3951,2007)。为了活化与PGC-Ia活化紧密相关的AMPK，存在一称为二甲双胍的药物。二甲·双胍化学上分类为双胍，且二甲双胍按最大量每天的平均剂量为2，500mg，正确的剂量为500mg或750mg的片剂、随餐服用每日2次或3次。当二甲双胍用于糖尿病患者作为非胰岛素依赖的糖尿病疗法时，通过抑制葡萄糖的产生来调节患者的血糖。但迄今为止，还没有涉及本发明的药物组合物的报告，该包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的、降低了由他汀类引起的副作用、且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性的口服药物组合物调节药物早期的有效血液浓度，并用作受控释放的组合物，从而使体内的药物浓度保持在稳定水平，这样稳定的有效性对于预防和治疗高脂血症是有用的。当本发明的发明人在对该药物组合物进行研究时，他们证实该包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物降低了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性，调节药物的早期有效血液浓度，并用作受控释放的组合物，从而使体内的药物浓度保持在稳定水平(具有稳定的效果)。他们最终完成了用于预防和治疗高脂血症的药物组合物。技术方案为了达到上述目的，本发明提供了一种包括二甲双胍(治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)的药物组合物，该药物组合物具有阻止瑞舒伐他汀的副作用、预防并治疗高脂血症的效果。在一实施方式中，本发明提供了一种包括(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释的载体、及(C)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一实施方式中，本发明提供了一种包括(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释的载体、(C)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、及(d)赋形剂的药物组合物。本文定义的术语“二甲双胍的药学上可接受的盐”包括但不限于药学上可接受的二甲双胍的每种盐，优选为盐酸二甲双胍、二甲双胍乙酰水杨酸、二甲双胍富马酸盐、二甲双胍琥珀酸盐、二甲双胍马来酸盐、二甲双胍丙二酸盐等，更优选为盐酸二甲双胍。
本文定义的术语“瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐”包括但不限于药学上可接受的瑞舒伐他汀的每种盐，优选为瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀盐酸盐、瑞舒伐他汀乙酰水杨酸盐、瑞舒伐他汀富马酸盐、瑞舒伐他汀琥珀酸盐、瑞舒伐他汀马来酸盐、瑞舒伐他汀丙二酸盐等，更优选为瑞舒伐他汀钙。本文定义的术语“副作用”包括但不限于他汀类引起的那些副作用，优选为肌肉疼痛、肌肉细胞损伤、横纹肌溶解症等，更优选为横纹肌溶解症。本文定义的术语“缓释载 体”包括但不限于那些减轻因血液浓度中的激增所引起的副作用并保持其缓释正确时间的那些载体。一种或多种载体选自以下物质中羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、藻酸或其衍生物、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶(tara gum)、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、玉米醇溶蛋白、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基醋酸盐、葡甘露聚糖、葡糖胺、阿拉伯半乳聚糖、红藻胶(furcelleran)、支链淀粉(pullulan)、聚氨酯、壳聚糖、甲壳素、琼脂、果胶、卡拉胶，优选为聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，更优选为羟丙基甲基纤维素，尤其更优选为其浓度占片剂或产品的约1% 80%的羟丙基甲基纤维素。作为药物涂层、简单药物组合物或额外基质层的本文定义的术语“赋形剂”包括但不限于一种或多种包覆材料、简单药物组合物材料或额外的基质材料，具体地，一种或多种赋形剂选自以下物质中微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、卡波姆、聚丙烯酰胺、巴西棕榈蜡、蜂蜡、蔗糖、液态蔗糖、乳糖、聚乙酸乙烯酯、二乙基氨基乙酸酯、以及聚氨酯、壳聚糖(chitosan)、甲壳素(chitin)、琼脂、果胶、卡拉胶或虫胶，优选为聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，更优选为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇，进一步优选为其浓度在片剂中占O. 01% 50%的羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇。对制造方法的实例描述如下步骤⑴为在混合二甲双胍、缓释载体和/或赋形剂后产生干的颗粒；步骤(2)为使用步骤(I)的混合颗粒、赋形剂和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗粒)制备片剂；步骤(3)为使用包衣衣料(coating agent)和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗粒)包覆步骤(2)的片剂；步骤(4)为使用成膜赋形剂额外包覆步骤(3)的片剂。通过上述方法，可制备本发明的“包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物”。本发明涉及一种活性成分为二甲双胍和瑞舒伐他汀的口服药物组合物，该药物组合物减轻了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，该药物组合物调节药物的早期有效血液浓度，且用作受控释放的组合物，将体内的药物浓度保持在稳定水平，具有稳定的作用。下面对产品的成分和本发明的原理进行更详细地说明和特征描述。本发明的产品具体包括作为药物活性成分的二甲双胍(双胍的一种)和瑞舒伐他汀(3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂)，该产品每天给药一次。 在药物组合物的那些主要成分中，瑞舒伐他汀的有效剂量范围为约Img lOOmg、优选地为约3mg 50mg、更优选地为约5mg 30mg。二甲双胍的有效剂量范围为约IOOmg 2500mg、优选地为约150mg 1500mg、更优选地为约200mg I lOOmg。尤其更优选地是，以瑞舒伐他汀/ 二甲双胍的有效剂量计，每天给予一次下列剂量5mg/250mg、5mg/500mg、5mg/IOOOmg>IOmg/250mg、IOmg/500mg、IOmg/IOOOmg>20mg/250mg> 20mg/500mg、20mg/1000mgo在优选实施方式中，特征在于(a) 二甲双胍(治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐)、(b)缓释载体和(C)瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)的混合物的混合比率为I : 0.01 5 0.001 0.5、优选为I : 0. 05 2 0.005 0.025 ; (a) 二甲双胍(治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐)、(b)缓释载体和(C)瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)和(d)赋形剂的混合比率为I : 0.01 5 0.001 0.5 0. 01 5、优选为I : 0. 05 2 0.005 0.025 0.005 0.025。本发明的药物组合物的特征在于二甲双胍显示出缓释模式，其中二甲双胍在水或生理pH溶出介质中恒定地洗脱达大约2 24小时、优选大约4 20小时、更优选大约6 16个小时或更久；瑞舒伐他汀显示出速释模式或缓释模式。当瑞舒伐他汀显示出速释模式时，它的50 100%、或者优选70 90%在水或生理pH溶出介质中洗脱达大约10 60分钟、优选大约20 50分钟、更优选大约25 40分钟。当瑞舒伐他汀显示出缓释模式时，它恒定地释放达大约I 24小时、优选大约4 20小时、且更优选大约6 16小时或更久。包括作为活性成分的二甲双胍和瑞舒伐他汀的本发明的药物组合物当通过同时使用活性成分、缓释载体和赋形剂给药时，具有抑制副作用、控制其给药时的释放并使药物的洗脱率保持在稳定水平的作用。作为一部分包括在本发明组合物中的载体、赋形剂和稀释剂可选自以下物质中乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯基卩比咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。当进行配制时，使用推进剂(propellant)、填充剂、粘合剂、润湿剂(humectant)、崩解剂、稀释剂诸如表面活性剂、或赋形剂制备本发明的组合物。
本发明的药物组合物的优选剂量依赖于患者的情况和体重、疾病状态、药物类型、给药途径和周期，但本领域的普通技术人员可适当选择本发明药物组合物的剂量。下面对包括二甲双胍和瑞舒伐他汀的本发明药物组合物的成分和原理进行更详细地说明。本药物组合物的制造方法的实例包括以下步骤第一步骤(a)为在用适当比率混合(I) 二甲双胍和(2) —种或多种缓释载体后制造干颗粒，其中缓释载体选自由药学上可接受的载体诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等所组成的组；第二步骤(b)为将赋形剂和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗粒)加入由第一步骤(a)产生的颗粒中，并用压片机制造片剂；第三步骤(C)为使用包衣衣料和/或活性成分(瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀干颗·粒)包覆由第二步骤(b)产生的片剂。最终步骤⑷提供了包括在第三步骤(C)中被包覆的片剂的最终膜包覆工艺的本发明药物组合物的制造方法。根据经典工艺可进行制造本发明药物组合物中涉及的每一步骤。可在制造颗粒的过程(步骤(a))、制造片剂的过程和(步骤(b))、混合过程(步骤(d))中加入药学上可接受的赋形剂。此外，可将在片剂表面上形成膜层(步骤(d))加入到步骤(a)中产生的颗粒、步骤(b)中形成的片剂和/或步骤(C)中的包覆片剂中。而且，本发明提供了药物组合物的制造方法，该方法包括添加(a)使用上述工艺制造的干颗粒、(b)上述缓释载体、(C)瑞舒伐他汀(治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐)和(d)药学上可接受的赋形剂的额外步骤。在制药工业中已知的、可添加到本组合物中的额外赋形剂如下粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、防腐剂、甜味剂、香料、稳定剂、润湿剂、缓冲液、抗微病毒剂、填充剂、抗氧化剂或稀释剂。可用于本发明的一种或多种粘合剂额外选自以下常见的粘合剂中优选水、有机溶剂、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精、明胶、甲基纤维素、羟基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、预凝淀粉或阿拉伯胶。崩解剂可选自以下常见的崩解剂中优选羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素钙、及其混合物。润滑剂可选自以下常见的润滑剂中优选硬脂酸镁、滑石、硬脂酸、轻质无水硅酸、及其混合物。润湿剂可选自以下常见的润湿剂中优选聚乙二醇、分子量小于20，000且结构中
具有醇的羟基的化合物、或其混合物。如果有必要，可将以下着色剂中的一种或多种添加到片剂中二氧化钛、氧化铁、
碳酸镁、硫酸钙、氧化镁、氢氧化镁、铝色淀等。本发明的一种或多种防腐剂可选自以下物质中苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等。除此之外，还可额外添加甜味剂、香料、稳定剂和稀释剂。
使用本发明的药物组合物可制备一系列口服组合物。例如，我们可制造包括作为活性成分的二甲双胍和瑞舒伐他汀并与上述药学上可接受的赋形剂结合的直接压制的片齐U、压制的包覆片剂、双层片剂和三层片剂。有益效果如上所述，包括二甲双胍、瑞舒伐他汀、缓释载体和/或赋形剂的本发明的口服药物组合物减轻了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，通过受控释放对药物的早期有效血液浓度的调节以及体内处于稳定水平的药物浓度的保持可有利地用作预防和治疗高脂血症的药物组合物。
图I示出了实施例2 4和比较实施例I (AstraZeneca公司的产品“Crestor ” ) 中瑞舒伐他汀溶出试验的结果。图2示出了实施例2 4和比较实施例2 (Merck公司的产品“Glucophage XR ”)中二甲双胍溶出试验的结果。图3示出了依赖于瑞舒伐他汀浓度的Atrogin-I的表达水平⑷和依赖于二甲双胍浓度的PGC-Ia的表达水平(B)。图4示出了以下列方式在小鼠成肌细胞系L6中使用瑞舒伐他汀和/或二甲双胍处理时的细胞数A :阴性对照；B :20 μ M的瑞舒伐他汀；C :20 μ M的瑞舒伐他汀和I μ M的二甲双胍；D :20 μ M的瑞舒伐他汀和10 μ M的二甲双胍；E :20 μ M的瑞舒伐他汀和20 μ M的二甲双胍；以及F : 20 μ M的瑞舒伐他汀和100 μ M的瑞舒伐他汀。图5示出了在20μΜ的瑞舒伐他汀和不同浓度的二甲双胍中的细胞活性。图6示出了在阴性对照、20 μ M的瑞舒伐他汀、以及20 μ M的瑞舒伐他汀和20 μ M的二甲双胍中的Atrogin-1的表达水平。
具体实施例方式下面的描述和实施例例示了选定的本发明的实施方式。根据以下内容，本领域的技术人员可提出均在本发明的精神和范围内的变化和修改。实施例I :缓释颗粒的制备1-1、缓释的干二甲双胍颗粒的制备盐酸二甲双胍(Granules,印度)、轻丙基甲基纤维素2208(Metolose90SH-100000SR， Shin-Etsu Chemical)、羟丙基甲基纤维素2910 (Pharmacoat 603, Shin-Etsu)、微晶纤维素(Avicel 102, FMC Biopolymer)和羧甲基纤维素钠(Blanose 7HF, Aqualon)在高速混合机(SPG-2, Dalton)中混合5分钟；然后将通过湿法制粒方法产生的混合物在干燥炉中于大约50 70°C干燥大约I小时，并用筛网no. 30筛分。最后，根据下表I中的组成将混合物制造成缓释的干二甲双胍颗粒。
表I[表 I]
权利要求
1.一种瑞舒伐他汀副作用减轻的用于预防和治疗高脂血症的药物组合物，包括(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、及(b)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
2.一种瑞舒伐他汀副作用减轻的用于预防和治疗高脂血症的药物组合物，包括具有预防和治疗高脂血症作用的(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释载体、及(C)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
3.一种瑞舒伐他汀副作用减轻的用于预防和治疗高脂血症的药物组合物，包括具有预防和治疗高脂血症作用的(a)治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐、(b)缓释载体、(C)治疗有效量的瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐、及(d)赋形剂。
4.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述二甲双胍的药学上可接受的盐为选自由盐酸二甲双胍、二甲双胍乙酰水杨酸、二甲双胍富马酸盐、二甲双胍琥珀酸盐、二甲双胍马来酸盐和二甲双胍丙二酸盐组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐为选自由瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀盐酸盐、瑞舒伐他汀乙酰水杨酸盐、瑞舒伐他汀富马酸盐、瑞舒伐他汀琥珀酸盐、瑞舒伐他汀马来酸盐和瑞舒伐他汀丙二酸盐组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述副作用为选自由肌肉疼痛、肌肉细胞损伤和横纹肌溶解症组成的组中的至少一种。
7.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中所述缓释载体为选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、藻酸或其衍生物、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、玉米醇溶蛋白、卡波姆、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基醋酸盐、葡甘露聚糖、葡糖胺、阿拉伯半乳聚糖、红藻胶、支链淀粉、聚氨酯、壳聚糖、甲壳素、琼脂、果胶、和卡拉胶组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述赋形剂为选自由微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、烷基羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚维酮及其衍生物、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预糊化淀粉及其衍生物、羟乙基淀粉、糊精及其衍生物、葡聚糖、麦芽糖糊精、聚糊精、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、环糊精、阿拉伯胶、洁冷胶、刺梧桐树胶、酪蛋白、他拉胶、罗望子胶、黄蓍胶、印度树胶、明胶、胶原、鱼精蛋白、卡波姆、聚丙烯酰胺、巴西棕榈蜡、蜂蜡、蔗糖、液态蔗糖、乳糖、聚乙酸乙烯酯、二乙基氨基乙酸酯、聚氨酯、壳聚糖、甲壳素、琼月旨、果胶、卡拉胶和虫胶组成的组中的至少一种。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中(a)二甲双胍(b)缓释载体(C)瑞舒伐他汀的重量比为I : O. Ol 5 O. 001 O. 5。
10.根据权利要求3所述的药物组合物，其中(a)二甲双胍(b)缓释载体(C)瑞舒伐他汀(d)赋形剂的重量比为I : O. 01 5 O. 001 O. 5 O. 01 5。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中所述二甲双胍在水或生理pH溶出介质中恒定释放达约2 24小时。
12.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中50 100%的所述瑞舒伐他汀在约10 60分钟内在水或生理pH溶出介质中迅速释放。
13.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其中所述瑞舒伐他汀在水或生理pH溶出介质中恒定释放达约I 24小时或更久。
全文摘要
本发明涉及一种二甲双胍和瑞舒伐他汀的口服药物组合物。具体地，包括二甲双胍、瑞舒伐他汀、缓释载体和/或赋形剂的本发明减轻了他汀类引起的副作用，且因每天一次剂量而增强了安全性、患者的便利性和依从性。此外，通过受控释放对药物的早期有效血液浓度的调节并使体内的药物浓度保持在稳定水平有利于用作预防和治疗高脂血症的药物组合物。
文档编号A61P3/06GK102762209SQ201080063759
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者全名宽, 具正, 安泰军, 崔柱贤, 徐惠兰, 徐永大, 徐铉美, 李俊熙, 林志星, 柳忠昊, 申尹智 申请人:有限公司公元前世界医药