专利名称：一种能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物及其制备方法。
背景技术：
关于肿瘤血管生成研究近年来进展很快，并取得了很多有价值的研究成果，研究人员针对多种血管生成因子和血管内皮细胞标志物设计并合成了很多抗肿瘤血管生成药物，并有多种药物已进入了临床研究阶段，但由于其毒副作用，仅有少数被应用于个别肿瘤的临床治疗。VEGFR2在血管生成过程中的重要功能
迄今为止，研究人员已经研究发现了在肿瘤血管生长过程中发挥重要作用的VEGF受体相关的两种信号途径酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体。前者包括血管内皮生长因子受体-1 (VEGFR1，Flt-Ι)、血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR2，KDR)及血管内皮生长因子受体-3 (VEGFR3)，后者包括肝素样分子、血小板源性生长因子受体、神经纤毛蛋白-1受体和神经纤毛蛋白2受体。研究证实，VEGFR2在VEGF的信号通路及血管内皮生成过程中起主导作用。因此，VEGFR2成为当前抗肿瘤血管生成研究中的热点。VEGFR2是VEGF的主要功能受体，人的 VEGFR2 称为 KDR (kinase inserted domaincontainingrec印tor)，鼠的 VEGFR2称为flk-l(fetal liver kinase-1)。VEGFR2作为一种酪氨酸激酶受体，由一个胞外结构域，一个跨膜结构域和一个胞质内酪氨酸激酶结构域组成，其胞外结构域含7个免疫球蛋白样袢。研究证实，VEGFR2胞外段是VEGFR2与其配体VEGF相结合的部位，VEGFR2 胞外第1个袢是与VEGF结合的必要部位，第2-3袢是与VEGF紧密结合的主要部位，受体通过第4个Ig样区形成同源二聚体的活性形式，而第5-7袢与VEGF结合的关系不密切。 VEGFR2与VEGF结合，形成二聚体及酪氨酸发生自身磷酸化，激活并将细胞膜/细胞质激酶级联反应信号传递到细胞核，可引发内皮细胞的一系列变化，包括钙离子内流、IP3的增加、 VonWillebrand因子的释放以及胎儿血管内皮金属蛋白酶、凝血酶的产生，诱导整合素的表达，调节与纤维蛋白溶解和凝固相关的因子在内皮上的表达，如Vwf、组织因子。这些级联反应通过抗凋亡等机制调节内皮细胞的存活，促进新生血管形成并维持其完整性。同时，VEGF 刺激VEGFR2，介导肿瘤血管内皮细胞DNA合成和增殖。VEGF诱导内皮细胞的增殖、迁移。此外，VEGFR2还参与由VEGF介导的血管通透性改变。VEGFR2在肿瘤血管生成过程中的重要功能及临床应用
肿瘤特有的微环境具有刺激VEGF和VEGFR2在肿瘤细胞和肿瘤周围内皮细胞特异性表达的功能，使肿瘤较正常组织中VEGF和VEGFR2的表达显著增加。而很多抗肿瘤药物如奥曲肽、干扰素、中草药及其衍生物等也具有抑制VEGF和抗血管生成的作用。这提示，通过阻断VEGF/VEGFR2信号转导通路抑制肿瘤新生血管生成是一种有效的抗肿瘤治疗方案。由于VEGFR2为酪氨酸激酶受体，当VEGF与VEGFR2结合后，受体首先自身磷酸化， 继而激活磷脂酰肌醇代谢的信号转导通路和丝裂原活化的蛋白激酶，表现出VEGF的有丝
5分裂原特性，诱导血管内皮细胞的增殖。因此，通过抑制酪氨酸激酶的活性来阻断肿瘤血管生成因子的信号传导途径成为人们研究的热点，而酪氨酸激酶受体抑制物也相继进入临床实验。由Sugen公司开发的STO416是第一个进行临床试验的VEGFR激酶抑制剂，是针对 KDR/Flk-Ι受体酪氨酸激酶信号途径的小分子抑制物，在I / II期临床试验中分别与顺钼和健择联合。但由于该药易出现严重血栓栓塞并发症，导致临床试验终止。随后，Sugen 公司开发了另一种以KDR/Flk-1，PDGF受体和FGF受体为靶点的广泛RTK抑制剂SU6668。 在临床试验中每天一次的剂量显示具有良好的耐受性，但每天两次的剂量却发生严重不良反应如乏力、呼吸困难、胸痛、心包积液，且没有显示出临床疗效。此后新一代广谱的口服酪氨酸激酶抑制剂SUl 1M8问世，它能够抑制VEGF，PDGF，c-Kit和Flt_3的激酶活性，并在临床前的模型中显示出显著疗效，目前已进入III期临床试验。此外，在VEGF/VEGFR2信号转导通路中的关键蛋白质如接头蛋白PLC- γ，Sck及信号分子PII，p38MAPK和DAG等在肿瘤血管生成中也发挥重要作用。阻断肿瘤组织中这些分子的功能可下调血管内皮细胞体外的血管生成作用，有可能起到抗肿瘤效果。可是在抗肿瘤血管生成药物临床试验中却遇到了一些问题。其中最为突出的是动物试验与临床试验结果的差异以及药物使用时的毒副作用。第一、动物试验与临床试验的差异如STO416在动物试验和早期临床试验效果很好，当进入III期临床试验时效果很差；Angiostatin和Endostatin也一样，动物试验表明它们对肿瘤新生血管生成有强烈抑制作用，但后期临床试验都失败了。其中的主要原因是， 在动物试验中，主要应用实验性肿瘤，这种肿瘤主要生长于皮下无血管间隙组织内，为了进一步生长，这些肿瘤自身诱导新生毛细血管。因此，这一类肿瘤对抗血管形成的治疗较为敏感。而临床试验中的病例大多为转移或者本身具有较为丰富血管的肿瘤，所以其中相当一部分患者体内的肿瘤组织对药物的治疗作用并未达到预期效果。第二、毒副作用抗血管药物毒副作用主要表现为形成血栓、出血、生殖/排卵/ 妊娠功能障碍、伤口愈合延迟等其他多种毒副作用。例如，STO416在临床试验过程中发现 19个病人中有8个产生血栓反应；Iressa在治疗非小细胞肺癌II期临床试验中，疗效很好， 但在美国有0. 3%的病人合并严重的肺部疾病，其中大约1/3的病人因此死亡，而在日本有洲的病人合并严重的肺部疾病。其中的主要原因是大多血管生成抑制因子会阻碍新生血管的形成，接受该类药物治疗的患者如果出现伤口，就有可能因为伤口愈合问题而产生感染。 也正是由于这个原因，妊娠期妇女不能使用该药物，因为这会破坏胎儿血管的形成。此外， 长时间使用该类药物会导致诸如血栓、血压过高或过低等众多血管问题。综上所述，筛选一种毒副作用少，且可以特异性结合血管生长因子受体达到抑制肿瘤血管生长作用的药物是目前临床肿瘤治疗研究领域的研究热点。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物及其制备方法，以克服现有技术存在的毒副作用高和体内靶向性差的问题。本发明是这样实现的
本发明所述的一类新型抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物的结构具体包括如下通式I 或其几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物及其溶剂化物，其中，R1-R7是分别独立的选自由N、Cl、0或者S所组成的组中，其中，R也可以是独立的选自由氢、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、商素、取代的烷氧基或者未被取代的烷氧基、取代的烷氨基或者未被取代的烷氨基、取代的二烷氨基或者未被取代的二烷氨基、取代的硫醇或者未被取代的硫醇、取代的羰基、磺酰、酰基、脂肪族基团和取代的脂肪族基团所组成的组中；取代的烷基或者未被取代的烷基、取代的烯基或者未被取代的烯基、取代的炔基或者未被取代的炔基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基芳基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烧基芳基烧基、烧基芳基烯基、烧基芳基炔基、烯基芳基烧基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、 烧基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、或者炔基杂环基炔基所组成的组中，其中，一个或者一个以上亚甲基可以被0、S、S(O)、C(O)、取代的芳基或者未被取代的芳基、取代的杂芳基或者未被取代的杂芳基、取代的杂环基或者未被取代的杂环基所间隔或者终止。其中，Rl、R5、R6或R7可以为缺失。
上述能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物，其结构式如下
权利要求
2.根据权利要求1所述的能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物，其特征在于结构式如下或者它的几何异构体、对映异构体、非对应异构体、外消旋物、药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物。
3.根据权利要求I所述的能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物，其特征在于结构
4.根据权利要求1所述的能抑制肿瘤血管生长的药物组合物，包括作为活性成分的化合物和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1所述的能抑制肿瘤血管生长的药物组合物的制备方法，其特征在于
6.根据权利要求1所述的能抑制肿瘤血管生长的药物组合物的制备方法，其特征在于
7.根据权利要求1所述的能抑制肿瘤血管生长的药物组合物的制备方法，其特征在于
全文摘要
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物及其制备方法。本发明的目的在于，提供一种能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物及其制备方法，以克服现有技术存在的毒副作用高和体内靶向性差的问题。本发明提供的能抑制肿瘤血管生长的色原烯类化合物的结构具体包括如下通式本发明的优点是本发明合成的化合物具有抑制肿瘤血管生长的作用，是一种可用于研发治疗或者预防细胞恶性增长疾病或异常的小分子化合物。在治疗疾病的过程中，可达到最大限度降低临床长期用药引发的诸如血栓、血压过高或过低等众多血管问题。
文档编号A61K31/366GK102321090SQ201110195028
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月13日 优先权日2011年7月13日
发明者王伟华 申请人:西安百思达生物科技有限公司