专利名称：用于预防hiv性传播的杀微生物嘧啶或三嗪的制作方法
用于预防Hl V性传播的杀微生物嘧啶或三嗪本申请是申请日为2003年5月13日、申请号为03816359. 4、发明名称为“用于预防HIV性传播的杀微生物嘧啶或三嗪”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及某种含有非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的嘧啶或三嗪的杀微生物活性，具体地讲，本发明涉及嘧啶或三嗪衍生物在制备用于预防HIV(人免疫缺陷病毒) 在人类的传播或感染、尤其是在性传播的药物中的用途。本发明也涉及适用于在发生性交或相关密切接触的部位施用的药用组合物。在世界范围内，异性恋途径是AIDS传播的普遍方式。因此，日益需要有阻断HIV 感染的性传播的措施。因为没有针对AIDS的有效治疗或疫苗，预防性措施在目前是降低人免疫缺陷病毒(HIV)传播的唯一手段。坚持正确使用避孕套是预防HIV传播的有效屏障。 虽然如果在几乎所有的性交中都使用避孕套，能显著减少获得性感染；但是仍达不到结果， 尽管加强了预防计划以增加使用避孕套。开发供局部使用的杀微生物剂可能是避孕套的有效替代方法。杀微生物剂是能杀灭或灭活致病微生物的制剂。按照hternationalAssociation of Physicians在AIDS CARE(IAPAC)中的定义，杀微生物剂也包括能阻断或预防感染的干预，以及增强机体的自然防御，以预防由性活动引起的感染。理想的杀微生物剂在有效杀微生物的浓度下没有或仅有极小的副作用。在这一方面，考虑到用作杀微生物剂的药物在有效杀微生物的浓度下没有或仅有极小的免疫抑制活性。另外，理想的杀微生物剂应足以耐受变化的温度并在变化的pH范围(在阴道的酸碱度范围)内可接受地发挥作用。此外，它不应消除定居在阴道中并调节阴道健康的天然有益的乳杆菌。研究已证明，HIV容易通过直接的生物学机制，传播给已感染了性传播疾病(STD) 的病人(Fleming 等，Sexually Transmitted Infections (1999 年 2 月)，75 (1)，3-17)。STD引起的溃疡、损害和炎症破坏了对疾病的某些物理屏障。因此，采取措施预防 STD传播，在对抗HIV感染中是有价值的策略。在人体临床试验中的几种杀微生物剂含有去垢剂类成分，所述成分可引起阴道和宫颈上皮的损害。含有生物去垢剂的杀精子药物可以在体外使HIV失活。然而，已经显示出在体内实验时所述生物去垢剂能使生殖器溃疡恶化而有利于HIV传播。除了直接作用于所述病毒粒子的表面活性剂之外，正在对诸如抗逆转录病毒的药物的阻断HIV复制早期的药物进行临床前评价。已在体外测试了包括非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTl)在内的各种抗逆转录病毒剂，得到了不同结果。迄今为止，尚未发表作为杀微生物剂的NNRTI体内效力的证据。也已发现本发明的嘧啶和三嗪化合物表现出杀微生物活性，因为这些化合物能够预防HIV感染。另外，本发明的嘧啶和三嗪化合物也已显示出针对STD病原体(例如杜氏嗜血菌 (Haemophilus ducreyi))的杀微生物活性，同时又保持其对乳杆菌和正常阴道菌群的相容性。本发明的化合物对由杜氏嗜血菌引起的软下疳的治愈效果，明显有助于预防系统性HIV感染。EP 1002795、WO 99/50250、WO 99/50256 和 WO 00/278 公开了通过与 HIV 逆转
录酶相互作用而抑制HIV病毒在人T4细胞中复制的化合物。
发明内容
本发明涉及具有式(I)、式(II)和式(III)的化合物在制备用于预防HIV传播或感染(尤其是通过伴侣间性交或相关密切接触)的药物中的用途。具体地讲，涉及式(I) 化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制备用于预防Hiv传播或感染的局部用药物中的用途。其中式(I)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体
权利要求
1.具有以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物在制备用于预防Hiv传播或感染的药物中的用途，其中式(I)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学结构体
2.权利要求1的式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制备用于预防HIV 传播的杀微生物药中的用途，其中式(II)化合物中的Y代表羟基、卤基、C3_7环烷基、任选被一个或多个卤原子取代的C2_6烯基、任选被一个或多个卤原子取代的C2_6炔基、任选被氰基或-C ( = 0) R6取代的CV6烷基、Cp6烷氧基、CV6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、((V6烷基)氨基或二((V6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-3( = 0)#6、-冊-5(= 0)PR6、-C ( = 0) R6、-NHC ( = 0) H、-C ( = 0) NHNH2, -NHC ( = 0) R6、-C ( = NH) R6 或芳基。
3.权利要求1或2的用途，其中所述化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述化合物是1)4-[[4_氨基-6-K2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；2)6-[(2,6- 二氯苯基)甲基]-Ν2- (4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；3)4-[[4-[(2，4_二氯苯基)甲基]-6-[(4-羟丁基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；4)4-[[4-[(2，6_二氯苯基)甲基]-6-[(3-羟丙基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈;5)N-[2-[ (4-氰基苯基)氨基]-6-[(2,6- 二氯苯基)甲基]_4_嘧啶基]-乙酰胺；6)N-[2-[ (4-氰基苯基)氨基]-6-[(2,6- 二氯苯基)甲基]_4_嘧啶基]-丁酰胺；7)4-[[2_氨基-6-(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]氨基]苄腈；8)4-[[4-[(2，6_二氯苯基)甲基]-6-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；9)4-[ [4-[(2,6- 二氯苯基)甲基]-6-[ [3- (2-氧代吡咯烷基)丙基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；10)4-[[4-[(2，6_二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈一盐酸盐；11)4- [ [4- [ (2，6- 二氯苯基)甲基]-6- [ (2，3- 二羟基丙基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；12)4-[[4-[(2，6_二氯苯基)甲基]-6-(羟基氨基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；13)4-[[4-[(2_氰基乙基)氨基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；14)4-[[4-[(2，6_二氯苯基)甲基]-6-[[2-(l-吡咯烷基)乙基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；15)4-[[4_氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基_2_嘧啶基]氨基]苄腈；16)N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]_5_甲基_2，4-嘧啶二胺；17)4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；18)4-[[2-[(2，4，6_三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；19)4-[[4-[(2，6_二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；20)4-[[442，4，6_三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈;21)4-[[4-[(2，6_二氯苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；22)4-[[4-[[2，6_二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；23)4-K4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈； M)4-K4-K2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；25)4- [ [2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5- 二甲基苄腈；26)4-K4-K2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；27)4-[ [4-氨基-6-[(2,6- 二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]氨基]-苯乙腈；28)4-[[4-[甲基(2，4，6_三甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；29)4-[[4-[(2，4，6_三氯苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；30)4-[[4-[(2，4，6_三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；31)4-[[4-[(2，4，6_三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；32)4-[[4_氨基-6-Κ2，4，6-三甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；33)4-[[2_氨基-6-Κ2，4，6-三甲基苯基)氨基]_4_嘧啶基]氨基]苄腈；34)4-[ [4- (2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)_2_嘧啶基]氨基]苄腈；35)4-Κ4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；36)3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]_4_嘧啶基]氨基]苄腈；37)4-Κ4-[[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；38)4-K4-K2，4-二溴-3，6-二氯苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；39)4-K4-K2，6-二溴-4-丙基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；40)4-Κ4-Κ2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺；41)4-Κ4-Κ4-(1，1-二甲基乙基)-2，6_二甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄42)4- [ [2- [ (4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5- 二甲基苄腈；43)4- [ [4- [ (4-氯-2，6- 二甲基苯基)氨基]_5_甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；44)4- [ [2- [ (4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基_3，5- 二甲基苄腈；45)4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-5-甲基_2_嘧啶基]氨基]苄腈；46)4- [ [4- [ (4-溴-2，6- 二甲基苯基)氨基]_5_甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；47)4-[[5-甲基-4-K2，4，6-三甲基苯基)硫代]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；48)4-[ [4-[(2,6- 二溴-4-丙基苯基)氨基]_5_甲基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；49)4-[[4-[(2，4，6_三甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，N3-氧化物；50)N2- (4-氯苯基)-N4- (2,4,6-三甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；51)4-K4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]_5_甲基_2_嘧啶基]氨基] 苄腈；52)4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；53)4-[[4_[(苯基甲基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；54)4-[[4-氨基-6-(2,6-二甲基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；55)4- [ [4-氨基-6- [ (2-氯-6-甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；56)4-[[4_氨基-6-K2，4，6-三甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；57)4-[ W-(羟基氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；58)4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；59)4-[[4_氨基-6-K2，6-二氯苯基)硫代]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；60)4-[[4-(羟基氨基)-6-[(2，4，6_三氯苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；61)4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；62)4-[[4-(羟基氨基)-6-(2,4,6-三甲基苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；63)4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；64)4- [ [4- [ (2，4- 二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羟基氨基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；65)4-[[4-(羟基氨基)-6-(2,4,6-三氯苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄腈三氟乙酸盐(1:1);66)4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；67)4-[[4-氨基-6-(2,4,6-三溴苯氧基)-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；68)4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；69)4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；70)4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；71)4-[[4_氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈;72)4- [ [4- [ (5-乙酰基-2，3- 二氢-7-甲基-IH-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；73)4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；74)4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；75)4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；76)4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6_三甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；77)4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]_1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；78)4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；79)4-[[4_氨基-5-氯-6-K2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；80)4-[[5_氯-4-Κ2，4，6-三甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；81)4-[ [5-溴-4- (4-氰基-2，6- 二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；82)4- [ [4-氨基-5-氯-6- [ (4-氰基-2，6- 二甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；83)4-[[5_溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈；84)4- [ [4-氨基-5-氯-6- (4-氰基-2，6- 二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；85)4-[ [4-氨基-5-溴-6- (4-氰基-2，6- 二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；和86)4-[[4-[(2，4，6_三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈; 以及它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述化合物是4-[[4_氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈、或4-[[4-[(2，4，6_三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、或4-[[4-[(2，4，6_三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基] 氨基]苄腈；以及它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构体。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述化合物是4-[[4-[(2,4,6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或季铵。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述传播或感染是通过伴侣间的性交或相关密切接触。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述传播或感染是通过阴道。
9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述药物为局部用形式。
10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述药物生物粘附至使用部位。
11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物呈下列形式凝胶剂、胶冻剂、乳膏剂、糊剂、乳剂、分散剂、软膏剂、膜剂、海绵剂、泡沫剂、气雾剂、散剂、阴道内置环、宫颈帽、 植入剂、贴剂、栓剂、阴道用栓剂、片剂或漱口剂。
12.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物是以迅速释放递药系统的形式。
13.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述药物是以持续释放递药系统的形式。
14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述药物是凝胶剂，所述凝胶剂包含杀微生物有效量的权利要求1中定义的化合物、胶凝化合物、缓冲剂、药学上可接受的稀释剂、任选湿润剂和任选防腐剂。
15.权利要求1-14中任一项的用途，其中所述药物包含4-[[4-[(2,4,6-三甲基苯基) 氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、羟乙基纤维素、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、乳酸、氢氧化钠和水。
16.权利要求1-15中任一项的用途，其中所述药物包含一种或多种额外的抗逆转录病毒化合物。
17.权利要求1-16中任一项的用途，其中所述药物包含一种或多种选自以下的成分 抗体、去垢剂或表面活性剂、病原体的涂层剂、传播部位的涂层剂、抗生素肽或PH调节剂。
18.权利要求1-17中任一项的用途，其中所述药物包含杀精子化合物。
19.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于预防杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)传播的药物中的用途。
20.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗由杜氏嗜血菌引起的疾病的药物中的用途。
21.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为有效成分的杀微生物有效量的权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述药用组合物是以适用于在发生性交或相关密切接触部位施用的形式。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述组合物对使用部位是生物粘附性的。
23.权利要求21或22的药用组合物，其中所述组合物呈下列形式凝胶剂、胶冻剂、 乳膏剂、糊剂、乳剂、分散齐 、软膏齐 、膜齐 、海绵齐 、泡沫剂、气雾齐 、散剂、阴道内置环、宫颈帽、植入剂、贴剂、栓剂、阴道用栓剂、片剂或漱口剂。
24.权利要求21或22的药用组合物，其中所述组合物是以迅速释放递药系统的形式。
25.权利要求21或22的药用组合物，其中所述组合物以持续释放递药系统的形式。
26.权利要求21-25中任一项的药用组合物，其中所述组合物是凝胶剂，所述凝胶剂包含杀微生物有效量的权利要求1-6中任一项限定的化合物、胶凝化合物、缓冲剂、药学上可接受的稀释剂、任选湿润剂和任选防腐剂。
27.权利要求2H6中任一项的药用组合物，其中所述化合物是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈。
全文摘要
本发明涉及某种含有非核苷类逆转录酶抑制剂的嘧啶或三嗪的杀微生物活性。本发明的化合物抑制人体被HIV系统感染，具体地讲，本发明的化合物预防人类的HIV性传播。
文档编号A61K31/506GK102558070SQ20111037409
公开日2012年7月11日 申请日期2003年5月13日 优先权日2002年5月13日
发明者J·M·范罗伊, M·-P·T·M·M·G·德贝图恩, P·斯托菲尔斯 申请人:泰博特克药品有限公司