专利名称：异吲哚-1,3二酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及到异吲哚ニ酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，即2-取代-异吲哚-1，3 ニ酮类化合物在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。该类化合物具有较强的抑制核醣体S6激酶2 (RSK2)活性，因而具有潜在的治疗肿瘤及相关疾病的用途。
背景技术：
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的ー种最常见、最严重的疾病，它是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块，其中恶性肿瘤又称癌症。毎年全世界有百万人死于癌症，占死亡人数的12% ;据08年卫生部统计报告，我国近年癌症死亡人数年均150万，占死亡人数的25%，且有逐年増加的趋势。继心脑血管疾病之后，癌症已成为威胁我国人口健康的第二大疾病。 目前，临床上应用的抗肿瘤药物主要是细胞毒性类药物，这类药物具有难以避免的毒副作用、选择性差、容易产生耐药性等缺点。随着生命科学技术的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期的调节、血管生成等各种基本生命过程正逐步被阐明。以某些与肿瘤细胞增生相关的信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，开发治疗效果好、毒副作用小的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究的ー个重要方向。蛋白激酶是一类催化ATP上Y-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50%的原癌基因及其产物都具有蛋白激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。核醣体S6激酶(ribosomal S6kinases, RSKs)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，包括RSK1、RSK2、RSK3、RSK4四个成员。RSK家族成员均有两个功能结构区域，即氨基末端的激酶区域(NTKD)和羧基末端的激酶区域(CTKD)。RSKs自身含有6个连续的磷酸化位点，这些位点可以与胞外信号调节激酶(ERK)和磷酸肌醇依赖蛋白激酶I(PDKl)结合，通过一定次序的磷酸化反应来激活两个功能区域的活性。RSK2位于X染色体上(Xp22. 2)，主要在骨骼肌、心脏、胰腺、小脑等部位表达。RSK2是Raf-MEK-ERK级联信号通路下游重要的一级效应分子，可以被许多细胞外信号分子(如生长因子、细胞因子、肽类激素和神经递质等)激活。另外，RSK2的活性还受PDKl的调节。研究表明(Expr. Patterns. ,2003,3,173-177)，当TOKl表达异常时，表皮生长因子(EGF)对RSK2的激活水平只能达到最高水平的70%，而当RSK2的Ser227突变为Glu时，PDKl对RSK2的激活作用被阻断，表明I3DKl通过磷酸化Ser227对RSK2的活性进行调节。激活后的RSK2可以作用于细胞内的许多信号分子，參与一系列细胞生理活性的调节。作为细胞信号传递过程中的重要分子，活化的RSK2可以激活胞浆内的底物分子，直接參与细胞活动；也可以进入细胞核，作用于核内的转录因子，调节基因的转录。RSK2与肿瘤的关系研究的比较多，它除了參与细胞周期调节，对细胞的增值和分化也起到促进作用，且其异常表达也可能成为肿瘤发生的ー个潜在因素。RSK2可以调节c-Fos基因，促进细胞周期蛋白Dl的表达，导致细胞周期从GcZG1期到S期转变；死亡相关蛋白(DAPK)是RSK2的下游底物，DAPK的Ser289可以被RSK2磷酸化，从而抑制细胞凋亡；另外，乳腺癌细胞中也存在RSK2表达异常的现象。这些都使得RSK2成为ー个极具吸引力的肿瘤靶向治疗的蛋白激酶类新靶点。近期研究表明p90核糖体S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),与头颈部鱗状细胞癌密切相关(The Journal of Clinical Investigation 120 (4), 1165-1177, 2010),还与和精神障碍有关的CLS(Coffi n-Lowry syndrome)综合症有夫。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。目前已有数个选择性ATP竞争性RSK2抑制剂被报道(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716)，其中礼来公司的 NTKD 特异性 RSK2 抑制剂Enzastaurin已经进入了三期临床。在RSK2晶体结构尚未被解析的情况下，寻·找高效RSK2抑制剂仍然是ー个十分艰巨的任务。我们发现的2-取代-异吲哚-1，3 ニ酮类化合物具有抑制RSK2催化作用的活性，因而可以作为潜在的癌症治疗药物。
发明内容
本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了 RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D (化学品库)、AOT-SC、MDDR-3D (药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，进行了体外RSK2抑制剂分子水平和细胞水平活性测试，发现了ー批具有RSK2抑制活性的异吲哚ニ酮类候选物。之后对得到的候选化合物进行结构优化，购买并设计合成了一系列2-取代-异吲哚-1，3 ニ酮类化合物。其中ー些化合物是未见文献报道过，对合成化合物进行了结构表征，并对此系列化合物进行了分子水品和细胞水平的活性实验。本发明所涉及到的2-取代-异吲哚-1，3 ニ酮类RSK2抑制剂可以阻断RSK2的磷酸化下游底物的活性，抑制肿瘤细胞的生长、増殖和分化，因而可以开发成为新的抗肿瘤药物。本发明所述的2-取代-异吲哚-1，3 ニ酮类化合物具有通式I所示结构
セW
R4 O
I其中，A为芳香性的或非芳香性的5或6元环状碳氢化合物，其中0-2个碳原子可以被X代替，X可以独立地选自以下原子或基团N、O、S、SO2和SO ；R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立地选自以下基团氢、C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、苯基甲酰氨基、苯胺甲酰氨基、苯胺硫代甲酰氨基、CN、NCO、NCS、羧基、C1-C3烷氧甲酰基、C1-C3酰胺基、和任选取代的苯胺甲酰基；各R5可独立地选自以下基团氢，任选取代的C1-C6烃基，卤素，任选取代的C1-C6烷氧基，羟基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的氨基，南素，任选取代的苯氧基，C1-C6烷氧基羰基，こ酰基，苯甲酰基，C3-C8环烷基，氰基，硝基，苄基，烃氧基，羧基，酷基，磺酸基，任选取代的磺酰基，巯基，C1-C3酰胺基，NCO, NCS,直链或环状C1-C6饱和或不饱和酰氧基，2-氧代吲哚-3-亚甲基；η为0-5的整数；R6为氢，C1-C6烷基或苯甲酰基。在一优选实施例中，所述“芳香性的或非芳香性的5或6元环状碳氢化合物”指，例如苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，环己烷基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基，吗啉基等。优选地，本发明式I化合物中的A为苯基或呋喃基。本发明的一个优选方案是所述化合物具有通式(II)所示结构
权利要求
1.下式I化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备治疗或预防RSK2介导的疾病中的用途
2.下式I在制备抑制RSK2活性用的药物中的用途
3.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述A为苯基或呋喃基。
4.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式I化合物为下式II化合物
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述被任选取代的基团被取代时其取代基选自C1-C3烷基，羧基，南素，C1-C3烷氧基，氰基，硝基，氨基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，巯基，任选地被C1-C3烷基取代的异噁唑基，和C1-C4酰基，取代基的数量为ト3个。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在干， R1-R4各自独立选自H、C1-C3烷基或硝基； R6为H或C1-C3烷基； R7-R10各自独立选自氢、C1-C6烷基、氨基、单或双烷基取代的氨基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、羟基、NHC00H、三氟甲氧基、巯基、C1-C6烷氧基、苯氧基、直链或环状C1-C6饱和或不饱和酰氧基、氟代和氯代。
7.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述化合物选自
8.R1-R4为相同或不同，各自独立地选自以下基团氢、C1-C3烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、氨基、C1-C3酰胺基、苯基甲酰氨基、苯胺甲酰氨基、苯胺硫代甲酰氨基、CN、NCO,NCS、羧基、C1-C3烷氧甲酰基； R6为氢或C1-C3烷基； R7> R7> R9> R1' R11相同或不同，各自独立地选自以下基团氢和任选取代的哌嗪基，其中，R7、R7、R9、R1' R11中至少有ー个是任选取代的哌嗪基。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在干， R1-R4各自独立选自H、硝基和C1-C3烷基； R6为氢或C1-C3烷基；R7、R7、R10 和 R11 为 H;和R9为任选取代的哌嗪基。
10.ー种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-9中任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
下列通式(I)所示的2-取代-异吲哚-1，3二酮类化合物具有显著的抑制核醣体S6激酶2(RSK2)活性的作用，而RSK2在肿瘤细胞的增值、分化过程中起着重要作用。因而本发明涉及到的化合物可以成为潜在的肿瘤及相关疾病治疗药物。
文档编号A61K31/422GK102688232SQ20111006754
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月21日 优先权日2011年3月21日
发明者刁妍妍, 刘晓峰, 卢伟强, 周伟, 宋雨薇, 徐玉芳, 李洪林, 袁俊, 赵振江, 黄瑾 申请人:华东理工大学