专利名称：一种丹参酮ⅱa脂微球制剂及其制备方法
技术领域：
在此处键入技术领域描述段落。本发明涉及一种丹参酮II A脂微球的制剂及其制备方法。
背景技术：
丹参酮IIA (tanshinone IIA)是我国传统中药丹参的主要有效成分。具有改善冠状动脉循环，抑制血栓疾病发生，改善心肌收缩力，促进心肌再生，扩张微动脉，改善微循环障碍等多方面的药理作用。但丹参酮IIA在水中溶解度很低，口服生物利用度低。目前，临床制剂仅有丹参酮IIA磺酸钠注射液，由于其改变了丹参酮IIA的结构，药理作用有所改变、无法穿过血脑屏障，且给药时常出现局部疼痛、肿胀感、皮疹等不良反应的发生，临床应用受到极大的限制。迫切需要选择一种新的给药系统，解决其存在的问题，最大限度 的发挥药物的疗效。丹参酮II A脂微球注射液采用脂微球的载药方式，将药物包封于油相中，大大减少了刺激性的发生；同时提高了丹参酮IIA的溶解度；选择性地在炎症、血管内皮系统、动脉硬化等病变部位聚积，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍至数百倍，治疗效果明显。但如果处方或制备方法不合理，可造成包封率低，水相中游离的丹参酮IIA仍可能引起不良反应的发生。其次，游离的药物不能选择性的到达病变部位，靶向效果降低。因此，有必要从丹参酮II A脂微球处方及工艺进行控制，以达到较高的包封率，实现该制剂的目的。脂微球，是将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相制成的一种制剂，平均粒径在200nm。可将药物直接运送到人体病变部位的新型靶向制剂，如一些抗癌药和抗炎症药物、微循环障碍治疗药物的这类制剂。目前还没有丹参酮IIA脂微球制剂的报道。脂肪乳中常用的油如大豆油等，为长链脂肪酸酯，长期使用可能诱发高血脂症，损害免疫系统和网状内皮系统及肝功能。中链甘油三酯(MCT)是脂含I种或多种具有约6至14个碳原子长度的中链脂肪酸的三酸甘油酯或其混合物。中链甘油三酯与脂蛋白酶亲和力高且迅速，易于在血中被脂蛋白酶降解，不易被网状内皮系统吞噬。长期使用毒副作用小于长链脂肪酸酯。目前脂微球的形成理论尚未成熟，根据界面吸附膜学说，乳化剂在降低两相界面张力的同时，乳化剂定向转列于液滴周围，形成吸附膜。根据丹参酮IIA的分子结构，推测其与磷脂的亲和性小于其在油中的溶解度，因此，其应主要分散在油层，可能只有较少部分会分散到水相中。
发明内容
本发明旨在克服研究丹参酮IIA制剂的难点，克服其水不溶性，提供一种毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的丹参酮IIA脂微球注射制剂。同时本发明克服现有技术之缺陷，提供一种高包封率的丹参酮IIA脂微球的制备方法。本发明的技术方案如下一种丹参酮IIA脂微球制剂，它包含活性成分丹参酮IIA和药用辅料溶剂，其特征在于它是按照下述处方配比制成1000ml。丹参酮II AO. 01 I. Og 注射用油 10. O 200. Og 乳化剂 2. O 20g 等渗调节剂 4. O 10. Og
总体积加注射用水至IOOOml 上述脂微球的优先处方配比为按照下述处方配比制成1000ml。丹参酮II AO. 02 O. 2g 注射用油 50 150. Og 乳化剂 I. O 12g 等渗调节剂 2. O 5. Og 所述脂微球制剂中还可加入膜稳定剂，如油酸或油酸盐。所述脂微球制剂中还可加入抗氧化剂维生素E等。所述脂微球制剂中植物油选自大豆油、玉米油、红花油、橄榄油等植物油脂中的一种或一种以上的组合。所述脂微球制剂中乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆、注射用Tween — 80等中的至少一种。所述脂微球制剂中可不加或加等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖等中的一种。本发明脂微球制剂的制备方法，由丹参酮II A、注射用油、乳化剂、稳定剂、等张剂和注射用水制成，其特征在于，包括以下步骤
(1)取磷脂溶于适宜溶剂中，加入丹参酮IIA溶解，减压回收溶剂，干燥；
(2)油相的制备注射用油中分别加入乳化剂，稳定剂和步骤(I)丹参酮IIA，搅拌使其溶解；
(3)水相的制备将等张剂加入水中溶解；
(4)初乳的制备将步骤(3)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(5)高压匀化将步骤(4)初乳经高压均质机高压匀化；
(6 )步骤(I)至(5 )均在氮气保护下操作。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的高速剪切分散时间为10 80分钟，剪切速度为2000 lOOOOrpm，温度为40 75°C。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的高压匀化压力为500 2500bar，匀化次数2 6次，温度12 35°C。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上的组合。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的磷酯用量与丹参酮II A的重量比为I 15 :1。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，所述的注射用油为精制大豆油、玉米油、花生油、中链甘油甘油酯、红花油、棉籽油、橄榄油、麻油、鱼油、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，所述的注射用油为精制大豆油和中链甘油三酯，两者重量比为I :3 3 :1。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量为80%以上。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，所述的稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐中的一种或一种以上的组合。本发明所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，所述的等张剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖中的一种或一种以上的组合。本发明通过调整制备方法，将药物和磷脂先溶解到适宜的溶剂中，然后除去溶剂， 发现药物的包封率显著提高，其原因可以解释为，通过此反应，药物均匀的镶嵌在磷脂中，形成类似复合物的结构，从而增加了药物与磷脂以及与油相的亲和性，进而提高了丹参酮II A的包封率。本发明的给药途径主要采用静脉方式。
具体实施例为方便考察工艺，本发明拟定处方如下，但本发明的工艺不仅限于适应该具体处方。对比实施例I
处方
丹参酮II AO. 05g
精制注射用大豆油100. Og
卵磷脂12. Og
甘油25 g
油酸钠O. 5 g
总体积加注射用水至IOOOml
工艺过程
(1)油相的制备将精制注射用大豆油加热至70°C，油酸钠和丹参酮IIA搅拌使其溶
解；
(2)水相的制备将甘油加入水中溶解，加热至70°C；
(3 )初乳的制备将步骤(I)油相加入步骤(2 )水相中，温度70 V，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间10分钟，形成初乳，快速降温至15 30°C，用氢氧化钠调节pH值4. O 6. O ；
(4)高压匀化将步骤(3)初乳经高压均质机匀化次数2 6次，压力为500 2500bar，温度12 35°C ；
(5)步骤(I)至(4)均在氮气保护下操作。对比实施例2处方
丹参酮II AO. 05g
精制注射用大豆油50. Og
中链甘油三酯50. Og
卵磷脂12. Og
甘油25 g
油酸钠O. 5 g
总体积加注射用水至IOOOml
工艺过程
(O油相的制备将精制注射用大豆油和中链甘油三酯加热至70°C，分别加入卵磷脂、油酸钠和丹参酮II A搅拌使其溶解；
(2)水相的制备将甘油加入水中溶解，加热至70°C ；
(3 )初乳的制备将步骤(I)油相加入步骤(2 )水相中，温度70 V，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间10分钟，形成初乳，快速降温至15 30°C，用氢氧化钠调节pH值4. O 6. O ；
(4)高压匀化将步骤(3)初乳经高压均质机匀化次数2 6次，压力为500 2500bar，温度12 35°C ；
(5)步骤(I)至(4)均在氮气保护下操作。实施例I
处方
丹参酮II AO. 05g
精制注射用大豆油100. Og
卵磷脂12. Og
甘油25 g
油酸钠O. 5 g
总体积加注射用水至IOOOml
工艺过程
(1)取卵磷脂20mg，加入乙醇溶解，加入丹参酮IIAO. 05g,搅拌使溶解，一连搅拌，一连
用氮气挥干乙醇；
(2)油相的制备将精制注射用大豆油加热至70°C，分别加入卵磷脂、油酸钠和步骤
(I)丹参酮II A，搅拌使其溶解；
(2)水相的制备将甘油加入水中溶解，加热至70°C ；
(3 )初乳的制备将步骤(2 )油相加入步骤(3 )水相中，温度70 V，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间10分钟，形成初乳，快速降温至15 30°C，用氢氧化钠调节pH值4. O 6. O ；
(5)高压匀化将步骤(4)初乳经高压均质机匀化次数2 6次，压力为500 2500bar，温度12 35 °C ；(6 )步骤(I)至(4 )均在氮气保护下操作。实施例2 处方
权利要求
1.一种丹参酮II A脂微球制剂及其制备方法，由丹参酮II A、注射用油、乳化剂、稳定齐U、等张剂和注射用水制备而成，其制征在于 (1)处方I 丹参酮II AO. Ol I. Og 注射用油10. O 200. Og 乳化剂2. O 20g 等渗调节剂4. O 10. Og 总体积加注射用水至IOOOml (2)处方2 根据权利要求处方I中脂微球处方优选配比为 丹参酮II A0.02 0.2g 注射用油50 150. Og 乳化剂I. O 12g 等渗调节剂2. O 5. Og 总体积加注射用水至1000ml。
2.根据权利要求I中的两个处方的脂微球制剂，其制备步骤特征在于 (1)取磷脂溶于适宜溶剂中，加入前列地尔，搅拌使其溶解，除去溶剂，备用； (2)油相的制备注射用油中分别加入乳化剂，稳定剂和步骤(I)所得的丹参酮IIA和磷脂混合物，搅拌使其溶解，作为油相； (3)水相的制备等张剂加入到水中，搅拌使其溶解，作为水相； (4)初乳的制备将步骤(3)油相加入步骤(2)水相中，离速剪切分散，形成初乳； (5)离压匀化将步骤(4)初乳高压匀化，即得； (6 )步骤(I)至(5 )均在氮气保护下操作。
3.根据权利要求2所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的高速剪切分散为10 80分钟，剪切速度为2000 lOOOOrpm，温度为40 75°C。
4.根据权利要求3所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的高压匀化压力为500 2500bar，匀化次数2 6次，温度12 35°C。
5.根据权利要求2 4任一所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上的组合。
6.根据权利要求2 4任一所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的磷酯用量与丹参酮II A的重量比为I 15 :1。
7.根据权利要求2 4任一所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，所述的注射用油为精制大豆油、玉米油、花生油、中链甘油甘油酯、红花油、棉籽油、橄榄油、麻油、鱼油、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合；以用根据该条权利要求所述的丹参酮II A脂微球的制备方法，其特征在于，所述的注射用油为精制大豆油和中链甘油三酯，两者重量比为I :3 3 :1。
8.根据权利要求2 4任一所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，所述的乳化剂为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量为80%以上。
9.根据权利要求2 4任一所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，所述的稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐、脱氧胆酸或其盐中的一种或一种以上的组合。
10.根据权利要求2 4任一所述的丹参酮IIA脂微球的制备方法，其特征在于，所述的等张剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖中的一种或一种以上的组合。
全文摘要
本发现涉及一种丹参酮ⅡA脂微球制剂及其制备方法，它是按下述处方重量配比制成1000毫升丹参酮ⅡA0.01～1.0g、注射用油10～200.0g、乳化剂2.0～20g、等渗调节剂4.0～10.0g、注射用水加至1000ml。通过将药物和磷脂先溶解到适宜的溶剂中，除去溶剂后再加入到油相中，所制得的产品包封率有明显的提高，且该制法克服了丹参酮ⅡA水溶性差，提供了一种毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的脂微球制剂，工艺简单、成本低、易于工业化生产。
文档编号A61K47/24GK102805732SQ20111014190
公开日2012年12月5日 申请日期2011年5月30日 优先权日2011年5月30日
发明者梁新丽, 廖正根, 赵国巍, 杨明, 蒋且英, 朱根华, 周翔 申请人:江西中医学院